apresentação - CBMEG

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apresentação - CBMEG

Controle
Gené+co
do


Desenvolvimento
Embrionário


BG
581‐
2010


Nature,
464
–
p1248


29/04/2010


Hidden
differences



Genome
Res.
doi:10.1101/gr.100594.109
(2010)




 The
 earliest
 stages
 of
 embryo
 development
 seem
 to
 be
 almost


iden+cal
 among
 mammals.
 
 However,
 
 Sheng
 Zhong
 at
 the


University
of
Illinois
at
Urbana‐Champaign
and
his
team
have
found


that
 40.2%
 of
 the
 genes
 shared
 by
 humans,
 mice
 and
 cows
 are


expressed
differently
at
this
point.
Their
analysis
of
gene‐expression


paVerns
in
embryos
at
various
stages
early
in
development
showed


that
differences
result
from
altered
gene
regula+on.
In
some
cases,


muta+ons
 affected
 the
 binding
 of
 regulatory
 proteins.
 In
 others,


transposons
or
‘jumping
genes’
had
hopped
in
front
of
the
genes,


changing
 their
 regula+on.
 This
 varia+on
 among
 species
 suggests


that
mul+ple
gene
networks
can
guide
embryo



development,
and
could
be
harnessed
to
generate
embryonic
stem


cells.


4/30/10

1


Edward
B.
Lewis
 Chris+ane
Nüsslein‐Volhard
 Eric
F.
Wieschaus


1/3
of
the
prize
 1/3
of
the
prize
 1/3
of
the
prize


California
Ins+tute
of


Technology
(Caltech)



Pasadena,
CA,
USA


b.
1918


d.
2004


THE NOBEL PRIZE IN PHYSIOLOGY OR MEDICINE 1995

"for their discoveries concerning the genetic control of early embryonic development"

Max‐Planck‐Ins+tut
für


Entwicklungsbiologie



Tübingen,
Federal
Republic
of


Germany


b.
1942
 b.
1947


O
Fato


Princeton
University



Princeton,
NJ,
USA


4/30/10

2


As
perguntas


• A
mosca
adulta
consiste
em
uma
cabeça,
3


segmentos
toracicos,
8
ou
9
segmentos


abdominais
e
uma
cauda.
Os
segmentos


individuais
se
desenvolvem
diferentemente


durante
a
embriogênese,
mas
como
isto
é


feito?
Que
genes
controlam
estes
eventos?


Quantos
são
esses
genes?
Eles
cooperam
ou


trabalham
independentemente?


As
respostas


• Chris-ane
Nüsslein‐Volhard
e
Eric
F.Wieschaus


iden+ficaram
e
classificaram
15
genes
de
importancia
chave


na
determinação
do
plano
corporal

e
na
formação
dos


segmentos
de
Drosophila
melanogaster.


• Edward
B.Lewis
estudou
o
próximo
passo
–
genes


homeó+cos
que
governam
o
desenvolvimento
de
um


segmento
larval
em
um
segmento
corporal
especifico.


Homeo+co
significa
que
algo
for
modificado
para
se


assemelhar
a
alguma
outra
coisa.
Lewis
encontrou
a


colinearidade
em
tempo
e
espaço
entre
a
ordem

dos
genes


no
complexo
bithorax
e
suas
regiões
afetadas
nos


segmentos..


4/30/10

3


Descoberta
de
Nüsslein‐Volhard
e


Wieschaus


Pergunta?
 


Heidelberg,
Mar
2010


• Como
a
segmentação
é
controlada
por
genes


em
ovos
recem
fer+lizados
de
drosofilas?


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4


Estratégia
Experimental


• Tratamento
de
fêmeas
de
drosofilas
com
substancias


quimicas
que
danificavam
os
genes
e
causavam
mutações


randomicas.



• Como
os
genes
controlam
o
desenvolvimento
embrionario,


seria
possivel
ver
os
danos
gené+cos
como
defeitos
na


descendencia
e
iden+ficar
os
genes
que
levam
a


segmentação.


• Estudar
os
genes
intencionalmente
danificados
por


mutações
era
o
unico
metodo
disponivel
para
se
obter


conhecimento
a
respeito
dos
genes
que
controlam
o


desenvolvimento.


Resultados


• Nüsslein‐Volhard
e
Wieschaus
estudaram
40
000


mutações
e
foram
capazes
de
iden+ficar
15
genes


diferentes
que
controlam
a
fase
inicial
do


desenvolvimento
em
drosofila
(cujo
total
hoje
é


25)


• Estes
genes
causavam
segmentação
defeituosa


quando
mutados
resultando,
p.e.,
em
reduzido


no.
de
segmentos,
apenas
segmentos
pares
ou


impares
ou
regioes
de
cabeça
e
cauda
similares.


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5


Como?


Impacto


• Nüsslein‐Volhard
e
Wieschaus
publicaram
seu


paper
na
Nature
em
1980.
Sua
publicaçao
tem


+do
um
enorme
impacto
em
como
os
genes


que
controlam
o
desenvolvimento
sao


estudados,
ainda
hoje.


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6


Descobertas
de
Lewis


Pasadena
–
CA,
Nov.
2009


A
pergunta


• Como
os
genes
responsaveis
por
certas


mudanças
desenvolvimentais
em
drosofila


cooperam
durante
sua
segmentação
corporal?


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7


Estrategia
experimental


• Estudo
do
mutante
“four
wings”.


• No
caso
deste
mutante,
a
ina+vidade
do
primeiro


gene
de
um
complexo
homeo+co
(bithorax


complex)
levavam
a
duplicação
do
segmento
com


2
asas
por
outro
gene
homeo+co


• Este
trabalho
levou
a
descoberta
do

principio
da


colinearidade.
De
acordo
com
este
principio,
ha


uma
colinearidade
entre
tempo
e
espaço
entre
a


ordem
dos
genes
no
complexo
bithorax
e
suas


regioes
afetadas
nos
segmentos.


Colinearidade


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Complexos
de
genes
homeo+cos
são


similares
entre
drosofilas
e
mamiferos.


• Os
genes
homeo+cos
em
drosofila
estao


agrupados
perto
uns
dos
outros
no
DNA
e
eles


sao
responsaveis
pelo
desenvolvimento


embrionico
da
mosca.


• Os
vertebrados
tambem
contem
genes


homeo+cos
(chamados
HOX)
com
sequencia


similar
e
agrupados
da
mesma
maneira
que
os


genes
de
moscas
e
sua
ação
no
desenvolvimento


segue

a
mesma
ordem
em
tempo
e
espaço.


Semelhança
com
mamiferos


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9


Resumo
das
descobertas
de
Lewis


Consequencias
das
descobertas


Malformações
congenitas


Problemas
causados
por
ingestao
de
vitamina
A
durante
o
inicio
da
gestação
o


que
leva
a
expressao
do
HOX
1‐4
em
celulas
não
programadas.


4/30/10

10


Consequencias
das
descobertas


• Aniridia


– Mutação
no
gene
homeo+co
PAX6
leva
a


perda
de
cor
da
iris.


Gen
Research:



 Rewirable
gene
regulatory
networks
in
the


preimplanta-on
embryonic
development
of


three
mammalian
species



 Dan
Xie,1,9
Chieh‐Chun
Chen,1,9
Leon
M.
Ptaszek,2,3,4,9
Shu
Xiao,1
Xiaoyi
Cao,

5
Fang
Fang,6
Huck
H.
Ng,6
Harris
A.
Lewin,7
Chad
Cowan,3,4
and
Sheng


Zhong1,7,8,10


4/30/10

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• Criação
de
perfis
globais
de
transcrição
de
tres


especies
de
mamiferos
(humano,
camundongo


e
bovino)
em
estagios
representa+vos
do


desenvolvimento
embrionico
preimplantação


(PED)
incluindo
zigoto,
2
celulas,
4
cel,
8
cel,


16
cel,
morula
e
blastocisto.


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• Analise
das
redes
de
coexpressao
sugerem


que
40.2%
dos
triplets
de
genes
ortologos


exibem
diferentes
padroes
de
expressao


nestas
especies


• As
especies
compar+lham
mais
semelhanças


por
depositos
maternos
do
que
por
a+vação


zigo+ca.


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• Combinando
os
dados
de
expressao
com
sequencias


genomicas
e
ChIPseq
de
16
reguladores
de


transcrição
foram
observadas
2
classes
de
mudanças


genomicas
que
contribuiram
para
a
diferença
de


expressao
entre
as
especies:
SNP
(
que
levam
a


ina+vação
de
si+os
de
ligaçao
de
TFs)
e
inserção
de


modulos
cis‐regulatorios
(CRMs)
por
transposons.


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