Trastornos del Aparato Digestivo (III) Trastornos del ... - Gador SA

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Trastornos del Aparato Digestivo (III) Trastornos del ... - Gador SA

Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Nuevos Fármacos para los Trastornos

de la Motilidad Gastrointestinal

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo

Development of Drugs for Gastrointestinal Motor Disorders:

Translating Science to Clinical Need

de los autores

Sanger GI, Alpers DH

integrantes de la

Washington University School of Medicine, St Louis, EE.UU.

y otros centros participantes

El artículo original, compuesto por 8 páginas, fue editado por

Neurogastroenterology and Motility

20(3):177-184, Mar 2008

Los agentes actualmente en estudio incluyen los de mayor selectividad

de acción a nivel de los receptores 5-HT 4 y de motilina, y nuevas ideas

para modificar la secreción intestinal de líquido (activación GC-C)

o el eje intestino-cerebro (agonistas del receptor de grelina).

Los fármacos indicados para incrementar la motilidad gastrointestinal

(GI) incluyen el agonista no selectivo del receptor de

serotonina 5-HT 4 y el antagonista del receptor de dopamina D 2

metoclopramida, el antagonista D 2 periférico domperidona y el

agonista del receptor de motilina eritromicina. Recientemente

se ha sumado el activador del canal de cloro lubiprostone, que

aumenta la secreción de líquido hacia la luz intestinal y estimula

en forma secundaria la peristalsis debido al incremento del contenido

luminal. El agonista no selectivo del receptor 5-HT 4 fue

retirado del mercado en los EE.UU. por cuestiones de seguridad.

Los medicamentos empleados para reducir la motilidad GI

incluyen el agonista parcial del receptor de opiáceos loperamida

y el bloqueante cálcico mebeverina. El antagonista del receptor

5-HT3 alosetrón fue introducido recientemente para el tratamiento

del síndrome del intestino irritable (SII) con predominio

de diarrea en las mujeres. Todos estos agentes presentan algún

inconveniente o actividad adicional que evita su uso amplio y

hasta podría actuar en contra del empleo terapéutico.

¿Qué defectos presentan los fármacos actuales?

Procinéticos gástricos

La domperidona –bloqueante D 2 periférico– puede aumentar

el vaciado gástrico en voluntarios sanos y en pacientes con trastornos

como gastroparesia, en los que se ha informado mejoría

de los síntomas. Se desconoce cuál es el mecanismo exacto involucrado,

dado que la domperidona no facilita directamente la

actividad colinérgica gástrica en la misma medida que la metoclopramida.

Una posibilidad reside en que el aumento del vaciado

gástrico se logre por la remoción de la inhibición al estómago,

tal vez a través del sistema nervioso simpático. Además, la

actividad antiemética de los bloqueantes D 2 (acción sobre el área

postrema, una zona del tallo cerebral no protegida por la barrera

hematoencefálica [BHE]) a veces puede aumentar secundariamente

el vaciado gástrico luego de la reducción de síntomas

como las náuseas. Cualquiera sea el mecanismo, la relativa debilidad

de la actividad procinética de la domperidona y su

aparente corta actividad, sumadas al incremento de las concentraciones

séricas de prolactina por el bloqueo de los receptores

D 2 hipofisarios, pueden ser algunas de las razones que limitan

los intentos de formular agentes procinéticos alternativos con

acción limitada al receptor D 2 .

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Se considera que la metoclopramida –otro bloqueante D 2 –

incrementa el vaciado gástrico, dada su capacidad para actuar

como agonista del receptor 5-HT 4 , facilita la actividad colinérgica

y nitrérgica y, por lo tanto, incrementa los componentes excitatorios

ascendentes e inhibitorios descendentes del reflejo peristáltico.

A diferencia de la domperidona, la metoclopramida

atraviesa la BHE y el bloqueo central de los receptores D 2 puede

causar acatisia y otros efectos motores extrapiramidales. No

obstante, se la emplea ampliamente como procinético gástrico.

Además, su uso ha aumentado en forma sustancial desde la

prohibición en 2000 de la cisaprida, un agonista alternativo

5-HT 4 que no bloqueaba el receptor D 2 . La cisaprida fue retirada

del mercado por su actividad sobre el canal hERG. Más recientemente,

también se retiró un segundo bloqueante 5-HT 4 empleado

para el SII con predominio de estreñimiento en las mujeres

(tegaserod). La causa fue una relación riesgo-beneficio desfavorable,

observada luego del análisis de un estudio que mostró

que 13 de 11 600 pacientes tratados presentaron efectos adversos

(EA) cardíacos isquémicos. No puede argumentarse que

las actividades adversas de la cisaprida y del tegaserod necesariamente

tengan relación con la activación del receptor 5-HT 4 .

La eritromicina se emplea en forma extraoficial para facilitar

el vaciado gástrico durante la alimentación enteral y mejorar el

control glucémico en pacientes diabéticos y tratar a aquellos

con gastroparesia. Como procinético gástrico, podría ser más

eficaz que los antagonistas 5-HT 4 . Sin embargo, a pesar de esta

eficacia, no se han realizado estudios para identificar la dosis

óptima de eritromicina para mejorar el vaciado gástrico en ausencia

de efectos colaterales graves o tolerancia a las dosis repetidas.

En un estudio realizado en voluntarios, 40 mg de eritromicina

incrementaron la actividad propulsiva gástrica a través de

un mecanismo sensible a la atropina, mientras que una dosis

más elevada (200 mg, empleada con mayor frecuencia como

antibiótico) estimuló contracciones no propulsivas resistentes a

la atropina y aumentó la saciedad inducida por los alimentos.

También se observa tolerancia con estas altas dosis de eritromicina,

lo cual podría no suceder con dosis más bajas, como

50 mg a 100 mg (3 veces por día y al acostarse). No obstante,

persiste la preocupación respecto del empleo continuo de este

fármaco, dado el grave riesgo de presentar resistencia a los

antibióticos.

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