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Comprueban Beneficios de la Eplerenona que Resultan

Independientes de su Efecto Diurético y Ahorrador de Potasio

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo

Eplerenone Survival Benefits in Heart Failure Patients Post-Myocardial Infarction are Independent

from its Diuretic and Potassium-Sparing Effects: Insights from a EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction

Heart Failure Efficacy and Survival Study) Substudy

de los autores

Rossignol P, Ménard J, Zannad F y colaboradores

integrantes de

INSERM, Centre d’Investigations Cliniques 9501, Nancy, Francia y otros centros participantes

El artículo original, compuesto por 9 páginas, fue editado por

Journal of the American College of Cardiology

58(19):1958-1966, Nov 2011

Los efectos beneficiosos de la terapia con eplerenona en individuos con insuficiencia

cardíaca secundaria a un infarto de miocardio parecen involucrar acciones independientes

de su actividad temprana como diurético y ahorrador de potasio.

Introducción

A pesar de la recomendación actual para su utilización en

pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), el uso de diuréticos a

largo plazo es motivo de debate, dada su presunta asociación

con pronóstico adverso y la ausencia de fundamentos científicos

para esta indicación obtenidos en estudios controlados y aleatorizados.

No obstante, en el estudio Eplerenone Post-Acute Myocardial

Infarction Heart Failure Efficacy and Survival (EPHESUS) se

demostró que el agregado de una dosis baja de eplerenona –un

antagonista de los receptores para mineralocorticoides– mejora

en un 15% la tasa de supervivencia de los pacientes con infarto

de miocardio e IC con disfunción sistólica ventricular izquierda.

Asimismo, la incorporación de eplerenona a la terapia convencional

se vincula con la reducción significativa de las tasas de

mortalidad por causa cardiovascular, muerte súbita e internaciones

por IC.

Entre los efectos de la eplerenona se destacan su acción diurética

y ahorradora de potasio. En el presente estudio, los autores

se propusieron definir la relevancia de estos efectos en el

pronóstico cardiovascular en el marco de un subestudio del ensayo

EPHESUS.

Pacientes y métodos

En el estudio EPHESUS participaron sujetos con infarto agudo

de miocardio complicado con disfunción sistólica del ventrículo

izquierdo, definida por una fracción de eyección ≤ 40%. Los pacientes

ingresaron al estudio entre los días 3 y 14 posteriores al

evento agudo, con confirmación de la IC por la presencia de rales

pulmonares, congestión venosa pulmonar en la radiografía de tórax

o auscultación de un tercer ruido cardíaco. En los participantes

con diabetes (32% del total del grupo de estudio) no se requirió la

presencia de estas manifestaciones de IC.

Los sujetos fueron divididos de modo aleatorizado para recibir

eplerenona (25 mg diarios iniciales, con incremento a 50 mg

a partir del primer mes en función de la potasemia) o placebo.

Esta indicación se incorporó al tratamiento convencional, que

podía incluir inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,

antagonistas de los receptores de angiotensina II, betabloqueantes,

diuréticos, aspirina o estatinas, así como terapias

de reperfusión coronaria. La media de la duración del seguimiento

fue de 16 meses.

En el presente subestudio se incluyeron los datos de 6 080 individuos

que recibieron eplerenona (n = 3 055) o placebo (n = 3 025),

de los cuales 5 692 sujetos fueron evaluados a los 3 meses del co-

1

mienzo del protocolo. Se dispuso, además, de información acerca

de los niveles de péptido natriurético cerebral de 351 participantes

en el momento inicial y a los 30 días del inicio del estudio. El efecto

diurético del tratamiento se definió en forma operativa y post hoc

en función de una reducción del peso corporal superior a 0.05 kg

en el primer mes y de una disminución estimada del volumen

plasmático por encima de 1.4% a los 30 días (sobre la base de la

fórmula de Strauss). Por otra parte, el efecto ahorrador de potasio

se definió por un cambio en los niveles iniciales de potasemia superior

a la mediana de la variación informada en el grupo placebo

(0.11 mmol/l).

Mediante pruebas de riesgo proporcional de Cox se completaron

los análisis del tiempo transcurrido hasta los criterios principales

de valoración (mortalidad por todas las causas, mortalidad o

internación por causa cardiovascular). Entre los cofactores evaluados

para demostrar asociaciones potenciales con estos criterios

se mencionan el fármaco utilizado, el efecto diurético, el

efecto ahorrador de potasio, la edad inicial, la potasemia al comienzo

del ensayo, la tasa estimada de filtrado glomerular (TFG),

los cambios en la TFG en el primer mes y la media de la presión

arterial al comienzo del protocolo y después de un mes de seguimiento.

Resultados

Los valores iniciales del peso corporal y la proteinemia fueron

similares en ambos grupos. Después de un mes de tratamiento,

en las dos cohortes se verificó la reducción significativa

del peso corporal y el volumen plasmático estimado, con

incremento en el nivel de proteínas plasmáticas (p < 0.0001

para todas las comparaciones). Estos efectos resultaron de una

magnitud significativamente superior en el grupo de intervención

con eplerenona, lo que se interpretó como un efecto diurético

del fármaco. Esta acción se verificó desde una fase inicial

de estudio, con la indicación de 25 mg diarios. Sin embargo,

estas diferencias no mantuvieron su nivel de significación estadística

entre el primer y el tercer mes. Se destaca que, en un

período de 3 meses, la utilización de otros diuréticos y el uso

de dosis equivalentes de furosemida no difirieron de modo significativo

entre ambos grupos. Asimismo, se describió una correlación

entre las definiciones elegidas para establecer el efecto

diurético, con una congruencia entre los cambios en el peso

corporal y el volumen plasmático del orden del 50%. En el

subgrupo de sujetos del cual se dispuso de datos sobre biomarcadores

circulantes, se observó que los cambios en el volumen


plasmático descritos en el primer mes se correlacionaron significativamente

con las variaciones en la concentración del péptido natriurético

cerebral, de modo independiente de la TFG y de la administración

de eplerenona.

En otro orden, los valores iniciales de potasemia fueron similares

para ambas cohortes. En los dos grupos se verificó un incremento

significativo de la concentración plasmática de potasio después de

un mes de seguimiento, si bien la magnitud de este cambio fue

significativamente superior entre los individuos tratados con eplerenona.

Este efecto resultó más acentuado después de 3 meses de

tratamiento en el grupo de intervención. Los investigadores agregan

que el uso de suplementos de potasio resultó significativamente

más usual en el grupo placebo, en comparación con la cohorte

de tratamiento. Dado que en los pacientes diabéticos no se requirió

la identificación de signos de IC, se destaca la ausencia de

correlaciones significativas entre el antecedente de diabetes y los

cambios en el volumen plasmático o la potasemia.

Por otra parte, se señala que, de modo independiente del uso de

eplerenona, la reducción del volumen plasmático se asoció con la

mejoría significativa de los índices de la mayor parte de los criterios

de valoración (mortalidad por todas las causas, combinación de

mortalidad o internaciones de causa cardiovascular, internaciones

por IC), con tendencia a la optimización de la mortalidad por causa

cardiovascular, pero sin cambios en la tasa de muerte súbita. Se

verificó una tendencia a la asociación lineal entre la intensidad de los

cambios en el volumen plasmático y la tasa bruta de estos eventos;

por el contrario, la definición del efecto diurético fundamentada en

el peso corporal no se correlacionó con ninguno de los criterios de

valoración propuestos.

Del mismo modo, en forma independiente de la administración

de eplerenona, el efecto ahorrador de potasio se asoció con el

incremento significativo de todos los criterios de valoración, con la

excepción de las internaciones por IC o la combinación de la mortalidad

por todas las causas y las internaciones. En los modelos de

análisis multivariado de los determinantes de los criterios de valoración,

los autores confirmaron que la repercusión de la eplerenona

sobre el pronóstico cardiovascular fue independiente de su efecto

diurético y ahorrador de potasio.

Discusión

Los investigadores aseguran que, en sujetos con IC y disfunción

sistólica del ventrículo izquierdo como consecuencia de un infarto

de miocardio, un efecto diurético inicial y a corto plazo se correlacionó

con mejor pronóstico cardiovascular. Esta acción beneficiosa

fue independiente del efecto ahorrador de potasio, el cual también

se vinculó con mejor pronóstico. Si bien ambos efectos fueron más

acentuados entre los pacientes que utilizaron eplerenona, los beneficios

asociados con este fármaco fueron independientes de

ambos efectos en modelos de análisis multivariado. En consecuen-

2

cia, se postula la existencia de acciones protectoras pleiotrópicas

de la eplerenona en términos de la protección cardiovascular.

Estos resultados, en los que se demostraron las ventajas de la

reducción del volumen plasmático estimado, coinciden con la creciente

información que reconoce la hipervolemia como un factor

independiente asociado con la mortalidad en pacientes con IC. Sin

embargo, se advierte que, en el contexto de distintos mecanismos

fisiopatológicos, los diuréticos podrían asociarse con el incremento

de la tasa de mortalidad. Los diuréticos de asa podrían activar

tanto el sistema renina-angiotensina-aldosterona como el sistema

simpático, así como también parecen asociarse con la reducción

de la TFG. No obstante, se señala que una reducción temprana

del volumen plasmático, sin depleción del volumen extracelular

e intracelular, parece relacionarse con mejor pronóstico cardiovascular.

Por consiguiente, las intervenciones a corto plazo para

reducir la volemia podrían dar lugar a beneficios a largo plazo.

Asimismo, el potasio representa un determinante de la función

miocárdica, mientras que la hipopotasemia se asocia con arritmias

y riesgo de muerte súbita. En el presente ensayo se comprobó que

un efecto temprano ahorrador de potasio se relacionó en forma

significativa con la optimización del pronóstico cardiovascular a

largo plazo. Los antagonistas de los receptores para mineralocorticoides

se han incorporado en las normas europeas y estadounidenses

como una recomendación de clase I para la terapia de la IC

posterior a un infarto de miocardio. Sin embargo, muchos profesionales

desestiman su administración ante la posibilidad de inducir

hiperpotasemia como efecto adverso. De acuerdo con los investigadores,

si bien se observó un leve incremento inicial de los

niveles de potasio en todos los participantes, este efecto fue más

acentuado entre los pacientes tratados con eplerenona y se asoció

con mejor pronóstico cardiovascular. Se admite que, en otros

estudios, la reducción de los niveles circulantes de potasio se ha

vinculado con el incremento de la mortalidad por todas las causas

y de origen cardiovascular, mientras que la administración de

diuréticos no ahorradores de potasio se asoció con mayor riesgo

de letalidad por arritmias.

Los datos reunidos permiten postular que la eplerenona se

correlaciona con efectos pleiotrópicos involucrados en la fisiopatología

de la IC. Se presume que el fármaco actuaría a nivel

del remodelado vascular y ventricular izquierdo, así como sobre

la síntesis de colágeno y la función inmunitaria y endotelial.

Conclusiones

En el marco de la IC secundaria a un infarto de miocardio, los

autores manifiestan que los datos reunidos en este análisis brindan

información importante en relación con los efectos beneficiosos

de la terapia con eplerenona, que parece involucrar acciones

independientes de su actividad temprana como diurético

y ahorrador de potasio.

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