Vacuna para la Prevención del Cáncer Cervical de GSK Bio

Vacuna para la Prevención del
Cáncer Cervical de GSK Bio
Ricardo Rüttimann
Infectólogo FUNCEI-SADI
Director Investigación y Desarrollo Clínico,
GSK Biológicos Cono Sur

Virus del papiloma humano
“ El VPH es una especie del
genero Papiloma de la familia
Papovaviridae
“ Existen más de 200 VP
(~100 VP afectan humanos)
“ Es un virus de 8 kb de doble
cadena de ADN, dentro de
una cápside esférica de 72
capsómeros
“ Clasificados como
“ De alto riesgo (oncogénicos)
VPH cápside,
~55 nm en diámetro
“ De bajo riesgo (no oncogénicos)
Imagen: Stannard L, UCT/Science Photo Library

Virus papiloma % Arbol filogenético
Humanos
Tipos oncogénicos
Animales
de Villiers EM y col. Virología 2004; 324: 17%27.

Tipos de VPH de alto y bajo riesgo
“ Mínimo 30 tipos invaden la mucosa genital
“ Existen aprox. 15 tipos oncogénicos
“ VPH 16 y 18 causan >70% de los Canceres Cervicales
“ Otros tipos oncogénicos: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, 59, 68, 73 y 82.
“ Los tipos de bajo riesgo causan verrugas
genitales benignas
“ 90% de las verrugas genitales se deben a los tipos
VPH 6 y 11
“ Otros tipos de bajo riesgo incluyen 42, 43, y 44
Muñoz N y col. N Engl J Med 2003; 348: 518%27.

Tipos de VPH en cáncer cervical
16 53.5
53.5%
18
17.2
45
31
33
52
58
35
59
56
51
39
68
73
82
Otros
X
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Casos de cáncer cervical atribuidos a genotipos VPH más frecuentes (%)
6.7
2.9
2.6
2.3
2.2
1.4
1.3
1.2
1.0
0.7
0.6
0.5
0.3
1.2
70.7%
77.4%
80.3%
82.9%
85.2%
87.4%
88.8%
4.4
Munoz N y col. Int J cancer 2004; 111: 278%85.

Estudios nacionales de genotipificacion de HPV en
cáncer de cuello uterino
Grupo
n
HPV
(+)
HPV
16-18
Técnica-Material
Financiamiento
Bosch 1995
Concepcion
80
93%
50%
Hibridación
in situ
IARC
Melo 2003
Temuco
31
93.5%
47,3%
PCR- RFLP
Inmunodotblot
DIUFRO
Ferrechio 2007
(PUC)
53
93%
67%
PCR
Fondecyt
Ferrechio 2007
(PUC) SSMSO
60
?
?
?
Fondecyt
Roa-Suárez 2007
multicéntrico
312
94.2%
67,4%
PCR-RLB
GlaxoSmithKline

Infecciones HPV Unicas n=197
HPV 31
4%
HPV 18
12%
HPV 45
3%
HPV 33
2%
Otros HPV HR
5%
HPV 16
74%
JC Roa, E Suárez et al. 2008 en revisión

Infecciones HPV Múltiples n=79
HPV 16 + OTRO
%26,6
HPV 18 + OTRO 1,3% HPV 16 + HPV LR
22,8%
HPV 16 y 18-31-45
49,4%
JC Roa, E Suárez et al. 2008 en revisión

Progresión de la enfermedad
Tiempo
Meses
Años
Epitelio
normal
Infección VPH;
coilocitosis
CIN I CIN II CIN III
Carcinoma
invasivo
Lesiones intraepiteliales
escamosas de bajo grado
(LSIL)
Lesiones intraepiteliales
escamosas de alto grado
(HSIL)
Tamizado
Tratamiento
Infecciòn Persistente VPH

Cáncer cervical en el mundo
“ 500,000 mujeres diagnosticadas por año
“ 270,000 muertes
“ Cada dos minutos muere una mujer por cáncer cervical
“ 80% en países en vías de desarrollo, donde es la causa
principal de muertes por cáncer en mujeres
“ Las proyecciones indican para 2050 >1 millón de
nuevos casos de cáncer cervical/año
“ A pesar del impacto del tamizado (Papanicolau)
en muchos países, las mujeres siguen estando
en riesgo
1. Ferlay J y colab. Globocan 2002. IARC 2004; 2. Yang BH y colab. Int J cancer 2004; 109: 418%24;
3. Sankaranarayanan R y colab. WHO Bulletin 2001; 79: 954%62; 4. Pisani P y colab. Int J cancer 1999; 83: 18%29.

Años de vida perdidos (AVP)
2.5
1.5
0.5
Número de AVP en mujeres,
de 25 a 64 años de edad (millones)
2
1
0
AVP
Países desarrollados
Países en desarrollo
“ Cáncer cervical principal
causa de AVP en Asia Sur
Central, América Latina,
África Sub-Sahariana
“ Más importante que SIDA,
tuberculosis y condiciones
maternas en A. Latina,
Europa, Japón, Australia y
Nueva Zelanda
“ 4.8 veces más común y
causa 7 veces más AVP en
países en desarrollo que en
países desarrollados
Yang BH y colab. Int J cancer 2004; 109: 418%24.

Cáncer Cervical en Latino América
& Caribe
Regiòn
Este de África
Melanesia
Centro América
Caribe
Sur América
Norte América
Tasa Incidencia
44.32
43.81
40.28
35.78
30.92
7.88
Tasa Mortalidad
24.24
23.78
17.03
16.84
11.97
3.23
Ferlay J et al. Globocan 2002. IARC 2004.

Impacto del tamizado cervical
Tasa de incidencia edad-específica de cáncer cervical en
120
100
Brasil y Reino Unido
80
60
Brasil
RU
40
20
0
No efecto de tamizado a
edades jóvenes
Participación limitada de mujeres mayores
en programas de tamizado
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+
Edad
Ferlay J et al. Globocan 2002. IARC 2004.

MORTALIDAD POR CANCER CERVICOUTERINO
TOTAL y ESPECIFICA POR EDAD CHILE 1987 - 2005
Tasa x 100.00
24
20
16
12
8
24
22,7
22
Total muj.
20,9
20,4
19,5
> de 15 a
18,6
18,3
17,9
16,8
17
16,7
17,4
> 25 a
15,6
15,3
14,9
15,3
16
14,3
14,1
13,8
14,4
13,5
14,1
11,8
12
11,9 11,9
12
11,1
10,9
10,6
11,3
10,2
10,1
9,9
9,7
9,6
8,9
8,78,4
8,3
8,2
4
0
8790919293949596979899 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Fuente: DEIS-UNIDAD CANCER MINSAL

Limitaciones del Tamizaje
P Aproximadamente 50% casos Ca Cu invasor nunca PAP
P (ACOG-MINSAL)
P Aproximadamente 15% casos Ca Cu invasor PAP falsos (-)
(H.C.S.B.A.)
P
P
Casos Ca Cu Progresión acelerada?
Control calidad laboratorios citología en Latinoamérica?
H.C.S.B.A. - U. Chile

Vacuna VPH de GSK
Estrategia de Desarrollo
“ La mejor protección posible contra el cáncer cervical debe combinar
la cobertura más amplia de VPH oncogénicos con la duración
más prolongada de la protección
“ Partículas L1 de VPH-16/18 semejantes a virus
“ VPH-16/18 responsables de ~70% cáncer cervical
“ Adyuvante AS04 para incrementar la respuesta inmune
“ Rango de edad amplio (10-55 años) para vacunación
“ mujeres >25 años: riesgo continuo de infección con VPH oncogénico;
impacto de la vacuna en frotis Papanicolaou
“ Foco en mujeres: la estrategia más costo efectiva para prevención
de cáncer cervical es asegurar altos niveles de cobertura en
mujeres 1
1 Taira et al Emerg Inf Dis, 2004

Vacuna VPH 16/18
Partículas L1 semejantes a VPH
“ Composición de la vacuna:
“ L1 VLPs VPH 16 y VPH 18 (20 µg)
“ Expresada en el sistema
baculovirus
“ Novedoso sistema adyuvante
AS04 (Al+MPL ® )
“ 500 µg Al(OH)3
“ 50 µg MPL
“ Esquema de administración:
“ 0, 1, 6 meses
“ Inyección intramuscular
HPV-16 L1 VLPs
“ Grupo objetivo:
“ Mujeres de 10 a 55 años
de edad
“ Prevención de
problemas asociados
con VPH 16/18:
“ Infección persistente,
“ Citología anormal
“ Lesiones CIN 2+

El adyuvante AS04
“ AS04 adyuvante = Sal de aluminio + MPL
“ Formulación original propiedad de GSK
“ Vacuna GSK conteniendo AS04 registrada en Europa & Colombia (Fendrix ® ,
Hepatitis B + AS04 )
“ >32,000 sujetos han recibido vacunas conteniendo AS04, segura y bien tolerada
“ En investigación: VHS, Malaria, V Epstein Barr, V Resp Sincicial
Aluminio
MPL:
Lípido A monofosforilo 3-deacilado (MPL ® )
Lípido A purificado de Salmonella minnesota O
Superior perfil inmunológico vs formulaciones con
Activa inmunidad innata resultando en aumento de
respuesta inmune humoral y celular
O 3 P
O
O
O
O
OH
O
O
NH
HO
HO
O
O
O
NH

Impacto de AS04 en Respuesta de Anticuerpos:
Mas Rápido, Fuerte, y Persistente
MI-CP055/057 datos agrupados
120,000
100,000
80,000
60,000
2 µg Al(OH) 3
2 µg AS04
8000
6000
4000
anti-HPV16
Al(OH) 3
AS04
40,000
20,000
2000
0
Post I Post II Post I Post II
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Anti-VPH 16
Anti-VPH 18
vacunación
Tiempo
(meses)

Publicaciones: Harper D et al.
Lancet 2004 Lancet 2006

Estudio HPV-001:Estudio inicial de
eficacia
Vacuna
HPV-16/18 L1
(Adyuvante AS04)
Reclutadas
(N = 1113)
Placebo
Al(OH) 3
N = 560
Cohorte Intención de Tratamiento
N = 553
Cohorte Intención de Tratamiento
N = 366
Cohorte de Acuerdo al Protocolo
N = 355
Cohorte de Acuerdo al Protocolo
Puntos finales de eficacia:
Infección incidente VPH 16 & 18
Infección persistente (6 meses)
Citología e histología anormal
Inmunogenicidad
Seguridad
Harper et al. Lancet 2004; 364: 1757-65

Estudios HPV-001 de eficacia inicial y HPV-007 de
seguimiento extendido
FASES DEL ESTUDIO:
HPV-001
Estudio Inicial de Eficacia
HPV-007
Estudio extendido de seguimiento
Análisis Ínterino al 12º mes
Aleatorización
Grupo
Vacunado
Grupo
Placebo
Vacunación
Seguimiento
hasta el 18º mes
Extensión de
seguimiento
hasta el 27º mes
1ra Visita
Seguimiento
extendido
Seguimiento
extendido al
6º mes
Seguimiento
extendido
12º mes
Muestra de
sangre
Pruebas ADN
de VPH
Evaluación
Citológica
Pruebas ADN
de VPH
Muestra de
sangre
Pruebas ADN
de VPH
Evaluación
Citológica
Meses 0-18/27
Meses 25/44-53 (continúa)
Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Estudios 001 & 007: Protección sostenida hasta
por 4.5 años
100
90
80
70
Asociada a VPH-16/18
60
50
40
30
20
10
0
92% 100% 100% 93% 0/6
DAP DAP DAP IDT IDT
95% 96%
100% 96% 100%
DAP DAP DAP IDT IDT
Estudio inicial de eficacia (001) Análisis combinado 001 / 007
Harper et al. Lancet 2004; 364: 1757-65
Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Protección sostenida del 100%
contra NIC 1+ y NIC2+ por HPV 16 / 18
A 6.4 años
Criterios de valoración
HPV % 16/18 (analysis ITT)
Cervarix ® Control Eficacia de la vacuna
n n % IC 95 %
NIC 1+ 0 15 100 73 - 100
NIC 2+ 0 9 100 51 - 100
Confirmada año tras año
NIC 1+
asociadas con HPV 16/18
Estudio de eficacia
inicial
Análisis combinado
de la fase inicial y
de seguimiento
extendido
N
n
%
IC 95 %
27 meses 1 0 6 100 NA
4.5 años 2
5.5 años 3
6.4 años 4
Cervarix ®
Control
Eficacia de la vacuna
0 8 100 42,4 - 100
0 11 100 62,5 - 100
0 15 100 73,4 - 100
Análisis ITT
1.Harper et al. Lancet. 2004; 364: 1757. 2.Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55. 3.Presentación de Gall S, AACR, Los
Ángeles, Abril 14-18, 2007, resumen 4900. 4.Harper D. et al Gynecol Oncol 2008;109: 158-59

6.4 años de resultados: niveles altos y sostenidos
de anticuerpos HPV-16 y seropositividad
ELU/ml
10000
IgG Anti-HPV-16
ELISA
Seropositividad $98%
Ahora, resultados
1000
a 6.4 años
100
Nivel de
anticuerpos
en la
infección
natural
$11
veces
mayor
10
1
0 7 12 18 [25%32][33%38][39%44][45%50][51%56][57%62][63%68] [69%74][75%76]
Tiempo total de seguimiento (meses)
Wheeler C, et al. Resumen presentado en el ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008

6.4 años de resultados: niveles altos y sostenidos
de anticuerpos HPV-18 y seropositividad
ELU/ml
10000
1000
IgG Anti-HPV-18
ELISA
Seropositividad $98%
Ahora, resultados
a 6.4 años
100
Nivel de
anticuerpos
en la
infección
natural
$11
veces
mayor
10
1
0 7 12 18 [25%32][33%38][39%44][45%50][51%56][57%62][63%68] [69%74][75%76]
Tiempo total de seguimiento (meses)
Wheeler C, et al. Resumen presentado en el ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008

Cervarix y Gardasil Respuesta
inmune
10000
Cervarix
HPV 16
10,000
Gardasil
HPV 16
1000
1,000
Vaccine
Natural Infection
100
Natural
Infection
100
10
10
1
0 7 12 18
1
0 1 2 6 7 12 18 24 30 36
3
10000
1000
100
HPV 18
Natural
Infection
1,000
100
Vaccine
Natural Infection
HPV 18
La Seropositividad disminuye
a 68% entre los 24 a 60 meses
10
10
1
0 7 12 18
Adapted from Cervarix European Public Assessment Report, Published 03/10/07
1
1 12 18 24 30 36
0 2 3 6 7
Time (months)
Adapted from S. E. Olsson et al., Vaccine 25, 4931 (2007)

Vacuna GSK HPV16/18 con AS04: análisis de los niveles de
anticuerpos contra HPV 18 aplicando modelos matemáticos
de niveles sostenido a 20 años
Datos individuales
Anti-HPV18
Fraser
Piecewise
Infección natural: 22.7 EU/ml
David MB, data presented at ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008

Estudios 001 & 007 hasta por 4.5 años:Primera
evidencia de protección cruzada, tipos 45 & 31
Infección incidental con los tipos oncogénicos más comunes además del 16 & 18
Tipo de
VPH
Vacuna
Tasa de eventos
(tasa por 100)
(IC al 95%)
Placebo
Tasa de eventos
(tasa por 100)
(IC al 95%)
Eficacia de la
Vacuna (%)
(IC al 95%)
N
n
Tasa
N
n
Tasa
VPH-45
528
1
0.1 (0.0-0.4)
518
17
1.2 (0.7-1.9)
94.2 (63.3-99.9)
VPH-31
528
14
0.9 (0.5-1.6)
516
30
2.1 (1.4-3.0)
54.5 (11.5-77.7)
VPH-33
529
12
0.8 (0.4-1.4)
519
13
0.9 (0.5-1.5)
8.6 (-117.3-61.9)
VPH-52
524
40
2.8 (2.0-3.8)
515
48
3.5 (2.6-4.6)
18.6 (-26.5-47.8)
VPH-58
529
14
0.9 (0.5-1.6)
517
16
1.1 (0.6-1.8)
14.0 (-87.9-61.1)
El estudio no tiene poder para evaluar la protección cruzada contra todos los tipos individuales
Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55
Estudios combinados de eficacia inicial y de seguimiento extendido

Tipos de VPH en cáncer cervical
16 53.5
53.5% Tipos en
17.2
la vacuna
6.7
18
45
31
33
52
58
35
59
56
51
39
68
73
82
Otros
X
Casos de cáncer atribuidos a VPH (%)
2.9
2.6
2.3
2.2
1.4
1.3
1.2
1.0
0.7
0.6
0.5
0.3
1.2
4.4
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
70.7%
77.4%
80.3%
Muñoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278%85

Estudio GSK HPV-008: Perfil de SeguridadCTV
(cohorte total vacunada)
Resultados de Seguridad
vacuna HPV
(N = 9.319)
vacuna Hep. A
(N = 9.325)
Eventos Adversos No Solicitados: % de mujeres con al menos 1 evento (IC 95%)
Todos los síntomas no solicitados* (0-29)
Condición médica significativa
Enfermedad crónica de nuevo inicio
Enfermedad autoinmune de nuevo inicio
42.5% (60.8-44.3)
21.3% (20.5-22.2)
1.5% (1.3-1.8)
0.3% (0.2-0.5)
43.6% (41.9-45.3)
21.8% (20.9-22.6)
1.7% (1.4-1.9)
0.3% (0.2-0.4)
Eventos Adversos Serios: número (%)
Número de mujeres que reportan
Número de EAS reportados
330 (3.5%)
389 (4.2%)
323 (3.5%)
372 (4.0%)
*Subgrupo de tarjeta diaria (3.184 mujeres vacunadas contra HPV y 3.187 vacunadas contra la Hep. A
Paavonen J y cols. Lancet 2007; 364: 1757%65.

Conclusiones generales
“ El CC es una importante carga para la salud de la
mujer
“ La vacuna de HPV de GSK demostró
“ Altos niveles de anticuerpos persistentes y virtualmente
100% de seropositividad
“ Eficacia sostenida contra las infecciones persistentes por
VPH-16/18 y las lesiones asociadas
“ Eficacia más allá del 16/18 (mayor protección) en gran
parte debida a la protección cruzada contra los tipos 31 y
45 del VPH
“ Buen perfil de seguridad
Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Vacuna de Rotavirus humana en Calendarios Públicos 2008
México
Más de 20 mill de dosis administradas
El Salvador
Honduras
Panamá
Colombia
Venezuela
Ecuador
Brasil
Peru
Bolivia

Resultados
Reducción de Hospitalizaciones por GERV para
Bolivia
Número de Hospitalizaciones anuales por RV en Bolivia: 9.484 (Volga Iñiguez, Caracas 2007)
Edad
% de
Hosp
N Hosp
%
Cob
vacuna
% Ef
Rotateq
US/EU
N
reducción
H
% EF
Rotarix
EU
N
reducción
H
% Ef
Rotarix
AL
N
reducción
H

ResultadosReducción de muertes por GERV para
Bolivia
Total de muertes anuales por RV en Bolivia: 534 (Volga Iñiguez, Caracas 2007)
Edad
% de
muertes
N
muertes
% Cob
vacuna
% Ef
Rotateq
US/EU
N
reducción
m
% EF
Rotarix
EU
N
reducción
m
% Ef
Rotarix
AL
N
reducción
m

Análisis de sensibilidad con peor
cobertura vacunal
Edad
% de
Hosp
N Hosp
% Cob
vacuna
% Ef
Rotateq
US/EU
N
reducción
H
% EF
Rotarix
EU
N
reducción
H
% Ef
Rotarix
AL
N
reducción
H