ADIS DRUG EVALUATION - Dienogest - Gador SA

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ADIS DRUG EVALUATION - Dienogest - Gador SA

Reimpresión de:

Drugs 2010; 70 (16): 2073-2088

ISSN: 0012-6667

Dienogest

Análisis sobre su uso como tratamiento

de la endometriosis

Paul L. McCormack


International Editorial Board

D.R. Abernethy, Baltimore, MD, USA

P. Abrams, Bristol, England

S. Bank, New York, NY, USA

P.J. Barnes, London, England

G. Bianchi Porro, Milan, Italy

W.R. Bowie, Vancouver, BC, Canada

B.D. Cheson, Washington, DC, USA

L. de Angelis, Trieste, Italy

L. Du Buske, Gardner, MA, USA

W.W. Fleischhacker, Innsbruck, Austria

F.T. Fraunfelder, Portland, OR, USA

W.H. Frishman, Valhalla, NY, USA

B.G. Gazzard, London, England

D.C. Harrison, Cincinnati, OH, USA

G.D. Johnston, Belfast, N. Ireland

M. Kleerekoper, Detroit, MI, USA

W. Koizumi, Kanagawa, Japan

A.J. Krentz, Southhampton, England

M. Kuwana, Tokyo, Japan

M.H. Lader, London, England

H. Lode, Berlin, Germany

P.E. Lønning, Bergen, Norway

A.P. MacGowan, Bristol, England

H.I. Maibach, San Francisco, CA, USA

F. Montorsi, Milan, Italy

A.D. Mooradian, Jacksonville, FL, USA

F.M. Muggia, New York, NY, USA

R.L. Murphy, Chicago, IL, USA

K.G. Naber, Straubing, Germany

S. Nattel, Montreal, QC, Canada

C.H. Nightingale, Hartford, CT, USA

C.E. Nord, Huddinge, Sweden

P. Patsalos, London, England

R. Rosell, Barcelona, Spain

S.H. Roth, Phoenix, AZ, USA

B.N. Singh, Los Angeles, CA, USA

T.M. Speight, Auckland, New Zealand

S.A. Spinler, Philadelphia, PA, USA

N.J. Talley, Rochester, MN, USA

J. Turnidge, Adelaide, SA, Australia

J.A. Vale, Birmingham, England

Aim and Scope: Drugs promotes optimum pharmacotherapy by providing a

programme of review articles covering the most important aspects of clinical

pharmacology and therapeutics.

The Journal includes:

• Leading/current opinion articles providing an overview of contentious or

emerging issues

• Definitive reviews of drugs and drug classes and their place in patient

management

• Therapy in Practice articles including recommendations for specific clinical

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• Adis Drug Evaluations reviewing the properties and place in therapy of both

newer and established drugs

• Adis Drug Profiles reviewing innovations in patient management.

All manuscripts are subject to peer review by international experts. Letters

to the editor are welcomed and will be considered for publication.

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ADIS DRUG EVALUATION Drugs 2010; 70 (16): 2073-2088

Índice

© 2010 Adis Data Information BV. All rights reserved

Dienogest

Análisis sobre su uso como tratamiento de la endometriosis

Paul L. McCormack

Adis, una empresa Wolters Kluwer, Auckland, Nueva Zelanda

Las diversas secciones del artículo fueron revisadas por:

S. Ferrero, Department of Obstetrics and Gynaecology, San Martino Hospital and University of

Genoa,Génova, Italia; G. Köhler, Department of Gynecology and Obstetrics, University of Greifswald,

Greifswald,Alemania; M.R. Laufer, Division of Gynecology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard

Medical School, Boston, Massachusetts, Estados Unidos; E. Somigliana, Fondazione Cà Granda, Ospedale

Maggiore Policlinico, Milán, Italia; C. Templeman, Department of Obstetrics and Gynecology, Women’s and

Children’s Hospital, Keck School of Medicine of the University of Southern California, Los Ángeles,

California, Estados Unidos.

Selección de datos

Fuentes: Literatura médica sobre ‘dienogest’ publicada en cualquier idioma desde 1980, identificada mediante MEDLINE y EMBA-

SE, utilizando AdisBase (una base de datos patentada) como complemento. Se identificaron otras referencias a partir de la bibliografía

de artículos publicados. Asimismo, se solicitó información bibliográfica, incluidos los datos contributorios no publicados, a la compañía

que desarrolló el fármaco.

Estrategia de búsqueda: Los términos de búsqueda en MEDLINE, EMBASE y AdisBase fueron ‘dienogest’ y ‘endometriosis’. Las

búsquedas se actualizaron por última vez el 1 de octubre de 2010.

Selección: Estudios realizados con pacientes que presentaban endometriosis y que recibieron dienogest. La inclusión en los estudios

se basó principalmente en el punto Métodos de los ensayos. En la medida de lo posible, se prefirió la selección de ensayos

extensos y controlados adecuadamente, con una metodología estadística apropiada. Asimismo, se incluyen datos farmacodinámicos

y farmacocinéticos importantes.

Palabras clave: Dienogest, endometriosis, farmacodinámica, farmacocinética, uso terapéutico, tolerabilidad.

Resumen ..............................................................................................................................................................2

1. Introducción ....................................................................................................................................................2

2. Propiedades farmacodinámicas..................................................................................................................3

3. Propiedades farmacocinéticas ....................................................................................................................4

3.1 Absorción y distribución ......................................................................................................................5

3.2 Metabolismo y eliminación ................................................................................................................5

3.3 Uso en poblaciones especiales y posibles interacciones farmacológicas ..................................5

4. Eficacia terapéutica ......................................................................................................................................5

4.1 Comparaciones de dosis ....................................................................................................................6

4.2 Comparación con placebo ..............................................................................................................7

4.3 Comparación con agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina ..............................8

4.3.1 Comparación con la leuprorelina ............................................................................................8

4.3.2 Comparación con la buserelina ..............................................................................................9

4.3.3 Comparación con la triptorelina ............................................................................................10

4.4 Eficacia a largo plazo. ......................................................................................................................10

4.5 Consideraciones de costo ................................................................................................................10


2 McCormack

5. Tolerabilidad ................................................................................................................................................11

6. Posología y administración..........................................................................................................................14

7. Lugar del dienogest en el tratamiento de la endometriosis ..................................................................14

Resumen

1. Introducción

La endometriosis se define como la presencia de

tejido endometrial fuera del útero, lo cual produce

una reacción inflamatoria crónica. [1] Se desconoce su

etiología, que probablemente sea multifactorial, aunque

la teoría aceptada ampliamente sostiene que el

tejido endometrial ingresa en la cavidad abdominal

como resultado de una menstruación retardada. [2] La

El dienogest es un progestágeno sintético oral que posee propiedades farmacológicas

excepcionales y que está indicado como tratamiento de la endometriosis en dosis de 2

mg/día. Por lo general, presenta una elevada selectividad por el receptor de progesterona,

un potente efecto progestacional y un moderado efecto antigonadotrófico, pero no

presenta actividad androgénica, glucocorticoide o mineralocorticoide. El dienogest posee

una afinidad moderada por los receptores de progesterona (10% de los receptores de progesterona)

y en dosis de 2 mg/día, inhibe sólo en forma moderada los niveles del estradiol.

Presenta una elevada biodisponibilidad oral y una semivida apropiada que permite

su administración una vez por día.

En ensayos clínicos aleatorizados, el dienogest oral fue considerablemente más efectivo

que el placebo en cuanto a disminuir el dolor pélvico en pacientes que presentaban

endometriosis confirmada. En ensayos en los cuales se comparó el dienogest oral durante

16 o 24 semanas con agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (HLG)

(GnRH, por sus siglas en inglés) que comúnmente se utilizan como tratamiento de la

endometriosis, el dienogest presentó ausencia de inferioridad respecto de la leuprorelina

de liberación prolongada en cuanto a disminuir el dolor pélvico, y no se observaron diferencias

considerables respecto de la buserelina de aplicación intranasal y la triptorelina

de liberación prolongada en cuanto a mejorar los puntajes combinados para los síntomas/signos,

o los puntajes de estadificación revisada de la American Fertility Society

(rAFS), respectivamente. También se observaron mejorías en algunas mediciones de la

calidad de vida relacionada con la salud. La eficacia del dienogest se mantuvo durante el

tratamiento a largo plazo por más de 1 año. Por lo general, el dienogest se toleró adecuadamente

y no se consideró que estuviera relacionado con efectos androgénicos importantes

a nivel clínico. Aparentemente, produjo menores efectos hipoestrogénicos que los

agonistas de la HLG. El dienogest estuvo relacionado con una elevada incidencia de

patrones anormales de hemorragias menstruales, aunque esto en general fue tolerado adecuadamente

por las pacientes, sólo pocas suspendieron el tratamiento, y la frecuencia e

intensidad de las hemorragias disminuyó con el paso del tiempo. Por consiguiente, el dienogest

oral constituye una opción terapéutica efectiva, que en general se tolera adecuadamente,

como tratamiento a largo plazo de la endometriosis.

proliferación de implantes endometriósicos se produce

más comúnmente en los órganos pélvicos y el

peritoneo, y puede provocar la formación de adhesiones

o de quistes endometriósicos de ovario (endometriomas)

y fibrosis extensa. [3] Los síntomas típicos

incluyen dolor pélvico, dismenorrea, dispareunia,

síntomas en el intestino y la vejiga, e infertilidad. [1]

La endometriosis es un trastorno relativamente

común que afecta a una de cada diez mujeres duran-

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Dienogest: Revisión

te los años reproductores, [4] con una prevalencia de

aproximadamente 16 millones de mujeres en la

población de estados miembros de la UE. [5]

En los lineamientos, por lo general no se recomienda

ningún tratamiento específico. La opción de

tratamiento principal son los AINE u otros medicamentos

para el dolor, tratamientos hormonales y

cirugía laparoscópica. [3,6,7] Los tratamientos hormonales

que se utilizan comúnmente incluyen anticonceptivos

orales combinados (si bien es cierto que son

de uso extraoficial), progestágenos, agonistas de la

hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH),

andrógenos y antiprogestágenos, todos ellos con una

eficacia similar, pero con un perfil de tolerabilidad

diferente, que en general es subóptimo. [8]

Generalmente, los progestágenos son derivados

de la progesterona (por ejemplo, medroxiprogesterona,

didrogesterona y ciproterona) o derivados de la

19-nortestosterona (por ejemplo, norestisterona [noretindrona],

levonorgestrel, desogestrel, gestodeno y

norgestimato).

El dienogest es un híbrido de estas dos categorías.

Es un derivado de la 19-nortestosterona, oralmente

activo y sintético, que presenta una unión

selectiva a los receptores de progesterona. [9] Difiere

de otros 19-norprogestágenos por la presencia de un

grupo cianometil en vez de un grupo etinil en la

posición 17α. De esa manera, el dienogest combina

las propiedades farmacológicas de los derivados de

los 19-norprogestágenos y de la 17 α-hidroxiprogesterona.

[9]

En 1987, se observó por primera vez que el dienogest

era efectivo como tratamiento de la endometriosis,

en un estudio no controlado de fase II, en el

cual se produjo una marcada mejoría en más de tres

cuartos de las pacientes, y una completa regresión de

las lesiones endometriósicas en dos tercios de las

pacientes, con escasos efectos adversos. [10]

Actualmente, está aprobado para esta indicación en

la UE, Japón y Australia.

En este artículo, se realiza un análisis de las propiedades

farmacológicas del dienogest oral, y de su

eficacia y tolerabilidad como tratamiento en mujeres

adultas que padecen endometriosis.

2. Propiedades farmacodinámicas

Las propiedades farmacodinámicas del dienogest

se han analizado en detalle con anterioridad; [11] por

consiguiente, en esta sección se brinda una breve

perspectiva con información actualizada.

El dienogest es un progestágeno que posee una

afinidad moderada por los receptores de progesterona

humanos in vitro, aproximadamente el 10% de los

receptores de progesterona (50% de concentración

efectiva 3,4–10,5 nmol/l vs. 0,4–0,8 nmol/l para la

progesterona). [12,13] Además de su actividad antagonista

sobre el receptor de andrógeno, el dienogest

presenta una elevada selectividad por el receptor de

progesterona. No presenta actividad agonista ni antagonista

sobre los receptores de glucocorticoides o de

mineralocorticoides, y no activa al receptor de estrógeno

alfa o al receptor de estrógeno beta. [11-13]

Mientras que el dienogest no presenta actividad agonista

sobre el receptor de andrógeno, sí presenta actividad

antagonista sobre este receptor (50% de concentración

inhibitoria 421–775 nmol/l vs. 86–146

nmol/l para la progesterona). [12-14]

In vivo, el dienogest presentó un potente efecto

progestacional y un moderado efecto antigonadotrófico,

pero no presentó actividad androgénica, glucocorticoide

o mineralocorticoide. [11,13] En dosis ≥2

mg/día, el dienogest inhibió completamente la ovulación

en jóvenes sanas que presentaban ciclos ovulatorios

normales. [15,16]

Dado que el dienogest es un progestágeno, se

cree que es efectivo como tratamiento de la endometriosis

porque produce un ambiente endocrino hipoestrogénico

e hiperprogestagénico, que con un tratamiento

continuo inicialmente provoca la decidualización

del tejido endometrial ectópico y la atrofia de

las lesiones. [17] Aparentemente, el dienogest inhibe

el aumento del estradiol sérico por medio de la inhibición

del desarrollo de folículos ováricos, y por

ende la producción de estradiol por medio de los

folículos. [13,16] Sin embargo, el dienogest inhibe sólo

en forma moderada los niveles de estradiol sérico.

En los ensayos clínicos controlados con placebo que

se analizan en la sección 4.2, luego de 12 semanas

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3


4 McCormack

de tratamiento con 2 mg/día de dienogest, la media

de los niveles de estradiol sérico disminuyó 70

pmol/l (desde 273 pmol/l en situación inicial), y

aumentó 70 pmol/l (desde 274 pmol/l en situación

inicial) en el grupo placebo, y los niveles en ambos

grupos se mantuvieron dentro de los límites normales.

[18] En la mayoría de los ensayos clínicos realizados

con dienogest (véase la sección 4 para detalles

de los ensayos), los niveles de estradiol sérico disminuyeron

respecto de la situación inicial (272–341

pmol/l) durante el tratamiento, a niveles que se consideran

apropiados para resultar efectivos en el tratamiento

de la endometriosis (110–184 pmol/l),

pero se mantuvieron dentro de los límites normales

(92–1652 pmol/l) de la fase folicular del ciclo menstrual.

[19-22] En ensayos comparativos, la media de

disminución de los niveles de estradiol sérico observada

durante el tratamiento con dienogest aparentemente

fue menor que con buserelina (–176 vs. –242

pmol/l), [21] y mucho menor que con leuprorelina

(–6,4 vs. –230,5 pmol/l) [23] [análisis estadísticos no

informados].

En implantes endometriales animales, el dienogest

demostró una actividad antiproliferativa in vivo

y en células estromales del endometrio humano y

animal demostró una actividad antiproliferativa

directa in vitro. [9,13,24] En células endometriales de

rata in vitro, el efecto inhibitorio dependiente de la

dosis de dienogest sobre la proliferación disminuyó

ligeramente con la presencia del RU-486, un antagonista

del receptor de progesterona, lo cual indica que

la actividad antiproliferativa del dienogest se produjo

parcialmente como resultado del efecto progestacional

del fármaco, y principalmente como resultado

de otras acciones. [24] En cambio, en presencia del

RU-486, se inhibió la actividad antiproliferativa in

vitro del danazol y la progesterona. [24] En el modelo

de la rata, se observó que el dienogest inhibe la actividad

de la proteína quinasa C; una acción que no se

vio afectada por el RU-486. El danazol y la progesterona

no tuvieron efecto alguno sobre la proteína

quinasa C. [24] En un estudio diferente, en el cual se

evaluó la acción del dienogest y la progesterona en

cuanto a inhibir la proliferación de células epiteliales

inmortalizadas del endometrio humano, se observó

que ambos fármacos inhibían en forma perdurable la

expresión génica de las ciclinas D1. [25]

Además, se observó que el dienogest normalizaba

la actividad de las células NK, el número de células

en el líquido peritoneal y la producción de interleuquina-1β

por los macrófagos peritoneales. [24] El

dienogest no produjo efecto alguno sobre la densidad

mineral ósea, y cuando se lo administró junto con la

buserelina, previno (p


Dienogest: Revisión

alrededor de 1.5 horas luego de la administración oral

de un comprimido de 2 mg de dienogest. [17] El área

bajo la curva de concentración plasmática y tiempo

(AUC) desde cero hasta infinito (ABC ∞ ) luego de una

única dosis oral de 2 mg de dienogest fue 535 ng •

h/ml. [14] Con la administración repetida de 2 mg/día

de dienogest durante 14 días, la situación de equilibrio

se alcanzó luego de 4 días; la C máx y el AUC

desde cero hasta 24 horas aumentó ligeramente, con

un factor de acumulación medio de 1,25. [13,14]

En pacientes que padecían endometriosis y que

recibieron 1 mg de dienogest oral dos veces por día

durante 24 semanas, la media de la C máx fue 42

ng/ml, y la media del ABC ∞ fue 394 ng • h/ml. [13] En

comparación con el estado de ayuno, la biodisponibilidad

oral del dienogest 2 mg no sufrió alteraciones

marcadas con una comida alta en grasas. [14]

Aproximadamente el 90% del dienogest en plasma

se une a la albúmina. [14] El dienogest no se une a

la globulina ligadora de hormonas sexuales ni a la

globulina ligadora de corticoides. [14] El volumen de

distribución aparente del dienogest es 40 l. [17]

3.2 Metabolismo y eliminación

El dienogest es metabolizado completamente a

través de las vías conocidas del metabolismo de esteroides

(predominantemente hidroxilación) a un

número de metabolitos que son relativamente inactivos

a nivel endocrinológico. [11,13,17] La 3A4 del citocromo

P450 (CYP) es la principal enzima que participa

en el metabolismo del dienogest. [13] Los metabolitos

se eliminan rápidamente del plasma, de

manera tal que el dienogest predomina en el plasma

sin sufrir alteraciones. [17]

Luego de administrar una única dosis o dosis

múltiples, la semivida de eliminación terminal del

dienogest es 9–10 horas. [14,17] La velocidad de eliminación

metabólica del plasma es 64 ml/min (3,84

l/h). [17] La vía principal de excreción es la orina y la

mayor parte de los metabolitos se elimina en las primeras

24 horas. [17] La semivida de excreción de los

metabolitos urinarios es de aproximadamente 14

horas. [17] En mujeres que recibieron una única dosis

oral de 0,1 mg/kg de [ 3 H]dienogest, el 63% de la

dosis fue eliminado en la orina y el 23% en las heces,

a las 144 horas luego de la administración. [13] En un

estudio, en las 72 horas posteriores a la administración,

no se detectó dienogest sin alterar en la

orina, [13] mientras que en otro estudio, se indicó que

el dienogest sin alterar fue responsable del 1% de

radioactividad presente en la orina durante las primeras

48 horas posteriores a la dosis. [14]

3.3 Uso en poblaciones especiales y

posibles interacciones farmacológicas

En individuos que presentan insuficiencia renal o

hepática, no se determinó la farmacocinética de los

comprimidos de 2 mg de dienogest oral. [14,17] Se desconoce

si el dienogest es excretado en la leche

materna humana, aunque sí es excretado en la leche

de ratas. [17]

La situación de equilibrio de las concentraciones

plasmáticas y el AUC del dienogest disminuyeron un

50% y un 80%, respectivamente, cuando el dienogest

(3 mg en combinación con 2 mg de valerato de

estradiol) se administró en forma simultánea con

rifampicina (rifampina), un inductor de la CYP3A4,

y la exposición al dienogest se triplicó cuando se

administró en forma concomitante con ketoconazol o

eritromicina, inhibidores de la CYP3A4. [14] Dado

que el dienogest es metabolizado principalmente por

la CYP3A4, es de esperarse que se produzcan dichos

efectos cuando se lo administra en forma concomitante

con otros inductores o inhibidores de la

CYP3A4. [17]

4. Eficacia terapéutica

La eficacia terapéutica del dienogest oral como

tratamiento de la endometriosis se analizó en una

cantidad de ensayos aleatorios, de búsqueda de

dosis [19,31] o controlados, [18,21,23,32] más dos estudios no

comparativos a largo plazo. [20,33] Los ensayos aleatorizados,

controlados, doble ciego [18,21] o abiertos, [23,32]

consistieron de una comparación de 12 semanas con

placebo [18] y de tres comparaciones de 16 [32] o 24 [21,23]

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5


6 McCormack

semanas con leuprorelina (acetato de leuprolide), [23]

buserelina (acetato de buserelina) [21] y triptorelina, [32]

los cuales son agonistas de la GnRH. De los dos

estudios a largo plazo sobre eficacia (52 semanas),

[20,33] uno [33] constituyó una extensión del ensayo

controlado con placebo de 12 semanas.

Donde se indica, las mujeres incluidas se encontraban

entre la menarca y la menopausia, y presentaban

endometriosis confirmada histológicamente, por

lo general definida según la clasificación revisada de

cuatro estadios de la American Fertility Society

(rAFS) [que posteriormente recibió el nombre de

American Society for Reproductive Medicine] [18,23,31,32]

y determinada por una laparoscopía diagnóstica.

[18,23,31,32] Los estadios de la endometriosis según la

rAFS y los puntajes de gravedad relacionados fueron

I (mínima; 0–5), II (leve; 6–15), III (moderada;

16–40), IV (grave; >40 a ≤70). En estudios llevados

a cabo en Japón, la endometriosis podía confirmarse

por laparotomía, laparoscopia o análisis por imágenes

(combinación de imágenes por resonancia

magnética y ecografía). [19-21] Las pacientes tenían

≥20 años, [20,21] 18–40 años, [32] 18–45 años, [18,23] o

una media de edad por grupo de tratamiento de 28

o 32 años. [31]

En los diversos estudios, los criterios de valoración

de la eficacia incluyeron la modificación en el

estadio de la endometriosis respecto de la situación

inicial (modificación en los porcentajes de pacientes

en cada estadio de la endometriosis [31] y modificación

en la mediana del subpuntaje de implantes [32] ) según

la clasificación de la rAFS, la modificación en el

dolor pélvico asociado con endometriosis (DPAE),

normalmente calculado según una escala visual análoga

(EVA) de 100 mm, [18,23,33] o, en el caso de los

estudios japoneses, la modificación en el índice de

eficacia global obtenido de los puntajes para siete síntomas/signos.

[19-21] En los estudios japoneses, el parámetro

principal de eficacia fue la modificación en el

puntaje total para los síntomas/signos (puntaje de eficacia

global) respecto de la situación inicial, obtenido

de los puntajes de subgrupos e individuales para

cinco síntomas subjetivos (dolor abdominal inferior,

lumbalgia, dolor al defecar, dispareunia y dolor en la

revisión interna) y dos signos objetivos (endurecimiento

del saco rectouterino y movilidad uterina

limitada), cada uno clasificado según una escala de 5

puntos (0 = ninguno a 4 = grave), [21] o según cinco

categorías (mejoría marcada, mejoría moderada,

mejoría leve, sin modificaciones o empeoramiento).

Los puntajes más elevados representan una enfermedad

más grave y la disminución de los puntajes

durante el tratamiento representa una mejoría. [19,20] En

mujeres que padecían endometriosis, para determinar

el DPAE utilizando una EVA de 100 mm, se determinó

que una modificación de aproximadamente 10

mm constituía una diferencia mínima importante a

nivel clínico (publicado como resumen). [34]

Los parámetros secundarios de eficacia incluyeron:

puntajes de la escala Biberoglu y Behrman

(B&B), que evalúa la gravedad de los síntomas

(dolor pélvico, dismenorrea y dispareunia) y signos

(ligero dolor pélvico y endurecimiento); puntajes de

la escala de Clinical Global Impressions (CGI) y

calidad de vida relacionada con la salud (HR-QOL,

Health Related Quality of Life), utilizando el cuestionario

Short Form 36 Health Survey.

4.1 Comparaciones de dosis

En un estudio aleatorio, abierto, multicéntrico de

Alemania (n = 68), [31] y en un estudio aleatorio,

doble ciego, multicéntrico de Japón (n = 187) [19] ,se

comparó la eficacia de 1, 2 y 4 mg/día de dienogest

oral durante 24 semanas, como tratamiento de

pacientes que presentaban endometriosis. En el estudio

alemán, el dienogest fue administrado una vez

por día y en el estudio japonés, en dos dosis diarias

divididas. Algunos datos se obtuvieron de un formulario

de preguntas sobre el fármaco proveniente de

Japón. [13]

En el estudio alemán, el grupo de 1 mg/día suspendió

el tratamiento antes de tiempo luego de que

las cuatro pacientes fueran incorporadas, debido a

irregularidades inadmisibles en las hemorragias

menstruales de las cuatro pacientes; por lo tanto, únicamente

los grupos de tratamiento de 2 (n = 29) y 4

(n = 35) mg/día fueron evaluados formalmente. [31]

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Dienogest: Revisión

Tabla I. Comparación de dosis de dienogest oral en lo que respecta

a disminuir la gravedad de la endometriosis. Porcentaje de

pacientes (pts) clasificados en los estadios de la clasificación

revisada para la endometriosis de la American Fertility Society

(rAFS), en situación inicial (ningún pt estaba en estadio IV) y luego

de 24 semanas de tratamiento, en un ensayo aleatorio y abierto

en el cual se comparó el tratamiento con 2 y 4 mg de dienogest

una vez por día [31]

Estadio rAFS Pts clasificados en los estadios rAFS (%)

dienogest 2 mg (n = 29) dienogest 4 mg (n = 35)

situación 24 situación 24

inicial semanasa inicial semanas

Ninguno 23,8 20,0

Estadio I 34,5 52,4 42,9 50,0

Estadio II 37,9 9,5 34,3 26,7

Estadio III 27,6 4,8 22,9 3,3

a Datos no disponibles para dos pts (9,5%).

Luego de 24 semanas de tratamiento, la gravedad de

la endometriosis en el grupo completo de análisis

(todas las pacientes asignadas al azar que recibieron

al menos una dosis del medicamento en estudio y

con al menos una observación posterior a la dosis)

[variable principal de eficacia] había mejorado respecto

de la situación inicial en ambos grupos de

dosis (tabla I). A las 24 semanas, la media de los

puntajes de gravedad de la rAFS fue considerablemente

(p


8 McCormack

A las 12 semanas, el DPAE disminuyó en un

grado considerablemente mayor (p = 0,00165) respecto

de la situación inicial con dienogest (n = 102)

que con placebo (n = 96). Los beneficios con dienogest

en comparación con placebo estuvieron relacionados

con la media de disminución del puntaje de la

EVA (–27,4 vs. –15,1 mm; p


Dienogest: Revisión

Puntaje global de eficacia

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Puntaje

total

Subpuntaje

de síntomas

Situación inicial

Subpuntaje

de signos

Con el dienogest y la leuprorelina, se observaron

mejorías en los perfiles de puntajes de gravedad de

síntomas/signos de la escala B&B. Ambos grupos

experimentaron mejorías en la HR-QOL, pero los

beneficios parecieron ser más marcados en el grupo

del dienogest comparado con el grupo de la leuprorelina,

según indicó la media de mejoría, respecto de

la situación inicial, del puntaje de resumen de salud

física (+10,2 vs. +7,0) y del puntaje de resumen de

salud mental (+3,3 vs. +1,9) del SF-36 [análisis estadístico

entre grupos no informado]. [23]

4.3.2 Comparación con la buserelina

En un estudio realizado en Japón, con 1 mg de

dienogest oral dos veces por día (n = 128) y con 300

µg de buserelina en solución para pulverización

nasal tres veces por día (n = 125), durante 24 semanas

disminuyó (mejoró) la media del puntaje total

para los síntomas/signos (eficacia global), además de

la media de los puntajes de subgrupos e individuales

para cinco síntomas y dos signos, en el grupo com-

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Modificación en la mediana del puntaje

rAFS luego del tratamiento

Puntaje

total

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Subpuntaje

de síntomas

24 semanas

Dienogest (n = 128)

Buserelina (n = 125)

Subpuntaje

de signos

Fig. 2. Eficacia del dienogest comparado con la buserelina en el tratamiento de la endometriosis. Resultados de un ensayo controlado,

multicéntrico, doble placebo, doble ciego, aleatorio, en el cual los pacientes con endometriosis recibieron 1 mg de dienogest oral dos

veces por día o 300 µg de buserelina en solución para pulverización nasal tres veces por día, durante 24 semanas. [21] Se muestran los

puntajes totales de síntomas/signos y los subpuntajes de los subgrupos de síntomas subjetivos (dolor abdominal inferior, lumbalgia,

dolor al defecar, dispareunia y dolor en la revisión interna) y signos objetivos (endurecimiento del saco rectouterino y movilidad uterina

limitada), en situación inicial y luego de 24 semanas de tratamiento, en el grupo completo de análisis. Los puntajes reducidos indican

mejoría en los síntomas y signos.

θ θ

Dienogest (n = 59)

Triptorelina (n = 61)

Puntaje total Puntaje de implante Puntaje de adhesión

Fig. 3. Eficacia del dienogest comparado con la triptorelina como

tratamiento de consolidación luego de una cirugía laparoscópica

por endometriosis. Resultados de un estudio multicéntrico, abierto,

aleatorio, en el cual los pacientes con endometriosis, que se sometieron

a una cirugía laparoscópica, recibieron un tratamiento de

consolidación posoperatorio durante 16 semanas, con 1 mg de

dienogest oral dos veces por día o 3,75 mg de triptorelina de aplicación

intramuscular cada 4 semanas. [32] Se muestran las modificaciones

en el puntaje total de la clasificación revisada para la endometriosis

de la American Fertility Society (rAFS), subpuntaje de

implante (criterio principal de valoración) y subpuntaje de adhesión,

para cada grupo de tratamiento, entre la evaluación realizada inmediatamente

luego de la cirugía y la realizada luego de 16 semanas

de tratamiento médico, en la población por protocolo. θ = cero.

9


10 McCormack

pleto de análisis (figura 2). Entre los grupos de tratamiento,

no se produjeron diferencias importantes a

nivel estadístico, excepto que con la buserelina se

produjo una mayor disminución del puntaje para el

endurecimiento del saco rectouterino, comparado

con el dienogest (diferencia del tratamiento –0,32

[IC de 95% –0,59; –0,05]). [21]

En líneas generales, los grupos de tratamiento con

dienogest y buserelina tuvieron respuestas similares

con respecto a los criterios de valoración secundarios:

media de disminución de los puntajes para el dolor

abdominal (–30,2 vs. –27,3 mm) y lumbalgia (–15,7

vs. –17,3 mm) según la EVA, modificación media del

puntaje para la HR-QOL según el SF-36 (por ejemplo,

puntaje para el dolor corporal [el ítem más afectado]:

+22,2 vs. +18,5) y disminución porcentual del volumen

del quiste de chocolate (–47,4% vs. –46,1%). [21]

4.3.3 Comparación con la triptorelina

Las dosis de 1 mg de dienogest oral dos veces por

día (n = 59) y de 3,75 mg de triptorelina de aplicación

intramuscular cada 4 semanas (n = 61), durante 16

semanas, resultaron efectivas como tratamiento de

consolidación luego de una cirugía laparoscópica en

pacientes que presentaban endometriosis, en la población

por protocolo de un estudio aleatorio, abierto y

multicéntrico. [32] Entre tratamientos, no se produjeron

diferencias importantes a nivel estadístico con respecto

a las modificaciones en la mediana del puntaje

total de la rAFS o de sus componentes, entre ellos

subpuntaje de implante (criterio principal de valoración)

y subpuntaje de adhesión, observados entre la

evaluación realizada inmediatamente luego de la

cirugía y la evaluación realizada luego de 16 semanas

de tratamiento médico (figura 3).

El porcentaje de pacientes tratadas con dienogest

y triptorelina que estuvieron satisfechas (51,7% vs.

50,0%) o muy satisfechas (34,5% vs. 30%) con el

tratamiento fue similar. [32]

4.4 Eficacia a largo plazo

La eficacia a largo plazo de la dosis de 2 mg/día

de dienogest oral como tratamiento de la endome-

triosis se evaluó en un estudio no comparativo, multicéntrico,

de 52 semanas (n = 135), [20] realizado en

Japón, y en una extensión abierta de 1 año [33] (publicada

como resumen) del ensayo controlado con placebo

de 12 semanas que se analizó en la sección 4.2.

De las pacientes evaluables en cada punto de

tiempo que en el estudio japonés recibieron 1 mg de

dienogest oral dos veces por día, el 72,5% (95 de

131) experimentó una mejoría marcada o moderada

del puntaje de eficacia global a las 24 semanas,

mientras que el 90,6% (106 de 117) experimentó una

mejoría marcada o moderada a las 52 semanas. [20]

Las modificaciones medias de los puntajes para el

dolor abdominal y la lumbalgia según la EVA fueron

–22,5 mm y –16,5 mm a las 24 semanas, y –28,4 mm

y –19,8 mm a las 52 semanas. El porcentaje de

pacientes que presentaba ≥25% de experimentó un

aumento del 76,9% al 84,7%, de la semana 24 a la

52. [20] El tratamiento con dienogest mejoró la HR-

QOL, evaluada por medio del cuestionario SF-36, tal

como se ejemplificó con el puntaje de la subescala

de dolor corporal, que aumentó (mejoró) desde 46,5

en situación inicial, a 70,15 en la semana 24, y a

74,67 en la semana 52. Al final del tratamiento, aproximadamente

el 89% de las pacientes dijo que prefería

utilizar dienogest o que sin duda estaría dispuesta

a utilizarlo nuevamente. [20]

Al finalizar el ensayo controlado con placebo de

12 semanas, 168 mujeres ingresaron en la extensión

abierta, en la cual recibieron 2 mg de dienogest oral

una vez por día durante un año más (duración total

del tratamiento, hasta 65 semanas); 152 mujeres

completaron el estudio de extensión. [33] La media del

puntaje para el DPAE según la EVA disminuyó

desde 56,9 en la situación inicial del ensayo controlado

con placebo, a 11,5 en el final del estudio de

extensión abierto.

4.5 Consideraciones de costo

Según un análisis de los costos del tratamiento

del DPAE en Alemania (publicado como resumen

más un póster), la introducción del dienogest podría

conllevar a un ahorro considerable de los costos. [35]

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Dienogest: Revisión

El análisis se llevó a cabo desde el punto de vista de

los responsables del gasto en Alemania, en un horizonte

temporal de 5 años, suponiendo que el 0,539%

de la población que contribuye con el gasto sanitario

son mujeres que padecen DPAE en busca de tratamiento.

En el análisis, otra suposición fue que el 5%

de las pacientes recibiría dienogest en vez de un agonista

de la GnRH, con tratamiento complementario o

sin este, en el año 1, y que el 15% recibiría dienogest

en el año 5. Se calculó que este nivel de uso del dienogest,

en vez de un agonista de la GnRH, tendría

como resultado un 1,1% de disminución (es decir, un

ahorro de €61.790 por 100.000 pacientes) en el presupuesto

total del tratamiento del DPAE luego de 5

años. Extrapolarlo a la población alemana total

sugiere que la introducción del dienogest podría

tener como resultado un ahorro de €4,98 millones al

año 5. [35]

5. Tolerabilidad

Los datos sobre la tolerabilidad del dienogest

como tratamiento de la endometriosis provienen de

los ensayos clínicos analizados en la sección 4, y de

análisis combinados de ensayos recientes, que fueron

divulgados en el resumen de las características

del producto [17] y en el informe público de evaluación

[14] del dienogest.

El dienogest, al igual que otros progestágenos,

provoca la regresión endometrial con el uso continuo,

lo cual en la mayoría de las pacientes, conlleva

a patrones anormales de hemorragias menstruales,

como oligometrorragia, hemorragias irregulares o

amenorrea. [14,17,36] No obstante, en ensayos clínicos,

los eventos hemorrágicos no fueron registrados

como eventos adversos con una incidencia elevada.

En diversos ensayos clínicos, se llevó un control de

las hemorragias menstruales irregulares a través de

los diarios de las pacientes, [18,23,33] lo cual conllevó a

que se realizara un informe supuestamente incompleto

sobre los eventos hemorrágicos como eventos

adversos discretos. [14] En un estudio abierto realizado

con nueve pacientes tratadas con dienogest durante

16 semanas, se determinó que las hemorragias

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11

genitales irregulares fueron producto principalmente

de una metrorragia intermenstrual seudodecidual, lo

cual refleja que el dienogest produce un efecto progestacional

directo. [36]

Se realizó un análisis combinado sobre los patrones

de hemorragias menstruales registrados en los

diarios de pacientes tratadas con 2 mg/día de dienogest

(n = 290) o placebo (n = 92), en dos ensayos de

fase III de 12 o 24 semanas, y en una extensión de

fase III de 52 semanas, [17] utilizando el método de los

períodos de referencia de 90 días recomendado por

la OMS. [37] En el primer período de referencia de 90

días, se observaron los siguientes patrones de hemorragia

en receptoras de dienogest versus placebo:

amenorrea (2% vs. 0%); hemorragia poco frecuente

(27% vs. 0%); hemorragia frecuente (13% vs. 10%);

hemorragia irregular (35% vs. 28%); hemorragia

prolongada (38% vs. 5%) y hemorragia normal (20%

vs. 61%). [17] Durante el cuarto período de referencia

de 90 días, los patrones de hemorragias en receptoras

de dienogest (n = 149) fueron amenorrea (28%),

hemorragia poco frecuente (24%), hemorragia frecuente

(3%), hemorragia irregular (22%), hemorragia

prolongada (4%) y hemorragia normal (23%). [17]

De este modo, con el paso del tiempo durante el tratamiento,

se produjeron disminuciones en la incidencia

de las hemorragias prolongadas, hemorragias frecuentes

y hemorragias irregulares, y un aumento en

la incidencia de amenorrea. A pesar de la elevada

frecuencia de patrones anormales de hemorragias,

sólo el 0,4% de las mujeres suspendió el tratamiento

con dienogest como resultado de patrones anormales

de hemorragias. [14]

En general en los ensayos clínicos, el dienogest

se toleró adecuadamente. [14,17] No se registraron

muertes en ninguno de los estudios de desarrollo clínico.

[14] En un análisis combinado de cuatro ensayos

clínicos (n = 332), los eventos adversos que se registraron

con mayor frecuencia en mujeres tratadas con

2 mg/día de dienogest, que se consideraron posiblemente

relacionados con el dienogest, fueron dolores

de cabeza (9,0%), molestias en los pechos (5,4%),

estado de ánimo depresivo (5,1%) y acné

(5,1%). [14,17,38] Según este mismo análisis combinado,


12 McCormack

las reacciones farmacológicas adversas clasificadas

como “comunes” (que se produjeron con una frecuencia

≥1% y


Dienogest: Revisión

Dolores de cabeza

Náuseas

Cistitis

Nasofaringitis

Bronquitis

Gripe

Depresión

Molestias en los pechos

Astenia

θ

θ

0 2 4 6 8 10 12

intensidad y frecuencia de las hemorragias disminuyó

durante el tratamiento. Entre los 9 y 12 meses, los

patrones hemorrágicos fueron hemorragias normales

(23%), hemorragias poco frecuentes (24%), hemorragias

irregulares (22%) y amenorrea (28%). [39]

Sólo 2 de 168 pacientes suspendieron el tratamiento

como resultado de irregularidades hemorrágicas. Los

eventos adversos más comunes que se produjeron en

>5% de las pacientes fueron dolores de cabeza, nasofaringitis

y molestias en los pechos. En la mayoría de

las pacientes, los eventos adversos fueron de intensidad

leve o moderada (27% para cada caso) y únicamente

en el 5% de las pacientes fueron graves. Sólo

un evento adverso grave (depresión) se consideró

posiblemente relacionado con el tratamiento con dienogest.

[39]

Incidencia (% de pts)

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13

Dienogest (n = 101)

Placebo (n = 96)

Fig. 4. Tolerabilidad del dienogest oral en el tratamiento de la endometriosis. Eventos adversos registrados con una frecuencia ≥2% en

el grupo del dienogest, en un ensayo multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, aleatorio, en el cual los pacientes (pts) con

endometriosis confirmada por laparoscopia recibieron tratamiento con 2 mg de dienogest una vez por día o placebo, durante 12 semanas.

[18] Los patrones de hemorragias vaginales se registraron por separado en diarios de pts θ = cero.

En el estudio japonés de 52 semanas, los eventos

adversos de mayor incidencia (>6%) fueron

metrorragia (71,9%), dolores de cabeza (18,5%),

constipación (10,4%), náuseas (9,6%), sofocos

(8,9%), hipermenorrea (8,9%) y aumento de peso

(8,1%). [20] Siete de 135 pacientes evaluables suspendieron

el tratamiento como resultado de reacciones

farmacológicas adversas; dos de ellas debido

a metrorragia. La frecuencia e intensidad de las

hemorragias disminuyó durante el tratamiento.

Ninguno de los tres eventos adversos graves (colitis

ulcerosa, pólipos de colon y lesiones esplénicas) se

consideró relacionado con el tratamiento con dienogest.

La media de densidad mineral ósea lumbar

(evaluada en un subconjunto de pacientes [n = 43])

disminuyó considerablemente (p = 0,0001) respec-


14 McCormack

to de los valores en situación inicial a las 24 semanas

(–1,6%), pero no volvió a disminuir considerablemente

a las 52 semanas (–1,7% respecto de la

situación inicial). [20]

Con una dosis elevada de 20 mg/día de dienogest,

administrada durante 24 semanas a 21 pacientes

que presentaban endometriosis en un estudio

piloto no comparativo, no se produjeron efectos

importantes a nivel clínico sobre la hemostasis, la

hematología, la función tiroidea y adrenal, la función

hepática, el metabolismo de la glucosa y los

lípidos, o el equilibrio electrolítico. [40] A las 24

semanas, la única anomalía notoria fue una media

elevada del colesterol de lipoproteínas de alta densidad

3 (0,97 mmol/l), pero en situación inicial (0,82

mmol/l), ya se encontraba por encima del margen

normal (0,28–0,64 mmol/l). [40] Los porcentajes de

mujeres que informaron efectos androgénicos como

acné, aumento del vello corporal, pérdida del cabello,

piel o cabello grasos, y uñas quebradizas, disminuyeron

respecto de los valores en situación inicial

(calculados en un gráfico), desde un 33%, 28%,

24%, 24% y 19%, respectivamente, a un 20%, 15%,

20%, 5% y 10%, respectivamente, luego de 24

semanas de tratamiento. [22]

6. Posología y administración

En diciembre de 2009, el dienogest fue aprobado

para el tratamiento de la endometriosis en la UE

bajo un procedimiento descentralizado, con los

Países Bajos como estado miembro de referencia.

[17] Recientemente, también fue aprobado en

Australia (abril de 2010), [41] y en Japón, está aprobado

para esta indicación desde octubre de

2007. [13]

La dosis recomendada de dienogest oral es de 2

mg una vez por día (dos dosis divididas en Japón) [13]

a la misma hora cada día, con ingesta de alimentos o

sin estos. [17] El tratamiento debe ser continuo sin

importar las hemorragias vaginales. [17] Aunque con 2

mg/día de dienogest puede producirse un estado anovulatorio,

no se ha estudiado la eficacia anticonceptiva

de esta dosis. Por consiguiente, durante el trata-

miento con dienogest, se recomienda utilizar métodos

anticonceptivos no hormonales.

Entre las contraindicaciones del tratamiento con

dienogest se encuentran: enfermedad tromboembólica

venosa activa, enfermedad cardiovascular anterior

o actual, diabetes con afectación cardiovascular,

tumores/enfermedad hepática grave anterior o

actual, tumores dependientes de hormonas y hemorragias

vaginales sin diagnóstico. [17]

La información para prescribir del productor

local deberá consultarse para información detallada

entre las que se incluyen contraindicaciones, precauciones,

advertencias, interacciones farmacológicas y

uso en poblaciones especiales.

7. Lugar del dienogest en el

tratamiento de la endometriosis

La endometriosis contribuye en gran parte a que

se produzca dolor pélvico (50–60% de los casos) e

infertilidad (hasta en 50% de los casos). [3] Existen

diversas teorías sobre cómo se produce el tejido

endometrial fuera del útero, que incluyen menstruación

retrógrada a través de las trompas de Falopio,

transporte del tejido a través de la sangre o ganglios

linfáticos, y la diferenciación local de células mesoteliales

o eritrocitos en el tejido similar al endometrio.

[2] Sea cual fuere el mecanismo, como resultado

se produce la implantación de tejido endometrial en

diversos lugares fuera del útero, más comúnmente en

el peritoneo pélvico, los ovarios y el septo rectovaginal,

aunque de vez en cuando puede afectar otros

lugares del cuerpo, como los pulmones. [1,3] En general,

se cree que el tejido endometriósico ectópico

posee niveles elevados de ciclooxigenasa 2 y aromatasa,

y una deficiencia de la enzima que generalmente

cataliza la conversión del estradiol a estrona, lo

cual tiene como resultado niveles locales elevados de

prostaglandina E 2 y estradiol. [2,3] Los implantes

endometriósicos proliferan, liberan diversas citocinas,

y se producen reacciones inflamatorias locales,

que están acompañadas de adhesiones, fibrosis, cicatrices

y distorsiones anatómicas que tienen como

resultado dolor e infertilidad. [3] Si bien algunas lesio-

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Dienogest: Revisión

nes desaparecen en forma espontánea, la mayoría

persiste y muchas evolucionan, lo cual conlleva a un

estado de enfermedad crónico de endometriosis. [42]

Por lo general, el tratamiento consiste de un tratamiento

médico o quirúrgico repetido, dado que muy

a menudo el dolor reaparece entre los 6 y 12 meses

de finalizado el tratamiento. [3] Los tratamientos

médicos disponibles actualmente son sintomáticos,

no curativos, y no alcanzan el resultado ideal, que

sería erradicar en forma permanente los implantes

endometriósicos ectópicos.

Aunque el análisis visual de las lesiones mediante

laparoscopia es fundamental para un diagnóstico

definitivo y para la clasificación según la rAFS, la

extensión aparente de la enfermedad no necesariamente

guarda correlación con la frecuencia y gravedad

de los síntomas, como dolor pélvico, dismenorrea,

dispareunia, infertilidad y síntomas del intestino

y la vejiga. [8,43] Por lo tanto, gradualmente se pasó

de evaluar la respuesta al tratamiento según las

modificaciones en el estadio de la enfermedad, a evaluar

la respuesta según las disminuciones de los síntomas

en las pacientes, como dolor pélvico. [8]

Por medio de la inhibición de la función ovárica

y la inhibición de los estrógenos como resultado disminuye

el dolor relacionado con la endometriosis

durante períodos extendidos y se produce la atrofia

del tejido endometrial, lo cual convierte al tratamiento

hormonal en un enfoque de tratamiento de

uso habitual. [1,8] La inhibición es reversible, de

manera tal que cuando se restablece la ovulación y

los niveles de estrógeno, el endometrio reinicia su

actividad metabólica. [8] Por lo tanto, el tratamiento

debe ser a largo plazo, ya que el dolor generalmente

reaparece luego de suspenderlo. [8] Los tratamientos

hormonales incluyen anticonceptivos orales

combinados, progestágenos (entre ellos el sistema

intrauterino liberador de levonorgestrel), agonistas

de la GnRH (por ejemplo, leuprorelina, buserelina,

triptorelina, goserelina y nafarelina), andrógenos

(por ejemplo, danazol) y antiprogestágenos (por

ejemplo, gestrinona). [1,42]

En los lineamientos para el diagnóstico y tratamiento

a cargo de la European Society of Human

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15

Reproduction and Embryology (ESHRE), se reconoce

que el tratamiento de la endometriosis sintomática

puede incluir analgésicos, hormonas, cirugía,

reproducción asistida o una combinación de

estos enfoques. [6] En los lineamientos de la ESHRE,

se recomienda individualizar el tratamiento utilizando

el tratamiento menos invasivo, menos costoso,

efectivo, con menores riesgos, y se considera

que los tratamientos hormonales (anticonceptivos

orales combinados, danazol, gestrinona, medroxiprogesterona

y agonistas de la GnRH) poseen una

eficacia similar, pero difieren en cuanto a efectos

adversos y costos. [1,6] En los lineamientos sobre la

investigación y el tratamiento de la endometriosis a

cargo del Royal College of Obstetricians and

Gynaecologists (RCOG), se otorgan recomendaciones

muy similares. [7] En ambos lineamientos, como

tratamiento médico primario del dolor supuestamente

relacionado con una endometriosis sin diagnóstico

definitivo, se recomienda el uso de una

analgesia adecuada, anticonceptivos orales combinados

o progestágenos. [6,7]

Aunque los anticonceptivos orales combinados

se utilizan comúnmente como tratamiento de la

endometriosis y constituyen una de las opciones

recomendadas en los lineamientos de la ESHRE y el

RCOG como tratamiento de la endometriosis y tratamiento

empírico del dolor en una supuesta endometriosis

sin diagnóstico definitivo, [1] por lo general no

están aprobados para esta indicación y en su mayoría

se utilizan de manera extraoficial. Existen pocos

ensayos controlados sobre anticonceptivos orales

para el tratamiento de la endometriosis que estén

diseñados adecuadamente, lo cual significa que en

los análisis sistemáticos, normalmente se llega a la

conclusión de que los datos que confirman su eficacia

son limitados, [44] pero en los ensayos que se llevaron

a cabo, se observó que los anticonceptivos orales

de baja dosis son más efectivos que el placebo [45]

e igual de efectivos que un agonista de la GnRH. [46]

Los anticonceptivos orales combinados poseen un

perfil de inocuidad bien definido, no son costosos y

tienen la ventaja de poder utilizarse continuamente

durante muchos años, si no en forma indefinida. [44]


16 McCormack

Muchos de los tratamientos hormonales producen

eventos adversos que restringen su uso a largo

plazo. El danazol alguna vez constituyó el tratamiento

de referencia, pero se ha utilizado con

menor frecuencia desde la introducción de los agonistas

de la GnRH, como resultado de sus efectos

androgénicos frecuentes, como aumento de peso,

retención de líquidos, hirsutismo, atrofia/hipertrofia

mamaria, insomnio, acné, alopecia, piel y cabello

grasos, engrosamiento de la voz y efectos

adversos sobre los lípidos en sangre. [8,47] Los agonistas

de la GnRH están relacionados con efectos

adversos hipoestrogénicos, como sofocos, dolores

de cabeza, sequedad vaginal, disminución de la

libido y disminución mineral ósea. [42] Las disminuciones

en la densidad mineral ósea generalmente

limitan la duración máxima del tratamiento a 3–6

meses, a menos que se adicione un tratamiento

complementario de baja dosis con un estrógeno, un

progestágeno o una combinación estrógeno/progestágeno,

con el fin de disminuir los efectos

adversos hipoestrogénicos. [8,42] Aunque el tratamiento

complementario sirve de protección contra

la pérdida de densidad mineral ósea y puede permitir

que los agonistas de la GnRH se utilicen durante

períodos más extensos, contribuye de manera

considerable con los costos y la complejidad del

tratamiento. [8] En general, los progestágenos ofrecen

una eficacia a largo plazo como tratamiento de

la endometriosis, pero algunos de estos fármacos

están relacionados con el aumento de peso, otros

efectos androgénicos y posibles disminuciones en

la densidad mineral ósea. [8] Por consiguiente, existe

una necesidad de tratamientos que sean altamente

efectivos y que puedan utilizarse a largo plazo

sin ningún efecto adverso restrictivo.

El dienogest es un progestágeno oral sintético

con propiedades farmacológicas excepcionales. Es

absorbido rápidamente, presenta una biodisponibilidad

casi completa luego de su administración oral

y posee una semivida apropiada que permite su

administración una vez por día sin importar la

ingesta de alimentos (sección 3). Además de su

actividad antagonística sobre el receptor de andró-

geno, el dienogest presenta una elevada selectividad

por el receptor de progesterona, y se une a los

receptores de progesterona humanos in vitro, con

una afinidad del 10% por los receptores de progesterona,

pero produce efectos progestacionales

potentes in vivo (sección 2). No produce efectos

androgénicos importantes, pero presenta aproximadamente

un tercio de la actividad antiandrogénica

de la ciproterona. [14] No presenta actividad mineralocorticoide

o glucocorticoide importante. Con una

dosis de 2 mg/día de dienogest, se inhibe la ovulación

y se produce un ambiente endocrino hipoestrogénico

e hiperprogestacional, pero se inhiben sólo

en forma moderada los niveles de estradiol. No se

sabe con certeza cuál es el mecanismo de acción

exacto del dienogest. Si bien por lo general se considera

que la acción primaria del dienogest es la

alteración del ambiente endocrino que provoca la

atrofia de las lesiones endometriósicas, se observó

que posee actividad antiproliferativa directa sobre

las células endometriales in vitro e in vivo, y esta

acción parece ser independiente de los receptores

de progesterona. El dienogest también posee actividad

inhibitoria sobre diversos componentes de la

respuesta inflamatoria, además de inhibir la angiogénesis

(sección 2).

En un ensayo doble ciego, se observó que una

dosis de 2 mg de dienogest oral una vez por día

durante 12 semanas era considerablemente mejor

que el placebo, en cuanto a disminuir el dolor pélvico

en pacientes que presentaban endometriosis, a

pesar de una importante respuesta al placebo de

aproximadamente un 21–26% en los puntajes para

el dolor y mejoría/satisfacción de la EVA (sección

4.2). En ensayos en los cuales se comparó el dienogest

oral en dosis de 2 mg/día durante 16 o 24

semanas, con agonistas de la GnRH que se utilizan

comúnmente como tratamiento de la endometriosis,

el dienogest demostró ausencia de inferioridad

ante la leuprorelina de liberación prolongada en

cuanto a disminuir el dolor pélvico, y no fue diferente

en un grado considerable a la buserelina de

aplicación intranasal y la triptorelina de liberación

prolongada en cuanto a mejorar los puntajes com-

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Dienogest: Revisión

binados para los síntomas/signos o los puntajes de

estadificación de la rAFS, respectivamente (sección

4.3). También se observaron mejorías en algunas

mediciones de la HR-QOL.

Las mejorías observadas en el tratamiento con 2

mg/día de dienogest oral durante 12–24 semanas se

mantuvieron en el tratamiento a largo plazo durante

un período de hasta 65 semanas (sección 4.4). En un

estudio, se observó que las pacientes experimentaban

una mejoría continua entre los puntos de evaluación

a las 24 y 52 semanas. Además, se advirtieron

mejorías en la HR-QOL, así como también en los

puntajes para el dolor o los síntomas/signos.

Curiosamente, en un análisis de costos realizado

en Alemania, con un panorama en el cual el dienogest

reemplazaba en forma parcial y progresiva a un

agonista de la GnRH como tratamiento de la endometriosis

durante 5 años (del 5% de las pacientes en

el año 1 al 15% de las pacientes en el año 5), se predijo

un ahorro nacional para los responsables del

gasto médico de hasta €4,98 millones al año 5 (sección

4.5).

En ensayos clínicos, el dienogest por lo general

se toleró adecuadamente y


18 McCormack

metriosis. La eficacia del dienogest en cuanto a

mejorar los puntajes para los síntomas/signos, o

los puntajes de estadificación de la rAFS para la

endometriosis, no fue inferior a la eficacia de la

leuprorelina, y no fue considerablemente diferente

a la eficacia de la buserelina y la triptorelina.

Aparentemente, el dienogest produce menores

efectos adversos hipoestrogénicos que los agonistas

de la GnRH y, en particular, no produce disminuciones

importantes a nivel clínico en la densidad

mineral ósea. No se consideró que el dienogest

estuviera relacionado con efectos androgénicos

importantes y, por lo general, se toleró adecuadamente.

La eficacia y tolerabilidad del dienogest

se mantuvieron en el tratamiento a largo

plazo durante más de 1 año. El dienogest estuvo

relacionado con una incidencia elevada de hemorragias

vaginales, aunque esto por lo general fue

tolerado adecuadamente por las pacientes, ya que

pocas suspendieron el tratamiento, y la intensidad

y frecuencia de las hemorragias disminuyó con el

tiempo. Por consiguiente, una dosis de 2 mg/día

de dienogest oral constituye una opción terapéutica

efectiva, que en general se tolera adecuadamente,

como tratamiento a largo plazo de la endometriosis.

Declaración

La preparación de este artículo no estuvo subvencionada

por ningún fondo externo. Durante el proceso de revisión

por pares, al fabricante del fármaco bajo análisis se le

brindó la oportunidad de realizar comentarios sobre el artículo.

Las modificaciones como resultado de los comentarios

recibidos fueron llevadas a cabo en base al mérito

científico y editorial.

Bibliografía

17. Medicines Evaluation Board (Netherlands) (dienogest 2 mg tablet):

summary of product characteristics [online]. Available

from URL: http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h104058.pdf

[Accessed 2010 Oct 1]

© 2010 Adis Data Information BV. All rights reserved. Drugs 2010: 70 (16)


Dienogest: Revisión

Correspondencia:

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19


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Av. Santa Fe 3711 1º "A" 1425 Buenos Aires. Argentina

Tel./Fax: 5411 4834-6924/82

Título y publicación originales:

Dienogest. A Review of its Use in the Treatment of Endometriosis”, Paul L. McCormack.

Drugs 2010; 70 (16): 2073-2088.

Copyright de la traducción al castellano © 2012 Wolters Kluwer Health Argentina, S.A.

Ninguna parte de esta publicación podrá reproducirse o transmitirse por medio alguno o en forma alguna, bien sea electrónica o mecánicamente, tales

como el fotocopiado y la grabación o a través de cualquier sistema de almacenamiento y recuperación de información sin el previo consentimiento escrito

de Wolters Kluwer Health Argentina.

Aunque se ha tenido el máximo cuidado en la recopilación y verificación de la información contenida en esta publicación con el objeto de asegurar su

veracidad, el Editor no se responsabilizará de la actualización continua de la información o de cualquier omisión, inexactitud o error expresado en esta

publicación. Asimismo, no se responsabilizará de los posibles perjuicios y/o daños a individuos o instituciones que pudieran ser consecuencia de la utilización

de la información, métodos, productos, instrucciones e ideas que se expresan en esta publicación. Dado el rápido progreso con el que avanzan las

ciencias médicas, el Editor recomienda que se realicen las comprobaciones oportunas al margen de los diagnósticos y dosificaciones que se indican en el

material aquí publicado.


DESIRÉ ® : Cada comprimido recubierto de Desiré ® contiene Dienogest micronizado 2 mg y excipientes. Venta bajo receta.

ACCIÓN TERAPEÚTICA: Antiandrogénico, sin actividad androgénica, mineralocorticoide ni glucocorticoide significativa.

INDICACIONES: Manejo de la endometriosis luego de establecido el diagnóstico de certeza.

POSOLOGÍA: Desiré ® debe tomarse a razón de un comprimido vía oral diario sin interrupciones, tomado preferentemente a la

misma hora cada día, con un poco de líquido, si es necesario. El comprimido puede tomarse con o sin alimentos. Los comprimidos

deben tomarse de manera continuada, independientemente de la hemorragia vaginal. Al terminarse un envase, el siguiente

debe iniciarse sin interrupción. En caso de olvido de toma de uno o más comprimidos, la paciente deberá tomar un solo comprimido

tan pronto como se acuerde; después, continuará al día siguiente, tomando el comprimido a su hora habitual.

CONTRAINDICACIONES: Trastorno tromboembólico venoso activo. Presencia o antecedentes de enfermedad arterial y cardiovascular

(por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica).Diabetes mellitus con afectación

vascular. Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de las pruebas de función hepática

no se hayan normalizado. Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos). Procesos malignos, conocidos

o sospechados, dependientes de las hormonas sexuales. Hemorragia vaginal de causa desconocida. Hipersensibilidad al principio

activo o a cualquiera de sus excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Sangrado uterino intenso: puede agravarse con el uso de Desiré ® en las mujeres con adenomiosis

o leiomiomas uterinos. En caso de anemia por sangrado, debe plantearse la suspensión del tratamiento con Desiré ® .

Cambios en el patrón de sangrado. Trastornos circulatorios: En mujeres con hipertensión, los preparados que sólo contienen progestágenos

pueden aumentar ligeramente el riesgo de accidente cerebrovascular. En caso de inmovilización prolongada, es

aconsejable suspender el uso de Desiré ® (en caso de cirugía electiva, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo

hasta dos semanas después que se recupere completamente la movilidad. El tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente

si hay síntomas de un incidente trombótico arterial o venoso, o si hay sospecha del mismo. Tumores: se observó que existe

un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están tomando anticonceptivos

orales (AOs), principalmente preparados de estrógeno-progestágeno. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres

menores de 40 años, el aumento de casos diagnosticados de cáncer de mama en las usuarias que toman AOCs en el momento

actual o que los han tomado recientemente, es bajo en relación con el riesgo total de cáncer de mama. En raros casos, se han

notificado tumores hepáticos benignos y, aún más raramente malignos, en usuarias que toman sustancias hormonales como la

que contiene Desiré. Osteoporosis: En pacientes con un mayor riesgo de osteoporosis, debe realizarse una evaluación meticulosa

de la relación riesgo-beneficio antes de empezar a tomar Desiré ® , porque los niveles endógenos de estrógenos decrecen de

forma moderada durante el tratamiento con Desiré ® . Otras afecciones: Se debe seguir de cerca las pacientes con antecedentes

de depresión y el medicamento debe suspenderse si la depresión recidiva en un grado grave. Si durante el uso de Desiré ® se

produce una hipertensión clínicamente significativa y sostenida, es aconsejable retirar este medicamento y tratar la hipertensión.

Se deberá interrumpir la administración de Desiré ® si hay recurrencia de ictericia colestática y/o prurito aparecido por primera vez

durante el embarazo o con el uso anterior de esteroides sexuales. El dienogest puede tener un ligero efecto sobre la resistencia

periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa. Las mujeres con tendencia al cloasma deberán evitar la exposición al sol

o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando Desiré ® . En mujeres con antecedentes de embarazo extrauterino o de alteración

de la función tubaria, el uso de Desiré ® debe decidirse únicamente después de sopesar meticulosamente los beneficios y

los riesgos debido a que usuarias de preparados que sólo contienen progestágenos como método anticonceptivo tienen una

mayor probabilidad de tener embarazos ectópicos. Lactosa: Desiré ® contiene lactosa monohidrato por lo que pacientes con intolerancia

hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o

mal absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacciones Farmacológicas: Inductores o inhibidores

enzimáticos individuales (CYP3A4). Sustancias con propiedades inductoras de enzimas (fenitoína, barbitúricos, primidona,

carbamazepina, rifampicina y posiblemente oxcarbamacepina, topiramato, felbamato, griseofulvina, nevirapina y productos que

contienen Hierba de San Juan). Sustancias con propiedades inhibidoras de enzimas: antimicóticos azólicos (ketoconazol, itraconazol,

fluconazol), la cimetidina, el verapamilo, los macrólidos (eritromicina, claritromicina y roxitromicina), el diltiazem, los inhibidores

de la proteasa (ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), los antidepresivos (nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina) y el jugo

de pomelo. Pruebas de Laboratorio: puede afectar las funciones hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, las concentraciones plasmáticas

de las proteínas transportadoras (la globulina transportadora de corticoesteroides y las fracciones lípido/lipoproteínas),

los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono, y los parámetros de la coagulación y fibrinólisis. Embarazo: Desiré ®

no debe administrarse a las embarazadas dado que no es necesario tratar la endometriosis durante el embarazo. Lactancia: Se

desconoce si el dienogest se excreta en la leche humana. No se recomienda el uso de Desiré ® durante la lactancia. Fertilidad:

la ovulación se inhibe en la mayoría de las pacientes durante el tratamiento con dienogest. Desiré ® no es un anticonceptivo. Si

se precisa de anticoncepción, debe usarse un método no hormonal. Pediatría: Desiré ® no está indicado en niñas antes de la

menarca. Geriatría: No hay ninguna indicación pertinente.

REACCIONES ADVERSAS: Hematológicas: anemia. Nutrición y metabólicas: aumento de peso, pérdida de peso, aumento del

apetito. Psiquiátricas: humor depresivo, trastorno del sueño, nerviosismo, disminución de la libido, cambio de humor, ansiedad,

depresión, humor inestable. Sistema Nervioso: cefalea, migraña, desequilibrio del sistema nervioso autónomo, trastorno de la

atención. Oftalmológicas: sequedad de ojos. Auditivas: tinnitus. Cardiovasculares: trastorno inespecífico del sistema circulatorio,

palpitaciones, hipotensión. Respiratorias: disnea. Gastrointestinales: náuseas, dolor abdominal, flatulencia, distensión abdominal,

vómitos, diarrea, estreñimiento, molestias abdominales, inflamación gastrointestinal, gingivitis. Piel y anexos: acné, alopecia,

sequedad de la piel, hiperhidrosis, prurito, hirsutismo, onicoclasia, caspa, dermatitis, crecimiento anormal del cabello, reacción

de fotosensibilidad, trastorno de la pigmentación. Musculoesqueléticas: dolor lumbar, dolor óseo, espasmos musculares, dolor

en las extremidades, pesadez en las extremidades. Urinarios: infección del tracto urinario. Aparato reproductor y mama: molestias

mamarias, quiste ovárico, sofocos, sangrado uterino/vaginal incluyendo manchado, candidiasis vaginal, sequedad vulvovaginal,

flujo genital, dolor pélvico, vulvovaginitis atrófica, nódulo mamário, enfermedad fibroquística de la mama, induración mamaria.

Generales: condiciones asténicas, irritabilidad, edema.

SOBREDOSIFICACION: Los estudios de toxicidad aguda realizados con el dienogest no han indicado un riesgo de reacciones

adversas agudas en caso de ingestión accidental de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria. No existe un antídoto específico.

PRESENTACIÓN: Envase calendario conteniendo 28 comprimidos recubiertos. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos

Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información ver prospecto o remitirse a www.gador.com.ar.

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