Primo-infección VIH - Sociedad Chilena de Infectología

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Primo-infección VIH - Sociedad Chilena de Infectología

Primo-infección VIH:

Tratamiento

XI CURSO DE TERAPIA ANTIRETROVIRAL

29 y 30 de Agosto 2008

Sociedad Chilena de Infectología

Dr. Martín Lasso Barreto

Unidad de Infectologia

Hospital “Dr. Sótero Del Rio”


Caso Clínico

• Anamnesis

Paciente de 39 años, hace 50 días

presenta fiebre hasta 39,5ºC,

CEG y exantema maculopapular

en tronco y cara.

• Estudio etiológico:

1. ELISA-VIH indeterminado.

2. IgG e IgM para Toxoplasma,

VDRL, Ag Cryptococcus, Hepatitis,

CMV y Parvovirus B19

NEGATIVOS

3. Recuento linfocitos CD4: 193

cel/mL

• Evolución:

Fiebre persistente, calofrios y

compromiso de conciencia

cualitativo.

• LCR:

1. Proteinas: 350 mg/dL

2. Glucosa 53 mg/dL

3. Células 672 (85% linfocitario)

4. ADA de 7.

5. PCR de TBC (-).

6. Tinta china (-).


Caso Clínico

• Carga viral VIH: 3.000.000 de copias/mm3.

Diagnóstico: sindrome retroviral agudo con compromiso de SNC.

• ALGUIEN TIENE DUDAS DE TRATAR A ESTE PACIENTE

• Se inicia TAR y por presencia estado epileptico se indica

tratamiento específico

• Evoluciona en mejores condiciones desde inicio de TAR, con

disminución de fiebre y mejoría del estado de conciencia.

• Actualmente estable, orientado en tiempo y espacio, sin signos de

déficit neurológico.


Justificación de la Terapia Temprana

• La PIVIH representa una oportunidad

única donde una intervención puede

generar beneficios a largo plazo.

1. Preservar la función inmune.

2. Rápido control viral.

3. Limitar el tamaño del reservorio VIH


Primo-infección VIH: Concepto

• Corresponde a los 6 primeros meses

desde la infección VIH y que se

caracterizan por un período transitorio de

masiva replicación viral con la

consecuente destrucción de las células

T CD4 de memoria


PIV: Manifestaciones clínicas.

• Asintomáticas.

• Síndrome mononucleósico.

• Sindrome de seroconversión severo:

1. Enfermedades marcadoras de SIDA

2. Compromiso del SNC

Fidler S. Curr Opin Infect Dis 2008; 21: 4-10.


Consideraciones respecto PIVIH

• Presentación con “enfermedad severa asociada

a seroconversión”, enfermedades definitorias de

SIDA y compromiso del SNC esta relacionada

con mas rápida progresión de la enfermedad.

• CD4 bajo (500.000)

persistente durante la primoinfección con un

subsecuente set point viral elevado se asocian a

rápida progresión en ausencia de una

intervención

Sinicco A. J Acquir Immune Defic Syndr 1993; 6:575-81

Goujard C. Clin Infect Dis 2006; 42:709-15


Set point viral

• Gran variabilidad de peaks en niveles de

CV es vista durante los primeros 120 días

de infección

• Entre los 3 a 6 meses post-infección los

niveles virales se estabilizan y esto es

llamado set point viral

• El nivel del SPV se correlaciona

directamente con la progresión de la

enfermedad

Schacker TW Ann Intern Med, 1998; 128:613


Set point viral

6,5% semanal

0,15% semanal

%2Fconte Scatterplo Schacker%

1998+Am AnnIntMed true 128/8/613 http%3A% annintmed

120 días

Schacker TW Ann Intern Med, 1998; 128:613


Patogenia de Intestino

• Depleción masiva de CCR5+ CD4+ linfocitos de

memoria focalizados en GALT (tejido linfoide

intestinal asociado)

• Decrece capacidad de ® a VIH y otros

patógenos.

• Hiperreactividad asociada a presencia continua

de VIH es marcador de mal pronóstico aun más

que CV elevadas.

• LPS en sangre bajos (indemnidad intestinal) en

los progresores lentos.

Choudhardy SK. J Virol 2007; 81:8838-42

Brenchley JM. Nat Med 2006; 12:1365-71


Riesgo de Transmisión

27 veces

7 veces

3 meses

http://www.hptn.org/research_studies/hptn052.asp

Hollingsworth TD, JID,2008; 198: 687-93


Kinloch-De Loës S et al. NEJM 1995; 333: 408-13


Streeck H. JID, 2006. 194: 734-8


INCREMENTO TRANSITORIO DE L-CD4

DURANTE TAR INICIADO EN PIVIH

SENG R, CROI 2007: 347


105 seroconvertores VIH

(Dg dentro de 6 meses)

Curso corto de

Tratamiento 3 meses

29= AZT-3TC-NVP (2000-1)

33= ABC/AZT-3TC-EFV (2001-2)

28= AZT-3TC-LOP/r (2002-3)

15= Declinan terapia

01= Pierde seguimiento

Seguimiento

CD4 y CV

CASCADE : 8908 pacientes

179 seleccionados

Grupo Comparador

AIDS 2007, 21:1283-1291


CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y CLÍNICAS

AIDS 2007, 21:1283-1291


51

4.53 log

4.09 log

77

Fidler S. AIDS 2007, 21:1283-1291


AIDERP (Acute Infection and Early Disease Research Program)

Anticuerpos anti VIH (-) o indeterminado

con CV > 5000 cop/mL

Anticuerpo anti VIH (-) dentro de 12 meses

previo a enrrolamiento con test positivo

actual

>3 ARV por

> 12 semanas

GRUPOS

Agudo < 2

semanas

Temprano

2 semanas

a 6 meses

Historia consistente con primoinfección VIH

Y un EIA anticuerpos con densidad optica<

1.0

Sin tratamiento

JID 2006; 194: 725-33


Hecht F. JID 2006; 194: 725-33


Hecht F. JID 2006; 194: 725-33


Vasan S. Int Immunol 2007;19:943-51


Desarrollo de Resistencia y TAR en

Primo-infección VIH

• Razón esgrimida para no intervenir en

PIVIH.

• No se ha determinado inducción de

resistencia significativa.

• Carencia de estudios amplios al respecto


M184V: 3TC-FTC ABC y DDI

M41L: AZT y d4T

K70R:

V82A: IP

Riva E, AIDS Res Hum Retrovirus

2001, 17:1599-1604


¿Qué esquema antiretroviral es el

más adecuado en la PIVIH?

• Zidovudina Kinloch N Eng J Med 1995 333:408-13 / Niu MT J Infect Dis

1998, 178:80-91.

• Zidovudina – Didanosina Khajotia RR, AIDS 1998,12:222-4.

• Tres INNTR Poggi C AIDS 1999, 13: 1213-20 / Girard PM AIDS 2001,

15:275-7

• IP + 2 INNTR Riva E AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17:1599-1604

• 4 Antiretrovirales Capiluppi B J Biol Regul Homeost Agents, 2000,

14: 58-62 / Tilling R, AIDS 2002 16:589-96


Uso de inmunomoduladores en

Infección VIH Aguda y Reciente

• Ciclosporina incremento en 850 cel x 10-6

vs 275 en grupo control (1).

• Interleukina-2 incremento en 1460 cel x

10-6 vs 132 cel x 10-6 (2).

1. Rizzardi GP. J Clin Invest 2002. 109 (5): 681-8

2. Dybul M J Infect Dis 2002 185:61-8


Ciclosporina A

• Molécula cíclica con 11 peptidos

(undecapéptido).

• Inmunosupresor que “hipotéticamente” inhibiría

la replicación del VIH

Mecanismo Indirecto

Suprime activación de

Células T

Mecanismo Directo

Interfiere con acción de

Poliproteina Gag

Producción partículas no infecciosas

Streblow DN, Virology 1998; 245:197-202


1. En primoinfección L-CD4 activados y

proliferantes generan una masiva producción

de VIH

2. Alta carga viral y masiva estimulación de

sistema inmune llevan a una depleción clonal

de L-CD8-VIH específicos.

3. Rápida eliminación de L-CD4 VIH específicos

J Clin Invest. 109 (5) 2002


9 Pacientes en Primo-Infección

29 Pacientes en Primo-Infección

d4T-3TC-NLF-SAQ +

CsA (0.3-0.6 mg/Kg/dosis c/12h)

*Por 8 semanas

TAR solo

TAR (2 IP)

Monitoreo hasta semana 64

1. RAM

2. Carga viral

3. LCD4

•Para niveles de 250 a 450 ug/l Interactuan con IP OJO

•Tiempo que TAR logra una supresión viral 80-90%

Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002


Características Basales

Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002


Carga Viral: Seguimiento 64 semanas

Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002


Cambio precoz L-CD4: CsA TAR vs TAR

Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002


Linfocitos CD4: Seguimiento a 64 semanas

Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002


PIVIH y CsA: Conclusiones

• Reducen drásticamente el estado de activación

tisular, por lo que reducen el número de L-CD4

activos que son sustrato de la replicación viral.

• Previene el secuestro de L-CD4 linfoide impide

formación de “santuarios” para VIH

• Beneficio en niveles de L-CD4 se mantiene

luego de suspendido CsA.

• No deteriora la respuesta anti-VIH específica de

de L-CD4 y L-CD8.

• No deteriora tampoco respuesta anti-CMV y anti

EBV.

Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002


TAR en PIVIH aguda

PRO

• Disminución de la severidad

de la enfermedad aguda.

• Optimizar el “setpoint” viral

inicial

• Reducir la frecuencia de

mutaciones virales

espontaneas por la supresión

de replicación viral

• Preservar la función inmune.

• Reducir el riesgo de

transmisión viral

• Evitar la pérdida del tejido

linfoideo intestinal

CONTRA

• Beneficio clínico desconocido.

• Toxicidad farmacológica.

• Desarrollo de resistencia ARV.

• Adherencia estricta.

• Deterioro precoz de calidad de

vida

RECOMENDACIÓN

PARA INICIAR TAR:

C III

Estudios clínicos

http://www.aiedrp.org/studies.asp

http://www.ctu.mrc.ac.uk/studies/

spartac.asp


Tratamiento de Infección Reciente

-No aguda-

• Recomendación CIII.

• Viremia alta en teoría se resuelve dentro

de primeros dos meses.

• Razón para tratar entre 2 a 6 meses:

frenar la replicación viral en tejido linfoideo

que no logra ser controlado por el sistema

inmune.


Tratamiento PIVIH:

¿Qué antiretroviral elegir?

• La meta debe ser llegar a niveles de CV indetectables

(AIII).

• Datos insuficientes para sugerir un esquema específico.

• La TAR debería ser la aplicada en la infección

establecida

• Sin embargo dado que la resistencia clínicamente

significativas a los IP es menos comun que la

resistencia a INNTR en pacientes naive. Se debería

usar un régimen basado IP hasta que se disponga

de un test de resistencia si se decidió iniciar TAR

antes del mismo


Seguimiento y Duración Terapia PIVIH

• Control CV y CD4 inicial, CV después de 2-8

semanas y CV y CD4 c/3-4 meses (AII)

• Monitoreo de efectos adversos.

• Duración de la terapia no esta definida.

El paciente debe entender que

potencialmente puede tratarse de un

tratamiento de por vida antes de empezar el

mismo


Recomendaciones

• En presencia de inmunosupresión severa,

enfermedad definitoria de SIDA o sostenido

recuento (> 3 meses) de L-CD4 < 200 cel/mL en

PIVIH, TAR debería ser considerada

• Para la gran mayoría de pacientes con PIVIH

asintomática o con síntomas leves y L-CD4

>350 cel/mL no existe la suficiente evidencia de

beneficio inmediato o de largo plazo de TAR y la

recomendación más racional en este contexto

es incluir al paciente en un protocolo clínico si

se decide en conjunto iniciar TAR.


¡Muchas gracias!