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NUEVOS DATOS SOBRE LAS PROPIEDADES E INDICACIONES

FARMACOLÓGICAS DEL MAGNESIO

Pedro Serrano, Maríasol Soria y Jesús F. Escanero

La terapia metabólica implica la administración de una sustancia que normalmente se

encuentra en el organismo para poder mejorar una reacción metabólica dentro de la

célula. Esto se puede lograr de dos formas: Primero, por algunos sistemas, una

sustancia podría lograr niveles mayores de lo normal en el cuerpo como para poder

llevar una reacción enzimática en una dirección preferida. Segundo, se podría usar

una terapia metabólica para corregir una deficiencia absoluta o relativa de un

componente celular. Por lo tanto, la terapia metabólica difiere considerablemente de la

mayoría de terapias farmacológicas estándar.

Debido al hecho de que el magnesio es un mineral esencial en la nutrición humana,

involucrado en más de 300 reacciones metabólicas, lo difícil es determinar los

mecanismos subyacentes de la terapia metabólica de este elemento. El magnesio es

necesario para cada proceso biológico mayor, incluyendo la producción de energía

celular y la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas. Más aún, es importante para la

estabilidad eléctrica de las células, el mantenimiento de la integridad de la membrana,

la contracción muscular, la conducción nerviosa y la regulación del tono vascular, entre

otros.

Sin embargo se debe tener en cuenta que el magnesio está biológicamente

entrelazado con el calcio. En algunas reacciones tales como la síntesis de los ácidos

nucleicos y proteínas son antagonistas el calcio y el magnesio. El magnesio es

necesario para estos procesos mientras que el calcio los inhibe. Por otro lugar, la

producción de adenosina trifosfato o ATP, el magnesio y el calcio cooperan. El

magnesio ha sido llamado el bloqueador del canal fisiológico del calcio porque aparece

como regulador del flujo intracelular de los iones cálcicos.

Alteraciones en el nivel subcelular


En orden de establecer las bases que pudieran explicar la acción farmacológica y

propiedades del magnesio en los diferentes casos en los cuales es usado, es

necesario determinar las alteraciones generadas o los procesos fisiológicos alterados

en los casos en los cuales es administrado o en los procesos o mecanismos

restaurados con su administración.

Concentraciones intracelulares de calcio y magnesio

En 1980, se publicó un considerable número de estudios clínicos, epidemiológicos y

experimentales en los cual se subrayó el importante papel del magnesio en la

patofisiología cardiovascular. El periodo en el cual se reveló el papel de los iones

intracelulares en la hipertensión comenzó en 1984 con el estudio de Erne y

colaboradores, que mostraron que el calcio citosólico libre de las plaquetas se

correlacionaba estrechamente y positivamente con los niveles de la presión sanguínea

en sujetos normotensos y en pacientes con hipertensión. En el mismo año, Resnick

reportó que los niveles de magnesio intracelular libre en los pacientes hipertensos era

inferior que en aquellos de sujetos normotensos, y en 1993, indicó que los niveles que

magnesio intracelular libre en la hipertensión era inversamente relacionado a aquellos

del calcio libre. En 1991, otro grupo reportó que diferentes tratamientos

antihipertensivos provocaban incrementos del magnesio intralinfocitario como la mayor

manifestación consistente.

Las bases celulares de una gran cantidad de síndromes, tales como hipertensión,

parecen ser fundadas en modificaciones de los niveles iónicos intracelulares libres de

calcio y magnesio como lo reportaron Lawrence y Resnick. Desde entonces la mayoría

de casos en los cuales se recomienda la administración de magnesio han presentado

estas alteraciones.

Los diferentes mecanismos pueden estar alterados por el desequilibrio en la

concentración de estos iones intracelulares. Por lo tanto, la cantidad de acetilcolina

liberada muestra ser dependiente de las concentraciones de Ca2+ y Mg2+. Mientras

que el Ca2+ aumenta la liberación de acetilcolina durante la despolarización neuronal,

el Mg2+ disminuye la liberación de acetilcolina por la estabilización de las membranas

de las vesículas presinápticas.

En relación al bloqueo del canal del calcio, el magnesio bloquea los canales de calcio

dependientes del voltaje y, en consecuencia, puede modular los cambios

neuroquímicos postraumáticos mediados por estos niveles elevados intracelulares de

calcio.


Las elevaciones en la concentración de calcio intracelular no solamente ocurren a

través de receptores ionotrópicos, sino también a través de receptores de enlace

secundario. Neutrotransmisores, hormonas o incluso daño mecánico también

incrementan la concentración de calcio intracelular a través de la activación de la

fosfolipasa C y la subsecuente hidrólisis del fosfatidil inositol 4,5 – bifosfato en inositol

1,4,5 – trifosfato (IP3).

Receptores (Mediadores/Moduladores)

Las propiedades estabilizadoras de membrana del magnesio afectan no solamente a

la peroxidación lipídica y la generación de especies de oxígeno reactivo, sino también

impactan sobre la liberación de neurotransmisores y de otros

mediadores/moduladores. Además de las acciones controladas por el IP, como

mensajero intracelular, el magnesio participa en la regulación de otros mediadores y/o

mensajeros secundarios. La liberación de glutamato, como la liberación de acetilcolina,

también es reducida por la administración de magnesio. Ambos transmisores están

incrementados después del trauma. Es posible que el efecto de magnesio sobre la

liberación de glutamato indirectamente se eleve mayoritariamente debido a

propiedades catiónicas de estabilización de membrana. De hecho, el canal NMDA, a

sido implicado como un factor crítico en el desarrollo de una lesión celular después de

un neurotrauma. Algunos estudios han demostrado que el catión de magnesio es un

regulador endógeno de la actividad del canal NMDA. Los efectos específicos del ión

en la actividad del canal NMDA recientemente han sido reportados como esenciales

para la recuperación del trauma del sistema nervioso central. Este estudio demuestra

que el bloqueo de magnesio sobre el canal NMDA está reducido después de una

injuria neuronal y que ésta reducción está enlazada ya sea a una disminución de los

niveles de magnesio a un cambio de la estructura del canal NMDA.

Enzimas de membrana

Existe actualmente una fuerte evidencia de que el magnesio tiene un importante papel

en la regulación del metabolismo del ácido araquidónico. La depleción del Mg2+

intracelular ha demostrado reducir la incorporación del ácido araquidónico exógeno

dentro de los fosfolípidos titulares, quizás por reducción de la síntesis del araquidonil

CoA y por lo tanto modificando la primera fase en la incorporación de ácidos grasos

exógenos dentro de los fosfolípidos de membrana.

Más aún, la ligazón del Mg2+ a su lugar de enlace específico de la proteína quinasa C

(PKC) causa una actividad reducida de esta enzima, sugiriendo que alguno de los


efectos de la depleción de Mg2+ intracelular pueden estar mediados por la avivación

del PKC. La fosforilación incrementada mediada por el PKC de enzimas que están

comprometidas en la incorporación del ácido araquidónico (sintetasa CoA,

lisofosfatidilcolina acil transferasa) reduce sus actividades y por consiguiente aumenta

la concentración del ácido araquidónico libre y sus metabolitos. El hecho de que los

productos inducidos por la fosfolipasa pueden actuar sobre el magnesio quelato,

sugiere un papel posible de la actividad fosfolipasa en la depleción postraumática del

mandesio libre y en los desequilibrios del estado bioenergético celular.

En la ruta esfingomielina, un estímulo extracelular [vitamina D3, factor α de necrosis

tumoral (TNF- α), endotoxina, interferón, IL-1] causa la activación de la esfingomielina

de la membrana plasmática para producir ceramida y fosforilcolina. La ceramida

parece actuar como un mensajero lipídico secundario, jugando papeles importantes en

una variedad de procesos biológicos fundamentales, tales como proliferación celular,

diferenciación celular, apoptosis, funciones de recepto, oncogénesis, funciones

inmunitarias y respuestas inflamatorias. Las esfingomielinasas son un grupo de

fosfolipasas. Se han identificado cinco tipos de esfingomielinasas. Estas

esfingomielinasas difieren en su distribución tisular, dependencia de cofactor, el

mecanismo de regulación y en el compromiso de diversas respuestas celulares. La

esfingomielinasa neutral dependiente de Mg+ es una enzima plasmática unida a

membrana que requiere iones de magnesio y un ambiente de pH neutral y juega un

papel regulador importante con una respuesta vasorelajante en el músculo liso

vascular.

Agente estabilizador de membrana

Una de las consecuencias del influjo de calcio es la iniciación de rutas comprometidas

en la distribución de los constituyentes lipídicos de membrana y su acumulación

subsecuente de ácidos grasos libres, en especial del ácido araquidónico. Se ha

informado que la depleción de magnesio aumenta la renovación de membrana y

fluidez aumenta la peroxidación lipídica. La peroxidación lipídica aumentada es índice

de un estrés oxidativo, sugiriendo que el magnesio también juegue un papel como rol

central de este proceso. Las especies reactivas de oxígeno comienzan luego de un

daño celular, a través de la peroxidación de los componentes de membrana. Estos

libres radicales, conjuntamente con otros eventos neuroquímicos de daño, han

demostrado jugar un papel importante en la fisiopatología del trauma CNS.


Por lo tanto, el ión de magnesio es capaz de unirse electroestáticamente a grupos

cargados negativamente en las membranas, proteínas y ácidos nucleicos. La ligazón

con las cabezas polares de los fosfolípidos de membrana puede cambiar la

configuración local y producir un efecto general de “reconocimiento preventivo”

eléctrico. Como consecuencia, el magnesio podría influenciar la unión de otros

cationes tal como el calcio y las poliaminas los cuales, dependiendo de su

concentración, podrían tener efectos antagonicos o colaborativos. Generalmente, el

magnesio tiene un efecto protector y estabilizador en la membrana que puede ser

atribuido a los efectos eléctricos y a la inhibición de fosfolipasa A2.

Conclusión

Es probable que los efectos terapéuticos del magnesio tengan una base común a

través de los fenómenos de la membrana que, de acuerdo con las especificidades de

las células de cada tejido, se manifestarán de una manera u otra. Creemos que la

tendencia final de la terapia metabólica del magnesio debería originarse en la

restauración del balance intracelular iónico.

Indicaciones Terapéuticas del Magnesio

Déficits de Magnesio: Deficiencia y Agotamiento

La terapia de la suplementación de magnesio toma en cuenta la distinción básica entre

dos tipos de déficit de magnesio: deficiencia de magnesio y depleción de magnesio. La

deficiencia de magnesio es un tipo de déficit de magnesio debido a una ingesta

insuficiente de magnesio. Responde a una simple suplementación de magnesio. La

depleción de magnesio es debido a una desregulación en el mecanismo que controla o

altera el metabolismo de magnesio. Este tipo de déficit de magnesio responde a una

corrección de la desregulación patogénica. Por lo tanto, el magnesio puede ser usado

preventivamente para evitar deficiencias en poblaciones de alto riesgo (deportes

competitivos, uso de diuréticos, etc.) y terapéuticamente para tratar deficiencias

(terapia nutricional de magnesio).

En deficiencias aisladas de magnesio, se puede administrar hasta 50mmol de

magnesio, de acuerdo a los requerimientos individuales. Una variedad de sales de

magnesio pueden ser usada en la práctica clínica, aunque lo más extensamente usado

es el sulfato de magnesio. En la hipomagnesemia aguda o severa, el magnesio puede


ser administrado parenteralmente, generalmente como cloruro o sulfato. Como

alternativa, el sulfato de magnesio puede ser administrado en una inyección

intramuscular o endovenoso lento.

Uso de magnesio en cardiología

Infarto miocárdico

El magnesio puede tener un efecto antiarrítmico en el miocardio y puede proteger al

miocardio de la arritmia de reperfusión y a espasmos miocárdicos, dando el papel

fisiológico de magnesio en la homeostasis de iones en las células musculares

miocárdicas.

Aunque las sales endovenosas de magnesio han sido usadas para la arritmia cardiaca

durante los síndromes coronarios agudos, las pruebas clínicas que evalúan estos usos

presentan resultados no concluyentes. Basado en una experiencia previa prometedora

en pequeñas pruebas, el segundo estudio Prueba de Intervención Endovenosa

Leicester de Magnesio LIMIT-2, fue designado para evaluar la utilidad del magnesio en

un infarto miocárdico sospechoso. En esta prueba se observó un efecto benéfico

temprano y a largo término (promedio de seguimiento de 2.7 años) sobre mortalidad,

administrando 8mmol de magnesio endovenoso antes de la trombolisis, seguido por

una perfusión de 65mmol durante las siguientes 24 horas. Por otro lado, la prueba del

Cuarto Estudio Internacional del Grupo Colaborador de Sobrevivencia del Infarto (ISIS-

4), con un mayor grupo de pacientes (58,050 pacientes) no encontró un beneficio

significativo de magnesio, aunque la vía de administración de magnesio fue

ligeramente diferente. Por último la prueba Magnesio en Coronarias (MAGIC), fue

designada en un intento de resolver la controversia, administrando sulfato de

magnesio en dosis similares a la prueba LIMIT-2, pero el tratamiento no mostró ningún

beneficio. Además, el estudio hecho por Galloe, no mostró ningún beneficio en el uso

de magnesio oral en los sobrevivientes de un infarto miocárdico agudo. Actualmente,

la guía de la Sociedad Europea de Cardiología no recomienda el uso de magnesio en

un infarto de miocardio con elevación del ST. Sin embargo, la guía del Colegio

Americano de Cardiología / Asociación Americana del Corazón (ACC/AHA)

recomienda analizar electrolitos y magnesio en la evaluación temprana de laboratorio

en estos pacientes. En esta guía, el ACC/AHA recomienda la administración de

magnesio exclusivamente en dos situaciones (recomendaciones de clase IIa): (1) En

los déficit de magnesio, especialmente en pacientes que reciben diuréticos antes del

inicio de STEMI (nivel de evidencia C); (2) En pacientes con episodios de tipo de


taquicardia ventricular polimorfa asociado con un intervalo QT prolongado (nivel de

evidencia C), el AHA recomienda administrar de 1 a 2g de magnesio como un bolo

endovenoso en 5min.

Arritmia

No se ha demostrado claramente que los niveles séricos disminuidos de magnesio

estén asociados con un riesgo incrementado de fibrilación ventricular, aunque la

depleción tisular de magnesio permanece como un factor potencial de riesgo. La guía

ACC/AHA también recomienda mantener niveles de potasio sérico tan altos como 4.0

mEq/L y niveles de magnesio tan altos como 2.0 mEq/L en pacientes con infarto de

miocardio (clase IIa, nivel de evidencia C), especialmente en aquellos con taquicardia

ventricular polimórfica refractaria. El sulfato de magnesio se indica en algunas

arritmias, tales como la taquicardia ventricular polimorfa y arritmia asociados a

hipocalemia. La dosis actual es de 2g de sulfato de magnesio (8mmol de magnesio),

administrado endovenosamente en 10 a 15 min., y repetido una vez más si fuera

necesario. El magnesio (8mmol) se recomienda para la fibrilación ventricular

refractaria si existe sospecha de hipomagnesemia, por ejemplo, en pacientes que

están usando diuréticos perdedores de potasio. La Sociedad Europea de Cardiología

indica la normalización de niveles de magnesio al tratar la taquicardia supraventricular

en pacientes con insuficiencia aguda del corazón, especialmente en aquellos

pacientes con arritmias ventriculares.

Insuficiencia cardiaca

El Colegio Americano de Cardiología/ Asociación Americana del Corazón recomienda

para la evaluación inicial de pacientes con insuficiencia crónica del corazón, la

medición de electrolitos (incluyendo el calcio y el magnesio), buscando

hipomagnesemia como una causa potencial de la insuficiencia cardiaca.

Hipertensión

El Sétimo Informe del Comité Nacional Conjunto en la Prevención, Detección,

Evaluación y Tratamiento de la Presión Sanguínea Elevada en el tratamiento de la

hipertensión aguda severa en la pre-eclampsia, recomienda cuidado cuando se use


nifedipino con sulfato de magnesio, ya que puede inducir una caída precipitada de la

presión sanguínea. Tanto esta guía como la declaración de la Organización Mundial

de la Salud 2003 (OMS)/Sociedad Internacional de Hipertensión sobre la

administración del magnesio no apoyan el uso de sulfato de magnesio para disminuir

la presión sanguínea.

Uso de Magnesio en Ginecología

Pre-eclampsia

Se usa el sulfato de magnesio para prevenir eclampsia en pacientes con pre-

eclampsia. Se ha demostrado en diversos estudios que es más efectivo que el

placebo, fenitoína y nimodipino. El sulfato de magnesio disminuye el riesgo de

desarrollar eclampsia en alrededor de 50%, y también disminuye la mortalidad

materna. La OMS considera que el sulfato de magnesio es la droga recomendada para

la prevención de eclampsia en pacientes que sufren de pre-eclampsia.

Eclampsia

El sulfato de magnesio induce un efecto rápido en la prevención de convulsiones, pero

también una falta de sedación en la madre e hijo tratados por eclampsia. Se ha

demostrado que es más eficaz que la fenitoina, diazepan y cóctel lítico. Además a un

márgen terapéutico de amplia seguridad el gluconato de calcio es un antídoto efectivo

en caso de sobredosis. La OMS considera que el sulfato de magnesio es una droga

efectiva para el tratamiento de la eclampsia.

Parto prematuro

El sulfato de magnesio ha sido administrado tanto endovenosamente u oralmente en la

terapia tocolítica aguda para la prevención del nacimiento prematuro en una amenaza

de parto pretérmino. Tiene una eficacia similar al de los agonistas adrenérgicos B2

como un agente tocolítico, pero un estudio sistemático concluyó que no es efectivo

para retardar un nacimiento prematuro. Por otro lado, se ha encontrado que el uso de

sulfato de magnesio se asocia a parálisis cerebral, retardo mental y mayor mortalidad

neonatal y pediátrica, especialmente en infantes con muy bajo peso al nacer cuyas

madres recibieron dosis por encima de 48g de sulfato de magnesio.


Uso del magnesio en neumología

Asma

La Iniciativa Global para el Asma (GINA) del Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y

Sangre (NHLBI) manifiesta que la suplementación regular dietaria con magnesio no

añade ningún beneficio clínico para la terapia común estándar del asma. Sin embargo,

recomiendan al magnesio como una terapia coadyuvante para episodios severos de

exacerbaciones de asma. Más aún, ellos afirman que el magnesio endovenoso puede

reducir los índices de admisión hospitalaria en grupos selectos de pacientes: adultos

con una FEV1 25% a 30% predecible en su presentación; adultos y niños que fallan a

la respuesta de un tratamiento inicial; y en niños cuyos FEV1 falla en mejorar por

encima del 60% de lo predicho luego de una hora de cuidados (evidencia A). La dosis

común es de 2g dado endovenosamente en 20 min. Además el sulfato de magnesio

debe ser infundido tempranamente en la fase de resucitación de episodios severos de

asma, y estos pacientes deberían tener por lo menos una monitorización diaria de sus

parámetros metabólicos, especialmente del potasio sérico (evidencia D). Por otro lado,

un estudio indicó que el uso de magnesio isotónico como un adyuvante del salbutamol

nebulizado resulta en una respuesta broncodilatadora reforzada en el tratamiento de

un asma severo. El Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma

recomienda al sulfato de magnesio para tratar el parto prematuro en pacientes con

asma durante el parto y nacimiento.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

El sulfato de magnesio endovenoso también ha sido usado con resultados

prometedores en pacientes con empeoramiento severo de la enfermedad obstructiva

pulmonar crónica (EPOC) recibiendo el salbutamol inalado.

Hipertensión pulmonar

Se han publicado resultados prometedores recientemente para pacientes recién

nacidos con hipertensión pulmonar persistente. En una reciente prueba clínica, se ha

tratado satisfactoriamente con una dosis de carga de 200 mg/kg de sulfato de


magnesio que fue administrada por un periodo de 20 min, seguido por una infusión

con un índice de 20 a 150 mg/kg/h para obtener un nivel de magnesio sérico entre 3.5

y 5.5mmol/L. El índice de oxígeno (OI) y la gradiente de oxígeno alveolar-arterial (A-

aDO2) mostró una mejora significativa dentro de un tratamiento de 24h, demostrando

que el sulfato de magnesio puede ser un vasodilatador pulmonar efectivo y seguro.

Uso de Magnesio en Gastroenterología

Antiácidos

Algunas sales de magnesio, tal como carbonato, hidróxido, óxido y trisilicato son

ampliamente usados debido a sus propiedades antiácidas.

Estreñimiento

Las sales de magnesio se presentan con un efecto laxativo. La más usada

comúnmente para este propósito es el sulfato de magnesio en dosis orales de 5 a 10g

en 250mL de agua. Esto proporciona una rápida evacuación del intestino. También se

usa el citrato de magnesio, fosfato de magnesio e hidróxido de magnesio. La

Asociación Americana de Gastroenterología recomienda leche de magnesia para el

tratado del estreñimiento como una de las opciones terapéuticas iniciales. Sin

embargo, la Rehabilitation Nursing Foundation desalienta el uso rutinario de laxativos

salinos de magnesio debido a los posibles efectos secundarios tal como calambres

abdominales, diarreas y potencial para deshidratación e hipermagnesio. Solo indican

el uso de estos laxativos en pacientes terminales cuando otras opciones han fallado y

con una adecuada evaluación prospectiva de los niveles del magnesio.

Pseudos-obstrucción aguda del cólon

La Sociedad Americana para la Endoscopía Gastrointestinal indica que si se prefiere la

opción del tratamiento conservativo, los niveles de magnesio deberían ser evaluados y

corregidos parenteralmente.

Falla Hepática Aguda


La Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas recomienda

analizar el magnesio en los análisis iniciales de laboratorio de la falla hepática aguda y

monitorearla de cerca, ya que frecuentemente es baja y puede requerir una

suplementación repetitiva durante la estadía en el hospital.

Otras potenciales indicaciones del magnesio

Las indicaciones pasadas y presentes del magnesio son muy diversas. Se ha usado el

sulfato de magnesio deshidratado como una crema para el tratamiento tópico de

enfermedades inflamatorias de la piel, tal como ántrax e infecciones de los folículos del

cabello, pero el uso prolongado o repetitivo podría lastimas la piel alrededor.

El magnesio se ha usado o está en estudio para el tratamiento de una variedad de

condiciones, incluyendo analgesia, dolor de cabeza, delirio de supresión de alcohol,

síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, osteoporosis y muchas otras.

Conclusión

La terapia metabólica del magnesio es usada ampliamente, aunque las bases de esta

terapia todavía se desconocen en parte. Futuras investigaciones las harán más fáciles

de entender y es posible que el uso preventivo de magnesio se incremente en

hospitales así como en grupos específicos de riesgo (atletas, pacientes en diuréticos).


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