Temas Destacados XXIV Congreso Nacional de ... - Gador SA

gador.com.ar

Temas Destacados XXIV Congreso Nacional de ... - Gador SA

Aspectos destacados del XXIV Congreso Nacional de Cardiología.

Buenos Aires 2005

Coordinación científica: Dr Ricardo Esper, Profesor Titular de Medicina de la UBA y Profesor titular

de Cardiología, Universidad del Salvador. Dr. Jorge Vilariño, Hospital Alejandro Gutierrez de Venado

Tuerto y Universidad del Salvador.

Indice

Evolución de las estatinas y conceptos actuales de la farmacocinecia

Efectos pleiotrópicos de las estatinas

Mecanismos de acción

Inhibición de la síntesis de ácido mevalónico

Inhibición de LFA-1

Estatinas y función endotelial

Propiedades antioxidantes de las estatinas

Inhibición de la proliferación del músculo liso

Acción antiinflamatoria

Nuevos horizontes en los tratamientos hipolipemiantes

Consideraciones generales

Nuevos agentes y nuevas combinaciones

Ezetimibe más estatina

Niacina más estatina

Nuevas estatinas

Inhibidores de la escualeno sintasa

Inhibidores de CETP

Inhibidores de la acil-colesterol acil transferasa

Farmacogenética

Avances en diabetes

Epidemiología

Mecanismos de la DM

Los receptores activados de proliferación peroximal como blancos terapéutico

Progresos en la evaluación y el tratamiento del accidente cerebrovascular

Prevención primaria del ACV

Prevención secundaria del ACV

Hipertensión arterial

Anticoagulantes

Antiagregantes plaquetarios

Procedimientos invasivos


Tratamiento durante la etapa aguda de ACV

Diagnóstico por imágenes

Hipertensión arterial

Tratamiento trombolítico

Hipotermia

Agentes y procedimientos sobre los cuales no hay suficiente experiencia clínica

Daño de órgano blanco en el paciente hipertenso

Introducción

Corazón

Alteraciones en las arterias coronarias

Miocardio

Nefropatía terminal

Sistema vascular periférico

Marcadores sanguíneos de complicaciones cardiovasculares en el paciente hipertenso

Péptido natriurético cerebral

Hiperuricemia

Espesor de la pared de arteria carótida

Beta bloqueantes en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

Introducción

El sistema nervioso simpático en la ICC

túan los BB en la insuficiencia cardiaca

Características farmacológicas de los distintos BB

Ventajas y desventajas de los BB.

Resultados de los estudios controlados con BB

Indicaciones y tratamiento del paciente que recibe BB

Conclusiones

Estrés y depresión en cardiología

Epidemiología y relación entre la depresión y los síndromes coronarios

Mecanismos fisiopatológicos

Depresión y actividad plaquetaria

Depresión e inflamación

La depresión se asocia con un bajo cumplimiento terapéutico

Enfoque terapéutico

Tratamiento psicológico

Tratamiento farmacológico

Conclusiones

Referencias


Introducción

El XXIV Congreso Nacional de Cardiología auspiciado por la Federación Argentina de

Cardiología tuvo lugar en Buenos Aires entre el 25 y el 27 de mayo de 2005. Parte del material

de este fascículo ha sido obtenido de una selección de mesas redondas y conferencias que

tuvieron lugar durante el Congreso. Este núcleo temático ha sido enriquecido con artículos de

la literatura médica relacionados con los temas expuestos.

Agentes hipolipemiantes: estatinas

Evolución de las estatinas y conceptos actuales de la farmacocinecia

El exceso de colesterol es un importante factor de riesgo de

patologías cardiovasculares, como se demostró oportunamente

en los estudios Framingham y Multiple Risk Factor Intervention

Trial (MRFIT). 1,2 Debido a que más de dos tercios del colesterol

se sintetizan en el hígado, el objetivo terapéutico se centró en

inhibir la síntesis hepática de colesterol. Este objetivo ganó

importancia y jerarquía cuando, en sus trabajos, Brown y

Goldstein (Figura 1) descubrieron los receptores celulares que

captan el colesterol y cuya ausencia produce la hipercolesterolemia

familiar.

La regulación de la síntesis del colesterol hepático depende de

la actividad de la enzima HMGCoA reductasa, que cataliza la

conversión de HMG-CoA a ácido mevalónico, vía que es interrumpida

por las estatinas. 3

La mevastatina fue la primera estatina aislada de hongos, pero

su eficacia para inhibir la HMGCoA reductasa estaba limitada

por su toxicidad y fue pronto retirada del mercado.

Posteriormente, en 1979, Hoffman y col. aislaron del Aspergillus

terreus, la lovastatina, un inhibidor más potente de la HMGCoA

reductasa y sin la toxicidad de la mevastatina. 4 A partir de entonces, se desarrollaron nuevas

estatinas naturales y modificadas químicamente,como pravastatina, simvastatina, fluvastatina,

atorvastatina, cerivastatina y, más recientemente, pitavastatina y rosuvastatina. Numerosos y

grandes estudios clínicos mostraron que estos agentes eran efectivos para reducir el colesterol.

Las estatinas inhiben en forma reversible la HMG-CoA reductasa mediante cadenas laterales

que se unen al sitio activo de la enzima y la inactivan, La atorvastatina y la rosuvastatina son las

de más fuertes enlaces. Pero las estatinas no solo inhiben a la HMG-CoA reductasa, sino que,

como se observó recientemente, también reducen los valores plasmáticos de colesterol a

través de un aumento de los receptores LDL-C. 5 Las estatinas difieren entre sí no sólo por su

capacidad de unión con la HMG-CoA reductasa, sino también por su lipofilicidad, su semivida

plasmática, su metabolismo y su permeabilidad tisular. Estas características hacen que una

determinada estatina sea más eficaz en un paciente que en otro, aspecto que se desarrollará

en la sección de farmacogenética.

Efectos pleiotrópicos de las estatinas

Mecanismos de acción

Independientemente de su acción hipocolesterolemiante, se demostró que estos fármacos disminuyen

el riesgo de patologías cardiovasculares y otras afecciones a través de dos mecanismos

esenciales: la interrupción de la formación de ácido mevalónico, 5 y la inhibición del antígeno

1 asociado con la función de los linfocitos (LFA-1: lymphocyte function-associated antigen-1) 61

Inhibición de la síntesis de ácido mevalónico. Al inhi-bir la síntesis de ácido mevalónico, las estatinas

previenen la isoprenilación que activa diversas proteínas (Rho, Ras, Rab, Rac y Rac1) que forman

parte de la vía del colesterol. Cada una de estas moléculas proteicas cumple funciones específicas

en términos de motilidad, secreción, proliferación y arquitectura celular. En líneas generales,

estimulan vías proinflamatorias e inhiben mecanismos útiles para la homeostasis del

endotelio (Figura 2).El ácido mevalónico, puede actuar, además, en forma directa inhibiendo la

síntesis de óxido nítrico (·NO), molécula esencial para la adecuada función y vasodilatación del

endotelio.

- 1 -

Highlight Gador de la FAC


Highlight Gador de la FAC

- 2 -

Inhibición de LFA-1. Investigaciones de

los últimos años demostraron que las

estatinas inhiben al LFA-1. 6

La LFA-1 es una glucoproteína de la familia

de las integrinas expresada por la

superficie de los leucocitos. Cuando la

LFA-1 es activada por determinados receptores,

se une a la molécula de adhesión

intracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y

estimula la extravasación de los leucocitos

y la activación de los linfocitos T.

Esto significa que la LFA-1 es un agente

proinflamatorio y que su inhibición es

beneficiosa en procesos como la artritis

reumatoidea y el rechazo de homoinjertos.

Se demostró que las estatinas y, en

especial, la lovastatina, se unen a un

sitio del dominio de LFA-1, actualmente

designado “sitio de lovastatina”.

Este es el mecanismo molecular mediante

el cual la lovastatina, la simvastatina

y, en menor grado otras estatinas,

inhiben la LFA-1. 7 Se trataría de uno de

los mecanismos antiinflamatorios y, por

ende, antiaterogénicos que poseen las

estatinas.

Estatinas y función endotelial

Las estatinas mantienen y mejoran la

función endotelial al aumentar la biodisponibilidad

del ·NO, que es sintetizado

por la enzima ·NO sintasa (eNOS). El

·NO es el principal regulador de la homeostasis

de las arterias y de la vasodilatación

endotelio dependiente. Las

funciones del ·NO son múltiples y exceden

el ámbito de este capítulo, pero

esencialmente inhibe mecanismos proinflamatorios

y actúa como antioxidante

sobre las lipoproteínas. 8 Las estatinas

preservan y aumentan la biodisponibilidad

del ·NO a través de múltiples

mecanismos (Figura 3).

Esta acción de las estatinas sobre el ·NO

constituye, probablemente, la contribución

más importante a los efectos pleiotrópicos

que poseen estos fármacos.

Al proteger al ·NO las estatinas disminuyen

la agregación plaquetaria y la reducción

del tromboxano A2 por parte

de las plaquetas y así limitan la formación

de la placa inestable. 9

Las estatinas aumentan, además, la expresión

del activador tisular del plasminógeno

(t-PA) 10 e inhiben la expresión

de endotelina-1, un potente vasoconstrictor

con acción mitogénica. 11


Propiedades antioxidantes de las estatinas

La actividad antioxidante de las estatinas es uno

de los mecanismos de protección del ·NO y, por

ende, del endotelio y de las lipoproteínas. Si bien

la acción hipolipemiante de estos fármacos

reduce de por sí el estrés oxidativo, 12 las estatinas

tienen mecanismos antioxidantes propios que

inhiben la producción del radical anión superóxido

(Figura 4). 13

Inhibición de la proliferación del músculo liso

La proliferación del músculo liso, es un fenómeno

central en la patogénesis de las lesiones vasculares,

inclusive la reestenosis posangioplastia, la

aterosclerosis postrasplante y la oclusión de los

injertos venosos coronarios. Las estatinas bloquean

la RhoA, uno de los mediadores de la proliferación

del músculo liso. 14

Acción antiinflamatoria

La aterosclerosis tiene un fuerte componente

inflamatorio caracterizado por la presencia de

monocitos, macrófagos y linfocitos T en la placa.

Este proceso es inducido por citokinas proinflamatorias,

radicales libres y déficit de ·NO. 15 Las estatinas, además de aumentar la biodisponibilidad

de ·NO inhiben a varias de las citokinas proinflamatorias. 16 Un marcador de inflamación y

también factor pronóstico de riesgo de enfermedad coronaria es la proteína C reactiva (PCR). 17

Se considera que la PCR es también proinflamatoria, ya que al unirse al LDL-C de la placa ateromatosa,

activa el complemento e induce la expresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno

(PAI-1), reduce la expresión de la eNOS y aumenta la expresión de las moléculas de

adhesión. 18,19 Por lo tanto, es válido suponer que el descenso de los valores plasmáticos de PCR

podría ser beneficioso. Los grandes estudios con estatinas, como el AFCAPS/ TexCAPS, mostraron

reducción de PCR en sangre.

El AFCAPS/TexCAPS, realizado sobre 5742 pacientes asignados en forma aleatoria para recibir

lovastatina o placebo, al cabo de un año mostró que:

• Las tasas de episodios coronarios aumentaron significativamente

con el aumento de los valores iniciales

de PCR.

• El tratamiento con lovastatina redujo en un 14,8% (P <

0.001) los valores iniciales de PCR, independientemente

del perfil lipídico (Figura 5).

• La lovastatina fue eficaz para prevenir los episodios coronarios

en aquellos participantes cuyo índice colesterol

total/HDL-C (CT/HDL-C) fue mayor que la mediana,

independientemente del valor de PCR (P=0,005).

• La lovastatina también fue eficaz en pacientes cuyo índice

CT/HDL fue inferior a la mediana, pero con valores

altos de PCR (P = 0,02) (Figura 5).

Por su acción antiinflamatoria, las estatinas aumentan la

estabilidad de la placa ateromatosa, y gran parte de la

disminución de las complicaciones coronarias es

atribuible a este mecanismo. Los estudios preclínicos

demostraron que las estatinas reducen la acumulación

de macrófagos en la placa ateromatosa e inhiben la producción

de metaloproteinasas por los macrófagos activados.

Las metaloproteinasas tienen la capacidad de

degradar proteínas de sostén y por lo tanto son en parte

responsables del accidente de placa con formación de

trombo. 20

- 3 -

Highlight Gador de la FAC


Highlight Gador de la FAC

Nuevos horizontes en los tratamientos hipolipemiantes

Consideraciones generales

El Dr. Pablo Yerba, del Centro Cardiológico Monzino de Milán, Italia, describió los nuevos enfoques

del tratamiento hipolipemiante. A pesar de que las estatinas revolucionaron el tratamiento

de la dislipidemia y redujeron el riesgo de complicaciones cardiovasculares, la pregunta que

surge es ¿por qué se necesitan nuevos tratamientos hipolipemiantes?

Hay varios aspectos de las estatinas que permiten responder este interrogante y son:

• Con cierta frecuencia el descenso de la LDL-C obtenido por la estatinas es limitado

• Una respuesta escasa en los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota

• La intolerancia y toxicidad de las estatinas y sus interacciones con otros agentes

• Las estatinas no alcanzan la corrección integral del perfil lipídico

Dentro de las perspectivas para optimizar el tratamiento hipolipemiante, uno de los enfoques

es caracterizar mejor al paciente. Al respecto, algunos centros desarrollaron bases de datos

donde se incluye nueva información para posicionar a cada individuo en un determinado nivel

de riesgo y poder actuar en consecuencia. Para ello, se consideran parámetros como las

lesiones carotídeas, la enfermedad vascular periférica, el estrés psicosocial, los marcadores de

riesgo y, en un futuro próximo, la farmacogenética.

Nuevos agentes y nuevas combinaciones

Ezetimibe más estatina. Un avance importante en la terapéutica hipolipemiante fue la incorporación

del ezetimibe asociado con una estatina. El ezetimibe actúa inhibiendo la absorción del

colesterol en el intestino y, por lo tanto, se complementa con la acción de las estatinas. Si bien

la mayor experiencia es con la asociación ezetimibe/simvastatina, el ezetimibe se puede combinar

con cualquier estatina. Al respecto, en un estudio multicéntrico reciente de la Mayo

Clinic 21 sobre más de 3000 pacientes que recibieron distintos tipos de estatinas, la combinación

con ezetimibe fue mucho más eficaz que la administración de la estatina como monodroga.

Esta combinación permite disminuir la dosis de estatina y la toxicidad hepática, lo que

aumenta la adhesión al tratamiento y reduce más eficazmente los valores de la LDL-C. El

tratamiento combinado también tiene un impacto mayor en la reducción de PCR que el observado

con la monoterapia.

- 4 -


Niacina más estatina. Otra combinación con buena perspectiva

es la asociación de niacina de liberación lenta con

estatina. Este tratamiento tiene especial indicación cuando

no se lograron aumentar los valores de la HDL-C con las

estatinas. Un estudio reciente demostró que la asociación

de estatina con niacina de liberación prolongada fue más

eficaz que la estatina sola para reducir la progresión del

espesor íntima/media de la arteria carótida (Figura 6). 22

Esta combinación terapéutica redujo además los triglicéridos

y aumentó significativamente la HDL-C.

Nuevas estatinas. Se demostró que dos nuevas estatinas, la

pitavastatina y la rosuvastatina, tienen poder para reducir

los triglicéridos y aumentar la HDL-C superior al logrado

con las demás estatinas. 23

Inhibidores de la escualeno sintasa. Otra estrategia terapéutica,

que aún se encuentra en nivel experimental, es la

inhibición de la escualeno sintasa, la pri-mera enzima de la vía del mevalonato, cuya función

específica es la biosíntesis de colesterol y la regulación de la actividad de los receptores LDL. 24

Inhibidores de CETP. Los ésteres del colesterol son intercambiados por trigli-céridos en el plasma

a través de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol (CETP). La inhibición de esta

molécula puede revertir el transporte de la LDL-C y aumentar la HDL-C. 25 Actualmente existen

dos estudios en fase III que lograron significativos aumentos de la HDL-C sin producir efectos

colaterales. 26,27

Inhibidores de la acil-colesterol acil transferasa. Uno de los aspectos críticos en la aterosclerosis y en

la captación de colesterol es la esterificación del colesterol, que promueve la formación de

células espumosas en los macrófagos. La reacción de esterificación es catalizada por la acilcolesterol-acil

transferasa (ACAT). Dentro de los inhibidores de la ACAT está la azasimiba, que en

estudios preclínicos demostró que disminuye la formación de células espumosas y el tamaño

de las placas, aunque sin afectar el perfil lipídico. 25 Estos agentes están siendo empleados junto

con una estatina y los estudios se encuentran en fase III. 28

Farmacogenética

El grado de respuesta terapéutica a un determinado fármaco varía según las personas y esto

se debe, al menos en gran parte, al polimorfismo genético de las enzimas y de los receptores

involucrados en el metabolismo de los

lípidos.

La farmacogenética estudia las variaciones

de los genes y su relación con la

respuesta a los fármacos.

Se ha observado polimorfismo en diversos

genes.

Los más estudiados son los de la HMG-

CoA reductasa, en los que se de-tectaron

dos importantes polimorfismos de nucleótidos,

que serían muy responsables de las

variaciones en la respuesta terapéutica a

las estatinas. 29,30

Los estudios futuros en este nuevo y fértil

terreno permitirán establecer si estos

polimorfismos permitirán determinar

variaciones en la dosis de un fármaco, su

reemplazo por otro o la combinación de

dos de ellos.

Otro aspecto a tener en cuenta es que el

costo beneficio justifique, con el tiempo,

esta calidad de medicina personalizada.

- 5 -

Highlight Gador de la FAC


Highlight Gador de la FAC

- 6 -

Avances en diabetes

Epidemiología

Los temas que se exponen a continuación fueron desarrollados

por los Dres. Ricardo Esper y Jorge Vilariño.

La diabetes mellitus (DM) alcanza actualmente la

categoría de enfermedad epidémica, ya que afecta

a 150 millones de personas en el mundo, cifra que,

lejos de reducirse, se duplicará en el 2030. Se calcula

que en la población con DM la expectativa de

vida se reduce en un 30%. 31

Mecanismos de la DM

Está claramente demostrado que la resistencia a

la insulina (RI) es el principal mecanismo en el

desarrollo de la DM. La RI no sólo se encuentra

constantemente en la DM tipo 2 (DM2), sino que

precede en muchos años al comienzo de la enfermedad.

32 Por lo tanto, la presencia de RI es el

mejor factor pronóstico de que un individuo

podrá desarrollar DM2.

Las alteraciones en la síntesis del glucógeno muscular

constituyen un aspecto esencial en el desarrollo

de RI en los pacientes con DM2. Se detectaron

alteraciones en la glucógeno sintetasa, la hexokinasa

II y en el transporte de glucosa que afectan la

capacidad de sintetizar glucógeno por parte del músculo. Cada uno de estos pasos bioquímicos

son blancos potenciales del tratamiento antidiabético. 33

A diferencia de la DM1, una enfermedad autoinmune que causa destrucción de las células beta

en los islotes de Langerhans (choque antígeno/anticuerpo), la DM2 es una enfermedad mixta

causada por una combinación de factores hereditarios y adquiridos que afectan al tejido muscular

y adiposo con desarrollo de RI. Antes de que la DM2 sea diagnosticada clínicamente, ya

se produjo una pérdida por apoptosis de hasta un 50% de las células beta. La activación del sistema

inmune aumenta la expresión de metaloproteinasas y factores procoagulantes como el

PA1 y el factor tisular. Estos mecanismos de inflamación/trombosis favorecen la formación de

la placa vulnerable y su ruptura. Fuster y col. 34 hallaron que las placas de ateroma de las arterias

coronarias de pacientes diabéticos, tenían mayor contenido de lípidos, de infiltrado de

macrófagos y de trombos que las de individuos sanos. Por estas razones el paciente diabético

presenta el mismo riesgo de infarto de miocardio que el paciente no diabético que ya tuvo un

infarto de miocardio. 35 Las guías de la American Diabetes Association (ADA) proponen el manejo

óptimo de todas las variables que pueden tener estos pacientes,que se presenta en la Figura 7. 36

El Dr. Pedro Saúl Lipszyc, de la Universidad de Buenos Aires, señaló la importancia de la

alteración lipídica que presentan los pacientes con DM2, caracterizada por la presencia de LDL-

C de pequeño tamaño molecular y de alta densidad. Esta LDL-C es sumamente aterogénica por

su elevado contenido en APO B, por atravesar fácilmente el endotelio y por su mayor capacidad

de oxidación. Los pacientes con DM2, además de presentar una tasa elevada de LDL-C

pequeñas y densas, tienen aumento de los triglicéridos y disminución de la HDL-C. 37 Todas

estas anormalidades del metabolismo lipídico contribuyen a la mayor incidencia de patología

vascular en estos pacientes.También se observó que en las mujeres con DM2 estas alteraciones

son mayores que en los hombres, lo cual explicaría en parte la mayor tasa de episodios coronarios

que tienen las mujeres diabéticas en relación con los hombres diabéticos. 38

Los receptores activados de proliferación peroximal como blancos terapéuticos

El Dr. Jorge Plutzky del Brigham & Woman’s Hospital de Boston, brindó su experiencia sobre la

investigación de los receptores activados de proliferación peroximal (PPAR). Estos receptores

se encuentran en el endotelio, el tejido muscular liso y los monocitos macrófagos. 39 Existen al

menos dos isoformas de PPAR, la alfa y la gama.Cada una de ellas es activada por distintos ligandos

o agonistas naturales y farmacológicos produciendo numerosas respuestas que conducen


a una disminución del estado proinflamatorio de la sangre, una mejor utilización de la insulina

y una reducción del contenido lipídico de la placa ateromatosa por incremento del transporte

reverso de la LDL-C (Figura 8).

Recientemente, se postuló que los PPAR tienen una participación clave en la adipogénesis y en

el control de la respuesta de los genes de ahorro energético, para lograr un eficiente almacenamiento

de energía. Según esta teoría los individuos cuya oferta alimenticia es inestable o

escasa, optimizan el almacenamiento energético necesario para la supervivencia en la grasa

abdominal. Pero en una sociedad con abundante oferta de alimentos, esta capacidad genera

resistencia a la insulina y DM2.

Actualmente están en desarrollo varios estudios clínicos controlados cuyo objetivo es evaluar

el beneficio de los fibratos y las tiazolidinedionas, ambos agonistas de PPAR-alfa y PPAR–gama,

respectivamente, en pacientes diabéticos. 40

Progresos en la evaluación y tratamiento del accidente cerebrovascular

Prevención primaria del accidente cerebrovascular

Uno de los aspectos que debe evaluar el médico son los factores de riesgo para padecer un

accidente cerebrovascular (ACV) y que se detallan en la Tabla 1. El control de los factores de

riesgo modificables es la forma más eficaz de prevención primaria de ACV. 41

Respecto de la prevención, tanto primaria como secundaria del ACV, hay que considerar un

nuevo factor de riesgo que adquirió relevancia en los últimos años: la presencia de placas de

ateroma en el cayado aórtico (Figura 9). Hasta 1990, la enfermedad carotídea y la fibrilación

auricular eran las principales etiologías del ACV. Sin embargo, por entonces existía un 40% de

pacientes sin etiología determinada y, posteriormente, estudios retrospectivos jerarquizaron la

presencia de placas en el cayado aórtico como factor de riesgo independiente de ACV. 42 Se

observó que la frecuencia de ateromas en el arco aórtico de pacientes que tuvieron un ACV

osciló entre el 21 y el 27% según los distintos estudios, mientras que en individuos control, esta

frecuencia osciló entre el 4% y el 13%. 42,43

El tamaño (> 4 mm) y la morfología de las placas (ausencia de calcio, úlceras o presencia de

trombos) aumentan el riesgo de ACV. 44,45

Prevención secundaria de ACV

Hipertensión arterial. La hipertensión

arterial es el factor de riesgo independiente

más importante de ACV,

por lo tanto el objetivo principal es

normalizar la presión arterial de estos

pacientes. Los estudios controlados

demostraron una mejor protección

con diuréticos, antagonistas

del calcio y bloqueantes de los receptores

de angiotensina I (BRA1),

que aumentan la actividad de los receptores

de angiotensina II. 46

A igualdad de descenso tensional,

estos fármacos resultaron ser más

beneficiosos para prevenir el ACV

que otros antihipertensivos, incluyendo

los inhibidores de la enzima

convertidora de la angiotensina

(IECA).

El estudio LIFE,47, 48 realizado con

losartán, un BRA1, demostró una

superioridad del 40% sobre el atenolol

en la reducción del ACV. El

estudio SCOPE, que comparó candesartán

con placebo, también resultó

eficaz en reducir el riesgo de

ACV, aunque en menor grado que el

LIFE. 49 En cuanto a los IECA, no se

- 7 -

Highlight Gador de la FAC


Highlight Gador de la FAC

demostró que fueran tan eficaces como los BRA1, excepto en pacientes

que tuvieron infarto y miocardiopatías que inducen remodelado ventricular.

Esto se debe a que el remodelado ventricular dilata la aurícula

izquierda y conduce a la fibrilación auricular, uno de los factores de riesgo

de padecer ACV. 46

Anticoagulantes. En 2001, el New England Journal of Medicine publicó un

trabajo multicéntrico, aleatorio, de las más destacadas universidades de

EEEU respecto de la conveniencia de warfarina o aspirina en la prevención

secundaria de ACV. 50 Este estudio arrojó la conclusión de que el tratamiento

anticoagulante con warfarina, no disminuía la recidiva o la muerte

por ACV, con respecto al tratamiento antiagregante con aspirina, por lo

que el tratamiento anticoagulante actualmente está relegado a la prevención

secundaria en pacientes con cardiopatías altamente embolígenas.

Antiagregantes plaquetarios. Un estudio reciente sugiere que la combinación

de aspirina con otro antiagregante plaquetario como el clopidogrel,

es más eficaz para disminuir la recidiva de ACV o de isquemia cerebral

transitoria (ICT) que la aspirina sola. 51

Procedimientos invasivos. La endarterectomía carotídea es un procedimiento

eficaz para la prevención secundaria del ACV en pacientes que

tienen más del 50% de estenosis carotídea y, especialmente, en

pacientes sintomáticos con estenosis > 60%. 52 En este terreno, la angioplastia

carotídea es cada vez más importante, seguida por la colocación

de stent, con resultados satisfactorios, como lo demostró el estudio NASCET, 53 incluso en

pacientes con patologías asociadas graves donde la cirugía carotídea convencional tiene un

riesgo elevado. 54 Algunos autores recomiendan efectuar angioplastia carotídea y colocar stent,

dentro del primer mes de ocurrido el ACV, ya que la recidiva es frecuente durante ese período. 55

Tratamiento durante la etapa aguda del ACV

Diagnóstico por imágenes. La tomografía computada (TC) es el método más ampliamente utilizado

para evaluar la magnitud y localización de la lesión y excluir la hemorragia. El estudio se

debe realizar en forma inmediata y demostró que un diagnóstico más preciso contribuye a una

mayor supervivencia y mejor calidad de vida tras la recuperación.56 La resonancia magnética

no ofrece mayo-res ventajas sobre la TC.

Hipertensión arterial. Este aspecto ha sido fuente de controversias y las recomendaciones de la

American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) sugieren el siguiente

esquema: 57

• PAS ≤ 220 mm Hg y PAD ≤ 120 mm Hg: observación, a menos que exista asociación con edema

pulmonar, infarto de miocardio, aneurisma disecante de aorta, o encefalopatía hipertensiva.

• PAS ≤ 220 mm Hg y PAD 120-140 mm Hg: labetalol 10-20 mg intravenoso durante 3 minutos,

o nicardipina 5 mg/hora intravenoso.

• PAD > 140 mm Hg: nitroprusiato de sodio 0,5 mg/kg/minuto.

• En los pacientes que serán sometidos a tratamiento trombolítico, utilizar el labetalol si la PAS

> 180 y la PAD > 110 mm Hg.

Tratamiento trombolítico. El principal riesgo de este tratamiento es la transformación de un infarto

isquémico en infarto hemorrágico, pero si se siguen estrictamente las recomendaciones, la

incidencia de infarto hemorrágico es del 5% aproximadamente. 58 El agente utilizado es el activador

tisular del plasminógeno recombinante (rtPA). Las recomendaciones a tener en cuenta

para el tratamiento trombolítico son:

• Administración dentro de las 3 horas de iniciado el ACV, aunque actualmente hay estudios en

marcha para determinar la eficacia de rtPA con mayor ventana terapéutica.

• ACV con déficit neurológico grave o en evolución

Las contraindicaciones son: diátesis hemorrágica o hemorragia activa de cualquier sistema,

traumatismo de cráneo, hemorragia subaracnoidea, infarto de miocardio, PAS> 185 mm Hg y

PAD > 110 mm Hg, antecedente de cirugía en los últimos 15 días e infarto multilobar. La administración

previa de aspirina no es contraindicada para rtPA.

- 8 -


Hipotermia. Dos artículos de los últimos años, publicados en el New England Journal of

Medicine, respaldan el empleo de hipotermia en el ACV agudo. De todas maneras no existen

evidencias como para posicionar a la hipotermia dentro de las recomendaciones clase A. 59,60

Agentes y procedimientos sobre los cuales no hay suficiente experiencia clínica. Aquí se indican

los fármacos y procedimientos que no demostraron efectos beneficiosos o sobre los cuales

no hay estudios clínicos con potencia adecuada como para incluirlos dentro de las recomendaciones

para el tratamiento del paciente con ACV agudo. Los agentes anticoagulantes, antiagregantes

plaquetarios, expansores plasmáticos, neuroprotectores (citicolina) y las técnicas

invasivas (endarterectomía o angioplastia carotídea).

Daño de órgano blanco en el paciente hipertenso

Introducción

El objetivo principal del tratamiento antihipertensivo es disminuir las complicaciones mortales

y no mortales relacionadas. Un paso imprescindible para esta meta es prevenir el daño a los

órganos blanco: el corazón, el riñón, el cerebro y las arterias centrales y periféricas. Por lo tanto,

si bien la eficacia de un agente antihipertensivo es normalizar los valores tensionales, el objetivo

deseado es la reducción de la mortalidad y de la discapacidad cardiovascular, cerebral y

renal. En esta sección se describen el impacto de la hipertensión en los órganos blanco, los

marcadores de riesgo de complicaciones cardiovasculares y renales y los agentes antihipertensivos

que mejor actúan en este terreno.

Corazón

Alteraciones en las arterias coronarias. Los estudios clínicos multicéntricos demostraron que los

pacientes hipertensos fallecen por insuficiencia coronaria, arritmias e insuficiencia cardiaca

aguda y crónica. 61 En las arterias coronarias se observó disminución del flujo coronario por

compresión de la masa ventricular y aumento de la relación pared arterial/luz del vaso en las

arteriolas coronarias. El endotelio puede tener placas ateromatosas, pero la insuficiencia coronaria

puede ocurrir en ausencia de arteriosclerosis. 62 Junto con estos cambios adversos, se produce

un depósito de colágeno y proteínas en la matriz extracelular y alrededor de las arterias

coronarias, lo cual perturba aún más la dinámica de estas arterias.

Miocardio. Hasta hace pocos años se pensaba que la hipertensión era la principal causa de hipertrofia

ventricular izquierda (HVI). Sin embargo, la magnitud de la hipertrofia muchas veces

excede el grado de hipertensión arterial. En el desarrollo de HVI participan mecanismos hemodinámicos

y no hemodinámicos producidos por numerosas perturbaciones moleculares

autocrinas y paracrinas. La fibrosis de la matriz extracelular y la isquemia ventricular por reducción

de la reserva de flujo coronario son dos alteraciones claves que, afortunadamente, retroceden

en forma significativa con los nuevos fármacos antihipertensivos como IECA y

BRA1. 47,48,63,64

Uno de los parámetros mas comúnmente utilizados para evaluar el remodelado precoz del

ventrículo izquierdo es la disfunción diastólica que expresa alteraciones en el llenado, la distensiblidad

y la relajación de ésta cámara. 65 Las determinaciones por ecocardiografía Doppler

son: el retardo del llenado precoz del ventrículo izquierdo y un tiempo de relajación isovolumétrica

lento (Figura 10).

Nefropatía terminal

El riñón es otro de los órganos blanco de la hipertensión. Los pacientes hipertensos, muchos

de ellos también diabéticos, son fuertes candidatos para los servicios de diálisis y los programas

de trasplante por nefropatía terminal.

La hipertensión arterial sistémica produce una vasoconstricción preglomerular compensatoria

para limitar la hipertensión capilar intraglomerular. Esto disminuye el flujo plasmático renal y

la presión capilar glomerular, produciendo activación del sistema renina-angiotensina y

generando vasoconstricción posglomerular para restaurar la presión capilar glomerular. Estos

mecanismos generan esclerosis, pérdida de nefrones y favorecen el pasaje de proteínas y otras

grandes moléculas a través del capilar glomerular con deposición hialina y gloméruloesclerosis.

63,66 En esto es muy importante la participación de la vía renina angiotensina. 67

La microalbuminuria es un marcador precoz de daño renal y desde hace varias décadas es

- 9 -

Highlight Gador de la FAC


Highlight Gador de la FAC

conocida la asociación entre

microalbuminuria e hipertensión

arterial, especialmente con

la presión arterial sistólica. 68

Actualmente se acepta que la

microalbuminuria es un factor

de riesgo independiente de

complicaciones cardiovasculares

en sujetos hipertensos, diabéticos

o con ambas patologías

(Figura 10 A). 69

Dado que el sistema renina angiotensina

tiene una participación

importante en el daño renal,

la mejor prevención de la

nefropatía terminal en estos

pacientes es la administración

de antihipertensivos que afectan

el sistema renina angiotensina.

Los estudios clínicos con

IECA (enalapril) 70 y con BRA1

(losartán) 71,72 mostraron una reversión de la microalbuminuria y una reducción de la tasa de

nefropatía terminal en los pacientes hipertensos y diabéticos (Figura 10 B).

Sistema vascular periférico

El remodelado vascular que produce la hipertensión causa pérdida de elasticidad o distensibilidad

en las arterias medianas y pequeñas y es un indicador de complicaciones cardiovasculares.

73 Hay varias formas de determinar el grado de elasticidad vascular, pero las más

empleadas son la presión de pulso y la velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo.

La presión de pulso (PAS- PAD = 45 mm Hg aproximadamente) aumenta cuando disminuye la

distensibilidad arterial y es un marcador de riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares.

74

La velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo en las grandes arterias es de 3-5 m/seg y en las

arterias de menor calibre es de 14 -15 m/seg. Hay una relación inversa entre la elasticidad del

vaso y la velocidad de la onda de pulso. Los estudios clínicos le adjudican valor pronóstico y, a

semejanza de la presión de pulso, es útil para evaluar la evolución de la hipertensión y la respuesta

al tratamiento. 75

Marcadores sanguíneos de complicaciones cardiovasculares en el paciente hipertenso

Péptido natriurético cerebral

Este marcador adquirió gran jerarquía en los últimos años y es un índice de disfunción sistólica

o diastólica ventricular; especialmente con esta última mantiene una estrecha correlación. 76

El valor normal por técnicas de inmunoensayo es < 100 pg/mL y 75 pg/mL y un punto de corte

por debajo del cual el valor predictivo negativo es del 98%.

Hiperuricemia. El ácido úrico ha sido clásicamente considerado como un anti-oxidante, sin

embargo, datos más recientes señalan que puede reaccionar para formar radicales libres y producir

daño en las biomoléculas. También está asociado o induce la expresión de citokinas

proinflamatorias y reduce la biodisponibilidad de ·NO.

La hiperuricemia se considera como factor pronóstico de complicaciones cardiovasculares en

la hipertensión arterial. 77,78

Espesor de la pared de la arteria carótida. En los pacientes hipertensos las variaciones en la presión

arterial producen estrés de las paredes arteriales y, junto con el estado proinflamatorio de

la sangre, aumentan la hipertrofia de la pared muscular y reducen su elasticidad. 79 El espesor

íntima-media de la arteria carótida determinado por ecografía es un factor pronóstico precoz

de aterosclerosis general y de complicaciones cardiovasculares en pacientes hipertensos.

También se observó que está asociado con albuminuria y aumento de la masa ventricular

izquierda. 80 La Tabla 2 resume los distintos marcadores de riesgo cardiovascular en el paciente

hipertenso.

- 10 -


Beta bloqueantes en el tratamiento de la

insuficiencia

cardiaca

Introducción

En 1988 el informe de prensa de la Nobel

Foundation, al otorgar el Premio Nobel correspondiente

de ese año a Sir James Black (Figura

11), del Reino Unido, mencionó que este investigador

había descubierto un agente llamado

propranolol, que al bloquear los receptores

beta reduce la isquemia coronaria y que también

e eficaz para la hipertensión arterial. El

comité de la Nobel Foundation y el propio

Black ignoraban que muy pronto, los beta bloqueantes

(BB) iban a ser ampliamente utilizados

para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

congestiva (ICC) y que reducirían la mortalidad

de causa cardiaca, pero ¿quién le iba a

dar por entonces a un paciente con ICC un

agente que deprimía la contractilidad miocárdica?

A pesar de que a fines de la década de

1970 los investigadores suecos informaron

mejorías de la ICC con BB, el escepticismo de

los médicos persistió durante varios años. 81

El sistema nervioso simpático en la ICC

Cuando los BB fueron introducidos en la práctica médica, hace más de 30 años, se señaló que

estaban contraindicados en la ICC. La recomendación se basaba sobre la creencia de que el sistema

nervioso simpático (SNS) proporcionaba un importante apoyo al corazón en insuficiencia.

82 Sin embargo, observaciones posteriores demostraron que el bloqueo del SNS producir

efectos beneficiosos en la ICC.

En este trastorno se provoca un aumento progresivo de la norepinefrina circulante, en forma

proporcional al grado de ICC. Normalmente las catecolaminas estimulan a los receptores beta1

y beta2 de los miocitos para modificar las proteínas G reguladoras las que, a su vez, alteran la

actividad de la adenil ciclasa y la concentración intracelular de AMP cíclico. 83

En el corazón normal, alrededor del 80% de los receptores son del tipo beta1 y el 20% restante

son del tipo beta2. Por el contrario, en el corazón con ICC, debido a una regulación disminuida,

los receptores beta1 están marcadamente reducidos en número y densidad lo que produce un

aumento relativo de los receptores beta2, cuya función está alterada por un acople parcial con

la adenil ciclasa. 83,84 Las catecolaminas, además de estimular los receptores beta, actúan también

en la periferia sobre los receptores alfa1 produciendo vasoconstricción

y aumento del volumen intravascular ya que

alteran la regulación de agua y sal en el riñón. Las catecolaminas

producen recaptación de la norepinefrina liberada en la

hendidura sináptica sobre los receptores alfa2. 85 En el corazón,

la estimulación de los receptores alfa1 activa la vía que libera

calcio de los depósitos intracelulares. 86 Esta acumulación de

calcio produce estrés oxidativo, apoptosis, hipertrofia miocárdica

y aumento de la excitabilidad (taquicardia y arritmias). 87

Cómo actúan los BB en la insuficiencia cardiaca

Los BB administrados al paciente con ICC producen efectos a

corto y a largo plazo. Los primeros no son beneficiosos porque

al bloquear los receptores beta se altera la contractilidad

miocárdica y la excreción de sodio. Este efecto es reducido al

mínimo con los bloqueadores de los receptores alfa y beta. 88 A

largo plazo, los BB mejoran el rendimiento cardiaco con

- 11 -

Highlight Gador de la FAC


Highlight Gador de la FAC

- 12 -

aumento del volumen

minuto y el descenso de

la presión capilar pulmonar,

la presión de la

aurícula izquierda, la frecuencia

cardiaca y la resistencia

vascular periférica.

89 Estos beneficios

reducen el remodelado

ventricular.

Características farmacológicas

de los distintos BB

Las características farmacológicas

de los BB dependen

de los receptores

sobre los que actúan

y la Tabla 3 resume este

aspecto.

Ventajas y desventajas de los BB.

• Los BB que actúan bloqueando ambos receptores, beta1 y beta 2 (ej. carvedilol), son más eficaces

a largo plazo que los que actúan bloqueando sólo los beta1 (ej. metoprolol) 83 .

• Los BB que bloquean los receptores beta1 y beta2 tienen escaso efecto a corto plazo porque

los receptores beta2 actúan apoyando al corazón en insuficiencia cuando los receptores

beta1 son bloqueados, pero en el caso del carvedilol y el bucindolol esta limitación es compensada

por la acción vasodilatadora periférica.

• Los BB con actividad simpáticomimética intrínseca (pindolol, celiprolol, xamoterol) producen

menos efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos que los BB que no tienen actividad simpaticomimética

intrínseca, pero también tienen menos beneficios clínicos (ej. no mejoran la

supervivencia tras un infarto de miocardio) o empeoran una disfunción ventricular grave.

• Los BB sin actividad simpáticomimética intrínseca producen un aumento en el número y la

densidad de receptores beta y esto podría ser responsable del efecto rebote que produce la

suspensión brusca de estos BB.

• El carvedilol y el bucindolol poseen la propiedad de tener una unión única con los beta receptores,

conocida como unión modulable guanina nucleótido. Esto les confiere la propiedad de

producir un antagonismo simpático completo, pero sin aumento de regulación de los receptores

beta.

• El carvedilol es más efectivo que otros BB para atenuar el proceso de apoptosis y esta acción

podría estar relacionada con su capacidad antioxidante, que es superior a la de otros BB.

Resultados de los estudios controlados con BB

La Tabla 4 describe los principales estudios con el carvedilol, uno de los BB más estudiados para

el tratamiento de la ICC crónica.

Indicaciones y tratamiento del paciente que recibe BB

Las indicaciones para el tratamiento con BB se resumen en la Figura 12. La mayoría de los

pacientes con ICC crónica sintomática se pueden tratar con 4 fármacos: IECA, diuréticos, BB y,

en muchos casos, digital. 93 Una vez que se llegó a la dosis máxima establecida, el paciente

puede continuar indefinidamente con este tratamiento.

Conclusiones

Los BB fueron evaluados en estudios controlados sobre más de 15.000 pacientes con ICC de

diversos grados y en el posinfarto de miocardio. Los resultados demostraron que estos agentes

mejoran el cuadro clínico y reducen el riesgo de morbimortalidad cardiovascular. Dado que la

mayoría de los estudios que evidenciaron estos efectos beneficiosos se realizaron en pacientes

que ya recibían IECA, se considera que la asociación de IECA y BB, con el posible agregado de

diuréticos y, eventualmente digitálicos, constituye el pilar terapéutico para estos pacientes.


Estrés y depresión en cardiología

Simposio desarrollado por los Dres. Fernando Taragano, Gonzalo Illa, Delia Ostera y Luis Guzmán.

Epidemiología y relación entre la depresión y los síndromes coronarios

La frecuencia de un cuadro depresivo importante a lo largo de la vida es aproximadamente del

16% y este porcentaje tiende a aumentar. 94 Los cuadros depresivos leves son más frecuentes

aún. La Organización Mundial de la Salud considera que en 2020 la depresión será la segunda

causa de deterioro de la salud, detrás de las enfermedades cardiovasculares. 95

En los pacientes con enfermedad coronaria, la depresión es una patología frecuentemente asociada

y se considera que aumenta el riesgo de episodios cardiovasculares. Sin embargo, el

tratamiento antidepresivo en pacientes con enfermedad coronaria no disminuyó la tasa de

nuevos episodios de isquemia. 96

Varios estudios considerados por Shimbo y col. 96 demostraron que los cuadros depresivos son

factores pronósticos independientes y significativos de complicaciones cardiovasculares.

Mecanismos fisiopatológicos

Los mecanismos fisiopatológicos responsables de la asociación entre depresión y enfermedad

coronaria son poco conocidos pero, en gran parte, están vinculados con un aumento de la

actividad de las plaquetas y del estado inflamatorio de la sangre.

Depresión y actividad plaquetaria. En los síndromes coronarios agudos hay un estado de hipercoagulabilidad

y de reactivación plaquetaria. Los pacientes con cuadros depresivos importantes

muestran un aumento significativo de la activación de la glucoproteína IIb/IIIa, en relación con

las personas sanas. También se observaron aumentos del factor 4 de las plaquetas y de tromboglobulina

b. 97

Se desconocen cuales son los mecanismos subyacentes responsables de esta asociación y se

sugiere la participación de moléculas como colágeno, epinefrina y trombina. Fuster y colaboradores

demostraron un aumento de reactividad de las plaquetas a la serotonina en pacientes

con depresiones graves. 98

Depresión e inflamación. En los pacientes con depresión grave, aumentan los valores de PCR y de

interleukina (IL)-6 en relación con los controles. 98 El proceso inflamatorio de la sangre afecta la

función endotelial que habitualmente

se expresa por una

alteración de la vasodilatación

endotelio dependiente, conocida

como disfunción endotelial.

Mediante ecografía de la

arteria humeral se observó

disfunción endotelial en pacientes

con cuadros depresivos.

Esto se asoció con una

menor actividad de la eNOS y

menores niveles plasmáticos

de metabolitos del ·NO. 99

No se sabe de qué manera la

depresión se vincula con el

estado inflamatorio de la sangre.

La depresión podría empeorar

la inflamación o, viceversa,

la inflamación en pacientes

con enfermedad coronaria

podría desencadenar la

depresión. La relación también

puede ser bidireccional.

La depresión se asocia con un

bajo cumplimiento terapéutico.

Los pacientes deprimidos

suelen tener hábitos de vida

- 13 -

Highlight Gador de la FAC


Highlight Gador de la FAC

poco saludables y, habitualmente, no siguen el tratamiento en forma adecuada. Los enfermos

que tuvieron un infarto de miocardio reciente y presentan síntomas de depresión son

poco proclives a los ejercicios de rehabilitación, la dieta y la medicación recomendada,

inclusive la aspirina. En suma, la depresión se considera como un factor de riesgo para el

cumplimiento terapéutico. 100

Enfoque terapéutico

Tratamiento psicológico. El efecto del tratamiento psicológico en pacientes deprimidos y con

cuadros coronarios fue evaluado recientemente en el estudio Enhancing Recovery in Coronary

Heart Disease Patients ENRICHD. 101 El objetivo de este estudio fue determinar si la morbimortalidad

cardiaca se reducía con apoyo psiquiátrico en pacientes que tuvieron un infarto de

miocardio y cursaban un cuadro depresivo. Los resultados mostraron una disminución

pequeña, aunque significativa, de la depresión, pero sin impacto en el objetivo final del estudio.

Tratamiento farmacológico. Los inhibidores selectivos de la captación de serotonina (SSRI) son los

agentes mejor estudiados para el tratamiento de la depresión y, por lo tanto, son de primera

elección en los pacientes deprimidos con enfermedad coronaria. Sin embargo, no hay estudios

específicos, ni con la debida potencia estadística, que demuestren que los SSRI reducen los

episodios coronarios en pacientes con estados depresivos. 102

Conclusiones

Hay fuertes indicios de que la depresión y la enfermedad coronaria se potencian entre sí, ya

que una puede agravar a la otra. A pesar de la falta de estudios que respalden la eficacia del

tratamiento antidepresivo en los pacientes coronarios, es muy probable que éste sea beneficioso,

no sólo para reducir los mecanismos inflamatorios y protrombóticos sino, fundamentalmente,

para mejorar los hábitos de vida, el cumplimiento terapéutico y el deseo de recuperación

del paciente. Lamentablemente, muchos cardiólogos subestiman el cuadro depresivo

o no lo indagan adecuadamente y, por lo tanto, no es considerado. Este aspecto debe ser

revertido y es probable que los resultados mejoren en forma considerable si se trata la depresión

en el paciente con enfermedad coronaria.

- 14 -


Referencias

1. Kannel WB, Castelli WP, Gordon T, et al. Serum cholesterol,

lipoproteins, and the risk of coronary heart

disease. The Framingham study. Ann Intern Med

1971; 74:1–12.

2. Iso H, Jacobs DR Jr., Wentworth D, et al. Serum cholesterol

levels and six-year mortality from stroke in

350,977 men screened for the multiple risk factor

intervention trial. New Engl J Med 1989;320:904–10.

3. Rodwell VW, Nordstrom JL, Mitschelen JJ.

Regulation of HMG-CoA reductase. Adv Lipid

Res1976;14:1–74.

4. Alberts AW. Discovery, biochemistry and biology of

lovastatin. Am J Cardiol1988;62:10J–15.

5. Liao JK, Lauf U. Pleiotropic effects of statins. Annu.

Rev Pharmacol Toxicol 2005;45:89–118.

6. Weitz-Schmidt G, Welzenbach K, Brinkmann V, et al.

Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-

1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat

Med 2001;7:687-92.

7. Kallen, J. et al. Structural basis for LFA-1 inhibition

upon lovastatin binding to the CD11a I-domain. J Mol

Biol 1999; 292, 1–9.

8. Denicola A, Batthyany C, Lissi E, et al. Diffusion of

nitric oxide into low density lipoprotein. J Biol Chem

2002;277:932-6.

9. Lacoste L, Lam JY, Hung J, et al. Hyperlipidemia and

coronary disease. Correction of the increased thrombogenic

potential with cholesterol reduction.

Circulation 1995; 92:3172–77.

10. Essig M, Nguyen G, Prie D, et al. 3-Hydroxy-3methylglutaryl

coenzyme A reductase inhibitors

increase fibrinolytic activity in rat aortic endothelial

cells. Role of geranylation and Rho proteins. Circ Res

1998; 83:683–90.

11. Hernandez-Perera O, Perez-Sala D, Navarro-Antolin

J, et al. Effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA

reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on

the expression of endothelin-1 and endothelial nitric

oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin

Invest 1998;101:2711–19.

12. Cai H, Harrison DG. Endotelial dysfunction in cardiovascular

diseases: the role of oxidant stress. Circ

Res 2000;87:840–44.

13. Wassmann S, Laufs U, Baumer AT, Muller K, et al.

HMG-CoA reductase inhibitors improve endothelial

dysfunction in normocholesterolemic hypertension

via reduced production of reactive oxygen species.

Hypertension 2001;37:1450–57.

- 15 -

Highlight Gador de la FAC

14. Laufs U, Marra D, Node K, Liao JK. 3-Hydroxy-3methylglutaryl-CoA

reductase inhibitors attenuate

vascular smooth muscle proliferation by preventing

rho GTPase-induced down-regulation of p27(Kip1). J

Biol Chem 1999; 274:21926– 31.

15. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease.

Am Heart J 1999;138:S419–20.

16. Vaughan CJ, Gotto AM Jr., Basson CT. The evolving

role of statins in the management of atherosclerosis.

J Am Col. Cardiol .2000 35:1–10.

17. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al.

Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular

disease in apparently healthy men. New Engl J Med

1997; 336:973–79.

18. Torzewski J, Bowyer DE, Waltenberger J, et al.

Processes in atherogenesis: complement activation.

Atherosclerosis 1997;132:131–38.

19. Danenberg HD, Szalai AJ, Swaminathan RV, et al.

Increased thrombosis after arterial injury in human

C-reactive protein-transgenic mice. Circulation

2003;108: 512–15.

20. Aikawa M, Rabkin E, Sugiyama S, et al. An

HMGCoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses

growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases

and tissue factor in vivo and in vitro.

Circulation 2001;103:276–83.

21. Pearson TA, Denke MA, McBride PE, et al. A community-based,

randomized trial of ezetimibe added

to statin therapy to attain NCEP ATP III goals for LDL

cholesterol in hypercholesterolemic patients: the

ezetimibe add-on to statin for effectiveness (EASE)

trial. Mayo Clin Proc 2005;80:587-95.

22. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial

Biology for the Investigation of the Treatment Effects

of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2 A Double-Blind,

Placebo-Controlled Study of Extended-Release

Niacin on Atherosclerosis Progression in Secondary

Prevention Patients Treated With Statins. Circulation.

2004;110:3512-3517.

23. Scharnagl H, Marz W. New lipid-lowering agents

acting on LDL receptors. Curr Top Med Chem

2005;5:233-42.

24. Ugawa T, KakutaH, Moritani H, et al. YM-53601, a

novel squalene synthase inhibitor, reduces plasma

cholesterol and triglyceride levels in several animal

species. British Journal of Pharmacology 2000 131,

63_70.

25. Wiersbicky AS. Lipid-altering agents: the future.

Int J Clin Pract 2004; 58: 11, 1063–1072.


Highlight Gador de la FAC

26. Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Effects

of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein

on HDL cholesterol. N Engl J Med 2004; 350:

1505–15.

27. Davidson MH, Maki K, Umporowicz D,et al. The

safety and immunogenicity of a CETP vaccine in

healthy adults. Atherosclerosis 2003; 169: 113–20.

28. Tardif JC, Gregoire J, Lesperance J et al. Design

features of the Avasimibe and Progression of coronary

Lesions assessed by intravascular UltraSound

(A-PLUS) clinical trial. Am Heart J 2002; 144: 589–96.

29. van der Zee A,. Klungel OH, Stricker BH, et al.

Genetic polymorphisms: importance for response to

HMG-CoA reductase inhibitors. Atherosclerosis

2002;163:213–222.

30. Chasman DI, Posada D, Subrahmanyan K, et al.

Pharmacogenetic Study of Statin Therapy and

Cholesterol Reduction. JAMA 2004;291:2821-2827.

31. O’Rahilly, S. Science, medicine, and the future.

Non-insulin dependent diabetes mellitus: the gathering

storm. BMJ 1997;314:955–959.

32. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance.

J Clin Invest 2000;106:171-176.

33. Kruszynska YT, Mulford MI, Baloga J, et al.

Regulation of skeletal muscle hexokinase II by

insulin in nondiabetic and NIDDM subjects. Diabetes

1998;47:1107–1113.

34. Fuster et al, Moreno PR, Murcia AM, Palacios IG, et

al. Coronary Composition and Macrophage

Infiltration in Atherectomy Specimens From Patients

With Diabetes Mellitus. Circulation 2000;102:2180.

35. Miettinen H, Lehto S, Salomaa V, et al. Impact of

diabetes on mortality after the first myocadial infarction.

Diabetes Care 1998;21:69-75.

36. Burgers JS, Bailey JV, Klazinga NS, et al. Inside

guidelines: comparative analysis of recommendations

and evidence in diabetes guidelines from 13

countries. Diabetes Care 2002;25:1933-9.

37. Sniderman AD, Lamarche B, Tilley J, et al.

Hypertriglyceridemic hyperapoB in type 2 diabetes.

Diabetes Care 2002;25:579-82.

38. Bradley RF, Partamian JO. Coronary heart disease

in the diabetic patient. Med Clin North Am

1965;49:1093–1104.

39. Plutzky J. The potential role of peroxisome proliferator-activated

receptors on inflammation in type 2

diabetes mellitus and atherosclerosis. Am J Cardiol.

2003;92(4ª):34J-41J.

- 16 -

40. Campbell IW. The Clinical Significance of PPAR

Gamma Agonism. Curr Mol Med 2005;5:349-63.

41. Goldstein LB, Adams R, Becker K, et al. Primary

Prevention of Ischemic Stroke A Statement for

Healthcare Professionals From the Stroke Council of

the American Heart Association. Circulation.

2001;103:163-182.

42. Di Tullio MR, Sacco RL, Gersony D, et al. Aortic

atheromas and acute ischemic stroke: a transesophageal

echocardiographic study in an ethnically

mixed population. Neurology 1996;46:1560–6.

43. Jones EF, Kalman JM, Calafiore P, et al. Proximal

aortic atheroma: an independent risk factor for cerebral

ischemia. Stroke 1995;26:218 –24.

44. Amarenco P, Cohen A, Tzourio C, et al.

Atherosclerotic disease of the aortic arch and the

risk of ischemic stroke. N Engl J Med 1994;331:

1474–9.

45. Tunick PA, Kronzon I. Atheromas of the Thoracic

Aorta: Clinical and Therapeutic Update. J Am Coll

Cardiol 2000;35:545–54.

46. Fournier A, Messerli FH, Achard JM, et al.

Cerebroprotection Mediated by Angiotensin II. A

Hypothesis Supported by Recent Randomized

Clinical Trials. J Am Coll Cardiol 2004;43:1343–7

47. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al.

Cardiovascular morbidity and mortality in the

Losartan Intervention For Endpoint reduction in

hypertension study (LIFE): a randomised trial against

atenolol. Lancet 2002;359:995–1003.

48. Kjeldsen SE, Lyle PA, Kizer JR, et al. The Effects of

losartan compared to atenolol on stroke in patients

with isolated systolic hypertension and left ventricular

hypertrophy. The LIFE study. J Clin Hypertens

(Greenwich). 2005;7:152-8.

49. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on

Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal

results of a randomized double-blind intervention

trial. J Hypertens 2003;21:875–86.

50. Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM, et al. A comparison

of warfarin and aspirin for the prevention of

recurrent ischemic stroke. New Engl J Med

2001;345;1444-1451.

51. Markus HS, Droste DW, Kaps M, et al. Dual

Antiplatelet Therapy With Clopidogrel and Aspirin in

Symptomatic Carotid Stenosis Evaluated Using

Doppler Embolic Signal Detection. The Clopidogrel

and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic

Carotid Stenosis (CARESS) Trial. Circulation. 2005;

111:2233-2240.


52. North American Symptomatic Carotid

Endarterectomy Trial Collaborators: Beneficial effect

of carotid endarterectomy in symptomatic patients

with high grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991,

325:445–453.

53. Gaseeki AP, Eliaszio M, Ferguson GG, et al. Long

term prognosis and effect of endarterectomy in

patients with symptomatic severe carotid stenosis

and contralateral stenosis or occlusion: results from

North American Symptomatic Carotid

Endarterectomy Trial (NASCET) Group. J Neurosurg

1995, 83:778–782.

54. Shawl FA. Carotid artery stenting: acute and longterm

results. Current Opinion in Cardiology 2002,

17:671–676.

55. Agostoni E, Beghi E, Pappada G, et al. Early invasive

treatment (endarterectomy vs. stenting) of moderateto-severe

carotid stenosis in patients with transient

ischaemic attack or minor stroke. Neurol Sci. 2005

May;26 Suppl 1:s31-3.

56. Wardlaw JM, Seymour J, Keir S, et al. Immediate

Computed Tomography Scanning of Acute Stroke Is

Cost-Effective and Improves Quality of Life. Stroke.

2004;35:2477.

57. Adams H, Adams R, Del Zoppo G, et al. Guidelines

for the Early Management of Patients UIT Ischemic

Stroke 2005 Guidelines Update A Scientific Statement

From the Stroke Council of the American Heart

Association/ American Stroke Association. Stroke.

2005;36:916-921.

58. Graham GD. Tissue plasminogen activator for

acute ischemic stroke in clinical practice: a metaanalysis

of safety data. Stroke. 2003;34:2847–2850.

59. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of

comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest

with induced hypothermia. N Engl J Med.

2002;346:557–563.

60. Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group.

Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic

outcome after cardiac arrest. N Engl J Med.

2002;346: 549–556.

61. Frohlich ED. Promise of prevention and reversal of

target organ involvement in hypertension. J Renin

Angiotensin Aldosterone Syst. 2001;2(Suppl 1):2–7.

62. Nixenberg A, Antony I. Epicardial coronary arteries

are not adequately sized in hypertensive patients. J

Am Coll Cardiol 1996;27:1115–1123.

63. Frohlich ED. Risk mechanisms in hypertensive

heart disease. Hypertension 1999;34:782–789.

- 17 -

Highlight Gador de la FAC

64. Uribe Flores JD, Hernandez Jacome M, Guevara

Donde J, et al. Losartan versus enalapril in the reduction

of left ventricular hypertrophy secondary to systemic

arterial hipertensión. Arch Cardiol Mex.

2004;74:192-9.

65. Deswal A, DeBakey M E. Diastolic dysfunction and

diastolic heart failure: mechanisms and epidemiology.

Curr Cardiol Rep 2005;7:178-83.

66. Mensah GA, Croft JB, Gile WH. The heart, kidney,

and brain as target organs in hipertensión. Cardiol

Clin 2002;20: 225–247.

67. Mulrow PJ. The intrarenal renin-angiotensin system.

Curr Opin Nephrol Hypertens. 1993;2:41–44.

68. Volpe M, Cosentino F, Ruilope LM. Is it time to

measure microalbuminuria in hypertension? J

Hypertens 2003; 31: 1213–20.

69. Pedrinelli R, Dell’Omo G, Di Bello V, et al.

Microalbuminuria, an integrated marker of cardiovascular

risk in essential hypertension. J Hum Hypertens

2002; 16: 79–89.

70. Ahmad J, Shafique S, Abidi SM, Parwez I. Effect of 5year

enalapril therapy on progression of microalbuminuria

and glomerular structural changes in type 1

diabetic subjects. Diabetes Res Clin Pract.

2003;60:131-8.

71. Perico N, Ruggenenti P, Remuzzi G. Losartan in diabetic

nephropathy. Expert Rev Cardiovasc Ther.

2004;2:473-83.

72. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, et al.

Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular

protection in type 2 diabetic patients with nephropathy.

Circulation. 2004;110:921-7.

73. Safar ME, London GM. Therapeutic studies and

arterial stiffness in hypertension: recommendations

of the European Society of Hypertension. The Clinical

Committee of Arterial Structure and Function. J

Hypertens 2000; 18: 1527–1535.

74. Safar ME. Pulse pressure, arterial stiffness, and cardiovascular

risk. Curr Opin Cardiol. 2000;15:258-63.

75. Sugawara J, Hayashi K, Yokoi T, et al. Brachial-ankle

pulse wave velocity: an index of central arterial stiffness?

J Hum Hypertens. 2005; 19:401-6.

76. Lim HS, Patel JV, Nadar S, et al. Comparison of brain

natriuretic peptide and left ventricular diastolic function

determined by tissue Doppler in patients with

diabetes mellitus, patients with hypertension without

diabetes, and in healthy subjects. Am J Cardiol.

2005;95:905-8.


Highlight Gador de la FAC

77. Kanellis J, Kang DH. Uric acid as a mediator of

endothelial dysfunction, inflammation, and vascular

disease. Semin Nephrol. 2005;25:39-42.

78. Viazzi F, Parodi D, Leoncini G, et al. Serum uric acid

and target organ damage in primary hypertension.

Hypertension. 2005;45:991-6.

79. Zakopoulos NA, Tsivgoulis G, Barlas G, et al. Time

rate of blood pressure variation is associated with

increased common carotid artery intima-media thickness.

Hypertension 2005;45:505-12.

80.Takiuchi S, Kamide K, Miwa Y, et al. Diagnostic value

of carotid intima-media thickness and plaque score

for predicting target organ damage in patients with

essential hypertension. J Hum Hypertens. 2004;18:17-

23.

81. Swedberg K, Waagstein f, Hjalmarson A, Wallentin

I: Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy

by beta-receptor blockade. Lancet 1979; 30: 1374.

82. Epstein SE, Braunwald E:The effect of b-adrenergic

blockade on patterns of urinary sodium excretion:

studies in normal subjects and in patients with heart

disease. Ann Intern Med 1966;75:20 –27.

83. Packer M. Beta-Blockade in Heart Failure. Basic

Concepts and Clinical Results. Am J Hypertens

1998;11:23S–37S.

84. Bristow MR, Hershberger RE, Port JD, et al: Betaadrenergic

pathways in nonfailing and failing human

ventricular myocardium. Circulation 1990;82(suppl

D):12– 25.

85. Packer M. Current Role of Beta-Adrenergic

Blockers in theManagement of Chronic Heart Failure.

Am J Med. 2001;110(7A):81S–94S.

86. Ikeda U, Tsuruya Y, Yaginuma T: Alfa1-adrenergic

stimulation is coupled to cardiac myocyte hypertrophy.

Am J Physiol 1991;260:H953–H956.

87. Zimmer HG, Kolbeck-Ruhmkorff C, Zierhut W:

Cardiac hypertrophy induced by alpha and b-adrenergic

receptor stimulation. Cardioscience

1995;6:47–57.

88. Abraham WT, Tsvetkova T, Lowes BD, et al.

Carvedilol improves renal hemodynamics in patients

with chronic heart failure [abstract]. Circulation.

1998;98(suppl I):378–379.

89. Olsen SL, Gilbert EM, Renlund DG, et al. Carvedilol

improves left ventricular function and symptoms in

chronic heart failure: a double-blind randomized

study. J Am Coll Cardiol. 1995;25:1225–1231.

90. Philip A Poole-Wilson, Karl Swedberg, John G F

Cleland, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol

on clinical outcomes in patients with chronic heart

failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial

(COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;

362: 7–13.

- 18 -

91. Fowler MB. Carvedilol Prospective Randomized

Cumulative Survival (COPERNICUS) Trial: Carvedilol in

Severe Heart Failure. Am J Cardiol

2004;93(suppl):35B–39B.

92. Colucci WS. Landmark Study: The Carvedilol Post-

Infarct Survival Control in Left Ventricular

Dysfunction Study (CAPRICORN). Am J Cardiol

2004;93(suppl):13B–16B.

93. Sackner-Bernstein JD. Practical Guidelines to

Optimize Effectiveness of beta-Blockade in Patients

Postinfarction and in Those with Chronic Heart

Failure. Am J Cardiol 2004;93(suppl):69B–73B.

94. Doris A, Ebmeier K, Shajahan P. Depressive illness.

Lancet 1999; 354: 1369–75.

95. Murray CJ, Lopez AD. Global mortality, disability,

and the contribution of risk factors: Global Burden of

Disease Study. Lancet 1997; 349 (9063): 1436–42.

96. Shimbo D, Davidson KW, Haas DC, Fuster V,

Badimon JJ. Negative impact of depression on outcomes

in patients with coronary artery disease:

mechanisms, treatment considerations, and future

directions. Journal of Thrombosis and Haemostasis

2005; 3: 897–908.

97. Laghrissi-thode F, Wagner WR, Pollock B, et al.

Elevated platelet factor 4 and B-thromboglobulin

plasma levels in depressed patients with ischemic

heart disease. Biol Psychiatry 1997; 42: 290–5.

98. Shimbo D, Child J, Davidson K, et al. Exaggerated

serotonin-mediated platelet reactivity as a possible

link in depression and acute coronary syndromes. Am

J Cardiol 2002; 89: 331–3.

99. Chrapko WE, Jurasz P, Radomski MW, et al.

Decreased platelet nitric oxide synthase activity and

plasma nitric oxide metabolites in major depressive

disorder. Biol. Psychiatry 2004; 56: 129–34.

100. DiMatteo MR, LepperHS, Croghan TW. Depression

is a risk factor for noncompliance with medical treatment:

meta-analysis of the effects of anxiety and

depression on patient adherence. Arch Intern Med

2000; 160: 2101–7.

101. Berkman LF, Blumenthal J, Burg M, et al. Effects of

treating depression and low perceived social support

on clinical events after myocardial infarction: the

Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease

Patients (ENRICHD) Randomized Trial. JAMA 2003;

289: 3106–16.

102. Krishnan KR. Comorbidity and depression treatment.

Biol Psychiatry 2003; 53: 701–6.