Vacuna para la Prevención del Cáncer Cervical de GSK Bio

sochinf.cl

Vacuna para la Prevención del Cáncer Cervical de GSK Bio

Vacuna para la Prevención del

Cáncer Cervical de GSK Bio

Ricardo Rüttimann

Infectólogo FUNCEI-SADI

Director Investigación y Desarrollo Clínico,

GSK Biológicos Cono Sur


Virus del papiloma humano

“ El VPH es una especie del

genero Papiloma de la familia

Papovaviridae

“ Existen más de 200 VP

(~100 VP afectan humanos)

“ Es un virus de 8 kb de doble

cadena de ADN, dentro de

una cápside esférica de 72

capsómeros

“ Clasificados como

“ De alto riesgo (oncogénicos)

VPH cápside,

~55 nm en diámetro

“ De bajo riesgo (no oncogénicos)

Imagen: Stannard L, UCT/Science Photo Library


Virus papiloma % Arbol filogenético

Humanos

Tipos oncogénicos

Animales

de Villiers EM y col. Virología 2004; 324: 17%27.


Tipos de VPH de alto y bajo riesgo

“ Mínimo 30 tipos invaden la mucosa genital

“ Existen aprox. 15 tipos oncogénicos

“ VPH 16 y 18 causan >70% de los Canceres Cervicales

“ Otros tipos oncogénicos: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,

58, 59, 68, 73 y 82.

“ Los tipos de bajo riesgo causan verrugas

genitales benignas

“ 90% de las verrugas genitales se deben a los tipos

VPH 6 y 11

“ Otros tipos de bajo riesgo incluyen 42, 43, y 44

Muñoz N y col. N Engl J Med 2003; 348: 518%27.


Tipos de VPH en cáncer cervical

16 53.5

53.5%

18

17.2

45

31

33

52

58

35

59

56

51

39

68

73

82

Otros

X

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Casos de cáncer cervical atribuidos a genotipos VPH más frecuentes (%)

6.7

2.9

2.6

2.3

2.2

1.4

1.3

1.2

1.0

0.7

0.6

0.5

0.3

1.2

70.7%

77.4%

80.3%

82.9%

85.2%

87.4%

88.8%

4.4

Munoz N y col. Int J cancer 2004; 111: 278%85.


Estudios nacionales de genotipificacion de HPV en

cáncer de cuello uterino

Grupo

n

HPV

(+)

HPV

16-18

Técnica-Material

Financiamiento

Bosch 1995

Concepcion

80

93%

50%

Hibridación

in situ

IARC

Melo 2003

Temuco

31

93.5%

47,3%

PCR- RFLP

Inmunodotblot

DIUFRO

Ferrechio 2007

(PUC)

53

93%

67%

PCR

Fondecyt

Ferrechio 2007

(PUC) SSMSO

60

?

?

?

Fondecyt

Roa-Suárez 2007

multicéntrico

312

94.2%

67,4%

PCR-RLB

GlaxoSmithKline


Infecciones HPV Unicas n=197

HPV 31

4%

HPV 18

12%

HPV 45

3%

HPV 33

2%

Otros HPV HR

5%

HPV 16

74%

JC Roa, E Suárez et al. 2008 en revisión


Infecciones HPV Múltiples n=79

HPV 16 + OTRO

%26,6

HPV 18 + OTRO 1,3% HPV 16 + HPV LR

22,8%

HPV 16 y 18-31-45

49,4%

JC Roa, E Suárez et al. 2008 en revisión


Progresión de la enfermedad

Tiempo

Meses

Años

Epitelio

normal

Infección VPH;

coilocitosis

CIN I CIN II CIN III

Carcinoma

invasivo

Lesiones intraepiteliales

escamosas de bajo grado

(LSIL)

Lesiones intraepiteliales

escamosas de alto grado

(HSIL)

Tamizado

Tratamiento

Infecciòn Persistente VPH


Cáncer cervical en el mundo

“ 500,000 mujeres diagnosticadas por año

“ 270,000 muertes

“ Cada dos minutos muere una mujer por cáncer cervical

“ 80% en países en vías de desarrollo, donde es la causa

principal de muertes por cáncer en mujeres

“ Las proyecciones indican para 2050 >1 millón de

nuevos casos de cáncer cervical/año

“ A pesar del impacto del tamizado (Papanicolau)

en muchos países, las mujeres siguen estando

en riesgo

1. Ferlay J y colab. Globocan 2002. IARC 2004; 2. Yang BH y colab. Int J cancer 2004; 109: 418%24;

3. Sankaranarayanan R y colab. WHO Bulletin 2001; 79: 954%62; 4. Pisani P y colab. Int J cancer 1999; 83: 18%29.


Años de vida perdidos (AVP)

2.5

1.5

0.5

Número de AVP en mujeres,

de 25 a 64 años de edad (millones)

2

1

0

AVP

Países desarrollados

Países en desarrollo

“ Cáncer cervical principal

causa de AVP en Asia Sur

Central, América Latina,

África Sub-Sahariana

“ Más importante que SIDA,

tuberculosis y condiciones

maternas en A. Latina,

Europa, Japón, Australia y

Nueva Zelanda

“ 4.8 veces más común y

causa 7 veces más AVP en

países en desarrollo que en

países desarrollados

Yang BH y colab. Int J cancer 2004; 109: 418%24.


Cáncer Cervical en Latino América

& Caribe

Regiòn

Este de África

Melanesia

Centro América

Caribe

Sur América

Norte América

Tasa Incidencia

44.32

43.81

40.28

35.78

30.92

7.88

Tasa Mortalidad

24.24

23.78

17.03

16.84

11.97

3.23

Ferlay J et al. Globocan 2002. IARC 2004.


Impacto del tamizado cervical

Tasa de incidencia edad-específica de cáncer cervical en

120

100

Brasil y Reino Unido

80

60

Brasil

RU

40

20

0

No efecto de tamizado a

edades jóvenes

Participación limitada de mujeres mayores

en programas de tamizado

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

Edad

Ferlay J et al. Globocan 2002. IARC 2004.


MORTALIDAD POR CANCER CERVICOUTERINO

TOTAL y ESPECIFICA POR EDAD CHILE 1987 - 2005

Tasa x 100.00

24

20

16

12

8

24

22,7

22

Total muj.

20,9

20,4

19,5

> de 15 a

18,6

18,3

17,9

16,8

17

16,7

17,4

> 25 a

15,6

15,3

14,9

15,3

16

14,3

14,1

13,8

14,4

13,5

14,1

11,8

12

11,9 11,9

12

11,1

10,9

10,6

11,3

10,2

10,1

9,9

9,7

9,6

8,9

8,78,4

8,3

8,2

4

0

8790919293949596979899 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Fuente: DEIS-UNIDAD CANCER MINSAL


Limitaciones del Tamizaje

P Aproximadamente 50% casos Ca Cu invasor nunca PAP

P (ACOG-MINSAL)

P Aproximadamente 15% casos Ca Cu invasor PAP falsos (-)

(H.C.S.B.A.)

P

P

Casos Ca Cu Progresión acelerada?

Control calidad laboratorios citología en Latinoamérica?

H.C.S.B.A. - U. Chile


Vacuna VPH de GSK

Estrategia de Desarrollo

“ La mejor protección posible contra el cáncer cervical debe combinar

la cobertura más amplia de VPH oncogénicos con la duración

más prolongada de la protección

“ Partículas L1 de VPH-16/18 semejantes a virus

“ VPH-16/18 responsables de ~70% cáncer cervical

“ Adyuvante AS04 para incrementar la respuesta inmune

“ Rango de edad amplio (10-55 años) para vacunación

“ mujeres >25 años: riesgo continuo de infección con VPH oncogénico;

impacto de la vacuna en frotis Papanicolaou

“ Foco en mujeres: la estrategia más costo efectiva para prevención

de cáncer cervical es asegurar altos niveles de cobertura en

mujeres 1

1 Taira et al Emerg Inf Dis, 2004


Vacuna VPH 16/18

Partículas L1 semejantes a VPH

“ Composición de la vacuna:

“ L1 VLPs VPH 16 y VPH 18 (20 µg)

“ Expresada en el sistema

baculovirus

“ Novedoso sistema adyuvante

AS04 (Al+MPL ® )

“ 500 µg Al(OH)3

“ 50 µg MPL

“ Esquema de administración:

“ 0, 1, 6 meses

“ Inyección intramuscular

HPV-16 L1 VLPs

“ Grupo objetivo:

“ Mujeres de 10 a 55 años

de edad

“ Prevención de

problemas asociados

con VPH 16/18:

“ Infección persistente,

“ Citología anormal

“ Lesiones CIN 2+


El adyuvante AS04

“ AS04 adyuvante = Sal de aluminio + MPL

“ Formulación original propiedad de GSK

Vacuna GSK conteniendo AS04 registrada en Europa & Colombia (Fendrix ® ,

Hepatitis B + AS04 )

“ >32,000 sujetos han recibido vacunas conteniendo AS04, segura y bien tolerada

“ En investigación: VHS, Malaria, V Epstein Barr, V Resp Sincicial


Aluminio

MPL:

Lípido A monofosforilo 3-deacilado (MPL ® )

Lípido A purificado de Salmonella minnesota O

Superior perfil inmunológico vs formulaciones con

Activa inmunidad innata resultando en aumento de

respuesta inmune humoral y celular

O 3 P

O

O

O

O

OH

O

O

NH

HO

HO

O

O

O

NH


Impacto de AS04 en Respuesta de Anticuerpos:

Mas Rápido, Fuerte, y Persistente

MI-CP055/057 datos agrupados

120,000

100,000

80,000

60,000

2 µg Al(OH) 3

2 µg AS04

8000

6000

4000

anti-HPV16

Al(OH) 3

AS04

40,000

20,000

2000

0

Post I Post II Post I Post II

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Anti-VPH 16

Anti-VPH 18

vacunación

Tiempo

(meses)


Publicaciones: Harper D et al.

Lancet 2004 Lancet 2006


Estudio HPV-001:Estudio inicial de

eficacia

Vacuna

HPV-16/18 L1

(Adyuvante AS04)

Reclutadas

(N = 1113)

Placebo

Al(OH) 3

N = 560

Cohorte Intención de Tratamiento

N = 553

Cohorte Intención de Tratamiento

N = 366

Cohorte de Acuerdo al Protocolo

N = 355

Cohorte de Acuerdo al Protocolo

Puntos finales de eficacia:

Infección incidente VPH 16 & 18

Infección persistente (6 meses)

Citología e histología anormal

Inmunogenicidad

Seguridad

Harper et al. Lancet 2004; 364: 1757-65


Estudios HPV-001 de eficacia inicial y HPV-007 de

seguimiento extendido

FASES DEL ESTUDIO:

HPV-001

Estudio Inicial de Eficacia

HPV-007

Estudio extendido de seguimiento

Análisis Ínterino al 12º mes

Aleatorización

Grupo

Vacunado

Grupo

Placebo

Vacunación

Seguimiento

hasta el 18º mes

Extensión de

seguimiento

hasta el 27º mes

1ra Visita

Seguimiento

extendido

Seguimiento

extendido al

6º mes

Seguimiento

extendido

12º mes

Muestra de

sangre

Pruebas ADN

de VPH

Evaluación

Citológica

Pruebas ADN

de VPH

Muestra de

sangre

Pruebas ADN

de VPH

Evaluación

Citológica

Meses 0-18/27

Meses 25/44-53 (continúa)

Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55


Estudios 001 & 007: Protección sostenida hasta

por 4.5 años

100

90

80

70

Asociada a VPH-16/18

60

50

40

30

20

10

0

92% 100% 100% 93% 0/6

DAP DAP DAP IDT IDT

95% 96%

100% 96% 100%

DAP DAP DAP IDT IDT

Estudio inicial de eficacia (001) Análisis combinado 001 / 007

Harper et al. Lancet 2004; 364: 1757-65

Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55


Protección sostenida del 100%

contra NIC 1+ y NIC2+ por HPV 16 / 18

A 6.4 años

Criterios de valoración

HPV % 16/18 (analysis ITT)

Cervarix ® Control Eficacia de la vacuna

n n % IC 95 %

NIC 1+ 0 15 100 73 - 100

NIC 2+ 0 9 100 51 - 100

Confirmada año tras año

NIC 1+

asociadas con HPV 16/18

Estudio de eficacia

inicial

Análisis combinado

de la fase inicial y

de seguimiento

extendido

N

n

%

IC 95 %

27 meses 1 0 6 100 NA

4.5 años 2

5.5 años 3

6.4 años 4

Cervarix ®

Control

Eficacia de la vacuna

0 8 100 42,4 - 100

0 11 100 62,5 - 100

0 15 100 73,4 - 100

Análisis ITT

1.Harper et al. Lancet. 2004; 364: 1757. 2.Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55. 3.Presentación de Gall S, AACR, Los

Ángeles, Abril 14-18, 2007, resumen 4900. 4.Harper D. et al Gynecol Oncol 2008;109: 158-59


6.4 años de resultados: niveles altos y sostenidos

de anticuerpos HPV-16 y seropositividad

ELU/ml

10000

IgG Anti-HPV-16

ELISA

Seropositividad $98%

Ahora, resultados

1000

a 6.4 años

100

Nivel de

anticuerpos

en la

infección

natural

$11

veces

mayor

10

1

0 7 12 18 [25%32][33%38][39%44][45%50][51%56][57%62][63%68] [69%74][75%76]

Tiempo total de seguimiento (meses)

Wheeler C, et al. Resumen presentado en el ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008


6.4 años de resultados: niveles altos y sostenidos

de anticuerpos HPV-18 y seropositividad

ELU/ml

10000

1000

IgG Anti-HPV-18

ELISA

Seropositividad $98%

Ahora, resultados

a 6.4 años

100

Nivel de

anticuerpos

en la

infección

natural

$11

veces

mayor

10

1

0 7 12 18 [25%32][33%38][39%44][45%50][51%56][57%62][63%68] [69%74][75%76]

Tiempo total de seguimiento (meses)

Wheeler C, et al. Resumen presentado en el ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008


Cervarix y Gardasil Respuesta

inmune

10000

Cervarix

HPV 16

10,000

Gardasil

HPV 16

1000

1,000

Vaccine

Natural Infection

100

Natural

Infection

100

10

10

1

0 7 12 18

1

0 1 2 6 7 12 18 24 30 36

3

10000

1000

100

HPV 18

Natural

Infection

1,000

100

Vaccine

Natural Infection

HPV 18

La Seropositividad disminuye

a 68% entre los 24 a 60 meses

10

10

1

0 7 12 18

Adapted from Cervarix European Public Assessment Report, Published 03/10/07

1

1 12 18 24 30 36

0 2 3 6 7

Time (months)

Adapted from S. E. Olsson et al., Vaccine 25, 4931 (2007)


Vacuna GSK HPV16/18 con AS04: análisis de los niveles de

anticuerpos contra HPV 18 aplicando modelos matemáticos

de niveles sostenido a 20 años

Datos individuales

Anti-HPV18

Fraser

Piecewise

Infección natural: 22.7 EU/ml

David MB, data presented at ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008


Estudios 001 & 007 hasta por 4.5 años:Primera

evidencia de protección cruzada, tipos 45 & 31

Infección incidental con los tipos oncogénicos más comunes además del 16 & 18

Tipo de

VPH

Vacuna

Tasa de eventos

(tasa por 100)

(IC al 95%)

Placebo

Tasa de eventos

(tasa por 100)

(IC al 95%)

Eficacia de la

Vacuna (%)

(IC al 95%)

N

n

Tasa

N

n

Tasa

VPH-45

528

1

0.1 (0.0-0.4)

518

17

1.2 (0.7-1.9)

94.2 (63.3-99.9)

VPH-31

528

14

0.9 (0.5-1.6)

516

30

2.1 (1.4-3.0)

54.5 (11.5-77.7)

VPH-33

529

12

0.8 (0.4-1.4)

519

13

0.9 (0.5-1.5)

8.6 (-117.3-61.9)

VPH-52

524

40

2.8 (2.0-3.8)

515

48

3.5 (2.6-4.6)

18.6 (-26.5-47.8)

VPH-58

529

14

0.9 (0.5-1.6)

517

16

1.1 (0.6-1.8)

14.0 (-87.9-61.1)

El estudio no tiene poder para evaluar la protección cruzada contra todos los tipos individuales

Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Estudios combinados de eficacia inicial y de seguimiento extendido


Tipos de VPH en cáncer cervical

16 53.5

53.5% Tipos en

17.2

la vacuna

6.7

18

45

31

33

52

58

35

59

56

51

39

68

73

82

Otros

X

Casos de cáncer atribuidos a VPH (%)

2.9

2.6

2.3

2.2

1.4

1.3

1.2

1.0

0.7

0.6

0.5

0.3

1.2

4.4

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

70.7%

77.4%

80.3%

Muñoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278%85


Estudio GSK HPV-008: Perfil de SeguridadCTV

(cohorte total vacunada)

Resultados de Seguridad

vacuna HPV

(N = 9.319)

vacuna Hep. A

(N = 9.325)

Eventos Adversos No Solicitados: % de mujeres con al menos 1 evento (IC 95%)

Todos los síntomas no solicitados* (0-29)

Condición médica significativa

Enfermedad crónica de nuevo inicio

Enfermedad autoinmune de nuevo inicio

42.5% (60.8-44.3)

21.3% (20.5-22.2)

1.5% (1.3-1.8)

0.3% (0.2-0.5)

43.6% (41.9-45.3)

21.8% (20.9-22.6)

1.7% (1.4-1.9)

0.3% (0.2-0.4)

Eventos Adversos Serios: número (%)

Número de mujeres que reportan

Número de EAS reportados

330 (3.5%)

389 (4.2%)

323 (3.5%)

372 (4.0%)

*Subgrupo de tarjeta diaria (3.184 mujeres vacunadas contra HPV y 3.187 vacunadas contra la Hep. A

Paavonen J y cols. Lancet 2007; 364: 1757%65.


Conclusiones generales

“ El CC es una importante carga para la salud de la

mujer

“ La vacuna de HPV de GSK demostró

“ Altos niveles de anticuerpos persistentes y virtualmente

100% de seropositividad

“ Eficacia sostenida contra las infecciones persistentes por

VPH-16/18 y las lesiones asociadas

“ Eficacia más allá del 16/18 (mayor protección) en gran

parte debida a la protección cruzada contra los tipos 31 y

45 del VPH

“ Buen perfil de seguridad

Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55


Vacuna de Rotavirus humana en Calendarios Públicos 2008

México

Más de 20 mill de dosis administradas

El Salvador

Honduras

Panamá

Colombia

Venezuela

Ecuador

Brasil

Peru

Bolivia


Resultados

Reducción de Hospitalizaciones por GERV para

Bolivia

Número de Hospitalizaciones anuales por RV en Bolivia: 9.484 (Volga Iñiguez, Caracas 2007)

Edad

% de

Hosp

N Hosp

%

Cob

vacuna

% Ef

Rotateq

US/EU

N

reducción

H

% EF

Rotarix

EU

N

reducción

H

% Ef

Rotarix

AL

N

reducción

H


ResultadosReducción de muertes por GERV para

Bolivia

Total de muertes anuales por RV en Bolivia: 534 (Volga Iñiguez, Caracas 2007)

Edad

% de

muertes

N

muertes

% Cob

vacuna

% Ef

Rotateq

US/EU

N

reducción

m

% EF

Rotarix

EU

N

reducción

m

% Ef

Rotarix

AL

N

reducción

m


Análisis de sensibilidad con peor

cobertura vacunal

Edad

% de

Hosp

N Hosp

% Cob

vacuna

% Ef

Rotateq

US/EU

N

reducción

H

% EF

Rotarix

EU

N

reducción

H

% Ef

Rotarix

AL

N

reducción

H

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