Número 2 - EII al día

eiialdia.com

Número 2 - EII al día

Volumen 7. Número 2. Año 2008.

ISSN 1696-7801


Director

M. A. Gassull

Secretarios de Redacción

J. Hinojosa y F. Gomollón

Comité Editorial

R. Alós

M. Barreiro

J. L. Cabriada

F. Casellas

J. Clofent

E. Domènech

M. Esteve

I. Fernández Blanco

M. Gómez García

S. García

V. García

D. Ginard

J. P. Gisbert

F. Gómez Camacho

F. Gomollón

J. Hinojosa

S. Lledó

A. López San Román

J. Martí Ragué

J. F. Martínez-Salmerón

J. Nerín

P. Nos

J. Panés

E. Ricart

C. Saro

J. A. Solís-Herruzo

Editor para Publicaciones españolas

en revistas internacionales

E Domènech

Editor para Resumen de artículos relevantes

A. López San Román

Editor para Terapéutica breve

E. Ricart

Editor de Lectura crítica de la literatura

J. P. Gisbert

Ya se encuentran disponibles en la web

www.geteccu.org/Revista/RevGeteccu.asp los

siguientes números de la publicación

“Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día”:

Año 2002. Vol I. Números 1, 2 y 3

Año 2003. Vol II. Números 1, 2 y 3

Año 2004. Vol III. Números 1, 2 y 3

Año 2005. Vol IV. Números 1, 2 y 3

Año 2006. Vol V. Números 1, 2 y 3

Año 2007. Vol VI. Números 1, 2 y 3


SUMARIO

Editorial 67

Revisiones

Mecanismo de acción de los corticoides. Corticodependencia y corticorrefractariedad 69

Maria Esteve Comas, Miquel Sans

Corticoides sistémicos en la EICI 76

F. Muñoz

Experiencia con budesonida en la enfermedad de Crohn 88

I. Marín-Jiménez, A. Huerta Madrigal

Corticoides orales de acción tópica en colitis ulcerosa 97

F. Bermejo San José

Debate

¿Debemos utilizar co-tratamiento con IMM convencionales asociados a la terapia biológica? 103

V. García Sánchez, E. Iglesias Flores, E. Garcia-Planella, J. Gordillo Ábalos, D. Ginard Vicens

Publicaciones españolas en revistas internacionales

E. Domènech

Evaluation of postsurgical recurrence in Crohn’s disease: a new indication for capsule endoscopy? 111

Evaluación de la recurrencia posquirúrgica en la enfermedad de Crohn: ¿una nueva indicación

para la cápsula endoscópica?

Influence of a nucleotide oligomerization domain 1 (NOD1) polymorphism and NOD2 mutant alleles

on Crohn’s disease phenotype. 112

Influencia del polimorfismo de NOD1 y de las mutaciones de NOD2 en el fenotipo de la enfermedad de Crohn

Resource use in patients with Crohn’s disease treated with infliximab 113

Utilización de recursos hospitalarios de pacientes con enfermedad de Crohn tratados con infliximab

Efficacy of an inhibitor of adhesion molecule expression (GI270384X) in the treatment of experimental colitis 114

Eficacia de un inhibidor de la expresión de molécula de adhesión (GI270384X) en el tratamiento

de la colitis experimental

Resumen de artículos relevantes

A. López San Román

Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases:

performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices 116

Marcadores no invasivos en la valoración de la inflamación intestinal en las enfermedades inflamatorias

intestinales: idoneidad de la lactoferrina, la calprotectina y la elastasa neutrofílica en heces,

PCR e índices clínicos

Enfermedades asociadas

J. Palau Pérez

Anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal crónica 118

Terapéutica breve

O. García- Bosch, E. Ricart

Tacrolimus en la enfermedad inflamatoria intestinal 126

Lectura crítica de la literatura

J. Lázaro Pérez Calle, J. P. Gisbert

Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial

Terapia de inducción con adalimumab para la enfermedad de Crohn tratada previamente con infliximab:

un ensayo aleatorizado 128

Noticiario 132


EDITORIAL

Este año cruzamos el ecuador de la Junta Directiva actual y es momento de poder

mirar hacia atrás para analizar críticamente lo ocurrido en estos dos años.

Iniciada nuestra actividad bajo la presidencia de Antonio Obrador se definieron

las líneas que se consideró deberían de seguirse ante el progresivo, y afortunadamente

imparable, desarrollo de GETECCU. Ello se plasmó en una reunión del grupo en

octubre de 2006 que expresó la madurez alcanzada y dio paso al planteamiento de

objetivos a desarrollar encaminados a dar solidez a este proyecto. La trágica desaparición

del Dr. Obrador nos dejó en la tesitura de afrontar estos objetivos sin su sabia

dirección. Afrontamos pues el año 2007 con la intención de poner en marcha las ideas

que con él se habían discutido e intentar transmitir a todos, socios y no socios de

GETECCU, que el espíritu que siempre nos había caracterizado se mantenía y que

podríamos mantener, al menos, el legado recibido. Poco a poco fuimos afrontando los

diferentes proyectos, docentes y de investigación clínica, que se habían planteado con

anterioridad, se consolidó la Secretaría del grupo, se estableció el nexo de unión necesario

entre la Junta Directiva y el Grupo Joven de GETECCU, se consolidaron las becas

de ayuda para investigación clínica y básica disponibles, se facilitó la obtención de

becas para la asistencia a reuniones internacionales, se difundió la base de datos de

GETECCU trasmitiendo la idea de la importancia de su uso para disponer de un amplio

registro de pacientes, etc. Todo ello tuvo su expresión en la reunión anual del Grupo

en octubre de 2007, donde más de 300 personas, mayoritariamente miembros de

GETECCU, asistieron a una reunión altamente valorada por todos y en la que se pudo

ver cómo nuestros jóvenes gastroenterólogos fueron los que fundamentalmente la

desarrollaron y cómo los proyectos en marcha (ENEIDA, METAZA, AZTEC, REPENTINA,

RECOMINA, IMID-kit, SIMAC) iban dando sus resultados. A pesar de todo ello no ha

sido un camino fácil pero con la ayuda de una excelente Junta Directiva y una inapreciable

Secretaría Técnica podemos mirar con tranquilidad hacia atrás y con ilusión

hacia el futuro; para ello es fundamental la colaboración de todos y por lo tanto deciros

que todas las sugerencias, y críticas, nos ayudarán a mejorar las actividades del

grupo y al mismo tiempo nos harán sentir la idea de que GETECCU somos todos los

que realizamos una actividad asistencial, docente o investigadora que gira fundamentalmente

en torno a la enfermedad inflamatoria intestinal .

J.H. y F.G.

67 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Mecanismo de acción de los corticoides. Corticodependencia

y corticorrefractariedad

Maria Esteve Comas

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Mútua de Terrassa. Barcelona. España.

REVISIONES

Resumen

Las funciones biológicas de los corticoesteroides son múltiples y responsables tanto de su efecto terapéutico como de los efectos

secundarios relacionados con su administración. Incluyen efectos sobre el metabolismo intermediario, inmunosupresión,

efectos sobre las células hematológicas y sobre el metabolismo óseo, entre otras. Más de un 50% de los pacientes con enfermedad

Inflamatoria Intestinal presentarán corticodependencia o refractariedad antes de 1 año después del primer curso de

tratamiento esteroideo, y por tanto el conocimiento de su fisiopatología es esencial.

Summary

Corticosteroids have multiple biological functions, which are responsible for both, the therapeutic efficacy and side effects related

to its use. They include effects on intermediary metabolism, immunosupression, effects on blood elements, on skeleton

and bone and others. More than 50% of Inflammatory Bowel Disease patients will develop corticosteroid resistance or dependence

one year after the first course therapy, making the knowledge of its pathophysiology of great relevance.

Palabras clave: enfermedad Inflamatoria Intestinal, corticoesteroides, inmunosupresión, corticorresistencia, corticodependencia

Keywords: inflammatory bowel disease, corticosteroids, immunosupression, corticosteroid resistance, corticosteroid dependence

Introducción

Los corticoesteroides son los fármacos de primera línea

para el tratamiento de los brotes moderados y graves

de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), por lo tanto,

conocer la frecuencia de dependencia y refractariedad

a esteroides es importante, y se ha evaluado en estudios

de base poblacional. En la práctica, se considera

que se produce corticorrefractariedad cuando existe actividad

persistente, que no responde al tratamiento esteroideo.

El intervalo de tiempo para establecer la situación

de corticorrefractariedad es arbitrario y ha quedado

recientemente fijado por consenso en 1 mes de

tratamiento en la enfermedad de Crohn (EC) (1) . Sin embargo,

este periodo de tiempo tan largo es inadmisible

en pacientes con enfermedad grave. El plazo máximo

se reduce a 1 semana o incluso a 3 días en los casos de

colitis ulcerosa (CU) refractaria grave (2) . La definición de

corticodependencia se ha establecido también de forma

arbitraria, considerando que se produce esta situación

en pacientes que presentan buena respuesta a los

esteroides, pero que no pueden ser retirados a los 3 meses

de su inicio, o la recaída de la inflamación antes de

3 meses de la retirada de los esteroides (1) . Diversos estudios

han establecido que alrededor de un 50-60% de

pacientes presentan buena respuesta inmediata al tratamiento

esteroideo, alrededor de un 30% respuesta

parcial y un 16% son refractarios. Al cabo de un año se

observa que el 32% de los pacientes con EC y el 49% de

los pacientes con CU presentan buena respuesta prolongada

y que alrededor del 25% presentan corticodependencia

(3) . Estos resultados son similares en la CU y en

la EC, salvo que parece que las respuestas prolongadas

a los esteroides son más frecuentes en la CU que en la

EC. Los estudios que han evaluado población pediátrica

demuestran que la evolución es más agresiva que en

la población adulta, con necesidad de tratamiento esteroideo

superior al 60% y necesidad de tratamiento alternativo

al año del diagnóstico, superior al 50% (4,5) .

Mecanismo de acción

Los corticoides ejercen múltiples acciones biológicas,

tanto a través de un efecto directo específico sobre la

inducción de síntesis de enzimas hepáticas o mediante

una respuesta generalizada inespecífica como la inhibición

de la captación de glucosa o un incremento de la

degradación de proteínas, RNA y DNA. La farmacología

de los esteroides, su efecto terapéutico y antiinflamatorio

han sido objeto de múltiples revisiones (6,7) . En la Tabla

I se muestran los principales efectos de los corticoides

sobre el metabolismo intermediario, acción antiinflamatoria,

efecto sobre las células hematológicas y sobre

el metabolismo óseo. Estos efectos biológicos permiten

su utilización en terapéutica, pero también son

responsables de los frecuentes y graves efectos secundarios

relacionados con su administración (Tabla II).

Los glucocorticoides ejercen un efecto antiinflamatorio

muy amplio y el grado de eficacia parece depender de

la concentración del fármaco en el lugar de la inflamación.

Los esteroides disminuyen la reacción inflamatoria

inicial bloqueando la permeabilidad capilar inducida por

la inflamación aguda y por tanto reducen el edema debido

a una disminución de la extravasación de líquido y

69 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Tabla I. Principales funciones biológicas de los corticoides

Tabla II. Efectos secundarios de los corticoides

Efectos metabólicos

Aumento de la gluconeogénesis

Aumento del catabolismo proteico

Aumento de la lipolisis

Efecto anti-inflamatorio e inmunosupresor

Efecto sobre las células hematológicas

Leucocitosis

Trombocitosis

Poliglobulia

Linfopenia

Efecto sobre la masa ósea y el crecimiento

Inhibición del cierre epifisario

Inhibición de la absorción de calcio

Aumento de la excreción urinaria de calcio

Hiperparatiroidismo secundario

Catabolismo óseo

Disminución de la tasa de formación de hueso

Miscelánea

Incremento de los niveles de angiotensina II

Aumento de la contractilidad ventricular

Homeostasis del equilibrio hidroelectrolítico

Inmediatos

Facies cushingoide

Acné

Irritabilidad

Insomnio

Infecciones

Tardíos

Osteoporosis

Miopatía

Por hipersensibilidad

Necrosis avascular

Cataratas

Exacerbación de una enfermedad subyacente

Diabetes

Hipertensión

Psicosis

proteínas al espacio extravascular. Tienen también un

efecto sobre la migración de los leucocitos e interfieren

en la fagocitosis y posterior digestión de antígenos por

parte de los macrófagos. A dosis altas estabilizan la membrana

lisosomal, disminuyendo por tanto el daño tisular,

puesto que las enzimas liberadas tras la ruptura de los

lisosomas perpetúan la respuesta inflamatoria.

El efecto de los esteroides sobre las células hematológicas

es evidente a las pocas horas de su administración.

Ocasionan una granulocitosis, trombocitosis y aumento

de hematíes. En cambio, ocasionan una disminución de

linfocitos que es mucho más evidente para los linfocitos

T, que son muy susceptibles a su efecto citolítico. En

cambio, el efecto inhibitorio sobre los linfocitos B se produce

únicamente cuando se administran a altas dosis.

La formación de tejido de granulación y por tanto los

fenómenos reparativos están también suprimidos por

efecto de los corticoides, a través de una inhibición de

los fibroblastos y de la formación de colágeno. Este efecto

negativo sobre la cicatrización puede dar lugar a una

curación incompleta de las heridas y facilita la dehiscencia

de las suturas en pacientes sometidos a intervenciones

quirúrgicas.

El conocimiento de los efectos biológicos del cortisol estimuló

hace años el diseño de análogos con una mayor

potencia antiinflamatoria y menor efecto mineralocorticoideo.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que el efecto antiinflamatorio

e inmunosupresor no está disociado de

los efectos catabólicos y por tanto, dosis equivalentes

de glucocorticoides producen efectos secundarios similares.

En la Tabla III se detallan los principales corticoesteroides

clásicos, su potencia antiinflamatoria y el tiempo

de vida media.

En la EII se utilizan esteroides con un tiempo de vida media

biológico intermedio, entre 18-36 horas, lo que permite

en determinadas circunstancias su administración

a días alternos manteniendo un buen efecto terapéutico

y facilitando una recuperación del eje hipotálamohipófiso-suprarrenal.

Es importante tener en cuenta que los niveles plasmáticos

no coinciden con el tiempo de vida medio biológico,

que viene determinado fundamentalmente por la

duración de la supresión de la glándula suprarrenal. Este

hecho permite entender además, porqué la administración

de prednisona, prednisolona o metil-prednisolona

en la EII debe realizarse en una dosis única matutina

y no fraccionada ni en perfusión continua (8-10) .

Un aspecto importante a tener en cuenta es que el transporte

plasmático del cortisol se produce unido a proteínas

en un 90% de la concentración total (10% a la albúmina

y 80% a α-2 globulinas, transcortina y globulinas

de transporte específico) y en un 10% circula libremente

no unido a proteínas. La fracción libre determina

en parte el efecto biológico del fármaco y sobre todo

el efecto cushingoide. Los análogos sintéticos del cortisol

son transportados en una mayor proporción por la

albúmina y por tanto una depleción de la misma ocasiona

con mayor frecuencia efectos secundarios graves

relacionados con los esteroides. Por otra parte, la hipoalbuminemia

ocasiona que una menor proporción de

fármaco activo llegue al lugar de inflamación para ejercer

su efecto terapéutico. Este hecho puede explicar en

parte porque la hipoalbuminemia es un factor predictivo

independiente de fracaso al tratamiento esteroideo

en la colitis ulcerosa (CU) grave (11) .

Los corticoides actúan afectando el metabolismo de todas

las células del organismo. Tras su disociación de la

proteína plasmática transportadora, pasan a través de

70 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

Tabla III. Principales corticoesteroides clásicos, potencia antiinflamatoria y tiempo de vida media

Potencia Potencia Vida media Vida media

antiinflamatoria equivalente mg plasmática (min) biológica (horas)

Cortisol (hidrocortisona) 1 20 90 8-12

Cortisona 0,8 25 90 8-12

Prednisona 3,5 5 200 o > 18-36

Prednisolona 4 5 200 o > 18-36

Metilprednisolona 5 4 200 o > 18-36

Triamcinolona 5 4 200 o > 18-36

Parametasona 10 2 300 o > 36-54

Betametasona 25 0,6 300 o > 36-54

Dexametasona 30 0,75 300 o > 36-54

la membrana celular y se unen a un receptor citoplasmático,

que permite su penetración en el núcleo y la

unión entre el complejo formado por el receptor de los

corticoides y los corticoides y la zona del ADN llamada

elemento de respuesta a los glucocorticoides (ERG), constituida

por una secuencia de 15 pares de bases (Figura 1).

Esta interacción ocasiona la transcripción de RNAm que

resulta en la síntesis de proteínas específicas responsables

de su efecto fisiológico y terapéutico.

Fisiopatología de la corticorrefractariedad

El conocimiento de la fisiopatología de la corticorresistencia

y de la corticodependencia es de gran importancia

ya que puede contribuir a una detección precoz de

estos pacientes, evitando una prolongada e innecesaria

exposición a los esteroides.

Las bases moleculares que pueden conducir a la aparición

de corticorresistencia han quedado bien ilustradas

en la enfermedad conocida como resistencia primaria

al cortisol (12) . Se trata de pacientes que presentan

un cortisol basal elevado sin síntomas de Cushing.

Las bases moleculares de esta enfermedad incluyen la

disminución del número de receptores de los glucocorticoides,

la disminución de la afinidad entre los corticoides

y el receptor y la disminución de la unión entre

el complejo formado por el receptor de los corticoides

y los corticoides y el ERG situado en el ADN del

núcleo.

El conocimiento de esta enfermedad congénita permite

entender los mecanismos que pueden jugar un

papel importante en la falta de respuesta de los fenómenos

inflamatorios en los individuos con corticorresistencia

adquirida. En este caso, la corticorresistencia

afecta únicamente a algunos tipos celulares

como los linfocitos; estos pacientes presentan, por tanto,

síntomas de Cushing y supresión del eje hipotálamo-suprarrenal.

La corticorresistencia en los pacientes con EII puede ser

el resultado de factores genéticos y/o adquiridos. Pero,

de hecho, sabemos, por la práctica clínica, que la corticorrefractariedad

no es una situación permanente en el

tiempo y que pacientes que han presentado brotes refractarios

pueden ser sensibles en brotes subsiguientes

y viceversa.

La corticorresistencia puede aparecer por alteraciones

en distintos niveles de la función celular. Algunos de los

mecanismos propuestos de corticorresistencia no se han

demostrado en la EII, sino en otras enfermedades inflamatorias

crónicas como el asma, la esclerosis múltiple o

en estudios in vitro utilizando líneas celulares, y se ha

asumido, por extrapolación, que ocurren de forma similar

en la EII.

Los principales mecanismos propuestos de corticorresistencia,

resumidos en las Figuras 1 y 2, se han revisado

recientemente (7,13) y son: 1) alteraciones en el receptor

citoplasmático específico (RG) u otras proteínas de transporte

intracelular como la P-glicoproteína 170 (P-gp); 2)

Disminución de la afinidad del complejo esteroide-RG

con la zona de unión con el ADN (ERG); 3) Incapacidad

de inhibir factores de transcripción y 4) Resistencia de

los linfocitos a la apoptosis inducida por esteroides.

TNF

RIP

IL-1

MyD88/TRAF-6

Fosforilación lκB

NF-κB

IKKβ

IκB

Genes inflamatorios

Glucocorticoide

Figura 1. Posibles mecanismos de refractariedad a los esteroides: 1)

Alteraciones en el receptor citoplasmático específico (RG); 2) Disminución

de la afinidad del complejo esteroide-RG con la zona de

unión con el DNA (ERG); 3) Incapacidad de los esteroides de inhibir

factores de transcripción. P ej. mediante inducción de la síntesis IkB

que mantiene las dos subunidades de NFkB (P50/p65), en el citoplasma

en su forma inactivada.

mRNA

RG

ERG

71 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Glucocorticoide

Apoptosis

TNFR1

sTNF

TRADD

TRAF2

FADD RIP

NFκB

Figura 2. La activación del factor de transcripción NFκB, que induce

inflamación y proliferación celular y la disminución de la apoptosis,

son dos fenómenos que pueden coexistir en los mismos tipos celulares.

La activación de NFκB facilita la proliferación e impide la apoptosis

y viceversa. Los individuos refractarios a esteroides pueden presentar

al mismo tiempo una exagerada activación de NFκB en respuesta

a TNF y una disminución de la apoptosis.

Alteraciones en el receptor de los glucocorticoides

y otras proteínas de transporte

Algunos estudios han evaluado el estado del RG y el grado

de afinidad por estos en relación con la refractariedad

a esteroides en la EII. Los resultados no son concluyentes,

porque además de incluir un escaso número de

pacientes, muestran resultados contradictorios. En los

linfocitos de sangre periférica se ha observado que el

número de receptores por célula es significativamente

superior en los pacientes con CU refractaria, que presentan

además una afinidad disminuida por los esteroides

(14) . En la mucosa intestinal de pacientes con CU se

ha detectado, en cambio, una disminución de la expresión

del mRNA del RG (15) .

Mayor interés tiene el estudio de las dos isoformas del

receptor, RGα y RGβ. Dos estudios han evaluado este aspecto

en pacientes con CU (16) y EC (17) . RGα es funcionalmente

activa, mientras que RGβ no se une a los esteroides

y es funcionalmente inactiva. Ambos estudios

coinciden en demostrar que en los linfocitos de sangre

periférica de pacientes con CU y EC corticorrefractaria

se observa un incremento de la expresión de la isoforma

β, sugiriendo una relación causal con la refractariedad

a esteroides. Se ha demostrado además que este

aumento se observa en pacientes con EC activa y se correlaciona

con los niveles aumentados de IL-18 (17) . Estudios

de este tipo, que relacionan la modulación del efecto

de los esteroides con el entorno inflamatorio, proporcionan

una base teórica que explica, en parte, porqué

los pacientes con brotes graves de la enfermedad

presentan un mayor porcentaje de refractariedad a los

esteroides que los pacientes que presentan brotes moderados.

Además del RG, otras proteínas de membrana como la

P-glicoproteína 170 (Pgp-170) que transporta diversos

JNK

Inflamación

Proliferación celular

sustratos, entre los cuales existen diversos fármacos como

los esteroides, la ciclosporina o el metotrexate, desde el

interior de la célula al exterior, pueden jugar un papel

importante en la aparición de refractariedad a los esteroides

u otros fármacos. Esta proteína, que está codificada

por el gen ABCB1/MDR1 (Multi Drug Resistant

gene), se expresa en la superficie de los linfocitos de sangre

periférica y en las células epiteliales, y es responsable

de la disminución de la concentración intracelular

de estos fármacos, pudiendo contribuir a la falta de respuesta

a los mismos. En pacientes con CU que precisaron

proctocolectomía por enfermedad refractaria se detectó

un aumento de la expresión de PGp-170 en los linfocitos

de sangre periférica. En cambio, su expresión no

está aumentada en los linfocitos de pacientes que precisaron

proctocolectomía por displasia, ni en los individuos

control. Algo similar ocurre en la EC donde se observa

un aumento de la expresión en pacientes operados

por persistencia de actividad inflamatoria, en comparación

con los individuos operados por estenosis fibrosas,

que presentan valores de expresión similares a

los de los individuos control (18) .

Disminución de la afinidad del complejo esteroide-RG

con la zona de unión con el ADN (ERG)

La unión del complejo esteroide-RG con la región ERG

del ADN es crucial para su eficacia terapéutica. A pesar

de su importancia, no se ha evaluado la existencia de

posibles alteraciones a este nivel en pacientes con EII.

Existen escasos estudios en este sentido realizados en

pacientes con asma refractario a esteroides (19) o utilizando

líneas celulares experimentales (20) .

Los resultados obtenidos tienen un gran interés y deberían

reproducirse en otras enfermedades inflamatorias

crónicas. En pacientes con asma refractario a esteroides

se ha detectado una disminución de la unión del

RG con la zona específica de respuesta en el ADN. Esta

alteración puede ser debida a una interacción previa

proteína-proteína del RG con factores de transcripción

como AP-1 (activator protein-1), que se halla aumentado

en pacientes con asma y sobre todo con asma refractario

(21) . Una excesiva cantidad de AP-1 o un aumento

de la afinidad de AP-1 por el RG, induce una disminución

del RG disponible para actuar sobre su región específica

de acción en el ADN (ERG). Este hecho puede

explicar también porqué la resistencia a esteroides adquirida,

a diferencia de la resistencia primaria al cortisol,

queda confinada a su efecto inmunomodulador y

antiinflamatorio y no a sus efectos metabólicos. Se ha

demostrado también que la afinidad del complejo RGesteroide

con el ERG está influida por el entorno inflamatorio,

de tal forma que las citoquinas proinflamatorias

diminuyen esta afinidad (22) , mientras que las citoquinas

antiinflamatorias la aumentan (20) .

Incapacidad de inhibir factores de transcripción

Otro aspecto explorado en los mecanismos fisiopatológicos

de refractariedad a esteroides es la incapacidad

72 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

de éstos de inhibir factores de transcripción. Cuando el

complejo esteroide-RG se une al ERG se produce la transcripción

del gen y la inducción de la síntesis de determinadas

proteínas como el IkBα. Cuando esta proteína

se une a NFκB que es un heterodímero constituido por

las subunidades P50/p65, lo mantiene en el citoplasma

en su forma inactivada, impidiendo su paso al núcleo y

evitando, por tanto, la síntesis de citoquinas proinflamatorias

(Figura 1) (23) . Se ha demostrado en pacientes

con EC que el efecto antiinflamatorio de los esteroides

se produce, al menos en parte, a través de este mecanismo

(24) .

Diversos estudios han demostrado que en la mucosa intestinal

de pacientes con EII, tanto EC como CU, se produce

una activación de NFkB (25,26) y que se produce una

reducción de su expresión por efecto de los esteroides (27)

y los salicilatos (28) . En cambio, no hay tanta información

que indique qué ocurre en pacientes refractarios. Un estudio

demostró que la mayor parte de pacientes con EII

refractaria presentaban un patrón inmunohistoquímico

específico de localización de NFκB activado en las células

epiteliales del colon, mientras que en los individuos

sensibles se localizaba sobre todo en los macrófagos

de la lámina propia (29) . Dada la simplicidad de las técnicas

de inmunohistoquímica, los autores sugieren la

utilidad de esta determinación para la detección precoz

de pacientes refractarios a esteroides. Sin embargo, no

se ha publicado ningún otro estudio que haya reproducido

resultados similares y que sean generalizables

por tanto a la práctica clínica. En los pacientes con alto

riesgo de recidiva (corticodependientes) se ha detectado

también una expresión incrementada de NFκB activado

en la mucosa intestinal en comparación con los pacientes

que presentan buena respuesta prolongada (30) .

En este sentido, existe la impresión de que la corticodependencia

es una forma menor de corticorrefractariedad,

pero existen pocos estudios de biología celular

o molecular que proporcionen una base fisiopatológica

para esta afirmación.

Resistencia de los linfocitos y macrófagos

a la apoptosis

La apoptosis de células inflamatorias es un mecanismo

de homeostasis inmunológica que contribuye al control

de la respuesta inflamatoria, haciendo que la expansión

clonal frente a antígenos sea autolimitada.

La información disponible respecto a la influencia de la

apoptosis de linfocitos en la persistencia de inflamación

en la EII es escasa. Algunos estudios han hallado una resistencia

a la apoptosis de linfocitos y monocitos en la

EII, sugiriendo que este hecho podría alterar el equilibrio

fisiológico entre apoptosis e inflamación (31-33) . Los

linfocitos de la lámina propia de pacientes con EC, pero

no de pacientes con CU o controles, muestran una baja

expresión de Bax (proteína antiapoptótica) y una alta

relación Bcl-x1/Bax, reflejando la existencia de una resistencia

a la apoptosis (31) . Estos resultados han llevado

a considerar la EC dentro de las enfermedades asociadas,

a un defecto en la apoptosis de los linfocitos T (34) .

Sin embargo, esta teoría podría no ser del todo cierta,

ya que no todos los estudios han observado una resistencia

a la apoptosis de linfocitos basal no estimulada

in vivo (32,35) , que únicamente se pone de manifiesto tras

la estimulación in vitro por Fas-L o IL-2 (32) . Además, en

todos los estudios, las biopsias se obtuvieron de pacientes

que recibían tratamiento inmunosupresor en el momento

de la inclusión y, por tanto, no han tenido en

cuenta la posible influencia de los fármacos en la inducción

de la apoptosis, ni de otras variables fundamentales

como la gravedad o refractariedad de la enfermedad.

En este sentido, se sabe que la activación del

factor de transcripción NFκB y la producción de citoquinas

proinflamatorias como TNF, estimuladas por éste

y la disminución de la apoptosis, son dos fenómenos que

pueden coexistir en los mismos tipos celulares y que además,

la activación de NFκB facilita la proliferación e impide

la apoptosis inducida por TNF (Figura 2) (36) . Es, por

tanto, posible que la resistencia a la apoptosis de las células

inflamatorias no sea un defecto intrínseco en la EII,

sino que se observe fundamentalmente en las células

inflamatorias de aquellos pacientes que son refractarios

al tratamiento. Estas células mostrarían al mismo tiempo

una exagerada activación de NFκB en respuesta a

TNF y una disminución de la apoptosis.

Algunos estudios han evaluado el efecto de diversos tratamientos

en la inducción de la apoptosis de linfocitos

y de macrófagos en la EII (33,37-39) tanto de sangre periférica

(37) , como de la mucosa intestinal (32,38) . De hecho, se ha

llegado a considerar que los fármacos eficaces en el tratamiento

de la EII debían necesariamente inducir apoptosis

de linfocitos T y macrófagos, mientras que la incapacidad

de inducción de apoptosis de células mononucleares

de algunos fármacos como etanercep justificaban

su falta de eficacia (39,40) . Sin embargo, datos recientemente

publicados demuestran que no se puede simplificar

el efecto terapéutico a una mera inducción de

la apoptosis de células inflamatorias. En este sentido, se

sabe que certolizumab, fracción Fab de Ac monoclonal

humanizado anti-TNF pegilado, con efecto terapéutico

en la EC, no ejerce su efecto beneficioso a través de una

inducción de la apoptosis de monocitos, sino que otros

mecanismos como la inhibición de citoquinas proinflamatorias

pueden jugar un papel importante (41) .

Los glucocorticoides inducen apoptosis en diferentes tipos

celulares por mecanismos aún poco establecidos que

incluyen la activación de genes que inducen lisis o la represión

de la expresión de genes de proliferación y crecimiento

(42) . Este efecto proapoptótico de los corticoides

ha permitido su utilización en las pautas de tratamiento

de neoplasias hematológicas.

El efecto de los esteroides sobre la inducción de la apoptosis

de linfocitos T en situaciones de inflamación crónica,

se ha demostrado, por ejemplo, en la esclerosis múltiple,

detectando, además, una disminución de la apoptosis

en pacientes refractarios (43) . Sin embargo, este aspecto

no se ha evaluado en pacientes con EII y sólo se

73 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


dispone de resultados preliminares realizados por nuestro

grupo, publicados en forma de resumen (44) . En los pacientes

con CU activa corticosensible se detecta un marcado

incremento de células plasmáticas y de células plasmáticas

apoptóticas en comparación con el intestino sano.

Este hecho sugiere que los mecanismos de proliferación

y muerte celular compensadora funcionan correctamente

en pacientes con buena respuesta a esteroides. No se observaron

diferencias para el resto de poblaciones celulares

(linfocitos T y B y monocitos/macrófagos), ni antes

del tratamiento con esteroides, ni por efecto de los mismos.

Por tanto, el efecto beneficioso de los esteroides

en la EII tampoco parece asociarse a un aumento de la

apoptosis de células inflamatorias de la lámina propia

de forma precoz, sugiriendo que este no es un mecanismo

involucrado en su efecto terapéutico en la CU.

Queda por determinar si existe alguna alteración en

los mecanismos de apoptosis celular en los pacientes

refractarios a esteroides. En cualquier caso, lo que demuestra

este estudio es que al contrario de lo que se

ha considerado con otros fármacos (39,41) , la inducción

de la apoptosis de células inflamatorias no es una condición

indispensable para conseguir una eficacia terapéutica.

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75 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Corticoides sistémicos en la EICI

F. Muñoz

Sección de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial de León. León. España.

Resumen

Los corticoides son un tratamiento habitual de la enfermedad inflamatoria intestinal activa que se han utilizado ampliamente durante

décadas. Sin embargo, una proporción importante de pacientes no responde a los corticoides o recidiva cuando se interrumpe el

tratamiento. Asimismo, su uso se asocia con una variedad de efectos secundarios tal que el tratamiento a largo plazo conlleva un riesgo

inaceptable.

Summary

Corticosteroids are a well-established treatment for inflammatory bowel disease and have been widely used for decades. However,

an important proportion of patients fails to respond to corticosteroids or is unable to withdraw from them without relapsing.

Furthermore, their use is associated with a range of side effects, such that long-term treatment carries unacceptable risk.

Palabras clave: Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, corticoides, prednisona, tratamiento.

Keywords: Ulcerative colitis, Crohn’s disease, inflammatory bowel disease, corticosteroids, prednisone, therapy.

Introducción

Los corticoides sistémicos han jugado un papel primordial

en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria

intestinal (EII) durante más de 50 años, de hecho

el primer ensayo clínico de un fármaco para el tratamiento

de esta entidad fue con hidrocortisona en los

años 50 (1) . Son fármacos muy eficaces y rápidos, y entre

sus logros más importantes está el cambio en el

pronóstico de los enfermos con un brote grave de colitis

ulcerosa, disminuyendo la mortalidad de un 20-

30% a un 5-6% (2) . Sin embargo, su empleo se acompaña

de una elevada frecuencia de efectos secundarios,

muchos de ellos graves, que no sólo limitan la calidad

de vida, sino que incluso se han relacionado con

un aumento de la mortalidad (3) .

Por este motivo, su impopularidad ha crecido enormemente

hasta el punto de haberse propuesto el manejo

de estos enfermos sin el empleo de corticoides (4) ,

algo que es posible desde la introducción de los tratamientos

biológicos (5) , pero no sin olvidar que también

estos fármacos alternativos no están exentos de

efectos secundarios y que su coste económico es mucho

mayor. A la espera de evidencia en este sentido

y sobre todo de estudios económicos se impone un

empleo racional de los corticoides (6) , utilizándolos dentro

de las indicaciones aconsejadas y por periodos breves

de tiempo, dado que su administración crónica es

la que determina la aparición de los efectos secundarios

más graves. Este empleo prolongado de los esteroides

no es infrecuente; de hecho, en un estudio

transversal español que recoge a 635 pacientes con

enfermedad de Crohn, el 72% de los tratados con corticoides

llevaba más de 3 meses con el fármaco (7) . Revisaremos

en este artículo los aspectos más destacados

de estos medicamentos: eficacia, indicaciones y

efectos secundarios con vistas a una utilización más

racional de los mismos.

Eficacia: evidencias disponibles

Enfermedad activa

Las primeras series abiertas que apoyaban la eficacia de

los corticoides en la colitis ulcerosa activa tienen casi 60

años (8,9) y sin embargo, con la misma estrategia de búsqueda

de la revisión sistemática más reciente (10) , sólo se

identifican dos ensayos clínicos aleatorizados controlados

con placebo (1,11) . Los resultados (Tabla I) muestran

una eficacia superior de los corticoides con cierto efecto

dosis-respuesta, siendo el NNT para el estudio que

emplea las dosis más altas de 2 (1,4,5) . Estos datos son corroborados

por series posteriores (12,13) y en ensayos clínicos

donde los corticoides se comparan con otros fármacos

(14-21) . De estos últimos podemos extraer que son significativamente

más eficaces que la sulfasalazina (22) y que

la heparina no fraccionada (17) . En cambio, la granulocitoaféresis

(14) en un estudio controlado no doble ciego,

muestra una eficacia similar, siendo una técnica prometedora

en aquellos casos con actividad leve-moderada

en que no sea aconsejable el empleo de esteroides.

En el brote grave de colitis ulcerosa no existen ensayos

controlados con placebo, aunque diferentes series sitúan

la tasa de remisión en dos terceras partes de los pacientes

tratados (55-73%) (23-25) , siendo similar a la alcanzada

con ciclosporina de forma aislada (16) .También en un

reciente estudio que compara dos formas de administración

de los esteroides endovenosos en este contexto,

se logra la remisión en el 50% de los pacientes al séptimo

día de iniciar el tratamiento (26) .

En la enfermedad de Crohn son dos los estudios, controlados

con placebo, realizados. En el primero de ellos,

el National Cooperative Crohn’s Disease Study (NCCDS) (27)

se aleatorizan 162 pacientes a recibir placebo o dosis variables

de prednisona (0,5-0,75 mg/kg) en función de la

actividad, con retirada progresiva a lo largo de 17 semanas.

La tasa de remisión en el grupo tratado dobla a

la conseguida por el grupo placebo (60% frente al 30%),

76 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

Tabla I. Estudios controlados corticoides vs placebo en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa

Fármaco Duración Placebo Corticoides NNT

Tratamiento Remisión (%) Remisión (%) (95% CI)

Truelove 1954 (1) Cortisona 100 mg 6 semanas 16/101 (15,8%) 45/109 (41,3%) 4 (3-7)

Colitis

moderada-grave

Lennard-Jones Prednisona 40-60 mg 3-4 semanas 3/18 (17%) 13/19 (68%) 2 (1,4-5)

1960 (11) Colitis leve

lo que representa un NNT de 3 (2-6). Estos resultados

son corroborados por el European Cooperative Crohn’s

Disease Study (ECCDS) (28) que incluye 215 pacientes con

enfermedad de Crohn activa (CDAI medio: 229) que son

aleatorizados a recibir placebo, sulfasalazina, metilprednisolona

48 mg con pauta descendente a lo largo

de 6 semanas, o la combinación de ambos fármacos. Se

valoran los resultados en la semana 18, si bien se permitían

dos nuevos ciclos de inducción si no se conseguía

un CDAI menor de 50 en la semana 6. La remisión se alcanzaba

en el 83% del grupo con corticoides, en un 50%

para la sulfasalazina y un 78% para la combinación, todos

significativamente superiores al 38% alcanzado por

el grupo placebo. El NNT para la comparación entre corticoides

y placebo es de 2. Numerosas series no controladas

encuentran resultados similares (29-35) , así como en

estudios comparativos con otros fármacos (19,36-39) . En la

enfermedad de Crohn grave los datos son escasos y derivan

de alguna serie corta (40) con resultados similares a

los descritos (remisión 76%) tras la administración intravenosa

del fármaco.

Mantenimiento

Los corticoides no modifican el curso natural de la enfermedad,

no siendo capaces de evitar brotes sucesivos,

por esta razón el tratamiento prolongado con estos fármacos

se debe evitar. Los datos que sustentan esta afirmación

en el caso de la colitis ulcerosa son escasos y derivan

de 3 estudios controlados (41-43) . En los dos primeros,

ni la dosis de 50 mg de cortisona/día ni la de 5 mg de

prednisona 3 veces al día se demuestran más eficaces que

el placebo en prevenir sucesivos brotes de la enfermedad.

Sin embargo, el estudio de Powell-Tuck (42) que utiliza

40 mg de prednisona a días alternos en 2 ciclos de 3

meses, observa un número de recidivas significativamente

menor que en el grupo placebo, aunque eso sí, con un

coste en efectos secundarios mayor. Probablemente la

duración del estudio sea demasiado corta como para asegurar

la eficacia en el mantenimiento, además de que

existen otras alternativas con mejor perfil de seguridad

a largo plazo como los inmunosupresores.

De los 5 estudios controlados (27,28,44-46) que evalúan la eficacia

de los corticoides en el mantenimiento de la enfermedad

de Crohn, 3 de ellos son incluidos en un metanálisis

de la colaboración Cochrane (47) que no muestra

eficacia en ninguno de los intervalos evaluados. Los oddsratios

de recaída fueron 0,71 (0,39, 1,31), 0,82 (0,47, 1,43)

y 0,72 (0,38, 1,35) a los 6, 12 y 24 meses respectivamente

(Figura 1). Aunque las diferencias no son significativas,

sí se observa una tendencia a favor de los corticoides.

En esta dirección, en el Estudio Colaborativo Europeo

(28) hay un subgrupo de pacientes con actividad en el

momento de la aleatorización que presentan una menor

tasa de recaídas que el placebo a los 2 años de seguimiento.

En realidad, dado que existía actividad con

la reducción de esteroides, más que un tratamiento de

mantenimiento representa una situación de corticodependencia

(48) subsidiaria, por tanto, de tratamiento inmunosupresor.

Otro grupo de pacientes en los que los corticoides podrían

disminuir la recidiva son aquellos en los que se logra

la remisión clínica pero persisten los reactantes de

fase aguda elevados, como muestra Brignola (45) en un

pequeño ensayo controlado que incluye únicamente a

18 pacientes y que además no es doble ciego, por lo que

serían necesarios más estudios en este sentido.

Por tanto, en pacientes con enfermedad de Crohn en

remisión la utilización de estos fármacos no está indicada

para prevenir la recidiva, sólo justificándose su empleo

por periodos breves de tiempo.

Curación mucosa

La alta eficacia de los corticoides en conseguir la remisión

en la enfermedad de Crohn no tiene su correspondencia

en lograr la desaparición de las lesiones, al contrario

de lo que ocurre con otros fármacos (49-52) . En el estudio

de Modigliani y cols. (53) que incluye a 142 pacientes

con enfermedad activa tratados con un régimen intensivo

de 1 mg/kg/día de prednisona durante 7 semanas,

sólo se logra la cicatrización de las lesiones mucosas

a un 29% de los pacientes que entraron en remisión

(92%). La prolongación del tratamiento esteroideo 5 semanas

más, aumenta la tasa de curación endoscópica

en un 30% (54) ; sin embargo, la evolución en el tiempo

(18 meses) era similar a la de los pacientes que iniciaron

el descenso de corticoides con lesiones endoscópicas.

Por tanto, no parece que la curación mucosa conseguida

con estos fármacos influya en la evolución posterior,

probablemente reflejo de su incapacidad para modificar

la historia natural de la enfermedad. Por el contrario,

cuando se consigue una cicatrización mantenida con

otros fármacos con capacidad para influir en el pronós-

77 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisión: Corticosteroides para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn

Comparación: 01 corticosteroides versus placebo

Resultado: 01 recaída

Estudio Tratamiento Controles Odds ratio de Peto Ponderación Odds ratio de Peto

n/N n/N 95% IC (%) 95% IC

01 6 meses

ECCDS, 1984 14/66 19/52 18,2 0,47 [0,21,1,05]

NCCDS, 1979 8/43 14/83 12,7 1,13 [0,43,2,96]

Smith, 1978 1/33 0/26 0,8 5,98 [0,12,309,75]

Subtotal (95%IC) 23/142 33/161 31,7 0,71 [0,78,1,31]

Prueba de heterogeneidad de ji-cuadrado=3,00 gI=2p=0,2232

Prueba del efecto global= -1,10 p=0,3

02 12 Meses

ECCES, 1984 25/66 26/52 22,2 0,61[0,30,1,27]

NCCDS, 1979 9/33 17/60 13,4 0,95[0,37,2,43]

Smith, 1978 3/32 0/26 2,2 6,54[0,65,66,34]

Subtotal (95% IC) 37 /131 43/138 37,8 0,82 [0,47,1,44]

Prueba de heterogeneidad de ji-cuadrado=3,79 gI=2 p=0,1502

Prueba del efecto global=-0,69 p=0,5

03 24 Meses

ECCDS, 1984 22/42 25/39 15,4 0,62[0,26,1,50]

NCCDS, 1979 9/28 10/24 9,4 0,67[0,22,2,05]

Smith, 1978 5/25 4/24 5,8 1,24[0,30,5,20]

Subtotal [95% IC) 36/95 39/87 30,6 0,72[0,39,1,35]

Prueba de heterogeneidad de ji-cuadrado=0,68 gI=2 p=0,7106

Prueba de efecto global=-1,01 p=0,3

Total (95%IC) 96/368 115/386 100,0 0,75[0,54,1,06]

Prueba de heterogeneidad de ji-cuadrado=7,62 gI=8 p=0,4716

Prueba del efecto global=-1,60 p=0,11

-1 -2 1 5 10

Figura 1. Metanálisis de los corticoides en el mantenimiento de la enfermedad de Crohn (47) .

tico como el infliximab, sí parece que se siga de una menor

necesidad de hospitalizaciones o cirugía (55) . No obstante,

la curación mucosa per se no ha demostrado ser

un buen parámetro predictivo del curso evolutivo posterior

de la enfermedad de Crohn (56) .

A pesar de la impresión general de que la colitis ulcerosa

tiene más predisposición a la desaparición de las lesiones

tras el tratamiento (57) , los datos para el caso concreto de

los corticoides son escasos y muestran unos resultados similares

a los de la enfermedad de Crohn. En el estudio inicial

de Truelove (1) sólo se consigue la normalización de los

hallazgos endoscópicos en un 30% de los enfermos (19/63).

Otro pequeño estudio en población infantil también reproduce

estos resultados con un 40%(8/15) de remisión

endoscópica y un 15% de remisión histológica tras tratamiento

esteroideo (58) . Por tanto, la capacidad de los corticoides

en conseguir la desaparición de las lesiones es limitada

y similar para ambas enfermedades.

Dosis y vía de administración

Sólo el estudio de Baron (59) compara diferentes dosis orales

de corticoides en el tratamiento de la colitis ulcerosa

y encuentra que las dosis de 40 y 60 mg de prednisona

al día doblan el porcentaje de remisión conseguido

con la dosis de 20 mg; eso sí, con un mayor número de

efectos secundarios. No encuentra diferencias con las

dos dosis más altas, pero también es cierto que el número

de pacientes incluidos no era suficiente para demostrar

diferencias clínicamente significativas, por lo

que se puede emplear cualquiera de las dos dosis. La eficacia

de dosis orales divididas es similar a la utilización

de una única dosis diaria (60) , por lo que para minimizar

la supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal

es preferible este último régimen. Algunos autores recomiendan

la administración del fármaco en dos dosis

diarias cuando existen varias deposiciones nocturnas,

aunque este proceder no se ha evaluado en la literatura

(61) . No es aconsejable iniciar el tratamiento con dosis

bajas y aumentar según respuesta porque la duración

total del tratamiento acaba siendo mayor; por tanto,

una vez decidido el tratamiento con corticoides las dosis

deben ser plenas desde el inicio (4) .

En la enfermedad de Crohn no existen estudios que comparen

diferentes dosis, si bien los ensayos que obtienen

78 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

los mejores resultados son los que emplean las dosis más

altas. Así, en el ECCDS (28) se alcanza una tasa de remisión

de un 83% con el equivalente a 60 mg/día de prednisona

y en el estudio de Modigliani (53) un 92% con una dosis

de 1 mg/kg de prednisona. En cambio, en el NCCDS

que utiliza dosis de 0,5-0,75 mg/kg en función de la actividad,

los resultados son más discretos con un 60% de

pacientes en remisión. Es cierto que no son estudios comparativos,

pero ante la falta de datos parece razonable

escoger la dosis aparentemente más eficaz, en este caso

1 mg/kg o 60 mg/día de prednisona o equivalente.

La vía de administración escogida para los brotes graves

es la intravenosa por la experiencia acumulada con

su empleo, si bien la evidencia que lo apoya es escasa.

Únicamente el estudio de Chun (19) incluye un subgrupo

de pacientes con enfermedad de Crohn moderada-grave

que no han respondido a la administración oral de

corticoides que sí lo hacen y de forma rápida a la administración

intravenosa de ACTH o hidrocortisona. En

los brotes graves de colitis ulcerosa no parece que aporte

un beneficio añadido utilizar dosis mayores de 60

mg/día de prednisolona (62) . En cuanto a la forma de administración

intravenosa, en bolo o en infusión, hay

grandes diferencias en eficacia o efectos secundarios

entre ambos (26) .

Duración del tratamiento

La prolongación del tratamiento corticoideo a dosis plenas

es posible que mejore los porcentajes de respuesta.

Así, en el estudio de Modigliani (53) las tasas de respuesta

completa aumentan con la duración del tratamiento

siendo a las 4, 5, 6 y 7 semanas del 63%, 80%,

88% y 92% respectivamente. Sin embargo, la extensión

del tratamiento de inducción está gravada con una mayor

incidencia de efectos secundarios y sobre todo con

un retraso en conseguir la mejoría, teniendo en cuenta

la existencia de otras alternativas eficaces. El límite

para considerar un brote como corticorresistente es variable;

así, el consenso de la AGA (48) considera que si no

hay respuesta tras 7-14 días de tratamiento esteroideo

se debe pasar al siguiente escalón terapéutico que sería

la administración intravenosa de estos fármacos. El

consenso europeo (63) establece un límite de 4 semanas

a dosis mínimas de 0,75 mg/kg de prednisona oral para

considerar un brote como corticorresistente, recomendando

en esta situación el inicio de inmunosupresores,

con o sin infliximab, en función de la rapidez en la respuesta

requerida. Probablemente este límite de las 4

semanas tenga más un interés epidemiológico (32) que

clínico y en la práctica clínica habitualmente se espera

1-2 semanas para iniciar una nueva estrategia terapéutica

diferente de los corticoides orales en los brotes

moderados de EII.

En los brotes graves estos intervalos de tiempo no son

válidos, acortándose clásicamente hasta los 7-10 días (61) ,

para derivar lo antes posible hacia otros tratamientos

(ciclosporina, infliximab, cirugía) antes de que la situación

general del enfermo empeore. En el caso concreto

Tabla II. Índice de Ho: predicción de la ausencia de respuesta

a corticoides en el brote grave de colitis ulcerosa

Variables

Puntos

Nº medio deposiciones

< 4 0

4 ≤ 6 1

6 ≤ 9 2

> 9 4

Dilatación cólica 4

Hipoalbuminemia < 30 g/l 1

Un índice ≥ 4 puntos al tercer día conlleva un riesgo del 85% de fracaso

del tratamiento esteroideo.

del brote grave de colitis ulcerosa se han descrito numerosos

factores predictivos e índices (62,64-67) para predecir

el fracaso esteroideo más precozmente, incluso al tercer

día de tratamiento. Por resaltar alguno de ellos, citaremos

el índice de Ho (64) que además ha demostrado

capacidad predictiva de respuesta a la ciclosporina en

esta situación (68) . Este índice incluye 3 variables con una

puntuación asignada a cada una de ellas, de forma que

si la suma total es mayor o igual a 4 al tercer día de tratamiento

esteroideo, la probabilidad de fracaso es del

85% (Tabla II).

Pauta de retirada

Existe la opinión de que una retirada rápida de los corticoides

una vez conseguida la remisión, tiene un riesgo

de reactivación de la enfermedad (47) . Sin embargo,

en los estudios publicados, las diferentes pautas de retirada

empleadas tienen la misma eficacia a largo plazo.

En el NCCDS (27) la retirada de los corticoides se hacía

a lo largo de 17 semanas, siendo la tasa de remisión a

los dos años del 30%, similar a la observada en el

ECCDS (28) 35%, también a los dos años pero con una retirada

rápida a lo largo de 6 semanas. Brignola (69) y cols.

comparan en un estudio no aleatorizado con 70 pacientes

dos esquemas de retirada de esteroides, tras una

inducción común con 40 mg/día IM de prednisona durante

3 semanas. La retirada rápida se realiza durante

4 semanas y la lenta a lo largo de 12 semanas. A los 6

meses permanecen en remisión el 53% de los pacientes

con la primera y el 37% con la segunda, diferencias que

no son significativas. Por tanto, con los datos disponibles,

no parece que influya en los resultados a medio y

largo plazo el esquema de retirada de esteroides empleado.

Elección del preparado

No existen estudios comparativos entre diferentes formulaciones

excepto para la ACTH que en un estudio inicial

de Truelove se mostraba más eficaz que la cortisona

(43) , pero este hecho no se corrobora en estudios posteriores

(70) , aunque sí se propuso una mayor eficacia en

caso de no exposición previa a corticoides (71) o una mayor

rapidez de acción en el brote grave de enfermedad

de Crohn (19) . Posteriormente, este fármaco se relacionó

79 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Tabla III. Equivalencias entre los diferentes glucocorticoides

Corticoide Potencia antiinflamatoria Equivalencia mg (v.o.) Actividad mineralocorticoide

Cortisol 1 20 1

Cortisona 0,8 25 0,8

Prednisona 4 5 0,8

Prednisolona 4 5 0,8

Metilprednisolona 5 4 0,5

Betametasona 25-40 0,6 0

Dexametasona 30 0,5 0

con la aparición de hemorragia suprarrenal (72) , por lo que

prácticamente se abandonó su uso. Dado que existen

pequeñas diferencias entre los distintos corticoides disponibles

(Tabla III) puede emplearse cualquiera de ellos

con preferencia, si acaso, por los que poseen menor actividad

mineralcorticoidea (48) .

Evolución de la enfermedad tras su empleo

No todos los pacientes con EII van a precisar tratamiento

con corticoides. En los registros hospitalarios el 75%

de los pacientes con enfermedad de Crohn y un 63%

con colitis ulcerosa iniciarán tratamiento con estos fármacos.

Sin embargo, en los estudios poblacionales estos

porcentajes son inferiores de forma que aproximadamente

un 50% de los pacientes (43-55%) (32,34) con enfermedad

de Crohn recibirán este tratamiento, generalmente

durante el primer año del diagnóstico, mientras

que en la colitis ulcerosa sólo lo precisarán un tercio

de los enfermos (32) .

Ahora bien, la necesidad de iniciar tratamiento con corticoides,

sobre todo en la enfermedad de Crohn, es un

marcador de una mala evolución posterior (Tabla IV).

Así, a pesar de que logran el control inicial de los síntomas

en la mayor parte de los pacientes, al año del inicio

del tratamiento, entre un 28% y un 39% desarrollará

corticodependencia y en un 21-38% será necesario

recurrir a la cirugía. Globalmente un 60-70% no tendrá

controlada su enfermedad al cabo de un año (32,34) .

Resultados similares a estos estudios poblacionales se

han encontrado en registros hospitalarios (33) o en población

pediátrica (35) . En la colitis ulcerosa, aunque los

porcentajes son más discretos, no son desdeñables porque

al año de haber precisado corticoides un 17-22% (32,33)

no podrá retirarlos y un 21-38% habrá precisado cirugía

si no se utilizan otros tratamientos con capacidad

para modificar el curso de la enfermedad, fundamentalmente

inmunosupresores, dado que los aminosalicilatos

en este contexto podrían tener una eficacia menor

que cuando la remisión se ha logrado sin corticoides

(73,74) .

Estos datos apoyan el inicio precoz de inmunosupresores

cuando se decide iniciar un tratamiento con corticoides,

sobre todo cuando hay factores añadidos de mal

pronóstico (75) . Existe un ensayo clínico que podría remedar

esta situación; Markowitz (76) aleatoriza 55 niños con

enfermedad de Crohn moderada-grave a recibir placebo

o mercaptopurina junto al tratamiento esteroideo y

encuentra que las recidivas de la enfermedad a los 18

meses son significativamente inferiores en el grupo tratado

con el inmunosupresor: 9% vs 47% (p


Revisiones

Tabla IVa. Historia natural de los corticoides en la EII: adultos

Evolución 30 días (%) Evolución 1 año (%)

Empleo (%) Respuesta Respuesta No Respuesta Cortico- Cirugía

Enf. Crohn Cx IMM Completa Parcial Respuesta prolongada dependencia

Munkholm, 1994 56 0 48 32 20 48 39 21

(N=109/196)

Faubion, 2001 43 3 58 26 16 32 28 38

(n=74/173)

Ho, 2006 75 3 40 35 25 29 23 35

(N=60/80)

Colitis ulcerosa

Faubion, 2001 34 0 50 29 21 57 14 29

(n=63/185)

Ho, 2006 63 33 51 31 18 55 17 21

(n=86/136)

Tabla IVb. Historia natural de los corticoides en la EII: niños

Evolución 30 días (%) Evolución 1 año (%)

Empleo (%) Respuesta Respuesta No Respuesta Cortico- Cirugía

Enf. Crohn Cx IMM Completa Parcial Respuesta prolongada dependencia

Tung, 2006 52 23 62 27 12 42 31 27

(N=26/40)

Markowitz, 2006* * 81 60 24 17 61 31 8

(n=109)

Colitis ulcerosa

Tung, 2006 39 7 50 29 21 57 14 29

(n=14/32)

Hyams, 2006 79 61 60 27 11 50 45 5

(n=77/97)

*Respuesta inicial evaluada a los 3 meses.

mitad de los pacientes los sufren, determinando en una

cuarta parte de ellos la retirada del fármaco o la disminución

de la dosis utilizada (85) . Algunos de ellos aparecen

precozmente como los cosméticos (acné, cara en

luna llena, edema), psiquiátricos o metabólicos y otros

se asocian con un uso prolongado (más de 12 semanas)

como osteoporosis, cataratas, miopatía, etc. No comentaremos

todos ellos, sino que nos centraremos en aquellos

con mayor repercusión para la EII como son los osteomusculares,

por ser la propia enfermedad un factor

de riesgo para su aparición, y la susceptibilidad a padecer

infecciones, comentando brevemente algunos otros

de los más frecuentes.

Osteomusculares

La administración de corticoides (dosis acumulada) se

ha relacionado de forma inversa con la masa ósea en

numerosos estudios (86) . Este efecto es dosis dependiente

ocurriendo con dosis superiores a 7,5 mg/día, aunque

cantidades tan bajas como 2,5 mg/día también pueden

conllevar un riesgo de fractura (87) . Este riesgo ya es aparente

en los primeros 3 meses de tratamiento, dado que

la pérdida de masa ósea es máxima durante los primeros

6 meses, continuando de forma progresiva posteriormente

aunque a un ritmo menor (88,89) . Tras la suspensión

del tratamiento se recupera parcialmente aunque

es raro que vuelva a los niveles de partida (90) . Globalmente,

el riesgo de fractura con el empleo a largo

plazo de estos fármacos es del 30-50%, afectando generalmente

al hueso trabecular como vértebras o cadera

(91) . Se les ha considerado como los principales responsables

del aumento de la osteopenia y osteoporosis

observado en la EII (86) ; sin embargo, la propia actividad

inflamatoria de la enfermedad se reconoce como el principal

determinante, sobre todo en niños (92) . Otros factores

como la malabsorción de vitamina D y calcio presente

hasta en un 30-60% de los pacientes con enfermedad

de Crohn (86) o las resecciones intestinales, sobre

todo ileal (93) también pueden contribuir.

Como medidas preventivas para evitar la pérdida de

masa ósea asociada a estos fármacos se aconsejan en

primer lugar evitar hábitos reconocidos como de ries-

81 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


go, fundamentalmente abandonar el tabaco y el alcohol

así como la realización de ejercicio físico regular o

una ingesta adecuada de calcio. La estrategia de administrar

los corticoides a días alternos no es útil (94) .

Con objeto de identificar a los pacientes de riesgo para

esta complicación la AGA (95) recomienda la realización de

una densitometría basal cuando se van a administrar corticoides

durante 3 meses o más, iniciando tratamiento con

bifosfonatos si se cumplen los criterios de osteoporosis.

Estos vienen definidos por un score T ≤ 2,5 desviaciones

estándar de la normalidad, aunque sociedades como el

American College of Rheumatology (96) o el Grupo de Consenso

del Reino Unido (97) recomiendan iniciar tratamiento

con un score inferior de -1 y -1,5 respectivamente. Los pacientes

con riesgo basal de fractura aumentado como mujeres

post-menopáusicas o historia de fractura previa requieren

tratamiento independientemente del resultado

de la densitometría (98) . La administración de calcio (1.200-

1.500 mg/día) y vitamina D (400-800 UI/día) frena la pérdida

ósea ocasionada por los corticoides, aunque no es capaz

de evitarla (99) . Sin embargo, dado que es un tratamiento

bien tolerado y barato se ha aconsejado su empleo sistemático

(100) para todos los pacientes que van a recibir corticoides

independientemente de su riesgo basal.

También se ha asociado al tratamiento esteroideo la

aparición de osteonecrosis, aunque se ha descrito en pacientes

con EII sin tratamiento previo con estos fármacos

(101) . Si bien, no tiene una relación tan clara con la dosis,

se ha relacionado con altas dosis más que con la duración

del tratamiento (102) , de forma que sería un factor

de riesgo la administración de 50 mg de prednisona al

menos durante 2 semanas (103) . Factores de susceptibilidad

individual tienen probablemente más importancia, de

hecho, recientemente se ha relacionado esta complicación

con una mutación del gen del colágeno tipo II (104) .

Para su diagnóstico precoz es fundamental la sospecha

clínica y la realización precoz de una resonancia (105) .

Infecciones

Los corticoides aumentan el riesgo de infección en función

de la dosis empleada y de la duración del tratamiento.

Stuck y cols. en un metanálisis que incluye 71 ensayos controlados

con corticoides en diferentes enfermedades encuentran

un riesgo relativo global del 1,6 (1,3-1,9; P < 0,001),

siendo algo menor en las enfermedades digestivas: 1,4

(1,1-1,7; P=0,02). Dosis diarias menores de 10 mg de prednisona

no aumentan el riesgo, por el contrario, dosis de

20 mg o mayores doblan el riesgo (106) . El registro TREAT

que incluye a más de 6.000 pacientes con enfermedad

de Crohn confirma estos datos, identificando en el análisis

multivariante a 3 factores predictivos de infección

grave: empleo de corticoides (OR: 2,21; 95% IC: 1,46-3,34;

P < ,001), opiáceos y una actividad moderada-grave de la

enfermedad (3) . Además, la asociación de corticoides a otros

fármacos como los inmunosupresores podría aumentar el

riesgo de infecciones. En un estudio casos-control que incluye

a 100 pacientes con enfermedad de Crohn que han

presentado alguna infección oportunista, Toruner y cols.

encuentran que los corticoides aumentan significativamente

el riesgo de infección (OR:2,2; IC 95%:1,1-4,8) y se

multiplica asociados a azatioprina/6MP (OR:15,7;IC 95%:4,1-

59,5) (107) .

Una situación que requiere especial atención es la presencia

de una masa abdominal palpable con sospecha de absceso

porque además de correlacionarse con mala respuesta

a los corticoides, en el ECCDS se describieron 3 muertes

(3/43) por sepsis en pacientes que recibieron dosis altas de

estos fármacos (28) en este contexto. Posteriormente, otros

autores no han reproducido estos hallazgos (108) , pero en

cualquier caso parece razonable asociar antibióticos (109) ,

puesto que se han relacionado con la aparición de abscesos

intra-abdominales en la enfermedad de Crohn penetrante

con una OR de 9,03 (IC 95%: 2,40-33,98), sobre todo

para dosis de 20 mg o superiores de prednisona (110) .

Aunque con cierta confusión en la literatura, cada vez

existen más datos de que los corticoides aumentan las

infecciones post-operatorias. La mayoría de los estudios

que valoran esta aspecto son retrospectivos (44,106,111-118) y

no siempre realizan un análisis multivariante que sería

la forma adecuada de identificar una asociación, fundamentalmente

porque estos fármacos van asociados a

la gravedad de la enfermedad, factor que influye en la

aparición de infecciones como muestra el estudio TRE-

AT (3) . Además, se suelen incluir en el análisis sólo las infecciones

de la herida quirúrgica y realmente podría favorecer

cualquier tipo de infección. El estudio de Aberra

y cols. reúne estas dos características y encuentra que

estos fármacos aumentan el riesgo de infección postquirúrgica

(OR:3,69;IC 95%:1,24-10,97) (112) , al igual que

el único estudio prospectivo recientemente publicado (119) .

Síndrome por retirada de corticoides

Cualquier paciente que ha seguido tratamiento esteroideo

por un tiempo prolongado puede sufrir una insuficiencia

suprarrenal tras su retirada, en especial tras

periodos de estrés. No está clara la relación con la dosis

o duración del tratamiento (120) . En general, se ha considerado

que la susceptibilidad es mayor con dosis de 30

mg/día de hidrocortisona o superiores durante más de

3 semanas (121) , aunque se ha descrito con sólo 5 días de

tratamiento (122) . La recuperación de la función suprarrenal

puede llevar hasta 12 meses, si bien el 70% lo hace

al mes de la suspensión (123) , de ahí que haya que estar

alerta a esta complicación utilizando hidrocortisona en

situaciones de estrés como la cirugía. El test de estimulación

de ACTH puede ayudar a identificar a los paciente

con riesgo (124) . Por otro lado, la retirada de corticoides

en algunos pacientes se sigue de un síndrome que incluye

depresión, anorexia, astenia, pérdida de peso, cefalea,

artralgias y mialgias que en general se resuelve

con una retirada más lenta (125) .

Embarazo y lactancia

Los corticoides están clasificados por la FDA como categoría

C en relación con la descripción en modelos animales

de labio leporino y paladar hendido (126) . En hu-

82 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

manos, 3 estudios de cohortes y un metanálisis apoyan

la aparición de esta malformación cuando ha existido

exposición a estos fármacos en el primer trimestre

de embarazo. El riesgo es discreto con una OR de

3,35 (IC 95%:1,97-5,69) por lo que los beneficios de estos

fármacos en caso de un brote de EII durante el embarazo

compensan este riesgo (127) . Sin embargo, estos

datos no se han corroborado en un estudio casos-control

con potencia suficiente para detectar un incremento

de las malformaciones 2,5 veces sobre el grupo control

(128) . Los corticoides se excretan en la leche materna

en cantidades variables, pero la exposición al recién nacido

se minimiza evitando la toma durante las primeras

4 horas de la ingesta del fármaco (129) .

Otros efectos secundarios

Hasta un 15-40% de los niños con enfermedad de Crohn

tienen un retraso del crecimiento (130,131) al que contribuyen

además de los corticoides, múltiples factores como

la actividad inflamatoria, la desnutrición, las alteraciones

hormonales, etc. Se ha planteado que el papel de estos

fármacos en esta entidad podría ser menor que el de

la propia actividad la enfermedad (131) . Para evitar esta

complicación es fundamental, por tanto, el control del

brote pero también minimizar el empleo de esteroides.

En este sentido, una alternativa que en un reciente metanálisis

(81) muestra una eficacia similar a los corticoides

es la nutrición enteral. Además, esta opción terapéutica

mejora la situación nutricional, influye positivamente en

el crecimiento e incluso podría acompañarse de una mayor

probabilidad de cicatrización de las lesiones (82,132) .

Finalmente, en el registro TREAT se ha identificado a los

corticoides como el único factor predictivo de mortalidad

en el análisis multivariante, con una odds ratio de

2,10 (IC 95%, 1,15-3,83; P=,016) (3) . No obstante, en un reciente

estudio poblacional retrospectivo que incluye a

más de 9.000 pacientes con EII, no los encuentra relacionados

con la mortalidad (133) .

Nuevos corticoides

Dejando aparte a los nuevos corticoides de acción tópica

(budesonida, predocol, beclometasona) existen varias

opciones prometedoras con acción sistémica: agonistas

selectivos de los glucocorticoides (SEGRA), nitroesteroides

y corticoides liposomales.

Los agonistas selectivos son fármacos en desarrollo con

una actividad anti-inflamatoria similar a los corticoides

convencionales pero con un mejor perfil de efectos secundarios

al actuar selectivamente sobre el mecanismo

de acción de los corticoides responsable de esa función

antiinflamatoria (“transrrepresión”) y no sobre el proceso

conocido como transactivación que ocasionaría gran

parte de los efectos adversos (134) . Este tipo de fármacos carece

de acción sobre el hueso o sobre la gluconeogénesis,

aunque inhiben igualmente el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal.

De forma análoga a otros fármacos,

los nitrosteroides son derivados glucocorticoideos que llevan

en su molécula óxido nítrico (NO). Este grupo NO tiene

acciones antiinflamatorias que actúan de forma sinérgica

con los corticoides pero con menos efectos secundarios,

fundamentalmente sobre el hueso. Por último,

los corticoides vehiculizados por PEG-liposomas tendrían

la capacidad de alcanzar concentraciones muy elevadas

en el foco inflamatorio (135) con menor toxicidad sistémica,

al estar el fármaco encapsulado en el liposoma.

Todos ellos han demostrado resultados prometedores en

modelos experimentales y de confirmarse en clínica, nos

permitirían beneficiarnos de la alta eficacia de estos fármacos

sin algunas de sus principales limitaciones.

Conclusiones y recomendaciones

Los corticoides son los fármacos que más tiempo se llevan

empleando en el tratamiento de la EII con una eficacia en

el control del brote que pocos fármacos han conseguido

(si acaso los biológicos). Sin embargo, su empleo prolongado

conlleva importantes efectos secundarios en un porcentaje

elevado de enfermos, lo que debe concienciarnos

sobre su uso racional que resumiremos en una serie de recomendaciones

prácticas. 1) Siempre buscar alternativas

con menor toxicidad en los brotes leve-moderados como

5ASA, budesonida, formulaciones distales, etc. pero estableciendo

plazos para valorar eficacia, con objeto de no

retrasar en exceso el control de la enfermedad por evitar

su utilización. 2) Son aconsejables dosis plenas desde el inicio,

con descenso progresivo tras el control de la enfermedad,

de esta forma se disminuye la cantidad de total de

corticoides administrada. 3) La pauta de descenso no influye

en los resultados a largo plazo. 4) Extremar las precauciones

al utilizarlos en pacientes con masa palpable y

siempre asociados a antibióticos. 5) Considerar el inicio del

tratamiento con esteroides como un marcador de mala

evolución de la enfermedad sopesando otras alternativas

como los inmunomoduladores. 6) No modifican la historia

natural de la enfermedad y poco o muy poco las lesiones

existentes, por lo tanto su administración prolongada debe

evitarse. En este sentido, es bueno establecer planes de tratamiento

a largo plazo, no soluciones inmediatas mantenidas

en el tiempo. Éstas no suponen más que un trueque

de control de síntomas por efectos secundarios graves a

medio plazo que limitan la calidad de vida tanto o más que

la propia enfermedad (fracturas, miopatía, etc.) 7) Vigilancia

y prevención de efectos secundarios: asociación de

vitamina D y calcio, bifosfonatos en pacientes de alto riesgo

de osteoporosis o fractura, control de glucemias y TA,

controles oftalmológicos, etc. 8) Prevenir la insuficiencia

suprarrenal en situaciones de estrés y pensar que puede

ocurrir hasta 12 meses después de la retirada. 9) En pacientes

con alto riesgo de efectos secundarios graves (psicosis

previa, fracturas múltiples, etc.) conviene recordar que

se puede tratar un brote sin esteroides (ciclosporina, infliximab).

10) En la población pediátrica evitarlos especialmente,

prestando especial atención a otras alternativas

como la nutrición enteral e introducir los inmunomoduladores

precozmente. Por último, siempre es un buen ejercicio

en cada visita valorar cuántas veces han sido empleados

y durante cuánto tiempo.

83 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


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87 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Experiencia con budesonida en la enfermedad de Crohn

I. Marín-Jiménez, A. Huerta Madrigal

Servicio de Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España

Resumen

La elevada eficacia del tratamiento esteroideo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, ha favorecido la aparición de

nuevos esteroides, con unas tasas de remisión prácticamente similares a los corticoides convencionales, y un perfil más favorable

de efectos adversos. Entre estos nuevos esteroides, hay que destacar la budesonida, un potente esteroide de acción tópica,

que ha demostrado en múltiples estudios (los más importantes serán objeto de análisis y comentario en esta revisión) su

utilidad y seguridad para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

Summary

High efficacy of steroid treatment for Crohn´s disease has favoured development of new steroids, with almost similar remission

rates and a better adverse effect profile, in comparison with classical corticosteroids. Among the most remarkable between

these new steroids is budesonide, a potent local acting steroid, which has shown in many studies (that will be commented and

analyzed in detail in this review) its utility and safety for Crohn´s disease treatment.

Palabras clave: Budesonida, enfermedad de Crohn, tratamiento, corticoides, enfermedad inflamatoria intestinal

Keywords: Budesonide, Crohn´s disease, treatment, corticosteroids, inflammatory bowel disease

Introducción

La eficacia del tratamiento esteroideo para la inducción

de la remisión en la enfermedad de Crohn (EC) fue demostrada

en los años 70 y 80 del siglo pasado, en amplios

estudios cooperativos en Europa y EEUU, con una

tasa de respuestas en torno al 60-92% (1,2) . Sin embargo,

su uso se asocia con efectos secundarios potencialmente

peligrosos, habiéndose descrito la aparición de los

mismos hasta en el 55% de los pacientes con EC tratados

con dosis de 40 mg al día de prednisolona (3) .

Los frecuentes efectos adversos asociados con el uso de

los glucocorticoides sistémicos (GCS), han favorecido el

desarrollo de nuevos esteroides que cumplieran dos premisas:

potente acción local y escasa toxicidad sistémica.

Se han desarrollado múltiples de estos nuevos esteroides,

como, por ejemplo: metasulfobenzoato de prednisolona,

propionato de fluticasona, pivalato de tixocortol,

dipropionato de beclometasona y budesonida, entre

otros (4) . La budesonida, con una potente acción tópica

y una importante tasa de metabolismo de primer

paso, se ha administrado como formulación de liberación

controlada. Debido al uso de nuevos sistemas de liberación

farmacológica de la budesonida, que tienen

como objetivo fundamental llegar a la pared intestinal,

la budesonida se ha denominado “un modelo de terapia

dirigida” (5) . En el mercado existen dos formulaciones

con cubierta entérica, una de liberación controlada (Entocort

® EC- en España, Entocord ® ) y otra pH-dependiente

(Budenofalk ® -en España, Intestifalk ® -). La budesonida

administrada con estas formulaciones galénicas proporciona

resultados casi superponibles a los de la prednisolona,

pero con una escasa supresión de los niveles

de cortisol plasmáticos (3) . Esta reducción de los efectos

adversos de tipo corticoideo conseguida con los nuevos

esteroides, es muy probable que mejore la adhesión al

tratamiento de los pacientes con enfermedad inflamatoria

intestinal (EII) (6,7) .

Desde los estudios iniciales, que demostraron la eficacia

de la budesonida para la EC ileocecal (3,8) , se han publicado

gran cantidad de nuevos trabajos que han ido

definiendo el lugar que la budesonida debe ocupar dentro

del algoritmo terapéutico de esta enfermedad (9-11) .

En esta revisión, realizada mediante una búsqueda sistemática

(hasta diciembre de 2007) en Medline, resúmenes

de diferentes congresos nacionales e internacionales,

y bibliografía proporcionada por los laboratorios

fabricantes de budesonida, repasamos los estudios publicados

con las formulaciones orales y tópicas rectales

de budesonida para el tratamiento de la EC.

Farmacología de la budesonida

La budesonida es un corticoide sintético no halogenado,

con la afinidad más alta por el receptor glucocorticoideo,

si se la compara con otros esteroides, como hidrocortisona,

prednisolona o dexametasona (12) . La budesonida

es una combinación 1:1 de los dos epímeros

(22R y 22S), los cuales se eliminan rápidamente, con una

vida media de eliminación de 2,7 ± 0,6 horas (13) .

Una vez que alcanza el interior de las células del tracto

digestivo, la budesonida, al igual que otros corticoides,

es bombeada fuera de los enterocitos por la glicoproteína-P

(14) . La glicoproteína-P es una proteína transmembrana

que actúa como una bomba ATP-asa en las

células epiteliales del tracto gastrointestinal (al igual

que en otros tejidos como hígado, riñón, capilares testiculares,

ovarios, y cerebro) promoviendo la excreción

88 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

de los fármacos (15) . La glicoproteína-P es producto del

gen de multirresistencia 1 (MDR1) (16) , expresándose en

el tracto digestivo en el polo apical de los enterocitos,

desde el duodeno hasta el colon (17) . Su presencia se incrementa

en sentido distal (18) , habiéndose relacionado

los niveles de expresión de esta proteína y los diferentes

polimorfismos del MDRD1 como posibles factores de

corticorresistencia en la EII (19,20) . También se ha sugerido,

que la escasa expresión de esta proteína pudiera ser un

determinante en la patogenia de la EII, desencadenada

por la deficiente barrera intestinal frente a xenobióticos,

habiéndose demostrado en ratones knockout para

MDRD1 la aparición de colitis espontánea (21,22) .

La budesonida se metaboliza por hidroxilación a 6-β-hidroxibudesonida

y 16-β-hidroxiprednisolona (con una potencia

glucocorticoidea inferior al 1%) mediante la acción

de la isoenzima CYP3A4 de la citocromo P450, tanto

a nivel intestinal como en los hepatocitos. Al contrario

que la glicoproteína-P, la expresión de CYP3A4 disminuye

en sentido distal en el tracto gastrointestinal (23) . En

el primer paso hepático se metaboliza el 90% de la dosis,

siendo del 10% la biodisponibilidad del fármaco, que

circula unido a proteínas en el plasma en un 88%. Se conocen

más de 50 genes P450 humanos, clasificados en familias

y subfamilias según su homología secuencial. La

subfamilia CYP3A es la más expresada, constituyendo el

30% del P450 hepático, y teniendo un papel determinante

en la oxidación, peroxidación y reducción de los

esteroides endógenos, procarcinógenos y el 50% de todos

los fármacos. La CYP3A4 es la isoforma más abundante

en el hígado y tracto intestinal, aunque su expresión

y actividad hepática (aclaramiento de fármacos) pueden

variar interpersonalmente en unas 50 y 20 veces respectivamente.

El 60-90% de esta variabilidad interpersonal

se atribuye a factores genéticos, seguramente multigénicos;

por ejemplo, la rifampicina activa el receptor

X de prengano (PXR) que se une al receptor del retinoide,

y se acoplan ambos a regiones reguladoras del gen

CYP3A4 induciendo su transcripción (24) . Otros inhibidores

conocidos de la citocromo P450 son: el zumo de pomelo

(pero no el de otros cítricos), los inhibidores de la protea -

sa y el ketonazol, aumentando todos ellos la biodisponibilidad

y potencial toxicidad de la budesonida (25) .

En resumen, la acción de la budesonida se puede ver

afectada en primer lugar por el lugar de liberación (la

concentración sistémica tras el primer paso sería ínfima)

y la tasa de excreción al tubo digestivo por la glicoproteína-P.

Por otra parte, la seguridad de la budesonida

estaría influida por la actividad del CYP3A, principalmente

a nivel hepático.

Cuando se utiliza la vía rectal en forma de enemas para

la administración de budesonida, se puede alcanzar el

ángulo esplénico (26) , estando su biodisponibilidad alrededor

de un 15% en los pacientes con CU. Algunos experimentos

(27) han demostrado que la budesonida tiene

un tiempo de permanencia en la mucosa colónica superior

a los corticoides sistémicos; transcurridos 20 minutos

y 4 horas de la perfusión de ratas, se encontraron

mayores concentraciones de budesonida en comparación

con prednisolona en la mucosa colónica de estos

animales.

Hay cuatro presentaciones de budesonida oral de liberación

selectiva: cápsulas ileales de liberación controlada

(CIR por sus siglas en inglés: controlled ileal released),

formulación de liberación pH-dependiente, un profármaco

de liberación colónica (budesonida-beta-D-glucurónido)

(28) y una formulación de liberación colónica (29) ;

los dos últimos no disponibles en el mercado. La formulación

ileal de liberación controlada (Entocord ® ) está

compuesta de cápsulas de gelatina dura, gránulos de

Eudragit L 100-55 resistentes al ácido, que tienen una

liberación retardada a pH > 5,5. La formulación de liberación

pH-dependiente (Intestifalk ® ) también está

compuesta de cápsulas de gelatina, y gránulos resistentes

al ácido, pero está formada por Eudragit L, S, LS y

RS, y se libera a pH > 6,4. La budesonida-beta-D-glucurónido

es un profármaco oral diseñado para liberar la

budesonida sólo en el colon. Este profármaco no se absorbe

en intestino delgado y es preciso que sea hidrolizado

por bacterias colónicas y por la enzima betaglucoronidasa

de la mucosa colónica para liberar budesonida

libre en el colon (30) . Las tasas de hidrólisis de la budesonida-beta-D-glucorónido

en muestras fecales humanas

de pacientes con CU y de voluntarios sanos son

similares, pero no está aclarado aún si una reducción del

pH del colon de los pacientes con EII podría inhibir la

deconjugación bacteriana del profármaco (31) . La budesonida-MMX

(29) es una formulación de tabletas diseñadas

para una liberación lenta y gradual de budesonida

a lo largo del colon, utilizando la tecnología multimatricial

ya empleada satisfactoriamente con los aminosalicilatos

(32) . Consiste en una matriz lipofílica interna en

la cual se dispersa la budesonida, una capa más externa

con una matriz hidrofílica generada mediante hidratación

in situ de cadenas de un polímero, y una tercera

matriz, anfifílica, que promueve la humidificación

de la capa interna. Por último, las tabletas están cubiertas

por una capa de polimetacrilato gastro-resistente. Mediante

estudios gammagráficos se ha comprobado que

el 96% de la dosis es absorbido entre el colon ascendente

y el colon sigmoide (29) .

Seguridad de la budesonida

En estudios de determinación de dosis, se encontró que

la dosis óptima de budesonida oral para el tratamiento

de la enfermedad activa es 9 mg/día (8,33) . Esta dosis también

se asocia con una menor incidencia de eventos adversos

relacionados con los corticoesteroides comparada

con el tratamiento estándar (OR: 0,38; IC 95%: 0,28-0,53)

y no difiere del placebo (OR: 0,98; IC 95%: 0,58-1,67); aunque

sí asocia un descenso de los niveles de cortisol tanto

basal como tras la estimulación con corticotropina (34) .

Efecto sobre la densidad mineral ósea

Pocos estudios se han publicado con el objetivo de valorar

este efecto de forma primaria; sin embargo, los

89 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


datos actuales sugieren que la budesonida no previene

por completo la pérdida ósea inducida por los corticoesteroides.

En un estudio prospectivo no aleatorizado,

se incluyeron 1.378 pacientes con EC quiescente; se compararon

los efectos de la budesonida (dosis media 8,5

mg/día), prednisona (dosis media 10,5 mg/día) y el tratamiento

libre de corticoides durante dos años (35) . La densidad

media en la cabeza femoral disminuyó más, respecto

del basal, en el grupo tratado con budesonida,

tanto al año como a los 2 años. En otro estudio controlado

se aleatorizaron 272 pacientes con EC con afectación

ileal y/o colon ascendente a recibir budesonida o

prednisolona ajustados según la actividad durante un

periodo de 2 años, y un tercer subgrupo de pacientes

con enfermedad quiescente gracias al tratamiento esteroideo

(corticodependientes), sin objetivarse diferencias

significativas en cuanto a reducción de la densidad

mineral ósea entre los tres grupos (36) . No obstante, la reducción

de la densidad ósea fue menor en los pacientes

que nunca habían sido tratados previamente con corticoides,

y que recibieron tratamiento con budesonida,

frente a los que se trataron con prednisolona. El escaso

número de fracturas óseas en los distintos grupos no

permitió valorar diferencias a este respecto.

Supresión adrenal

Se ha objetivado que, aunque en menor proporción que

los corticoides convencionales, la budesonida puede reducir

la respuesta al estrés del eje hipotálamo-hipófisoadrenal

(3,8,34) . Por tanto, el cambio de tratamiento con un

corticoide sistémico a budesonida debe hacerse con cautela.

Además, parece razonable que los pacientes tratados

con budesonida, sometidos a cirugía, reciban suplementación

con glucocorticoides exógenos.

Budesonida en la gestación y la lactancia

Actualmente no existen datos sobre la seguridad durante

la gestación de este fármaco vía oral; sin embargo,

la budesonida vía inhalada o intranasal, no se asocia

con efectos adversos en el desarrollo fetal en humanos

(37,38) . Tampoco hay datos sobre la seguridad durante

la lactancia, aunque se sugiere que su riesgo podría

ser comparable al de otros corticoides (39) . Por lo tanto

se asume que su uso no está contraindicado en ambas

circunstancias, siempre que el beneficio potencial

esperado supere el riesgo.

Estudios sobre budesonida en la enfermedad

de Crohn

Estudios farmacocinéticos (Tabla I)

En 1994 Greenberg (8) publicó el primer estudio de búsqueda

de dosis de la budesonida CIR. Se evaluaron las

dosis de 3, 9 y 15 mg para la inducción de remisión en

la EC ileocolónica de gravedad moderada. A las 8 semanas

se había logrado la remisión en el 33, 51 y 43%

de los pacientes respectivamente, con una disminución

del cortisol plasmático tras estimulación con corticotropina

proporcional a la dosis recibida. En 2002 Tremaine

y cols. demostraron que la toma de 9 mg de budesonida

en dosis única diaria o repartida en dos tomas, no difería

en la tasa de remisiones obtenida (33) . En 2004 se publicó

otro estudio de búsqueda de dosis con la preparación

de budesonida pH-dependiente (40) , valorando las

dosis de 6, 9 y 18 mg para lograr la remisión (CDAI <

150) al cabo de 6 semanas. La dosis de 9 mg no fue inferior

a la de 18 mg de forma global; aunque se sugería

que esta última podría ser más útil en la afectación

colónica distal al ángulo hepático o en pacientes con

CDAI > 300 (40) . En estudios con cápsulas de budesonida

CIR marcadas isotópicamente, Edsbacker (41,42) demostró

que la absorción de la misma se producía mayoritariamente

en íleon y colon derecho; esta absorción no se

vio afectada por la ingesta de comida.

Inducción de la remisión

Budesonida vs placebo (Tabla II)

Se han realizado 2 estudios aleatorizados, multicéntricos,

doble ciego y controlados con placebo en pacientes

con EC ileocecal activa que valoraron este aspecto (8,33) .

Ambos estudios utilizaron budesonida CIR (ver Tabla II).

El estudio de Greenberg (8) comparó tres dosis de budesonida

(3, 9 y 15 mg) administradas una vez al día, con

placebo. A las 8 semanas, la dosis de 9 mg/día se mostró

superior a placebo y al resto de dosis con una tasa

de remisión del 51%, siendo del 20% en el grupo placebo

(8) . En el segundo estudio, Tremaine (33) no demostró

diferencias significativas en las tasas de remisión obtenidas

a las 8 semanas entre el placebo y la budesonida

CIR 9 mg (en dosis única diaria o dividido en 2 dosis).

Dado que los resultados de ambos estudios son contradictorios,

fueron analizados en un metanálisis (n= 324),

que demostró que la budesonida a dosis de 9 mg/día

demostró ser superior a placebo a la hora de inducir la

remisión de brotes de EC ileocecal (NNT=5). No se encontraron

diferencias frente a placebo respecto a efectos

adversos relacionados con los corticoides (34) .

Budesonida vs mesalazina

Sólo existe un estudio publicado que haya comparado

la capacidad de inducir la remisión de la budesonida

frente a la mesalazina en la EC. En 1998 Thomsen y cols.

aleatorizaron 174 pacientes con EC que afectase al íleon

distal, el colon ascendente o ambos, con un CDAI entre

200 y 400 puntos, a recibir 2 g de mesalazina cada 12

horas o 9 mg de budesonida al día durante 16 semanas

(43) . A las 8 semanas la budesonida demostró ser más

eficaz, logrando un 69% de remisión frente al 45% del

grupo control; este efecto se mantuvo en la semana 16,

con un 62% frente al 36% obtenido con mesalazina.

Cabe señalar que a pesar de las 16 semanas de tratamiento

con budesonida oral a dosis plenas, no se objetivaron

diferencias en los efectos adversos relacionados

con corticoides; además, respecto a la función suprarrenal,

tan sólo se lograron demostrar diferencias significativas

en el aumento del cortisol en respuesta a estimulación

con cosintropina, de escaso significado clíni-

90 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

Tabla I. Estudios farmacocinéticos con budesonida oral

Año de Autor n Características Fármacos Tiempo Resultados/conclusiones

publicación (referencia) de la EC (dosis) Parámetros Reducción del cortisol

evaluados

1994 Greenberg (8) 258 EC ileocólica Budesonida CIR 8 semanas 9 mg dosis con mayor tasa

con CDAI ≥200 (3 mg, 9 mg y 15 mg) Remisión de remisión

vs placebo (CDAI


Tabla II. Estudios que comparan budesonida oral con placebo para inducir la remisión

Año de Autor n Características Fármacos Tiempo Resultados/conclusiones

publicación (referencia) de la EC (dosis) Remisión % Reducción del cortisol

(CDAI < 150)

1994 Greenberg (8) 258 EC ileocólica Budesonida CIR 8 semanas 9 mg dosis con mayor tasa

CDAI ≥200 3 mg 33% de remisión

9 mg 51% Disminución del cortisol basal

15 mg 43% proporcional a la dosis

Placebo 20%

2002 Tremaine (33) 197 EC ileocólica Budesonida CIR 8 semanas Una dosis al día de 9 mg es igual

CDAI (200- 450) 9 mg/24h 48% que repartirlo en dos para inducir

4,5 mg/12h 53% la remisión, aunque no

Placebo 33% significativamente superior a placebo

Mayor supresión del cortisol tras

estimulación que con placebo

Tabla III. Estudios que comparan budesonida oral con glucocorticoides clásicos para inducir la remisión

Año de Autor n Características Fármacos Tiempo Resultados/conclusiones

publicación (referencia) de la EC (dosis) Remisión % Reducción del cortisol

(CDAI < 150)

1994 Rutgeerts (3) 176 Ileocecal Budesonida CIR 8 semanas Prednisolona no superior a

CDAI ≥ 200 (9 mg) 52% budesonida

Prednisolona 65% Menos efectos secundarios

(40 mg) con budesonida

Menor supresión del nivel basal

de cortisol en todo el estudio, salvo

en la semana 10

1996 Gross (45) 67 Ileal o distal a íleon Budesonida pH- 8 semanas Budesonida no inferior

CDAI (150-350) dependiente (9 mg) 55,9% a metilprednisolona

Metilprednisolona 72,7% No diferencias según localización

(48 mg) Más efectos adversos relacionados

con GCS con metilprednisolona

1997 Campieri (44) 178 Ileocecal Budesonida CIR 8 semanas No diferencias significativas en la tasa

CDAI ≥ 200 (9 mg/24h) 60% de remisión

(4,5 mg/12h) 42% No se hallaron diferencias en la tasa

Prednisona (40 mg) 60% de efectos adversos GCS

Test corto de ACTH más positivo con

prednisolona

1998 Bar-Meir (46) 201 Ileal o distal a íleon Budesonida pH- 8 semanas No diferencias en la respuesta global

CDAI (150-350) dependiente 9 mg 51% Budesonida más tasa de remisión libre

Prednisona 40 mg 52% de efectos de GCS

combinación oral de ciprofloxacino y metronidazol junto

con budesonida (9 mg/día), o placebo y budesonida (49) .

En la semana 8 no había diferencias en cuanto a las remisiones

(33 y 38% en el grupo de antibióticos y en el

del placebo, respectivamente). En un análisis de subgrupos,

se observó un beneficio destacable (no estadísticamente

significativo) de la combinación de budesonida

y antibióticos, en los pacientes con EC colónica. El 20%

de los pacientes en el grupo tratado con antibióticos tuvieron

que abandonar la medicación, por efectos adversos,

frente a ninguno en el grupo placebo.

Mantenimiento de la remisión

La recidiva de la EC una vez conseguida la remisión con

corticoides, es del 50% al año; considerando que un 20%

serán resistentes a corticoides y un 30% corticodependientes

(1,2) . Múltiples han sido los fármacos valorados para

mantener la remisión tras el brote, habiéndose deses -

92 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

Tabla IV. Estudios que comparan budesonida oral con placebo para el mantenimiento de remisión inducida médicamente

Año de Autor n Características Fármacos Recaída a los Resultados/conclusiones

publicación (referencia) de la EC (dosis en 12 meses (%)

mg/d) CDAI > 150

1996 Löfberg (52) 90 EC ileal o ileocecal Entocort ® No diferencias en la tasa de recaídas

tras remisión médica 6 74 a los 12 meses

de brote leve 3 63 Budesonida 6 mg prolonga

moderado Placebo 59 significativamente el tiempo de remisión

(CDAI 200-450)

1996 Greenberg (53) 105 EC ileal o ileocecal tras Entocort ® No diferencias en la tasa de recaídas

remisión médica de brote 6 61 a los 12 meses

leve moderado 3 67 Budesonida 6 mg prolonga

(CDAI 200-450) Placebo 70 significativamente el tiempo de remisión

1998 Ferguson (54) 75 EC ileal o ileocecal tras Entocort ® No diferencias en la tasa de recaídas

remisión médica de brote 6 46 a los 12 meses, ni en el tiempo

leve moderado 3 60 de remisión

(CDAI 200-450) Placebo 48

1998 Gross (56) 179 EC ileal o distal a este Budenofalk ® 3 mg 67 No diferencias respecto al placebo

tras remisión médica Placebo 65 ni en la tasa de recaídas ni en el

de brote leve moderado

tiempo hasta la misma.

(CDAI 150-350)

Único evento adverso grave

(en el grupo placebo)

2005 Hanauer (55) 110 EC Ileal o ileocecal Entocort ® 6 mg 51 No hay diferencias de la tasa

tras remisión médica Placebo 59 de recaídas al año pero sí una

de brote leve moderado

remisión más prolongada

(CDAI 200-450)

Nota: Entocort ® en España se denomina Entocord ® ; Budenofalk ® en España se denomina Intestifalk ®

timado los corticoides por sus efectos deletéreos y por no

haber demostrado su eficacia en este contexto (50) . Sin

embargo, la menor incidencia de efectos adversos de la

budesonida, ha hecho factible plantear un tratamiento

de mantenimiento tras la inducción de la remisión en la

EC ileocecal (51) . Hasta la fecha se han publicado 7 ensayos

comparando la budesonida frente placebo para el

mantenimiento de la EC quiescente en pacientes no corticodependientes,

5 en el contexto de remisión inducida

médicamente y 2 tras la remisión quirúrgica.

Budesonida vs placebo: evitar recidiva (Tabla IV)

Cuatro estudios multicéntricos y doble ciego frente a

placebo (continuaciones de ensayos de inducción de la

remisión usando budesonida, prednisolona o placebo),

evaluaron la recidiva de la EC ileocecal con budesonida

CIR (Entocord ® ) 3 mg/día y 6 mg/día durante un año (52-55) .

Ninguno de los cuatro demostró diferencias en la tasa

de recaídas al año; sin embargo, en tres de estos estudios

(52,53,55) parece haber un efecto modesto de la budesonida

a la dosis de 6 mg para prolongar la duración

de la remisión, no confirmándose en el de Ferguson (54) .

El único estudio realizado con la formulación pH-dependiente

de budesonida, tampoco demostró menor

tasa de recaídas al año, ni prolongación de la remisión (56) .

Estos ensayos, salvo el de Hanauer (55) , por ser el más reciente,

han sido valorados globalmente en tres metanálisis

(47,57,58) , confirmándose la falta de eficacia para mantener

la remisión al año, tras la inducción médica de la

misma. En un análisis que engloba los cuatro estudios

con budesonida CIR (59) , con un total de 380 pacientes, la

toma de 6 mg/día de budesonida demostró ser efectiva

para reducir la tasa de recaídas a los 3 y 6 meses, pero

no al año; la tasa de efectos adversos entre los pacientes

con budesonida o placebo tampoco fue significativamente

distinta, no relacionándose ningún efecto adverso

grave con la toma de budesonida.

La tendencia a prolongar la remisión con dosis ascendentes

de budesonida (sí con 6 mg y no con 3 mg), puede

en el futuro animar a diseñar estudios con dosis más

altas de budesonida para el mantenimiento. Actualmente

la budesonida está aceptada por la FDA para el

tratamiento de mantenimiento de la EC ileal y/o de colon

ascendente durante un máximo de 3 meses.

Prevención de la recurrencia post-quirúrgica (Tabla V)

Dos estudios controlados frente a placebo han demostrado

la falta de eficacia de la budesonida CIR (6

mg/día) (60) y de la budesonida de liberación pH dependiente

(3 mg/día) (61) para prevenir la recurrencia endoscópica

o clínica al año, tras una resección completa intestinal

de la enfermedad macroscópica. Esta observación

se confirmó al analizar conjuntamente los 212 pacientes

en un metanálisis (47) .

93 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Tabla V. Estudios que comparan budesonida oral con placebo para la profilaxis de la recurrencia postquirúrgica

Año de Autor n Características Fármacos Recurrencia Resultados/

publicación (referencia) de la EC (dosis) 12 meses (%) por conclusiones

intención de tratar

Endoscópica Clínica

1999 Hellers (60) 129 Remision EC tras Budesonida 52% 32% No efectiva para prevenir

resección ileal/ileocólica CIR (6 mg) la recurrencia

Placebo 58% 31%

1999 Ewe (61) 83 Remisión de EC tras Budesonida pH 47% 19% No efectiva para prevenir

resección ileal o colónica dependiente la recurrencia

(3 mg)

Placebo 48% 28%

Situaciones especiales

Pediatría

Entre un 15-25% de los casos de EC debutan en la infancia

(62) . Los pacientes pediátricos son especialmente

sensibles a los efectos adversos de los GCS, tanto por las

diferencias en la farmacocinética y la farmacodinámica

de los fármacos (en relación con la composición corporal,

madurez hepática y renal), como por la relación de

los GCS con la maduración ósea y sexual. La budesonida

se ha propuesto en estos pacientes como posible alternativa

a los GCS. Dos estudios la han comparado con

los GCS, y la budesonida ha demostrado ser casi tan eficaz

como estos últimos, sugiriendo los autores un mejor

perfil de seguridad en los niños (48,63) . Se ha objetivado

que los parámetros farmacocinéticos no difieren significativamente

de los ya conocidos en adultos; sin embargo,

un estudio farmacodinámico (64) realizado en 12

niños tratados con 9 mg/día de budesonida, durante 7

días, demostró que los niveles matutinos de cortisol descendieron

de manera significativa, especialmente en los

3 más jóvenes, en los que los niveles de cortisol eran indetectables

en el día 8; este efecto fue reversible a las

24 h. Por tanto, los autores sugieren la necesidad de extremar

la precaución al ajustar la dosis en niños, siendo

recomendable una reducción gradual de la misma.

Alto débito intestinal por ileostomía

La definición arbitraria de alto débito intestinal por ileostomía

(en inglés: high intestinal output) utilizada en

los ensayos clínicos, es el drenaje de más de 1000 cc/día

de contenido por ileostomía, con una dieta normal y sin

restricciones de líquidos. Estos pacientes, no tienen afectación

inflamatoria macroscópica en la mucosa intestinal,

y el mecanismo de esta sobreproducción intestinal,

aunque no bien conocido, se ha relacionado con la alteración

del transporte iónico, sobre todo de sodio y cloro,

en la mucosa del intestino. La loperamida, los análogos

de la somatostatina y los corticoides convencionales

han sido utilizados como tratamiento para intentar

reducir el volumen estomal, y, por tanto, evitar las

complicaciones derivadas de ello. Un ensayo clínico doble

ciego demostró que la budesonida mejora la absorción

de agua intestinal en estos pacientes (65) , demostrándose

posteriormente, en un estudio de comparación

intraindividual, que disminuía el débito intestinal

en más de 300 cc/día cuando se trataba a los pacientes

con dosis de 3 mg/día de budesonida (66) . El efecto mineralocorticoide

de la budesonida sería el responsable de

este efecto, al influir sobre las bombas de transporte de

sodio del intestino.

Administración tópica rectal

Entocord-enemas ® es la única formulación de budesonida

rectal comercializada en España hasta la fecha, y

está aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa

distal, con dosis de un enema (2 mg de budesonida)

cada noche durante 4 semanas. Se ha demostrado equivalente

a la mesalazina y los corticoides sistémicos, con

menor toxicidad respecto a estos últimos, en el tratamiento

de la colitis ulcerosa distal activa (67) . En teoría,

esta forma de aplicación de budesonida, puede ser eficaz

para el manejo de la EC colónica distal, aunque no

hay estudios controlados publicados que evalúen su eficacia

en este contexto. Con esta forma de aplicación del

fármaco hay que prestar atención al “cortocircuito” rectal

de metabolismo hepático, ya que los plexos venosos

rectales inferiores drenan directamente a la circulación

sistémica en lugar de al sistema portal, por lo que la biodisponibilidad

puede ser irregular (2-90%).

Conclusiones

Los estudios revisados demuestran que la budesonida

oral, en sus formulaciones CIR y pH dependiente, es una

buena alternativa a los corticoides clásicos para el manejo

de los pacientes con EC activa ileal o con afectación

del colon derecho. Actualmente se considera el tratamiento

de elección del brote leve-moderado (CDAI

hasta 450 puntos) de localización ileocecal. Sin embargo,

por lo menos a las dosis de 3 o 6 mg/día, no ha demostrado

ser eficaz para el mantenimiento de la remisión

lograda tanto médica como quirúrgicamente, quedando

pendiente evaluar dosis más altas, o su utilidad

94 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

en subgrupos de pacientes seleccionados (por ejemplo,

tras la resección de enfermedad con patrón inflamatorio).

En cuanto a la seguridad del fármaco, está demostrado

que tiene menores efectos adversos tipo esteroideo

que los GCS; aunque no existen datos concluyentes

sobre si disminuye la osteopatía inducida por estos.

Además, aunque en menor medida que los GCS, suprime

el eje hipófiso-adrenal, por lo que ante situaciones

de estrés, debe valorarse el aporte suplementario

de corticoides exógenos, así como las pautas descendentes

de retirada del fármaco durante la finalización

del tratamiento.

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96 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Corticoides orales de acción tópica en colitis ulcerosa

F. Bermejo San José

Servicio de Digestivo. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid. España

Resumen

Los corticoides orales de acción tópica pueden jugar un papel en el tratamiento de los brotes de colitis ulcerosa. Disponemos

de 3 estudios comparativos directos entre alguno de estos fármacos y los corticoides clásicos. Budesonida y metasulfobenzoato

de prednisolona logran mejorías clínicas similares a las de los corticoides clásicos, pero las mejorías endoscópicas son inferiores.

Los resultados con fluticasona son peores, mientras que la beclometasona parece ser tan eficaz como la mesalazina en

el tratamiento de brotes leves a moderados. El perfil de seguridad de estos fármacos es bueno. Nuevos ensayos clínicos bien

diseñados deberán ayudarnos a conocer su verdadero papel en el tratamiento de la colitis ulcerosa.

Summary

Topical oral corticosteroids can play a role in the treatment of active ulcerative colitis. Three studies directly comparing one of

these drugs and classical corticosteroids are available. Budesonide and prednisolone metasulfobenzoate lead to clinical improvements

similar to those of classical corticosteroids, but show weaker endoscopic performance. Results with fluticasone

are poorer, whereas beclomethasone seems as efficient as mesalazine in treating patients with mild to moderate disease. These

drugs show good safety profiles. New well designed clinical trials should help us recognise their true role in treating ulcerative

colitis.

Palabras clave: colitis ulcerosa, corticoides, beclometasona, budesonida, fluticasona, metasulfobenzoato de prednisolona

Keywords: Ulcerative colitis, corticosteroids, beclomethasone, budesonide, fluticasone, prednisolone metasulfobenzoate

Introducción

Los corticoides clásicos (prednisona, metilprednisolona)

son medicamentos de uso habitual en el tratamiento de

los brotes moderados o graves de la enfermedad inflamatoria

intestinal. Sin embargo, estos fármacos no están

exentos de efectos secundarios potencialmente graves.

La dosis administrada para el control de los brotes varía

en diferentes estudios (desde 30 mg/día hasta 1

mg/kg/día), lo que tiene importancia dado que la aparición

de efectos adversos parece ser dosis-dependiente (1) .

Por ello, se ha investigado la posible utilidad de otros corticoides

que administrados por vía oral, posean una acción

fundamentalmente tópica en el tracto intestinal.

Ejemplos de estos esteroides que alcanzan niveles muy

bajos en sangre son dipropionato de beclometasona (DPB),

budesonida, propionato de fluticasona, metasulfobenzoato

(MSB) de prednisolona y pivalato de tixocortol (2) .

Estos corticoides orales deberán cumplir unos objetivos

para poder ser considerados “verdaderamente eficaces

y de acción tópica” en el tratamiento de pacientes con

colitis ulcerosa (CU). Por una parte, el fármaco activo

deberá llegar a la zona afecta del colon y poseer actividad

esteroidea en ella, y por otra, no deberá tener efectos

sistémicos, o éstos deberán ser mínimos.

El corticoide oral de acción tópica ideal debería tener

suficiente hidrosolubilidad para conseguir una distribución

homogénea en la luz intestinal. En este aspecto

la budesonida dispone del mejor perfil por su mayor hidrosolubilidad

respecto al resto (3) .

Por otra parte, la unión del fármaco al tejido diana y su

actividad intrínseca a este nivel constituyen factores fundamentales

en la eficacia del mismo. De hecho nos encontramos

ante fármacos con una alta afinidad por el

receptor esteroideo y una potente actividad glucocorticoide,

y que además sufren un alto grado de metabolismo

de primer paso en el hígado, lo que conlleva una baja

biodisponibilidad sistémica y, por ello, menores efectos

adversos. Los metabolitos obtenidos tras la degradación

en el hígado poseen escasa o nula actividad esteroidea.

Tras los estudios realizados en pacientes con enfermedad

de Crohn, se ha establecido la indicación de administrar

budesonida en el tratamiento de los brotes de la

enfermedad ileal o ileocecal activa (4) . Con respecto a la

colitis ulcerosa, los estudios son relativamente escasos.

Vamos a revisar los datos disponibles en la literatura sobre

los diferentes fármacos.

Con tixocortol oral no disponemos de ensayos clínicos

en colitis ulcerosa.

Dipropionato de beclometasona

Dipropionato de beclometasona es un profármaco que

sufre degradación enzimática por esterasas intestinales

pasando a un metabolito activo, 17-monopropionato de

beclometasona, que posee acción antiinflamatoria local

en el colon y alta afinidad por el receptor glucocorticoide.

Tras administración oral, la biodisponibilidad del monopropionato

es del 41% (5) . Las tabletas de beclometasona

presentan un sistema de liberación cólica formado

97 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


por una cubierta de metacrilato gastrorresistente (Eudragit

® L100/55) y un núcleo interno de hidroxipropil metilcelulosa

(methocel k4m) que permite la liberación de

fármaco a pH inferior a 6, es decir a partir del íleon distal

y a lo largo del colon (6) . La liberación del fármaco a lo

largo del colon fue confirmada mediante la administración

del mismo, radiomarcado, con posterior toma de

imágenes con gammacámara: se mantuvo la integridad

de las tabletas en estómago e intestino delgado, llegando

aproximadamente a las 4 horas el fármaco al colon, y sin

que aparezca la beclometasona en sangre ni orina (6) .

Desde el punto de vista clínico es importante destacar

que diversos autores han descrito la eficacia de este fármaco

administrado por vía rectal en colitis ulcerosa distal,

lo que posteriormente ha sido confirmado en un

metanálisis de la evidencia disponible (7) .

Disponemos hasta la fecha de 3 estudios en los que se

ha utilizado DPB oral para tratar pacientes con colitis

ulcerosa (Tabla I). El primero de ellos, de Rizzello et al.,

fue el estudio de determinación de dosis (8) . Se trataba

de un estudio realizado en 3 centros de Italia (país de

donde proceden los 3 trabajos) en 57 pacientes con CU

leve a moderada con 3 ramas de tratamiento: DPB 5

mg/día (47% de respondedores), 10 mg/día (47% de respondedores),

mesalazina 1,6 g/día (36% de respondedores),

y control a los 28 días. Los autores admiten que

la dosis de mesalazina es infraterapéutica, y consideran

a esta rama casi como un grupo placebo. Los pacientes

con mesalazina no se mantuvieron ciegos, sí los de las

dos dosis de DPB. Se produjo mejoría histológica y endoscópica

significativa en los grupos de DPB, no en el

de mesalazina, aunque no hubo diferencias significativas

entre los 3 grupos en cuanto a mejoría clínica. No

hubo efectos adversos graves ni fue importante la inhibición

del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Dado que

no se detectó diferencia entre ambas dosis de beclometasona,

la dosis adecuada sería la de 5 mg/día (8) .

Por ello, en el ensayo clínico controlado con placebo en

colitis ulcerosa leve a moderada (índice Mayo de actividad

3-10) publicado un año después por el mismo grupo,

se utilizó la dosis de 5 mg/día de DPB (9) . En este estudio

todos los pacientes recibían 3,2 g/día de mesalazina,

y la mayor parte eran colitis con actividad moderada

(78%) y colitis izquierdas (70%). La respuesta (disminución

de al menos 3 puntos en el índice de actividad)

se obtuvo a las 4 semanas en el 58% en el grupo

de DPB frente al 34% en el grupo placebo (p=0,021). La

normalización mucosa se logró en el grupo de DPB en

el 31% de los casos frente al 16% en el grupo placebo,

sin demostrarse diferencias significativas. Los niveles de

cortisol disminuyeron en el grupo DPB frente a placebo,

aunque el 92% de los pacientes tenían niveles en

rango normal y no hubo signos clínicos de alteración del

eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Los autores concluyen

que DPB oral en combinación con mesalazina es más

efectiva que la mesalazina sola en el tratamiento de la

CU activa leve-moderada (9) .

El tercer trabajo se publico en el año 2003 por Campieri

et al., y se trata de un estudio multicéntrico en 177

pacientes con CU izquierdas o extensas, leves o moderadas.

La mayoría eran colitis izquierdas. Los pacientes

fueron asignados aleatoriamente a recibir DPB 5 mg/día

o mesalazina 3 tomas al día de 800 mg; sin embargo, el

estudio no era ciego en cuanto a la medicación. Valoraban

parámetros clínicos y de seguridad similares a los

de los 2 trabajos previos. Se obtuvo respuesta en el 63%

en el grupo de beclometasona y en el 62% en el de mesalazina.

Aunque globalmente el efecto de ambos fármacos

fue similar, los pacientes con colitis extensas tendieron

a responder mejor a DPB que a mesalazina (73%

vs 50%). Los niveles de cortisol bajaron en el grupo DPB

pero manteniéndose dentro de la normalidad en el 87%,

y no hubo signos de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal

(10) .

De estos estudios podemos concluir que DPB es más eficaz

que placebo y tan eficaz como la mesalazina en el

tratamiento de CU leves a moderadas. En CU extensas

DPB es quizás más eficaz que mesalazina. El perfil de seguridad

de este corticoide es bueno, con escasos efectos

adversos.

Este fármaco está comercializado en la actualidad en

nuestro país, y en su ficha técnica aparece como indicación

del mismo la CU leve a moderada en fase activa,

como terapia añadida a los medicamentos que contienen

5-ASA en pacientes que no responden a la terapia

con 5-ASA. Curiosamente en el estudio de Campieri et

al. se excluían los pacientes que habían recibido 5-ASA

en el mes previo (10) y, por otra parte, las CU leves o moderadas

que no responden a 5-ASA oral pueden beneficiarse

de una terapia combinada con 5-ASA oral y tó-

Tabla I. Estudios de tratamiento con dipropionato de beclometasona oral en colitis ulcerosa

Tipo de estudio Autor y año N Fármacos y dosis Tiempo Resultados

de terapia

DBP vs MSZ (no ciego) Rizzello 2001 57 DBP 5 mg vs 10 mg 4 semanas MC similar en los 3 grupos

vs MSZ 1,6 g

ME y MH con DPB, no con MSZ

DBP vs placebo Rizzello 2002 119 DBP 5 mg + MSZ 3,2 g 4 semanas MC superior con DPB

vs placebo + MSZ 3,2 g

ME y MH similar en ambos

DPB vs MSZ (no ciego) Campieri 2003 177 DBP 5 mg vs MSZ 2,4 g 4 semanas MC global similar en ambos

MC en colitis extensas superior con DBP

ME y MH similar en ambos

DPB: dipropionato de beclometasona. MSZ: mesalazina. N: nº de casos. MC: mejoría clínica. ME: mejoría endoscópica. MH: mejoría histológica

98 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

Tabla II. Estudios de tratamiento con budesonida oral en colitis ulcerosa

Tipo de estudio Autor y año N Fármacos y dosis Tiempo Resultados

de terapia

Budesonida vs prednisolona Löfberg 1996 72 Budesonida 10 mg 9 semanas MC similar

vs prednisolona 40 mg

ME global similar

ME y MH en sigma superiores

con prednisolona

Budesonida en CU Keller 1997 14 Budesonida 3 tomas 6 meses MC en 78%, con retirada de corticoides

corticodependiente

de 3 mg

Budesonida en Kolkman 2004 15 Budesonida 9 mg dosis 8 semanas MC superior con 9 mg dosis única

2 pautas diferentes única vs 3 tomas de 3 mg

Budesonida, retrospectivo Chopra 2006 12 Budesonida. No facilitado MC en 54%

Dosis no facilitada

N: nº de casos. MC: mejoría clínica. ME: mejoría endoscópica. MH: mejoría histológica

pico cuya eficacia en colitis extensas es superior a la del

tratamiento sólo oral (11) . No disponemos de un estudio

comparativo entre esta opción terapéutica (5-ASA en

terapia combinada) frente la asociación de DPB y mesalazina

orales en esta situación clínica.

La administración de un solo comprimido al día puede

mejorar la adhesión al tratamiento, factor decisivo para

la eficacia de cualquier terapia (12) . No obstante, surgen

dudas de los resultados de los estudios con DPB ¿Son suficientes

4 semanas de tratamiento o terapias más prolongadas

lograrían mejores resultados?, ¿cuál es la seguridad

del fármaco a más largo plazo, cuándo aparecen

efectos graves de las terapias esteroideas?, ¿por qué

no hacer un descenso escalonado de dosis como se realiza

con la terapia esteroidea clásica? Estas preguntas

deberán resolverse mediante estudios comparativos de

DPB con los esteroides clásicos que son el patrón de tratamiento

de la CU moderada.

Budesonida

La budesonida es un corticoide con alta afinidad por el

receptor glucocorticoide, muy superior a la de los esteroides

clásicos. Tras la administración oral se absorbe y

sufre un 90% de metabolismo de primer paso hepático

formando 6-beta-hidroxibudesonida y 16 alfa-hidroxiprednisolona;

ambas poseen menos de un 1% de la potencia

esteroidea respecto de la que tiene la budesonida.

Por ello, la biodisponibilidad del fármaco administrado

vía oral es sólo del 10% (13) . La budesonida se encuentra

comercializada en dos formulaciones compuestas

de gránulos de gelatina: una de liberación controlada

en íleon (Entocord ® ), con cubierta de metacrilato

gastrorresistente (Eudragit ® L100/55), que se libera a pH

> 5,5; y la otra con cubierta formada por Eudragit L, S,

LS y RS (Intestifalk ® ), y que se libera a pH > 6,4.

Al contrario de lo que sucede en la enfermedad de

Crohn, los estudios clínicos en los que se ha evaluado la

budesonida en pacientes con CU son escasos (Tabla II).

El primer estudio fue publicado por Löfberg et al. en

1996 (14) . Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, controlado,

doble ciego que compara budesonida 10 mg/día

(con sistema de liberación en colon) y prednisolona 40

mg/día durante 9 semanas en 72 pacientes con CU extensa

o izquierda. En el mismo, la mejoría clínica fue similar

con ambos fármacos, pero la budesonida tuvo la

ventaja de no modificar los niveles plasmáticos de cortisol,

lo que sugiere que el efecto de este fármaco es

fundamentalmente tópico al no inhibir el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.

En este estudio se analizó la mejoría

endoscópica en los diferentes tramos del colon, objetivándose

porcentajes de remisión endoscópica global

similares, pero con una significativa mayor mejoría en

colon sigmoide con la prednisolona, confirmada posteriormente

en el análisis histológico. Este hecho indicaría

una liberación subóptima de budesonida en esta región,

bien porque la dosis fuera baja para alcanzar colon

distal, bien porque la liberación del fármaco sea demasiado

lenta en un área en el que el paso de las heces

es rápido en CU en fase activa, lo que disminuiría la exposición

al fármaco (14) .

Un segundo estudio que utiliza la budesonida oral para

el tratamiento de pacientes con CU, fue realizado en 14

pacientes con enfermedad corticodependiente (10 con

CU extensas). Se empleó una dosis de 9 mg de budesonida

de liberación a pH > 6,4 durante 6 meses. El objetivo

del estudio fue conseguir la retirada de los esteroides

clásicos, lo que se consiguió en 11 pacientes (78%).

Los autores sugieren la posible utilidad del fármaco en

situaciones de corticodependencia (15) .

En otro de los estudios publicados, aunque realizado en

un número escaso de pacientes, se incluyen datos de interés

sobre farmacocinética y farmacodinámica del principio

activo (16) . Se trata de un estudio clínico aleatorizado

fase II en el que los pacientes recibieron durante 8

semanas la formulación de budesonida que se libera al

pH > 6,4, en dosis única de 9 mg de budesonida (n=8)

vs tres tomas al dia de 3 mg (n=7). La biodisponibilidad

de la primera pauta fue del 14% frente al 7% de la administración

en tres tomas. Mediante biopsias se detectaron

niveles de budesonida significativos en el colon

descendente, sigma y recto tras el tratamiento, sin diferencias

entre las diferentes localizaciones ni según la

99 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Tabla III. Estudios de tratamiento con propionato de fluticasona oral en colitis ulcerosa

Tipo de estudio Autor y año N Fármacos y dosis Tiempo Resultados

de terapia

Fluticasona vs placebo Angus 1992 60 Fluticasona 20 mg 4 semanas MC, ME y MH similares

vs placebo

Fluticasona vs prednisolona Hawthorne 1993 205 Fluticasona 20 mg vs 4 semanas MC, ME y MH superiores

prednisolona 40 mg

con prednisolona

N: nº de casos. MC: mejoría clínica. ME: mejoría endoscópica. MH: mejoría histológica

pauta administrada, lo que sugiere que esta formulación

oral de budesonida que alcanza el colon izquierdo

y recto puede ser útil en el tratamiento de CU distales.

Por otra parte, la supresión del cortisol medida al 5º día

del tratamiento fue más pronunciada en el grupo de

toma única de 9 mg, aunque los efectos en la variación

circadiana del recuento de linfocitos y neutrófilos no

fueron diferentes. Con respecto a la eficacia del fármaco,

la pauta de 9 mg en dosis única demostró una mayor

eficacia a las 8 semanas, con porcentajes de remisión

del 57% (vs 38% de la pauta en tres tomas) y de

respuesta del 71% (vs 38%). No se produjeron cambios

en los valores de velocidad de sedimentación y proteína

C reactiva (16) .

Por último, en una serie retrospectiva de la experiencia

de la Clínica Mayo en el tratamiento con budesonida,

se incluían 12 pacientes con CU. Se utilizó budesonida

de liberación controlada en íleon y se obtuvo algún tipo

de respuesta en el 54% de los casos (17) .

Por tanto, aunque los estudios realizados con budesonida

oral en CU son escasos, este fármaco podría desempeñar

un papel en el tratamiento de esta enfermedad,

puesto que, al menos la formulación de liberación a pH

> 6,4 parece alcanzar los tramos distales del colon en cantidades

adecuadas. Podría suponer una opción “ahorradora”

de esteroides clásicos lo que repercutiría en la disminución

de los potenciales efectos adversos esteroi deos.

También podría tener utilidad en las CU con dependencia

a esteroides para intentar sacar a los pacientes de esta

situación clínica; no obstante, los datos a este respecto

son aun escasos. Sin duda precisamos más estudios que

demuestren estas posibles indicaciones terapéuticas.

Fluticasona

El propionato de fluticasona es un esteroide con escasa

absorción gastrointestinal y considerable metabolismo

de primer paso en el hígado, lo que conlleva una baja

biodisponibilidad sistémica. Han pasado 15 años de la

publicación de los dos únicos ensayos clínicos controlados

en los que se empleó este fármaco en pacientes con

colitis ulcerosa y los resultados no fueron muy alentadores

(Tabla III). Angus et al. llevaron a cabo un ensayo

clínico controlado con placebo en 60 pacientes con CU

distal, en el que se administró fluticasona 20 mg (repartidos

en 4 tomas al día) durante 4 semanas. El 47%

de pacientes que recibieron fluticasona y el 45 % de los

que recibieron placebo mejoraron clínicamente, y se obtuvieron

similares porcentajes de mejoría endoscópica

e histológica. Solo 4 de los casos tratados con fluticasona

y 5 de los tratados con placebo lograron la remisión

clínica. Concluyen que el propionato de fluticasona oral

no es un tratamiento efectivo para la CU distal, posiblemente

debido a que el fármaco no alcanza la zona

inflamada del colon en suficiente concentración (18) .

El segundo estudio, es un trabajo multicéntrico doble

ciego en el que Hawthorne et al. compararon prednisolona

40 mg/día con fluticasona 20 mg/día durante 4

semanas en 205 pacientes con CU izquierda o extensa.

Realizan un análisis de eficacia clínica, endoscópica e

histológica en el que se objetiva que a las 2 semanas los

pacientes mejoraban más y con mayor rapidez con prednisolona:

remisión del 9% con fluticasona vs 17% con

prednisolona, mejoría del 49% con fluticasona vs 58%

con prednisolona (p=0,007), tendencia que se mantenía

en la semana 4. Con prednisolona, la mejoría endoscópica

fue significativamente superior tanto a las 2 como

a las 4 semanas, y la mejoría histológica fue superior a

las 4 semanas. En el grupo de fluticasona los niveles de

cortisol en plasma no descendieron significativamente.

Concluyen que el propionato de fluticasona no es tan

efectivo como la prednisolona en el tratamiento de la

CU, a pesar de su mejor perfil de seguridad. Especulan

como posible causa que la dosis de fluticasona elegida

podría ser demasiado baja para producir concentraciones

terapéuticas del fármaco en el colon (19) .

Por tanto, la experiencia clínica existente, aunque escasa,

no apoya el uso de este fármaco en los brotes de CU.

Metasulfobenzoato de prednisolona

Este fármaco es una sal de prednisolona que inicialmente

había sido utilizada como tratamiento tópico en enemas

(20) y de la que posteriormente se desarrollaron formulaciones

orales. En un estudio inicial abierto en 12

pacientes con colitis ulcerosa tratados con prednisolona

MSB con cubierta Eudragit S en dosis de hasta 60

mg/día, se demostró mejoría en 9 de los casos y la ausencia

de supresión adrenal (21) . Posteriormente se desa -

rrolló una formulación de prednisolona MSB (Predocol)

en cápsulas con una cubierta gastrorresistente de Eudragit

L, que contienen aproximadamente 200 gránulos

del fármaco activo protegidos por una cubierta de

Eudragit S que se disuelve a pH 7. Inicialmente se publicaron

2 estudios no controlados con esta formulación

(Tabla IV). En el primero realizado en 14 pacientes, se

100 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Revisiones

Tabla IV. Estudios de tratamiento con prednisolona metasulfobenzoato oral en colitis ulcerosa

Tipo de estudio Autor y año N Fármacos y dosis Tiempo Resultados

de terapia

Prednisolona MSB Ford 1992 12 Prednisolona MSB 12 semanas MC en 75% con ME y MH

30 - 60 mg

Prednisolona MSB Cameron 2003 14 Prednisolona MSB 7 – 14 días Disminución en la actividad

47,1 mg/12h por gammagrafía

Prednisolona MSB Darlow 2004 13 Prednisolona MSB 60 mg 12 semanas MC en 64%

Ausencia de efecto negativo en la masa

ósea

Prednisolona MSB Rhodes 2007 181 Prednisolona MSB 40 mg 6 meses MC similares

vs prednisolona vs 60 mg vs prednisolona ME superior con prednisolona

40 mg

Prednisolona MSB: prednisolona metasulfobenzoato. N: nº de casos. MC: mejoría clínica. ME: mejoría endoscópica. MH: mejoría histológica

administró 47,1 mg dos veces al día 7 o 14 días y se rea -

lizó estudio mediante gammagrafía con leucocitos marcados

99 Tc m - HMPAO. Se observó que un curso corto de

terapia con este fármaco mejoraba significativamente

los índices gammagráficos de actividad, lo que traduce

una verdadera reducción en la inflamación del colon (22) .

En el segundo estudio se administró a 13 pacientes durante

12 semanas Predocol 60 mg con reducción de la

dosis en 20 mg cada mes. Observaron mejoría clínica significativa,

con remisión del 64%, y ausencia de efecto

del tratamiento sobre la osteocalcina (marcador de formación

ósea) y la densidad mineral ósea a las 4 y 12 semanas

(23) . Teniendo en cuenta que los corticoides constituyen

el factor de riesgo más importante para la pérdida

de masa ósea en CU (24) , la ausencia de efectos negativos

sobre la misma hacen de este fármaco una opción

terapéutica atractiva a explorar.

En fechas recientes se ha publicado el único ensayo clínico

aleatorizado, controlado, doble ciego: el estudio

TOPPIC (Trial Of Predocol vs. Prednisolone In ulcerative

Colitis) (25) . En el mismo se incluyeron 181 pacientes y se

establecieron tres brazos de tratamiento: 1) prednisolona

MSB a dosis de 40 mg/día, 2) prednisolona MSB a dosis

de 60 mg/día, en ambos casos durante 6 meses y 3)

prednisolona 40 mg/día en pauta descendente durante

8 semanas seguido de placebo hasta completar los 6 meses

de las otras 2 ramas de tratamiento. La extensión de

la CU debía alcanzar al menos la unión sigma-descendente.

No se demostraron diferencias significativas en

los porcentajes de remisión a los 2 meses (46%, 28%,

41%, respectivamente) y a los 6 meses (51%, 38%, 32%,

respectivamente). En este estudio en el que se realizó

una extensa y minuciosa recogida de los efectos adversos

esteroideos, se demostró que éstos fueron significativamente

inferiores con cualquiera de las dosis de Predocol.

Con respecto a la curación mucosa, la prednisolona

logró porcentajes significativamente mayores que

Predocol, aunque el numero de pacientes incluidos en

el análisis fue inferior, debido que algunos pacientes rechazaron

repetirse la colonoscopia. Los autores concluyen

que prednisolona MSB a la dosis de 40 mg/día posee

similar eficacia clínica que la terapia convencional con

prednisolona y que el menor porcentaje de curaciones

mucosas con este nuevo fármaco se contrarresta con la

marcada reducción de los efectos adversos esteroideos (25) .

Aunque se trata del único ensayo clínico controlado con

esta formulación, este fármaco puede ser útil en el tratamiento

de los brotes moderados de CU, evitando exposiciones

excesivas a corticoides clásicos. Nuevos estudios

deberán apoyar esta potencial indicación e investigar

otras posibles aplicaciones como en las situaciones

de corticodependencia.

Conclusiones

Aunque los datos al respecto no son muchos, es posible

que estos corticoides orales de acción tópica puedan jugar

un papel en el tratamiento de los brotes de colitis

ulcerosa. Sólo disponemos de 3 estudios comparativos

directos entre alguno estos fármacos y los esteroides clásicos.

De los mismos parece deducirse que budesonida

y prednisolona MSB logran mejorías clínicas similares a

las de los corticoides clásicos, pero las mejorías endoscópicas

son inferiores (14,25) . Probablemente sea preciso intentar

perfeccionar el sistema para que el principio activo

alcance en cantidad adecuada los diversos tramos

del colon, utilizando por ejemplo técnicas como la formulación

multimatrix (MMX) (26) . En cualquier caso la reducción

de efectos adversos esteroideos, y por tanto el

“ahorro” de corticoides clásicos, podría compensar esas

diferencias. Los resultados con fluticasona son peores

que con corticoides clásicos (19) , mientras que con beclometasona

no disponemos de estudio comparativo.

Con respecto a la posible utilidad de estos fármacos en situaciones

de corticodependencia, únicamente existe experiencia

con budesonida y en un reducido número de

pacientes, pero los resultados sugieren la posible utilidad

del fármaco en conseguir la retirada de los esteroides clásicos

en este grupo de pacientes con corticodependencia.

Esto podría incluso hacernos replantear el concepto de corticodependencia,

si estos corticoides orales de acción tópica

consiguen sacar de esta situación a los pacientes. Sin

duda, precisamos de ensayos clínicos bien diseñados que

101 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


aclaren el papel de estos fármacos en esta situación clínica.

Así mismo, futuros estudios deberían investigar la posible

aplicación de estos corticoides en aquellos pacientes

que se encuentran a la espera de que se inicie el efecto

de los inmunosupresores tiopurínicos (azatioprina/mercaptopurina).

Por otra parte, la posible utilidad de estos corticoides con

“escasos efectos adversos” en el tratamiento de mantenimiento

de CU está por determinar. Podrían ser útiles en aquellos

pacientes intolerantes a azatioprina/mercaptopurina, en

los que se plantean opciones terapéuticas como infliximab,

aféresis o la proctocolectomía. Incluso por su buen perfil de

seguridad, si se demostrara su eficacia como terapia de mantenimiento

en CU, cabría preguntarse si sería preferible utilizarlos

antes que los inmunosupresores tiopurínicos. No

obstante, ese buen perfil de seguridad de estos corticoides

debería ser confirmado en tratamientos de duración prolongada

antes de sentar posibles indicaciones en terapias de

mantenimiento a largo plazo.

Por tanto, son aún muchas las preguntas que quedan

por responder sobre la eficacia y posibles aplicaciones

de estos corticoides orales de acción tópica en el tratamiento

de la CU. En el futuro nuevos ensayos clínicos

bien diseñados deberán ayudarnos a responderlas.

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102 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


¿Debemos utilizar co-tratamiento con IMM convencionales

asociados a la terapia biológica?

DEBATE

A FAVOR

V. García Sánchez, E. Iglesias Flores

Unidad Clínica de Aparato Digestivo. Hospital Reina Sofía. Córdoba. España

Introducción

La llegada de las terapias biológicas ha supuesto un

cambio importante en el pronóstico de los pacientes

con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Hasta el

momento, los anticuerpos anti-TNF-α son los más empleados

en la práctica clínica. Ambos han demostrado

disminuir el número de intervenciones quirúrgicas, la

estancia hospitalaria, el empleo de corticoides y han

mejorado, sin dudas, la calidad de vida de nuestros pacientes

(1,2) . En concreto, infliximab, anticuerpo quimérico,

demostró su eficacia para la inducción y el mantenimiento

de la respuesta en pacientes con enfermedad

de Crohn (EC) luminal y fistulizante (1,3) , así como para

pacientes con colitis ulcerosa moderada-grave (4) . Adalimumab,

anticuerpo completamente humano, ha sido

aprobado recientemente para su uso en pacientes con

EC activa (5,6) .

Con la intención de disminuir los posibles riesgos potenciales

asociados a múltiples terapias o a la terapia

combinada con immunomoduladores (IMM), el empleo

de las terapias biológicas en monoterapia está suscitando

un gran interés en el último año. Sin embargo,

todavía no existe evidencia suficiente que justifique esta

actitud.

Sabemos que un porcentaje no despreciable de pacientes

no responden o pierden la eficacia durante el seguimiento

a infliximab/adalimumab (1,5,7,8) y, aunque no conocemos

cuáles son las posibles causas implicadas, podrían

apuntarse algunas teorías. En primer lugar, TNF-α

es la “principal” citoquina pro-inflamatoria implicada en

la patogénesis de la EC, pero sin duda, no es la única.

Por otro lado, la inactivación de TNF-α podría producir

la regulación positiva de otras citoquinas implicadas también

en la patogénesis de la EII. Por estos motivos, los

IMM asociados a infliximab/adalimumab, podrían jugar

un papel importante para mantener el control del sistema

inmune en estas situaciones. Por último, otra razón

para apostar por el tratamiento combinado es la

posible aparición de la inmunogenicidad. Este concepto

hace referencia a la capacidad de formar anticuerpos

frente a cualquier proteína que ingresa en nuestro organismo

independientemente de su naturaleza, sin duda,

una de las razones fundamentales de la pérdida de eficacia

a estos fármacos. También los IMM podrían ayudar

a prevenir esta situación.

Por tanto, ¿de qué evidencias disponemos actualmente

para justificar el uso de IMM convencionales asociados

a la terapia biológica?

¿Qué proporción de pacientes en tratamiento

con biológicos desarrollan anticuerpos?

La formación de anticuerpos anti-infliximab (ATI) en

pacientes con EC ha sido evaluada en múltiples estudios.

Se han comunicado cifras muy heterogéneas que

varían del 13 al 61% de los pacientes tratados, porcentaje

éste último considerablemente elevado. Esta

gran variabilidad no sólo se puede explicar por los diferentes

métodos utilizados para su medida sino también,

al régimen de tratamiento empleado, ya fuera

episódico o de mantenimiento, a la dosis del fármaco

administrado (5 o 10 mg/kg), al momento en el que

se determina su valor después de la última dosis y/o

al uso de tratamientos concomitantes como la premedicación

con corticoides.

Así, en el estudio ACCENT I (1) , en el brazo de re-tratamiento

episódico, la incidencia acumulada de ATI fue

del 30% a las 72 semanas, significativamente mayor del

10 y 7% del grupo de pacientes tratados con 5 y 10

mg/kg de infliximab respectivamente cada 8 semanas.

Baert y cols. (9) detectaron ATI en el 61%, Farell y cols. (10)

en el 36% y más recientemente Vermeire y col. (11) en el

55% de los pacientes tratados. En los tres trabajos, infliximab

fue administrado a demanda.

Se podría pensar que adalimumab al ser un anticuerpo

completamente humano iba a tener este problema resuelto.

Sin embargo, en artritis reumatoide se detectaron

anticuerpos anti-adalimumab hasta en el 5% de los

pacientes (12) . Aunque la experiencia en EC es todavía limitada,

ya tenemos resultados a este respecto. En el estudio

CLASSIC II (6) , diseñado para evaluar la eficacia y seguridad

de adalimumab en EC, se detectaron anticuerpos

en la cohorte de tratamiento aleatorizada, en 2 de

los 54 pacientes (3,7%) y en la cohorte de tratamiento

abierto, en 6 de los 215 pacientes tratados con adalimumab

a dosis de 40 mg/2 semanas (2,8%).

Por tanto, parece claro que la inmunogenicidad es una

propiedad asociada a todos los biológicos comercializados,

independientemente de su naturaleza aunque,

es cierto que su incidencia es más baja en el caso de terapias

humanas.

103 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


¿Qué significado clínico conlleva la aparición

de ATI o anticuerpos anti-adalimumab?

En el estudio publicado por Baert y cols. (9) donde se incluyen

a 125 pacientes con EC refractaria que reciben

tratamiento con infliximab a demanda (5 mg/kg), se comunica

que el 27% de los mismos presentan reacciones

agudas a la infusión (RAI), lo cual se puso en relación

con la presencia de ATI. La concentración media de ATI

en pacientes que presentaron RAI fue significativamente

menor que la de los pacientes que no la presentaron

(p


Debate

En la práctica clínica, la asociación de ambos

fármacos, ¿induce una respuesta más precoz?

En el estudio ACCENT I (1) , no se encontraron diferencias

entre la administración concomitante de IMM entre los

pacientes que respondieron o no a las 2 semanas de la

infusión con infliximab (27% vs 33%). Sin embargo, tenemos

que tener en cuenta que sólo el 29% (167 pacientes)

estaban en tratamiento concomitante con estos

fármacos, lo que disminuye la potencia estadística

para conocer el efecto del tratamiento combinado.

El estudio mejor diseñado en este sentido es el publicado

por el grupo GETAID (22) . Se trata de un estudio

randomizado en el que se incluyeron a 113 pacientes

con EC activa corticodependiente a los cuales se les

randomizó a recibir infliximab o placebo (5 mg/kg, 0,

2 y 6 semanas) junto con azatioprina, y se valoró la

eficacia para alcanzar la remisión libre de corticoides.

A las 12 semanas, el 75% de los pacientes en tratamiento

combinado con ambos fármacos alcanzaron la

remisión, en comparación con el 38% de los pacientes

en tratamiento con azatioprina en monoterapia

(OR 4,9). En relación con metotrexate, recientemente

se publicó un modesto trabajo que incluía a 19 pacientes

con EC activa que habían sido intolerantes o

refractarios a azatioprina (23) . Fueron randomizados a

recibir metotrexate más infliximab (2 dosis de 5 mg/kg,

0 y 2 semanas) vs metotrexate en monoterapia. El grupo

de pacientes que recibieron ambos fármacos consiguió

reducir el CDAI de forma estadísticamente significativa

a las 12 semanas con respecto al grupo de

pacientes en monoterapia con metotrexate, además

de necesitar menos corticoides.

En cuanto a los datos disponibles con adalimumab, en

el estudio CHARM (2) , que incluye un gran número de pacientes

(854) con EC activa (dosis de inducción: 80/40 mg

a las 2 semanas), se obtiene una mejor respuesta a las 4

semanas en pacientes en tratamiento concomitante con

IMM, aunque las diferencias no son estadísticamente

significativas (48,1% vs 46,7%).

Por tanto, la asociación de infliximab y azatioprina induce

una respuesta más precoz en pacientes con EC, fundamentalmente

corticodependientes. Este hecho no está

tan claro en pacientes tratados con adalimumab.

Los beneficios de esta asociación, ¿superan

los posibles riesgos?

En un reciente metanálisis (24) , se demostró que existía 4

veces más riesgo de desarrollar un linfoma en pacientes

en tratamiento con IMM. Sin embargo, después de un

análisis detallado, los autores no podían concluir si estos

hallazgos eran resultado de la gravedad de la enfermedad,

del efecto del tratamiento o de la combinación

de ambos.

Por otro lado, hasta la fecha, el registro TREAT no ha

mostrado un incremento del riesgo de tumores en pacientes

con EC tratados con infliximab.

El interés de usar fármacos IMM o terapias biológicas

en monoterapia nace de un artículo recientemente publicado

donde se describe el desarrollo de linfomas hepatoesplénicos

de células T en pacientes jóvenes con

EII (una rara e incurable forma de linfoma no-hodking)

(25) . Hasta el momento, hay 100 casos comunicados

en la literatura, de los cuales, 9 son pacientes con

EC en tratamiento con infliximab y azatioprina. Nos

subyacen varias dudas: ¿es infliximab el responsable?,

¿lo es la asociación con azatioprina?, ¿influye la propia

enfermedad de base? o, ¿es tan sólo una relación

casual? Aunque el riesgo asociado es probablemente

bajo, menor del 0,05%, es un dato a tener en consideración.

Por tanto, sin duda, la mejor estrategia para

optimizar el rendimiento de cualquier intervención médica

es hacer un uso juicioso y razonado de nuestro

arsenal terapéutico.

Conclusión

Actualmente, hay evidencia para recomendar el uso combinado

de IMM convencionales e infliximab. Estos fármacos

disminuyen la inmunogenicidad, mejoran los parámetros

de medida clínica e influyen en su farmacocinética.

En el caso de adalimumab, los datos no son todavía

concluyentes pero, probablemente, dada la inmunogenicidad

asociada también a este fármaco y la

experiencia clínica en pacientes con artritis reumatoide,

también puede justificarse el uso combinado de ambos

fármacos. De todas formas, serán los próximos estudios

en marcha los que nos den la mejor respuesta a todos

estos interrogantes.

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EN CONTRA

E. Garcia-Planella, J. Gordillo Ábalos

Servicio de Patología Digestiva. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España

Introducción

La irrupción de los agentes biológicos, con indicación

inicial para la enfermedad de Crohn (EC) hace ya casi

una década y posteriormente ampliada a la colitis ulcerosa,

sentó a su vez una nueva indicación para los inmunomoduladores

(IMM) como tratamiento concomitante

al uso de agentes biológicos. Así, en el año 2002

en las primeras recomendaciones de GETECCU sobre el

uso de infliximab, a pesar de no disponer de estudios

prospectivos controlados y diseñados con este objetivo

se recomendaba el co-tratamiento con IMM por la posibilidad

de que aumentasen la respuesta del infliximab

y el beneficio de que disminuyesen los fenómenos inmunológicos

del fármaco (1) . Sin embargo, estudios posteriores

han demostrado que el co-tratamiento no siempre

es necesario y que los datos disponibles nos permiten

adoptar distintas alternativas con el fin de conseguir

el mismo objetivo.

Infliximab e inmunogenicidad

En el aspecto de la inmunogenicidad, en un estudio diseñado

específicamente al respecto, con 125 pacientes

con EC refractaria tratados con infliximab “a demanda”

y en los que se determinaban los anticuerpos anti-infliximab

(ATI) antes y a las 4 semanas de cada infusión, se

demostró que el 61% de los pacientes desarrollaban

ATI (2) . Además, la concentración de ATI se correlacionó

de forma directa al desarrollo de reacciones agudas a

la infusión (RAI), menor duración de la respuesta y concentraciones

más bajas de infliximab a las 4 semanas

post-infusión. En el análisis multivariante, la existencia

de ATI fue el único factor predictivo independiente de

menor duración de la respuesta. Además, un valor de

ATI ≥ 8 mg/ml se asociaba un mayor riesgo de presentar

RAI con un riesgo relativo de 2,4 (IC:1,65-3,66,

p


Debate

cia de RAI, situándose entre un 10-20% de los pacientes.

Los factores asociados fueron la presencia

de niveles de ATI ≥ 8 μg/ml, el co-tratamiento con IMM

en un período inferior a 4 meses y el sexo femenino (2-9) .

Tras la publicación inicial en el estudio de Baert (2) , un

nuevo estudio confirmó que el tratamiento concomitante

con IMM reducía de forma marcada el desarrollo

de ATI (10) . En este estudio con 53 pacientes tratados con

infliximab “a demanda”, aquellos que desarrollaban ATI

presentaban una mayor incidencia de RAI y pérdida de

respuesta al tratamiento inicial a diferencia de los pacientes

que no los desarrollaban (40% vs 4% y 52% vs

14%, respectivamente). Cuando los pacientes recibían

además tratamiento con IMM se reducía la tasa de formación

de ATI (63% vs 24%, respectivamente).

Estos datos precipitaron la recomendación generalizada

de la necesidad del co-tratamiento con el fin de reducir

la inmnogenicidad de infliximab. Pero, el primer

y único estudio prospectivo que ha evaluado la utilidad

de los IMM concomitantes en reducir la inmunogenicidad

de infliximab se ha publicado recientemente (11) . En

él un total de 174 pacientes con EC luminal tratados con

infliximab “a demanda”, de los cuales un 34% no recibían

IMM concomitantes, un 57% tiopurinas y un 43%

metotrexate, fueron evaluados prospectivamente en relación

a la evolución clínica y al desarrollo de ATI. La incidencia

global de ATI fue del 55%, la formación de ATI

se redujo de forma significativa cuando los pacientes recibían

IMM (46% vs 73%, p < 0,001), sin existir diferencias

en la incidencia de ATI según los IMM se iniciasen

previamente o de forma conjunta al inicio de infliximab

(ni en el grupo tiopurinas ni en el grupo metotrexate).

Por otra parte, no existieron diferencias al respecto

entre tiopurinas y metotrexate (48% vs 44% respectivamente).

Perfil de seguridad del co tratamiento

Recientemente se ha disparado la alarma en cuanto a

los riesgos de utilizar de forma concomitante agentes

anti-TNFα e IMM por un supuesto incremento en el riesgo

de desarrollar linfoma hepatoesplénico. El linfoma

hepatoesplénico es un tipo de linfoma descrito por primera

vez en la década de los ochenta y al que no se dotó

de entidad propia hasta 1990, habiéndose documentado

unos 200 casos en pacientes transplantados o tratados

con IMM, con una mediana de edad de presentación

de 32 años y que en el 70% de los casos afecta a

varones y con un desenlace fatal. De los 14 casos descritos

en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal

(EII), 10 habían recibido co-tratamiento con tiopurinas

e infliximab. En una revisión recientemente publicada,

los autores concluyen que dados los datos disponibles

“lo más razonable es administrar el tratamiento

mínimo necesario para el control de la enfermedad”,

poniendo en duda la necesidad del co-tratamiento en

muchos casos (12) . Otro estudio multicéntrico italiano ha

evaluado prospectivamente los diagnósticos de nuevas

neoplasias (1999-2004) en 2 cohortes de más de 400 pacientes

con EC tratados o no tratados con infliximab y

apareados por edad, sexo y distintas variables clínicas

entre las que también se incluyó el uso de IMM (13) . Aunque

el estudio demostró que infliximab no incrementa

el riesgo de neo plasia, 6 de los 9 pacientes con nuevas

neoplasias del grupo infliximab habían seguido

co-tratamiento. Cabe la posibilidad de que no se asociase

a un mayor riesgo de neoplasia por un error de

tipo beta, por lo que esta cuestión queda todavía por

responder. Katsanos (14) evaluó retrospectivamente el

diagnóstico de neoplasias entre más de 700 pacientes

con EII tratados con tiopurinas durante una mediana de

7 años, de los cuales 232 también habían recibido cotratamiento.

De los 15 pacientes con neoplasia, 13 habían

recibido co-tratamiento por sólo 2 pacientes que

sólo habían sido tratados con azatioprina. Por tanto,

con los datos disponibles hasta el momento, existe una

duda razonable sobre el riesgo de neoplasia en pacientes

que siguen co-tratamiento y que nos obliga a buscar

alternativas terapéuticas a éste.

¿Co-tratamiento siempre?

En primer lugar debemos plantearnos si el co-tratamiento

es necesario en todos los pacientes. En la actualidad podríamos

pensar en tres estrategias de tratamiento a medio-largo

plazo para los pacientes candidatos a tratamiento

con agentes biológicos.

En el esquema clásico, administraríamos biológicos para

la inducción y mantenimiento a la vez que se mantiene

o se introduce conjuntamente tratamiento inmunomodulador.

Una segunda opción sería utilizar únicamente

biológicos como inducción y mantenimiento. La tercera

y última alternativa sería inducir la remisión con biológicos

e intentar el mantenimiento con sólo IMM. Entre

estas tres alternativas, sólo la primera de ellas podría

ser considerada como verdadero co-tratamiento.

Cuando optamos con el mantenimiento sólo con IMM

tras inducir la remisión con infliximab, aunque disponemos

de pocos datos al respecto, en un estudio realizado

en tres centros españoles con un número limitado

de pacientes afectos de EC luminal que respondieron a

una pauta de inducción con tres infusiones de infliximab,

el 66% de los pacientes mantenían la remisión a

los 3 años sólo con IMM (15) . La respuesta parcial en el momento

de la tercera infusión fue el único factor asociado

a recidiva en el seguimiento (p=0,01). En este mismo

estudio, se demostró en un total de 27 pacientes tratados

con infliximab periódico cada 8 semanas durante

más de un año, de los cuales 13 presentaban una afección

luminal y 14 perianal, que en la enfermedad luminal

la remisión se mantenía en casi el 75% de los pacientes

tras su retirada, lo que sugiere que la estrategia

del co-tratamiento puede abandonarse tras un determinado

tiempo.

Esto no fue así para la enfermedad perianal, en la que

la retirada de infliximab se asoció a la recidiva precoz

de la enfermedad en la práctica totalidad de los pacientes.

Por tanto, es razonable plantearse la induc-

107 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


ción con infliximab y el mantenimiento con IMM en

monoterapia en, al menos, aquellos pacientes con EC

luminal naïve de IMM o con buena respuesta tras las

2 primeras infusiones independientemente de la respuesta

previa a IMM. Además, existe una proporción

considerable de pacientes intolerantes o con contraindicación

para recibir IMM y que deberán seguir

monoterapia con biológicos. La cuestión queda reducida,

por tanto, a aquellos pacientes con enfermedad

perianal o luminal refractaria a IMM, en los que la retirada

de infliximab pueda suponer la pérdida de la

respuesta inicial.

Infliximab periódico o “a demanda” y necesidad

de co-tratamiento

Un aspecto importante es que el efecto de los IMM sobre

la inmunogenicidad de infliximab se ha evaluado

siempre en series de pacientes tratados “a demanda”

como se ha expuesto al principio (2-9) . Sin embargo, el uso

concomitante de IMM sobre el desarrollo de ATI no es

tan marcado cuando la administración de infliximab se

realiza de forma sistemática y no “a demanda”. De hecho,

en el estudio ACCENT-1 la proporción de pacientes

con ATI fue casi idéntica, independientemente de si recibían

IMM cuando el tratamiento con infliximab era sistemático

cada 8 semanas (16) . Datos conjuntos de los estudios

ACCENT y ACT demostraron que, en pacientes

que recibieron infliximab cada 8 semanas, se precisaba

tratar siete pacientes con IMM para prevenir el desarrollo

de ATI (que no de RAI) en uno (17) .

Estos resultados se han reproducido en un estudio publicado

recientemente por Maser en el que se determinaban

ATI de forma prospectiva en un grupo de 105 pacientes

con EC, entre los que algunos seguían IMM concomitantes

y otros no, y en los que la pauta de infliximab

podía ser sistemática cada 6-8 semanas o “a demanda”

(8) . Nuevamente, el tratamiento episódico se asoció

a una mayor tasa de ATI, sin que influyera el tratamiento

concomitante si se administraba infliximab de

forma regular.

De hecho, en el análisis de regresión logística, sólo el tratamiento

regular de mantenimiento con infliximab se

asoció de forma independiente a una menor probabilidad

de desarrollar ATI. Una vez demostrado que el tratamiento

sistemático regular con infliximab tiene un efecto

igual o incluso superior al co-tratamiento en cuanto al

desarrollo de ATI, cabe cuestionarse si los IMM concomitantes

ofrecen algún beneficio añadido. Tal como se ha

demostrado en análisis más detallados de los estudios AC-

CENT, el co-tratamiento no ofrece ninguna ventaja clínica

adicional al no incrementar las tasas de respuesta ni

remisión, ni tampoco prolongar el tiempo de respuesta

en pacientes tratados de forma periódica con infliximab (18) .

Y estos datos se reproducen de forma idéntica en los estudios

ACT realizados en pacientes con colitis ulcerosa (18) .

Otro argumento potencial para el co-tratamiento sería

la posible sinergia entre tiopurinas e infliximab.

Roblin (19) sugirió en 2003 que el co-tratamiento de

infliximab con tiopurinas optimizaba la farmacocinética

de las tiopurinas, de forma que se incrementaban

las concentraciones de metabolitos activos y esto se

reflejaba en una disminución de la cifra de leucocitos

y en un incremento del volumen corpuscular medio a

las 2 semanas tras la infusión de infliximab.

Sin embargo, los resultados del seguimiento a largo plazo

de esta serie de pacientes han demostrado que el

efecto de infliximab sobre el metabolismo de las tiopurinas

es transitorio, sin hallarse ninguna correlación entre

la cinética de los metabolitos y el mantenimiento de

la respuesta inicial a largo plazo (20) . Por otra parte, el grupo

de Leuven ha desarrollado un importante estudio en

el cual 80 pacientes con EC en remisión un mínimo de 6

meses bajo tratamiento con infliximab e IMM, fueron

aleatorizados para seguir o suspender los inmunomoduladores

(21) . La retirada de los IMM no tuvo ningún impacto

en la pérdida de respuesta a infliximab, la proporción

de pacientes con curación mucosa o en el porcentaje

de pacientes con ATI.

Por último, otro aspecto a tener en cuenta es si disponemos

de fármacos alternativos a IMM para reducir la

formación de ATI. Una vez más, datos derivados de los

estudios ACCENT sugirieren que las tasas de ATI son más

bajas (alrededor del 5%) cuando los pacientes reciben

IMM junto a esteroides, incrementándose hasta el 10%

con IMM solos o el 15% con esteroides solos y al 20%

sin ningún tratamiento adicional (3,6) . En este sentido, Farrell

demostró en un estudio controlado con placebo,

que la administración de 200 mg de hidrocortisona antes

de cada infusión prevenía de forma significativa el

desarrollo de ATI a títulos altos, con una clara tendencia

hacia una menor incidencia de reacciones agudas a

la infusión (10) .

Conclusiones

Aunque no existe una evidencia sobre el riesgo/beneficio

del co-tratamiento, a la vista de los datos expuestos, el

tratamiento combinado no debe plantearse en todos

los pacientes, puesto que una proporción notable de

pacientes pueden seguir con monoterapia con IMM tras

una pauta exitosa de inducción con biológicos.

Además, el co-tratamiento pierde su efecto a corto-medio

plazo y el uso concomitante no aumenta la proporción

de respondedores, ni prolonga la respuesta clínica

a los biológicos y podría asociarse a un riesgo innecesario

de desarrollo de neoplasias (especialmente linfoma

hepatoesplénico).

En cuanto a la inmunogenicidad de infliximab, para reducir

la incidencia de ATI, la administración de tratamiento

de mantenimiento periódico, se ha mostrado

tanto o más eficaz que el co-tratamiento con IMM y el

pretratamiento con hidrocortisona también ha demostrado

ser una medida válida.

En último término, sabemos que los beneficios del cotratamiento

no se mantienen a largo plazo, por lo que

no seria necesario mantenerlo más allá de 6 meses en

pacientes que deban seguir con biológicos.

108 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Debate

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17. Sandborn WJ, Wagner CL, Fasanmade A, et al. Effects of immunomodulators

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as 3-dose induction followed by systematic maintenance therapy in

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18. Lichtenstein GR, Diamond RH, Wagner C, et al. Infliximab administered

as 3-dose induction followed by scheduled maintenance therapy in IBD:

comparable clinical outcomes with or whithout concomitant immunomodulators.

Gastroenterology 2007;132 (suppl 2): A-146.

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20. Roblin X, Phelip JM, PofelskyJ, Coulaud X, Bonaz B, Bichard P. Kinetics of

6-thioguanine nucleotides during infliximab treatment in IBD patints: a

predictive value of short term but not long trem response. Gastroenterology

2007;132 (suppl 2): A-174.

21. Van Assche G, Paintaud G, Magdelaine C, et al. Concomitant immunosupression

does not impact on the outcome of maintenance infliximab

therapy in Crohn’s disease: final results of the IMID trial.

Gastroenterology 2007;132 (suppl 2): A-103.

COMENTARIO

D. Ginard Vicens

Servicio Aparato Digestivo, Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca. España

La mayoría de las guías y revisiones de tratamiento con

fármacos biológicos recomiendan la terapia combinada

con inmunomoduladores (IMM), principalmente tiopurínicos,

con el objetivo de disminuir la inmunogenicidad

(1-3) . La ausencia de evidencias sólidas, la publicación

de una serie de casos de linfoma hepatoesplénico (4) y la

posibilidad de un incremento del riesgo de tumores e

infecciones derivadas del tratamiento combinado están

provocado un intenso debate sobre la mejor estrategia

en la utilización de los biológicos.

Si bien los principales artículos utilizados por los autores

de esta sección son los mismos, las interpretaciones

y conclusiones difieren. Esto demuestra un alto grado

de incertidumbre derivado de una falta de evidencia

científica concluyente, que obliga a la extrapolación de

los datos disponibles a la práctica clínica real.

Los estudios que evalúan el efecto de los IMM sobre la

inmunogenicidad del infliximab han sido realizados en

series de pacientes tratados “a demanda” (5,6) . En ellos se

demuestra que el tratamiento combinado es útil para

109 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


disminuir la aparición de anticuerpos anti-infliximab

(ATI), las reacciones agudas a la infusión (RAI) y aumentar

la duración de la respuesta al infliximab. La utilización

del tratamiento “a demanda” es una práctica habitual

en algunos países, fundamentalmente por problemas

de reembolso, y las evidencias de que disponemos recomiendan

el tratamiento combinado.

Sin embargo, en nuestro país, en el que se realiza de forma

generalizada el tratamiento de mantenimiento con infliximab

cada 8 semanas, estos resultados no son aplicables, ya

que evalúan una población con un riesgo de inmunogenicidad

diferente. Varios estudios han valorado la aparición

de ATI en el tratamiento sistemático demostrando que es

inferior al del tratamiento “a demanda” y con escasa relación

con el tratamiento IMM asociado (7-9) . En la revisión conjunta

de los estudios ACCENT y ACT los IMM disminuían el

riesgo de ATI en un 14,4% de los pacientes tratados con

mantenimiento, con una NNT de 7, pero sin una mayor eficacia

al final de los estudios (10,11) . Estos datos ponen en duda

la utilidad del tratamiento combinado basado sólo en el

concepto de inmunogenicidad, cuando se administra el infliximab

de forma periódica. La posibilidad de un sinergismo

entre ambos fármacos y los riesgos potenciales descritos

del co-tratamiento, como el linfoma hepatoesplénico,

deben incluirse en la balanza de riesgo-beneficio.

Una alternativa al tratamiento combinado sería el cotratamiento

temporal, con retirada del IMM después de

unos meses de iniciarse el tratamiento y que podría justificarse

en que el mayor porcentaje de ATI y RAI se producen

al principio del tratamiento. El estudio de Van Assche (12)

incluye 60 pacientes con enfermedad de Crohn en remisión

con tratamiento con infliximab e IMM. Los pacientes

fueron aleatorizados al sexto mes para recibir infliximab

más placebo o mantener el co-tratamiento. A los 2 años

de seguimiento el porcentaje de pérdida de respuesta, curación

mucosa o ATI eran similares. Estos datos sugieren

que el tratamiento con IMM podría retirarse sin perder eficacia.

No obstante, los niveles de infliximab en el grupo en

el que se retiró el IMM eran significativamente menores y

ello podría tener consecuencias en un seguimiento mayor.

Otra posibilidad es la realización de co-tratamiento utilizando

el infliximab como efecto puente, como se apunta

en el estudio de Lemann (13) . En él se mantiene la azatioprina

como tratamiento único después de la inducción

con infliximab (0, 2 y 6) en pacientes con enfermedad de

Crohn corticodependiente. En este estudio el tratamiento

combinado fue más efectivo que el IMM a las 12, 24 y

52 semanas, siendo el efecto mayor en los pacientes que

no llevaban IMM al inicio del estudio (Naïve).

Probablemente los resultados del estudio SONIC, con 500

pacientes aleatorizados en tres grupos (infliximab, azatioprina

y terapia combinada) dé respuesta a alguno de los

interrogantes que se han planteado y establezca el papel

de la terapia combinada en el tratamiento con infliximab.

En estos momentos y con las evidencias disponibles se

podría plantear la siguiente estrategia de tratamiento

con infliximab:

1. Tratamiento con infliximab a demanda: co-tratamiento

con IMM.

2. Paciente naïve a IMM (excluyendo la enfermedad fistulizante):

tratamiento puente con infliximab hasta

conseguir la remisión y posteriormente continuar con

el IMM como monoterapia.

3. Intolerancia a azatioprina: monoterapia con infliximab.

4. Falta de respuesta a la azatioprina: tratamiento combinado

y valorar la retirada del IMM a los 6 meses.

BIBLIOGRAFÍA

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10. Sandborn WJ, Wagner CL, Fasanmade A, et al. Effects of immuno -

modulators on pharmacokinetics and immunogenicity of infliximab

administered as 3-dose induction followed by systematic maintenance

therapy in IBD. Gastroenterology 2007;132 (suppl 2): A-504.

11. Lichtenstein GR, Diamond RH, Wagner C, et al. Infliximab administered

as 3-dose induction followed by scheduled maintenance therapy

in IBD: comparable clinical outcomes with or whithout concomitant

immunomodulators. Gastroenterology 2007;132 (suppl 2):

A-146.

12. Van Assche G, Paintaud G, Magdelaine C, et al. Concomitant immunosupression

does not impact on the outcomes of manteinance infliximab

therapy in Crohn´s disease: final results of the IMID trial. Gastroenterology

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trial. Gastroenterology 2006;130:1054-61.

110 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


PUBLICACIONES ESPAÑOLAS

EN REVISTAS INTERNACIONALES

E. Domènech Morral

Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. España

Evaluation of postsurgical recurrence in Crohn’s disease: a new

indication for capsule endoscopy?

Evaluación de la recurrencia posquirúrgica en la enfermedad de Crohn: ¿una

nueva indicación para la cápsula endoscópica?

Pons Beltrán V, Nos P, Bastida G, Beltrán B, Argüello L, Aguas M, Rubín A, Pertejo V,

Sala T.

Gastrointestinal Endoscopy 2007; 66: 533-40.

Hospital Universitario La Fe.Valencia.

Resumen

Se procedió a estudio de recurrencia posquirúrgica mediante ileocolonoscopia en 24 pacientes con resección intestinal en los

6-12 meses previos por enfermedad de Crohn. En todos ellos se realizó en las 2 siguientes semanas estudio con cápsula de permeabilidad

y, en su caso, videocápsula endoscópica. La videocápsula fue mejor tolerada por los pacientes, demostró lesiones

intestinales en más pacientes y constató afectación proximal del intestino en más de la mitad de ellos.

Summary

Twenty-four patients operated on for Crohn’s disease within the previous 6-12 months underwent endoscopic evaluation for

disease recurrence with ileocolonoscopy. In all of them, patency capsule was administered within 2 weeks of conventional endoscopy

and, if adequate, capsule endoscopy was performed. Capsule endoscopy was better tolerated by patients, it showed

intestinal lesions in a larger number of patients and demostrated proximal involvement in more than a half of patients.

Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, resección intestinal, recurrencia posquirúrgica

Keywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, intestinal resection, recurrence, postoperative

Comentario

La recurrencia posquirúrgica (RP) constituye un verdadero

problema en el manejo de la enfermedad de Crohn

(EC). Estudios realizados a inicios de los ’90 demostraron

que casi tres cuartas partes de los pacientes operados

presentan lesiones endoscópicas en el neoíleon terminal

al año de la cirugía y que la gravedad de éstas se

halla en franca correlación con la probabilidad de presentar

síntomas de la enfermedad.

De los muchos fármacos que se han evaluado, sólo los

antibióticos nitroimidazólicos y las tiopurinas parecen

reducir la tasa de RP; sin embargo, sólo éstas últimas

constituyen una estrategia preventiva aplicable a largo

término, puesto que los nitroimidazólicos presentan toxicidad

a corto-medio plazo en una proporción importante

de sujetos.

Diversos autores abogan por iniciar tratamiento con tiopurinas

tras la cirugía en aquellos pacientes de alto riesgo

(fumadores, patrón penetrante, cirugía al debut de

la EC...); sin embargo, en pacientes de bajo riesgo, se

aconseja la evaluación endoscópica a los 6-12 meses de

la cirugía, iniciándose tratamiento sólo en aquellos que

presenten lesiones. Por tanto, la correcta evaluación del

intestino es fundamental en la toma de decisiones terapéuticas.

El estudio valenciano es el segundo que compara ileocolonoscopia

(IC) y cápsula endoscópica (CE) para la detección

de RP. Como era esperable, los pacientes prefirieron

la CE sobre la IC, lo que los autores atribuyen a

la peor tolerancia de la preparación de la IC y a que algunos

pacientes requirieron sedoanalgesia para la realización

de la IC. Como en otros estudios, la CE demostró

afectación de intestino proximal (yeyuno) en una

proporción notable de pacientes (61%). Aunque los pacientes

que consumieron AINE se excluyeron del estudio,

este dato debe interpretarse con cautela dado que

111 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


no se disponía de estudio con CE de ninguno de estos

pacientes antes de la cirugía, por lo que estas lesiones

no deberían considerarse formalmente como RP. Cabría

preguntarse si el conocimiento de la existencia de estas

lesiones antes de la cirugía habría sido motivo de indicar

tiopurinas tras la intervención y, por tanto, si deberíamos

realizar CE antes de la resección intestinal siempre

que sea posible. Los datos sobre la eficacia de ambas

técnicas en la detección de lesiones mucosas en el

neoíleon terminal es algo más sorprendente. Hasta cierto

punto, parece razonable que la proporción de pacientes

con RP sea mayor mediante CE que con IC pues,

tal como discuten los autores, la CE permite la exploración

de la totalidad del íleon mientras que la IC sólo explora

de 10 a 30 cm. No obstante, y como también comentan

los propios autores, las cifras obtenidas por el

estudio son difícilmente comparables a las de la mayoría

de estudios publicados. Partiendo de la base que la

población estudiada no era de bajo riesgo (50% fumadores,

38% EC de patrón penetrante, 40% indicación

de cirugía distinta a estenosis), la tasa de recurrencia obtenida

por el estudio con IC (15%) es muy inferior a la

esperada, mientras que la detectada por la CE (62%) se

acerca a la habitual. El reducido número de pacientes

incluidos también podría haber influido en la tasa global

de RP.

Sin duda alguna, en una era donde el concepto de “curación

mucosa” está emergiendo con fuerza, datos como

los comunicados por el grupo valenciano inciden en la

necesidad de optimizar la evaluación de toda la mucosa

intestinal.

E.D.

Influence of a nucleotide oligomerization domain 1 (NOD1)

polymorphism and NOD2 mutant alleles on Crohn’s disease

phenotype

Influencia del polimorfismo de NOD1 y de las mutaciones de NOD2

en el fenotipo de la enfermedad de Crohn

Cantó E, Ricart E, Busquets D, Monfort D, García-Planella E, González D, Balanzó J,

Rodríguez-Sánchez JL,Vidal S.

World Journal of Gastroenterology 2007;13:5446-53.

Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España

Resumen

Se determina la existencia de tres mutaciones del gen NOD2 y el polimorfismo ND1 +32656 del gen NOD1 en una serie de 97

pacientes con enfermedad de Crohn y 50 controles sanos. Un tercio de pacientes presentaron alguna mutación de NOD2, lo

que fue significativamente más frecuente que en controles, siendo la mutación más habitual la R702W. La existencia de alguna

de estas mutaciones se asoció a la afectación del íleon y a patrón penetrante. La existencia de mutaciones NOD2 no se correlacionó

con ninguno de los polimorfismos de NOD1. Sin embargo, los polimorfismos NOD1 se distribuyeron de forma distinta

en pacientes y controles. No se hallaron correlaciones entre ningún polimorfismo y el fenotipo de la enfermedad.

Summary

Three mutations of the NOD2 gene and the polymorphism ND1 +32656 of the NOD1 gene were determined in a series of 97 Crohn’s

disease patients and 50 healthy controls. One third of patients showed at least one NOD2 mutation, resulting significantly more frequent

than in controls. The more frequent NOD2 mutation was R702W. The presence of such mutations was associated to ileal involvement

and a penetrating pattern of the disease. NOD2 mutations were not associated to NOD1 polymorphism. However, these polymorphisms

were differently distributed in patients and controls. There wer no correlations between polymorphisms and disease phenotype.

Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, factores genéticos, fenotipo, NOD

Keywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, genetic factors, phenotype, NOD

Comentario

Desde la publicación de los dos primeros estudios en

los que se relacionó la existencia de mutaciones en el

gen NOD2 y la enfermedad de Crohn (EC), han sido

numerosos los estudios publicados al respecto en distintas

poblaciones de la geografía mundial. De ello

112 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Publicaciones españolas en revistas internacionales

hemos aprendido que el peso de la genética varía de

una población a otra y que es necesario que cada zona

geográfica y cada raza realice sus propios estudios genéticos.

En España, ya se han realizado y publicado estudios

al respecto (especialmente en lo referente a las

mutaciones del gen NOD2) en distintas áreas (Galicia,

Madrid, Cataluña), mostrando resultados similares a

los obtenidos en otros estudios europeos (caucásicos).

El enfoque del estudio que aquí se comenta es algo distinto.

Los autores se plantearon, además de valorar las

mutaciones NOD2, evaluar el impacto que podría tener

un polimorfismo de otra proteína intracelular implicada

en la inmunidad intestinal innata (NOD1) tanto en

la susceptibilidad como en el patrón fenotípico de la enfermedad

de Crohn, y también si existía algún tipo de

relación entre NOD1 y NOD2 en estos pacientes. De hecho,

algún estudio previo apuntaba hacia una asociación

entre NOD1, debut precoz de la EC y manifestaciones

extraintestinales. Por otra parte, este gen se había

implicado en otra enfermedad mediada por la inmunidad

como es el asma.

El estudio no mostró relación alguna entre polimorfismos

de NOD1 y mutaciones de NOD2, ni tampoco entre

los primeros y el fenotipo de la EC.

Por otra parte, y una vez más, casi una tercera parte

de los pacientes presentaron mutaciones del NOD2

(por tan sólo un 6% de los controles) y sólo un 6% de

los pacientes presentaron dos mutaciones (homocigotos

o heterocigotos compuestos). Como también se

había comunicado en estudios previos, las mutaciones

del NOD2 se asociaron a afectación del íleon (aislada

o en combinación con afectación cólica) (p=0,04) y al

desarrollo de patrón penetrante (p=0,003). A diferencia

de otros estudios (incluso de otros estudios españoles),

la mutación más frecuente (dos terceras partes)

correspondió a R702W.

Aunque los resultados obtenidos reiteran lo publicado

en estudios similares, este aspecto no le resta valor

al trabajo, especialmente si se tiene en cuenta que

la limitación de cualquiera de estos estudios es el tamaño

muestral utilizado. Por tanto, en ausencia de estudios

que incluyan miles de pacientes, la publicación

de más estudios con un número reducido de pacientes

ayuda a corroborar los datos iniciales. Por otra parte,

éste es el primer estudio que evalúa una hipotética

correlación entre NOD1 y NOD2, lo que le confiere

un valor añadido. Por último, cabe remarcar el cuidado

análisis de los datos para evaluar la correlación entre

datos clínicos y hallazgos genéticos que realizaron

los autores.

E.D.

Resource use in patients with Crohn’s disease treated

with infliximab

Utilización de recursos hospitalarios de pacientes con enfermedad de Crohn

tratados con infliximab

Saro C, De la Coba C, Casado MA, Morales JM, Otero B

Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2007;26:1313-23.

Hospital de Cabueñes. Gijón. España

Resumen

Se evalúan los costes sanitarios directos por año (ingresos hospitalarios, cirugías, fármacos, exploraciones complementarias, visitas

a consulta ambulatoria y a hospital de día) antes y después del tratamiento con infliximab en 34 pacientes con enfermedad

de Crohn. La introducción de infliximab reduce de forma evidente la necesidad de ingresos hospitalarios a costa de aumentar

el coste económico más del doble.

Summary

Health-related direct costs (hospital-stays, surgeries, drugs, diagnostic procedures, outclinic visits, day-care hospitalisations) before

and after starting infliximab treatment in 34 Crohn’s disease patients. Infliximab prescription markedly reduces the need

for hospital-stay by increasing the economic cost of treatment more than twice.

Palabras clave: enfermedad de Crohn, infliximab, recursos sanitarios, costes

Keywords: Crohn’s disease, infliximab, health-care resources, costs

113 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Comentario

En estos momentos nadie duda del impacto favorable

de la disponibilidad de los agentes biológicos para el

tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Sin embargo, el alcance real de este efecto favorable todavía

no se ha establecido con detalle tanto a nivel clínico

(de la evolución a medio-largo plazo de la propia

enfermedad) ni a nivel de costes socio-sanitarios.

El estudio del grupo de la Dra. Cristina Saro es pionero

en este aspecto en nuestro país, e intenta dar respuesta

a algunos de estos interrogantes.

De forma global, se confirman las expectativas en relación

a que infliximab reduce los ingresos hospitalarios

y la necesidad de cirugía, pero a expensas de aumentar

el gasto en fármaco y hospital de día, lo que resultó (en

este estudio) en un incremento de los costes de más del

doble. Los propios autores asumen una serie de limitaciones

de su estudio como el pequeño tamaño muestral

(sólo se incluyeron 34 pacientes), la ausencia de un grupo

control (si bien esto se corrigió en parte por el propio

diseño del estudio en el que cada paciente actuaba

de control propio antes/después de la administración de

infliximab) o el hecho que sólo se tuviesen en cuenta los

costes directos (lo cual reduce probablemente la magnitud

del impacto favorable de infliximab).

Los resultados aportados son de gran ayuda y valor, puesto

que son los primeros de los que se dispone en España,

pero merecen una lectura y reflexión detenidas. Uno de

los datos indirectos del estudio es la elevada eficacia de

infliximab en la enfermedad de Crohn luminal, consiguiendo

en esta serie una respuesta (parcial o completa)

en más del 90% de los pacientes, lo cual es muy superior

a lo comunicado en estudios controlados, pero se halla

en la línea de muchos de los estudios abiertos o retrospectivos

que reflejan la realidad clínica diaria. En la enfermedad

perianal, la respuesta se asemeja mucho a la

descrita en los grandes estudios controlados, y confirma

la reducción en la necesidad de drenaje de abscesos perianales.

Uno de los datos que pueden llevar a engaño es

la reducción en la necesidad de tratamientos quirúrgicos.

Si bien esto es cierto en términos generales, cuando se

analizan los datos de forma detallada, esta reducción se

produce a expensas de la reducción en drenaje de abscesos

perianales, pero no en otros tipos de cirugía (esencialmente

cirugía resectiva). Además, hay que tener en

cuenta que una proporción considerable de pacientes ya

habían sufrido resecciones intestinales antes de ser tratados

con infliximab, lo cual per se ya reduce la probabilidad

de nuevas resecciones en los siguientes 10 años. Otro

aspecto que debe analizarse en profundidad es el incremento

en el coste de las exploraciones complementarias

tras la introducción de infliximab; esto se produjo a expensas

especialmente de los controles analíticos. Probablemente

estos costes serían inferiores en la actualidad,

puesto que la experiencia nos indica que la necesidad de

monitorización no debe diferir de la que se realiza en los

pacientes tratados con inmunomoduladores convencionales.

Por último, cabe preguntarse si la utilización de los

nuevos anti-TNF de administración subcutánea podría

cambiar los costes (no necesidad de hospital de día, pero

mayor número de dosis/año).

E.D.

Efficacy of an inhibitor of adhesion molecule expression

(GI270384X) in the treatment of experimental colitis

Eficacia de un inhibidor de la expresión de molécula de adhesión (GI270384X)

en el tratamiento de la colitis experimental

Panés J, Aceituno M, Gil F, Miquel R, Piqué JM, Salas A, McLean P.

American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 2007; 293: 739-48.

Hospital Clínic. Barcelona. España

Resumen

Estudio que evalúa el efecto de la molécula GI270384X, inhibidor de la expresión de moléculas de adhesión ICAM-1, VCAM-1 y E-

selectina inducidas por citoquinas, en dos modelos de colitis experimental (DSS y ratones deficientes en IL-10). La administración del

fármaco sólo mostró reducción en los índices clínicos e histológicos (micro y macroscópico) en el grupo de colitis más leve inducida

con DSS. Los efectos del fármaco parecen ser fundamentalmente debidos a la inhibición de la expresión endotelial de ICAM-1.

Summary

Study that evaluates the effects of the molecule GI270384X, a inhibitor of cytokine-induced expression of the adhesion molecules

ICAM-1, VCAM-1 and E-selectine, in two experimental models of colitis in mice (DSS and IL-10 knock-out mice). Drug ad-

114 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Publicaciones españolas en revistas internacionales

ministration reduced clinical and histological (macro and microscopic) indexes only in those animals with a less severe DSS-induced

colitis. These benefitial effects seemed to be directly related to the inhibition of ICAM-1 endothelial expression

Palabras clave: colitis experimental, moléculas de adhesión, enfermedad inflamatoria intestinal, ICAM-1, VCAM-1, selectinas

Keywords: experimental colitis, adhesion molecules, inflammatory bowel disease, ICAM-1, VCAM-1, selectines

Comentario

La irrupción de los agentes biológicos en el tratamiento

de la EII ha supuesto una verdadera revolución y avance

en el manejo de esta enfermedad. Las selectinas, las

moléculas de adhesión y las integrinas, fundamentales

en los fenómenos de rodamiento, adhesión al endotelio

y posterior la migración de los leucocitos desde el torrente

circulatorio a los tejidos y, por tanto, cruciales en

la perpetuación del daño tisular, se han incluido entre

las distintas dianas terapéuticas de los agentes biológicos

para la EII. Junto al riesgo de infecciones, la inmunogenicidad

de estos fármacos supone uno de sus mayores

limitaciones. El estudio que se comenta investiga

la utilidad de una molécula que ha demostrado potentes

efectos inhibidores de la expresión de moléculas de

adhesión en estudios basados en células endoteliales humanas,

de forma similar a otras moléculas ya evaluadas

a nivel clínico en la EII, pero de menor tamaño, lo que

teóricamente supondría una menor inmunogenicidad.

Bajo esta premisa, los autores evaluaron la eficacia en

un trabajo que incluyó dos modelos distintos de colitis

experimental y diversos estudios de diseño complejo (incluyendo

diversos grados de gravedad de la colitis inducida,

grupos controles de colitis, grupos controles de

tratamiento y grupos de tratamiento a distintas dosificaciones).

De forma global, los resultados fueron negativos,

aunque se obtuvieron efectos beneficiosos en un

subgrupo de animales con una colitis menos grave. De

todas formas, los modelos experimentales de colitis, no

reproducen de forma fiel lo que ocurre en la EII humana,

por lo que los resultados obtenidos en estudios como

el presente deben interpretarse con cautela.

Por otra parte, estos resultados podrían considerarse superponibles

a los que se han obtenido con anticuerpos

monoclonales dirigidos contra moléculas de adhesión

en ensayos clínicos realizados en pacientes con enfermedad

de Crohn, lo que justifica que en la actualidad

no dispongamos de ningún fármaco aprobado para el

tratamiento de la EII que se base en este mecanismo de

acción. Todo ello indicaría que, si bien las moléculas de

adhesión son, sin duda, importantes en la fisiopatología

del proceso inflamatorio de estas enfermedades, no

son cruciales en todo el proceso y su modulación en la

enfermedad ya establecida no parece seguirse de un

efecto terapéutico marcado.

E.D.

Otros estudios publicados

Afortunadamente, el número de trabajos españoles en revistas internacionales va creciendo. Es posible que

nos pasen desapercibidos trabajos, por lo que os rogamos que nos comuniquéis si conseguís una publicación

internacional (edomenech.germanstrias@gencat.net).

Treatment cost of ulcerative colitis. Is apheresis with AdacolumnTM cost-effective?

Panés J, Guilera M, Ginard D, Hinojosa J, González-Carro P, González-Lara V, Varea V, Domènech E, Badia X.

Digestive Diseases and Sciences 2007;39:617-25.

Guidelines on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in inflammatory bowel diseases

Gasche Ch, Berstad A, Befrits R, Beglinger Ch, Dignass A, Erichsen K, Gomollón F*, Hjortswang H, Koutroubakis I,

Kulnigg S, Oldenburg B, Rampton D, Schroeder O, Stein J, Travis S, Van Assche G. (* Hospital Clínico Universitario

Zaragoza).

Inflammatory Bowel Diseases 2007;13:1545-53.

Crohn’s disease: A review of current treatment with a focus on biologics

Panés J, Gomollón F, Taxonera C, Hinojosa J, Clofent J, Nos P.

Drugs 2007; 67: 2511-37.

Dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease 10 years after diagnosis: results of a population-based European

collaborative follow-up study

Katsanos KH, Vermeire S, Christodoulou DK, Riis L, Wolters F, Odes S, Freitas J, Hoite O, Beltrami M, Fornaciari G,

Clofent J*, Bodini P, Vatn M, Nunes PB, POUM B, Munkholm P, Limonard C, Stockbrugger R, Rutgeerts P, Tsianos

EV; EC-IBD Study Group. (*Hospital Universitario de Vigo).

Digestion 2007;75:113-21.

115 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES

A. López San Román

Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España

Noninvasive markers in the assessment of intestinal

inflammation in inflammatory bowel diseases: performance

of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP,

and clinical indices

Marcadores no invasivos en la valoración de la inflamación intestinal en las

enfermedades inflamatorias intestinales: idoneidad de la lactoferrina, la

calprotectina y la elastasa de PMN fecales, PCR e índices clínicos.

Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J, Rueffer A, Michalsen A, Dobos GJ.

Am J Gastroenterol 2008;103:162-9

Resumen

Se quiso comparar la idoneidad de diversos marcadores en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), en cuanto a

la diferenciación entre EII activa e inactiva y entre éstas y el síndrome de intestino irritable (SII).

También se estudió su correlación con el aspecto endoscópico y si su combinación con índices de actividad mejoraba el poder

diagnóstico de la endoscopia. Se estudiaron 139 pacientes. Aquellos con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn activas presentaban

valores más altos de elastasa de PMN, calprotectina y lactoferrina fecales, y de proteína C reactiva en suero, tanto

frente a EII inactiva como frente a síndrome de intestino irritable (p < 0,05). La mayor exactitud diagnóstica en la enfermedad

de Crohn la tuvo la calprotectina (81,4%), y la lactoferrina en la colitis ulcerosa (83,3%). Todos los marcadores fecales fueron

mejores que la proteína C reactiva. La combinación de éstos con los índices de actividad tuvo mejor capacidad diagnóstica que

la endoscopia en la colitis ulcerosa.

Summary

The aim was to compare the performance of several markers in patients with inflammatory bowel diseases (IBD), to address

whether they can differentiate active and inactive IBD patients and IBD from irritable bowel syndrome (IBS), to see if they correlate

with endoscopic severity of inflammation and to study whether their combination with activity indices may increase the

diagnostic accuracy as compared to endoscopy. The authors assessed markers in 139 patients. Active UC or CD patients showed

significantly higher fecal lactoferrin, calprotectin alnd PMN elastase, as well as serum-CRP, compared to patients with inactive

inflammation as well as patients with IBS (all P < 0.05). Calprotectin showed the highest diagnostic accuracy in CD (81.4%),

and lactoferrin in UC (83.3%). All fecal markers are superior to CRP in their diagnostic accuracy. A combination of stool markers

with CRP and activity index can increase the diagnostic accuracy of endoscopy in UC.

Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lactoferrina, calprotectina, proteína

C reactiva, elastasa de polimorfonucleares

Keywords: inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn’s disease, lactoferrin, calprotectin, C reactive protein, polymorphonuclear

elastase

Comentarios

A todos los que vemos pacientes con enfermedad inflamatoria

intestinal nos resulta obvio que las tácticas

actuales para decidir quién tiene inflamación activa y

quién no, no son perfectas.

La clínica, y más concretamente los índices clínicos, marcan

un panorama tremendamente confuso. En la enfermedad

de Crohn, el todopoderoso CDAI se correlaciona

mal con la presencia real de inflamación (1) . En la colitis

ulcerosa, muchos de los índices más populares no están

116 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


validados. Si a mí me preguntaran, en cuanto a índices,

diría que prefiero, en el Crohn, el Harvey-Bradshaw, y en

la colitis, el Índice Simple. Pero no son del todo buenos.

La proteína C reactiva, con ser el mejor marcador sérico

de inflamación, dista también mucho de ser perfecto (3) .

Y la endoscopia tiene la desventaja de la invasividad, sin

olvidar que en un porcentaje alto de los casos de enfermedad

de Crohn las lesiones no son accesibles a ella.

Por otra parte, en el tratamiento de personas con EII es

crucial decidir acerca de la presencia de inflamación,

tanto con propósitos diagnósticos (diferenciación de

cuadros funcionales) como terapéuticos (decisión hacia

una u otra terapia en función del grado de actividad, y

su seguimiento) (4,5) .

Una aproximación interesante ha sido el estudio de la

presencia en heces de una u otra proteína que se asocia

a la presencia de inflamación digestiva. Han sido varias

las candidatas, pero destacan la elastasa de polimorfonucleares

(E-PMN), la lactoferrina (LF) y la calprotectina

(CP). La teoría dice que, al proceder de todo

el intestino, reflejan mejor el global de inflamación.

El valor de estas proteínas fecales se ha estudiado por

diversos investigadores, pero con resultados discordantes.

Los autores del presente artículo adoptan una aproximación

bien germánica, evaluando en 140 pacientes

consecutivos con síndrome de intestino irritable, enfermedad

de Crohn o colitis ulcerosa una batería con endoscopia,

biopsias, índices de actividad (CAI-Rachmilewitz

en la colitis ulcerosa y CDAI en la enfermedad de

Crohn), proteína C reactiva, LF, E-PMN y CP.

La comprensión y complejidad de sus resultados requieren

una lectura detallada del artículo, pero podemos

transmitir una serie de datos interesantes:

• Como ya era conocido, los marcadores fecales diferencian

síndrome de intestino irritable y enfermedad

inflamatoria intestinal, incluso aunque esta se encuentre

inactiva.

• En la enfermedad inflamatoria intestinal activa, los

marcadores fecales están más elevados que en la inactiva.

• La proteína C reactiva no es sensible para la presencia

de inflamación endoscópica, pero en todo caso lo es

más en la colitis ulcerosa.

• El índice de Rachmilewitz-CAI se correlaciona mejor

con la actividad endoscópica en la colitis ulcerosa de

lo que lo hace el CDAI en el Crohn.

• En cuanto a los marcadores fecales, la calprotectina se

comportó mejor como predictor de inflamación en la

enfermedad de Crohn, y la lactoferrina en la colitis ulcerosa.

• La combinación de un índice clínico, marcadores fecales

y proteína C reactiva, puede llegar a un 95% de

predicción en la colitis ulcerosa.

En resumen, este artículo pone en su sitio un hecho que

está claro: carecemos, aún hoy por hoy, de un método

no invasivo que se comporte bien a la hora de predecir

la presencia y la intensidad de la inflamación intestinal

en un individuo. En días en los que se habla de la importancia

de la curación mucosa como objetivo primario

de los tratamientos de la enfermedad inflamatoria

intestinal, esto sería muy interesante. Esperemos que

estudios similares a los de estos compañeros alemanes

terminen por ofrecernos el panel idóneo para este propósito.

De momento, quizás es mejor que cada uno empleemos

nuestra combinación de un índice clínico, un

marcador sérico y, a la vista de estos resultados, también

un marcador fecal, en el estudio y tratamiento de pacientes

con enfermedad inflamatoria intestinal. Para

ello, me permito recomendar encarecidamente la lectura

de las citas que siguen.

BIBLIOGRAFÍA

1. Cellier C, Sahmoud T, Froguel E, et al. Correlations between clinical activity,

endoscopic severity, and biological parameters in colonic or ileocolonic

Crohn’s disease. A prospective multicentre study of 121 cases. Gut

1994;35:231-5.

2. D’Haens G, Sandborn W, Feagan BG, Geboes K, Hanauer SB, Irvine J, Lemann

M. A review of activity indices and efficacy end points for clinical

trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology

2007;132:763-86.

3. Nielsen OH, Vainer B, Madsen SM, et al. Established and emerging biological

activity markers of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol

2000;95:359-67.

4. Gisbert JP, González-Lama Y, Maté J. Papel de los marcadores biológicos

en la enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol

2007;30(3):117-29.

5. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: useful,

magic, or unnecessary toys? Gut 2006;55;426-31.

117 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


ENFERMEDADES ASOCIADAS

Anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal crónica

J. Palau Pérez

Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España

Resumen

La anemia es una complicación frecuente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EICI) y tiene un impacto significativo

en su calidad de vida. Las causas más frecuentes de anemia en la EICI son la ferropenia, debida a pérdidas digestivas,

y la anemia de las enfermedades crónicas, consecuencia del estado inflamatorio de la propia enfermedad. Otras causas son

poco frecuentes. El diagnóstico preciso de la anemia en estos pacientes pasa por una correcta interpretación de los parámetros

de laboratorio. Para su tratamiento disponemos de diferentes preparados de hierro oral e intravenoso, así como activadores

de la eritropoyesis como la eritropoyetina humana recombinante.

Summary

Anemia is a frequent complication in patients with inflammatory bowel disease (IBD) and it has a significant impact of the quality

of life of affected patients. The most important causal conditions are iron deficiency, resulting from intestinal bleeding, and

anemia of chronic disease, the consequence of inflammatory status of IBD. Another causes are uncommon. Accurate diagnostic

of anemia in these patients requires a correct interpretation of laboratory tests. Treatment of anemia in IBD is based in different

oral or intravenous iron preparations and in erythropoietic agents as recombinant human erythropoietin.

Palabras clave: anemia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, eritropoyesis, hierro, eritropoyetina

Keywords: anemia, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, erythropoiesis, iron, erythropoietin

Introducción

La anemia es una complicación frecuente en los pacientes

con Enfermedad Inflamatoria Crónica Intestinal (EICI).

Los estudios publicados durante la última década en los

que se hace referencia a aspectos epidemiológicos muestran

una prevalencia que oscila entre el 6 y el 60% (1-5) ,

aunque comparaciones históricas parecen demostrar

una incidencia decreciente en nuestros días (6) .

Esta gran prevalencia hace que se tienda a considerar

la anemia como una complicación menor y, por lo tanto,

su detección y tratamiento no suele considerarse una

prioridad. Sin embargo, lo cierto es que afecta gravemente

a la calidad de vida de los pacientes, a sus funciones

cognitivas, a la capacidad laboral y sexual y puede,

eventualmente, llevar al desarrollo de otros problemas

relacionados, como hemocromatosis o infecciones

víricas postransfusionales, por lo que su reconocimiento

precoz y su tratamiento efectivo deberían ser prioridades

en el manejo global de los pacientes con EICI (7-8) .

Etiología

Las causas de la anemia en la EICI pueden ser varias, actuando

por separado o conjuntamente, pero las más frecuentemente

implicadas son la deficiencia de hierro y

la anemia de las enfermedades crónicas (Tabla I) (9-12) .

Anemia

Aunque cada paciente puede percibir los síntomas de

la anemia de manera diferente, la Organización Mundial

de la Salud (OMS) define anemia como una concentración

de hemoglobina en sangre


Tabla I. Etiología de la anemia asociada a la EICI

Causas muy habituales

Causas menos

habituales

Causas muy raras

Anemia ferropénica

Anemia de las enfermedades crónicas

Déficit de vitamina B12

Déficit de ácido fólico

Fármacos: salicilatos, análogos

de las purinas

Anemia aplásica

Hemólisis

pensada con una cantidad similar procedente de la dieta.

Cuando se producen pérdidas mayores que los aportes,

como en el caso de las dos causas más frecuentes de

ferropenia, las pérdidas menstruales y las pérdidas de

sangre asociadas a enfermedades gastrointestinales, se

produce una progresiva disminución de las reservas férricas

en nuestro organismo. En los pacientes con EICI

los fenómenos de pérdida gastrointestinal son muy acusados

y los más determinantes de la ferropenia, aunque

se añaden otros más específicos como el uso frecuente

de dietas pobres en hierro y las posibles alteraciones específicas

en la absorción (13) . Estas últimas tienen poco impacto,

excepto en situaciones en las que el tramo digestivo

afectado por la enfermedad es el superior (duodeno

o yeyuno proximal), ya que es allí donde se produce

la absorción fisiológica del hierro.

El hierro es fundamental para la eritropoyesis y un componente

esencial en la molécula de hemoglobina. Cuando

se produce una disminución de este elemento, la hemoglobinización

de los hematíes queda dañada y los

glóbulos rojos que salen a la circulación son anormales,

en primer lugar, y anormales y escasos posteriormente.

Este es el fundamento de la anemia microcítica e hipocroma

de origen ferropénico.

Además, el hierro forma parte esencial de otros enzimas,

especialmente en células del sistema inmunitario

y mucosas, por lo que la ferropenia también produce

síntomas no necesariamente relacionados con la anemia:

alteraciones en el crecimiento de las faneras (uñas

quebradizas y caída capilar), alteraciones en la regeneración

de las mucosas (importante factor en pacientes

con EICI), cefaleas, alteraciones del sueño, disminución

de la libido o disfunción eréctil, todas ellas determinantes

en la disminución de la calidad de vida percibida

por los pacientes.

Anemia de las Enfermedades Crónicas (AEC)

La AEC es la causa más frecuente de anemia entre los

pacientes hospitalizados y se desarrolla en pacientes con

enfermedades en las que hay una activación crónica de

la inmunidad celular: infecciones crónicas, enfermedades

inflamatorias inmunes o cáncer (14) .

Aunque en la EICI no existen estudios epidemiológicos

que nos den una adecuada información de la prevalencia

de este tipo de anemia, se podría establecer que

está presente entre un 11% y un 42%, por lo que es

considerada la segunda causa de anemia entre estos

pacientes (5) .

De una manera genérica podemos afirmar que este tipo

de anemia está mediada por acción de mecanismos inmunitarios

en los que las citoquinas y las células del sistema

retículo-endotelial inducen cambios en la homeos -

tasis del hierro, en la proliferación de los progenitores

eritroides, en la producción de eritropoyetina (EPO) y

en la vida media de los hematíes. El factor más determinante

es el aumento de la captación de hierro circulante

por el sistema retículo-endotelial, lo que lleva a

una disminución de la eritropoyesis por falta de disponibilidad

de hierro (14) .

Otras causas menos frecuentes: déficit

de vitamina B12 y de ácido fólico y anemia

inducida por fármacos

La vitamina B12 o cobalamina y el ácido fólico son coenzimas

que intervienen en multitud de reacciones bioquímicas

y son determinantes en la síntesis de ADN. El

déficit de vitamina B12 en los pacientes con EICI no ha

sido bien estudiado pero en los estudios más recientes

su prevalencia no es mayor de un 4% (4) . El déficit de esta

vitamina puede ser común en pacientes con afectación

ileal o en aquellos que han sufrido una resección amplia

del ileon. No obstante, su impacto en el grado de

anemia es irregular, ya que los requerimientos diarios

de vitamina B12 oscilan entre 1 y 3 μg, mientras que las

reservas del organismo pueden ser de unos 5 mg, por lo

que las manifestaciones clínicas del déficit de esta sustancia

son siempre muy tardías.

La deficiencia de ácido fólico en los pacientes con EICI

es más frecuente que la de vitamina B12. Su absorción

se produce en el duodeno y yeyuno y puede encontrase

disminuida por déficit en la dieta, malabsorción y especialmente

por interacción con fármacos ocasionalmente

utilizados en el tratamiento de la EICI, como sulfasalazina

y metotrexato. Como los depósitos de folatos

son menores, las manifestaciones clínicas por este

déficit se ven más pronto que las producidas en el déficit

de vitamina B12.

Por otra parte, algunos de los fármacos utilizados para

el tratamiento de la EICI pueden producir alteraciones

en la hemopoyesis o pequeños grados de hemólisis, lo

que debe ser tenido en cuenta a la hora de evaluar la

anemia. Así, azatioprina y 6-mercaptopurina, análogos

de las purinas, tienen un efecto mielosupresor (15) , aunque

la anemia relacionada con el uso de estos fármacos

no es muy frecuente si se manejan adecuadamente. El

riesgo que estos fármacos tienen de producir aplasia

está en relación con los niveles bajos de actividad de la

tiopurina metiltransferasa (TPMT), definida genéticamente

(16-18) .

La sulfasalazina ha sido relacionada con disminución en

la producción de hematíes o con aumento de su destrucción

(hemólisis), mientras que la mesalazina se ha relacionado

con pancitopenia, aunque parece que la inci-

119 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


dencia de estos efectos adversos es extremadamente

baja (19,20) .

Anecdóticamente se ha postulado que una de las causas

de la anemia de la EICI puede ser la hemólisis inmune,

mediada por autoanticuerpos o desencadenada por

el uso de anticuerpos como infliximab.

Diagnóstico

Balance inicial diagnóstico en un paciente con EICI

Dado que las posibilidades de desarrollar anemia en el

contexto de EICI son elevadas, todo paciente con este

diagnóstico debería ser estudiado con una batería inicial

de pruebas que nos indiquen de una manera precoz

cuál es su situación hematológica. Esto permitirá establecer

una política adecuada de profilaxis de la anemia

en aquellos pacientes que aún no la han desarrollado

y un tratamiento lo más precoz posible en pacientes

con ferropenia o anemia bien establecidas.

Se debe hacer una anamnesis dirigida a reconocer los

síntomas de anemia o ferropenia y una exploración que

ponga de manifiesto signos como la taquicardia, la taquipnea

u otros menos habituales. Sin embargo, el diagnóstico

preciso pasa por una adecuada interpretación

de los datos de laboratorio. Así, los parámetros hematológicos

que inicialmente debemos conocer de un paciente

con EICI son: hemograma con recuento celular

que incluya todos los parámetros corpusculares (VCM,

HCM), índice de reticulocitos, hierro sérico, ferritina sérica,

transferrina y su saturación, niveles de vitamina B12

y ácido fólico. Adicionalmente pueden ser útiles la determinación

del receptor soluble de la transferrina y los

niveles séricos de EPO.

Con la combinación de todos estos parámetros podemos

hacer un diagnóstico bastante preciso de la situación

hematológica de nuestro paciente.

Hemograma

Esencial para el diagnóstico de anemia: concentración

de hemoglobina en sangre


Enfermedades asociadas

Tabla II. Valores esperados de los parámetros de laboratorio en la anemia

Parámetro Anemia ferropénica AEC Ambas

Hemoglobina ↓ ↓ ↓

VCM ↓ N N ó ↓

Reticulocitos ↓ ↓ ↓

Hierro sérico ↓ ↓ ↓

Ferritina ↓ N ó ↑ N ó ↓

Transferrina ↑ N ó ↓ ↓

Saturación transferrina ↓ ↓ ↓

CTCH* ↑ ↑ ↑

sTfR** ↑ N ó ↓ N ó ↑

sTfR / log ferritina Alto, >2 Bajo, 2

Niveles de citoquinas Normales Aumentados Aumentados

* Capacidad total de captación de hierro por la transferrina.

** Receptor soluble de la transferrina.

ferrina asociado a la membrana celular y aumenta con

las necesidades celulares de hierro (ferropenia) y en la

proliferación celular (hemopoyesis). En contraste, en

la AEC los niveles del sTfR suelen permanecer normales

o bajos, porque la expresión del receptor de membrana

de la transferrina está inhibido por las citoquinas

inflamatorias. Así, el patrón en la AEC es ferritina

normal o alta y sTfR normal o bajo, mientras que si se

asocia ferropenia, la ferritina estará disminuida y los

niveles del sTfR altos.

Se ha sugerido otro parámetro que puede ser útil en el

empeño de afinar el diagnóstico diferencial: el ratio entre

sTfR y el logaritmo de la concentración de ferritina.

Valores menores de 1 sugieren AEC mientras que valores

por encima de 2 son indicativos de anemia ferropénica

acompañada de AEC (21) .

Niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico

Reflejan el grado de disponibilidad de estas vitaminas

y es útil su conocimiento para establecer el diagnóstico

etiológico adecuado y para instaurar profilaxis o tratamiento

de manera precoz.

Niveles de eritropoyetina

Los niveles de EPO normalmente aumentan con el grado

de anemia, aunque permanecen normales con cifras

de hemoglobina hasta 10 g/dL. Por ello, su determinación

puede ser de ayuda pero no es prioritaria.

La Tabla II resume los resultados esperados de los parámetros

diagnósticos en la anemia ferropénica, la AEC y

en situaciones en las que la etiología es mixta. La Figura

1 muestra un algoritmo sencillo para el diagnóstico

diferencial entre anemia ferropénica, AEC y situaciones

mixtas.

Tratamiento

Una vez establecido el correcto diagnóstico del estado

hematológico del paciente, la actitud será diferente en

función de si lo que tratamos de hacer es profilaxis de

la anemia, en pacientes en riesgo de desarrollarla, si tratamos

una situación de ferropenia o si debemos corregir

una anemia ya establecida que puede presentar diferentes

grados.

Pacientes con EICI que no han desarrollado anemia

ni ferropenia

En pacientes con EICI, sin anemia y sin ferropenia, la actitud

debe ser exclusivamente profiláctica: establecer una

dieta apropiada, con suficiente aporte de hierro, vitamina

B12 y ácido fólico y plantear un plan de seguimiento

de la enfermedad que incluya el control de los parámetros

hematológicos que nos permitan detectar precozmente

los posibles cambios. Por su parte, el tratamiento

específico de la EICI será especialmente útil para prevenir

la AEC. De todos modos será útil recordar que, aunque

se insiste en la reeducación de los pacientes para

modificar sus hábitos dietéticos, normalmente éstos ya

han organizado su dieta teniendo más en cuenta sus síntomas

digestivos que los que pudieran derivarse de un

aporte escaso de hierro. Por ello, parece más productivo

introducir suplementos de hierro que intentar cambios

dietéticos, normalmente con poca aceptación.

Los pacientes con déficit de vitamina B12 o ácido fólico

deben ser tratados con el aporte de estos elementos en

dosis suficiente hasta que se consiga una recuperación

de los valores hematimétricos.

Pacientes con ferropenia o anemia ya instaurada

(ferropénica o AEC)

De manera global, el tratamiento va dirigido a corregir

la deficiencia de hierro y a modificar los mecanismos

que producen la AEC, por ello, además de la evolución

favorable que la anemia de la EICI tendrá al aplicar el

correcto tratamiento a la enfermedad de base, en pacientes

con ferropenia o anemia ya instaurada la actitud

debe ser terapéutica ya desde el inicio, con diferentes

grados de intensidad, en función la gravedad del

cuadro. Para ello disponemos de dos grandes grupos de

121 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Figura 1. Algoritmo para el diagnóstico diferencial de las causas más frecuentes de anemia en pacientes con EICI.

fármacos: hierro en cualquiera de sus formas de administración,

oral o intravenosa, y los llamados activadores

de la eritropoyesis como la eritropoyetina recombinante

y sus derivados y análogos.

Preparaciones a base de hierro

• Preparaciones orales de suplementos de hierro

Normalmente los preparados disponibles son sales ferrosas

(sulfato ferroso, gluconato ferroso o fumarato

ferroso). Todos estos preparados suelen absorberse

parcialmente en la parte alta del tubo digestivo, mientras

que el elemento no absorbido pasa sin modificarse

al resto del intestino, donde favorece la formación

de radicales hidroxilo. Este efecto produce una

sintomatología gastrointestinal inespecífica: náuseas,

vómitos, diarrea o dolor abdominal que en muchas

ocasiones lleva al paciente a dejar de tomar el fármaco

(22) . Los radicales hidroxilo pueden dañar los tejidos,

especialmente cuando ya existe un componente de inflamación,

como es el caso de la EICI. Algunos estudios

apoyan que estos efectos secundarios descritos

pueden ser más intensos en los pacientes con EICI que

entre la población general y, por lo tanto, la tasa de

abandonos del tratamiento es mayor. Asimismo, su

absorción también está disminuida en estos pacientes

y su distribución posterior es anómala y no se dirige

como debiera al compartimento hemopoyético. Por

todo ello, el uso de preparados de hierro por vía oral

está menos recomendado en pacientes con EICI y sólo

parece que tengan un papel en situaciones de ferropenia

leve. Conviene recordar que el hierro oral favorece

la carcinogénesis colónica en modelos animales

de colitis, extremo que no ha podido ser demostrado

en humanos (23,24) .

Para tratar de evitar estos inconvenientes, se han diseñado

otros tipos de preparados de hierro oral: el hierro

hémico, el trimaltol férrico y los complejos de hierro con

polimaltosa, también disponibles en el mercado.

• Preparaciones de hierro para administración IV

Ya en los años setenta se sugirió la utilidad del hierro

IV en el tratamiento de la anemia de la EICI (25) . Sin embargo,

los primeros estudios significativos no se realizaron

hasta principios de los noventa, la mayoría de

ellos realizados con hierro sacarosa (26-30) . En la actualidad

no hay mucha evidencia sobre la mayor eficacia del

hierro IV frente al hierro oral. El único estudio aleatorizado

que se ha realizado mostró una respuesta similar

en términos de aumento de hemoglobina en ambos

grupos de pacientes (31) . Otros estudios no aleatorizados

han demostrado una mejor tolerancia del hierro

IV (27) . Existen disponibles varios preparados de hierro IV:

- Hierro dextrano. Se trata de un complejo con un tamaño

molecular elevado (100-500 kDa), muy estable,

por lo que permite ser usado en grandes dosis.

Puede producir graves reacciones anafilácticas, por

122 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Enfermedades asociadas















μ























* Los pacientes con niveles de EPO bajos o con niveles del receptor soluble de la transferrina bajos también son candidatos al tratamiento combiando con hierro IV y EPO.

Figura 2. Algoritmo para el tratamiento de la anemia en el paciente con EICI.

lo que su uso ha estado siempre controvertido y muy

limitado (28) .

- Hierro gluconato. Complejo con una rápida capacidad

de degradación, que libera el hierro hacia las proteínas

plasmáticas. Puede ser tóxico al saturar la capacidad

de la transferrina y provocar en el paciente un cuadro

de daño endotelial (síndrome de fuga capilar) con

náuseas, hipotensión, taquicardia y disnea, secundaria

a edema pulmonar, así como edemas en miembros.

- Hierro sacarosa. La molécula es mucho menor que la

de hierro dextrano. Se trata del preparado del que

se tienen más datos acerca de su seguridad, ya que

existe una amplia experiencia en su uso y no se han

comunicado reacciones alérgicas importantes. Ha sido

bien tolerado incluso en pacientes que han tenido

reacciones con el hierro dextrano. Su único inconveniente

es la necesidad de realizar infusiones repetidas,

ya que no puede administrarse más de 500 mg

(7mg/kg de peso) en una sola dosis. Dosis más altas

pueden provocar hipotensión, taquicardia y disnea.

La dosis más habitual suele ser la de 200 mg dos veces

por semana durante las dos primeras semanas para

disminuir a una sola dosis semanal. Normalmente tras

una dosis acumulada de 2 g, obtenemos una respuesta

hasta en un 75% de los pacientes. Con este preparado

hay experiencia de uso con seguridad en el primer

trimestre del embarazo y tras el parto (10) .

- Carboximaltosa férrica. Se trata de un compuesto de

reciente aparición que puede ser administrado en

dosis altas y parece que ha demostrado un incremento

rápido de la hemoglobina, un aumento de los

depósitos de hierro y una muy buena tolerancia entre

los pacientes con EICI (32) .

Fármacos estimuladores de la eritropoyesis

• Eritropoyetinas recombinantes, activador continuo del

receptor de la eritropoyetina y análogos eritropoyéticos.

La eritropoyetina humana es una hormona glicoprotéica

secretada por el riñón y su aumento fisiológico está

determinado por el descenso de los niveles de oxigenación

en los tejidos. Algunos estudios han encontrado que

pacientes con EICI, sin anemia, tenían niveles de EPO superiores

a los de la población normal (34,35) . No obstante, la

producción de EPO parece inadecuada en relación con el

grado de anemia cuando ésta se presenta en la EICI. El

fundamento para el uso de EPO en pacientes con anemia

de enfermedades crónicas está en la búsqueda de

que dosis superiores a las fisiológicas puedan vencer la

inhibición de la eritropoyesis que producen las diferentes

citoquinas que actúan en la inflamación (36) .

123 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


Actualmente hay tres fármacos eritropoyéticos disponibles

para uso habitual: Epoyetina-α, Epoyetina-β y

Darbopoyetina-α. Se diferencian en la afinidad por el

receptor de la eritropoyetina y en su vida media sérica

(más larga en la Darbopoyetina), lo que hace posible

el desarrollo de diferentes pautas terapéuticas (37) .

• Eritropoyetina humana recombinante. Tanto la Epoyetina-α

como la Epoyetina-β o la Darbopoyetina-α actúan

en el receptor de membrana de la eritropoyetina

humana y provocan una cascada de acontecimientos

que desembocan en un aumento de la eritropoyesis.

Existen dos ensayos clínicos aleatorizados que confieren

una evidencia de grado A al uso de EPO para el tratamiento

de la anemia de enfermedad crónica en EICI (26,38) .

Su uso, no obstante, se ha acompañado siempre de la

administración concomitante de suplementos de hierro.

Como el uso aislado de hierro intravenoso (hierro sacarosa)

ha mostrado unos buenos resultados en el tratamiento

de la anemia, el uso de EPO suele reservarse a

pacientes en los que hay una resistencia al tratamiento

con hierro o en los que se prevé que pueda producirse.

En este sentido. se han identificado unos factores predictivos

de fallo a la respuesta al uso de hierro: niveles

bajos de EPO, de transferrina y de su receptor soluble.

En pacientes con estas características puede estar indicado

a priori el uso de EPO junto a hierro IV (26) .

Actualmente están en fase de estudio otros fármacos

estimuladores de la eritropoyesis como el Activador Continuo

del Receptor de la EPO que ya ha pasado los ensayos

en fase III (su principal interés es la biodisponibilidad

prolongada de 3-4 semanas) o los análogos de la

EPO, que son péptidos o proteínas que actúan en el receptor

de la eritropoyetina (39,40) .

Pautas terapéuticas en pacientes con anemia en EICI

De un modo práctico, podemos concluir que el tratamiento

de la anemia en los pacientes con EICI pasa por

diferentes fases en función de la intensidad de la misma.

Desde profilaxis con cuidados dietéticos y aporte de suplementos

en las situaciones de carencias leves, hasta el

uso concomitante de hierro intravenoso y eritropoyetina

recombinante en los casos más graves y refractarios

a tratamientos de menor intensidad. La Figura 2 muestra

un algoritmo de tratamiento de la anemia en la EICI.

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125 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


TERAPÉUTICA BREVE

O. García-Bosch, E. Ricart

Departamento de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona. España

Tacrolimus en la enfermedad inflamatoria intestinal

Introducción

El tacrolimus es un macrólido aislado del Streptomyces

tsukubaensis con actividad inmunosupresora del que se

posee amplia experiencia en la prevención del rechazo

en pacientes sometidos a trasplante hepático y renal.

Sin embargo, su eficacia en la enfermedad inflamatoria

intestinal (EII) no está bien definida. Su mecanismo de

acción, aunque no completamente conocido, es similar

al de la ciclosporina y actúa como un inhibidor de la calcineurina

dando lugar a una disminución en la producción

de IL-2 (1) .

La potencia del tacrolimus es 100 veces superior a la de

la ciclosporina, tiene un inicio de acción rápido (entre 2

y 5 días) y menos efectos secundarios que la ciclosporina,

incluyendo convulsiones e hiperplasia gingival. El

ajuste de dosis se realiza mediante la medición de niveles

plasmáticos y de su toxicidad y, aunque es un aspecto

controvertido, se establece como nivel terapéutico

una concentración plasmática de 5-15 ng/ml (2) .

Experiencia clínica con tacrolimus en la EII

Hasta el momento sólo existe en la literatura un estudio

controlado que evalúe específicamente la eficacia

de tacrolimus en la enfermedad de Crohn (EC) fistulizante

(3) .

Recientemente, ha sido publicado un metanálisis que

recoge 22 estudios no controlados, que incluyen un total

de 286 pacientes (163 pacientes con colitis ulcerosa,

108 pacientes con EC, 5 pacientes con colitis indeterminada

y 10 pacientes con resevoritis) en el que se analizan

los resultados de tacrolimus en distintos escenarios

de la EII (4) .

En un estudio controlado en el que se evaluó la eficacia

de tacrolimus en el tratamiento de la EC fistulizante,

se incluyeron 48 pacientes con enfermedad perianal

o fístulas enterocutáneas que fueron randomizados a

recibir tacrolimus o placebo durante 10 semanas (3) . Todos

ellos recibían tratamiento concomitante con azatioprina

u otros inmunosupresores.

Los pacientes tratados con tacrolimus presentaron una

mejoría significativamente superior a la de los pacientes

tratados con placebo (43% vs 8%, respectivamente);

sin embargo, no hubo diferencias en cuanto al cierre

completo de las fístulas o remisión entre ambos grupos.

En el metanálisis previamente citado (4) se incluyeron un

total de 56 pacientes con EC fistulizante tratados con

tacrolimus de los cuales 18 pacientes recibían tratamiento

concomitante con antibióticos y 25 pacientes con azatioprina/6-mercaptopurina.

En estos estudios no controlados

se obtuvo un cierre completo de fístulas en el

37% de los pacientes y un cierre parcial en el 40%.

La eficacia de tacrolimus ha sido evaluada en un total

de 40 pacientes con EC inflamatoria corticodependiente

y corticorrefractaria en varios estudios abiertos no

controlados, obteniendo remisión en el 67% de los pacientes

y respuesta parcial en el 15%. No existen estudios

que comparen la eficacia de tacrolimus con infliximab

en el tratamiento de la EC inflamatoria y fistulizante.

El metanálisis recoge un total de 83 pacientes con colitis

ulcerosa (CU) refractaria a tratamiento convencional

tratados con tacrolimus. El 53% de los pacientes obtuvo

remisión clínica y el 20,5% una respuesta parcial. Es

difícil, sin embargo, valorar la eficacia de tacrolimus a

largo plazo en esta población de pacientes dado que

casi el 60% de estos pacientes recibían tratamiento concomitante

con otros inmunosupresores y el tiempo de

seguimiento fue corto. No existe en la literatura ningún

estudio que compare la eficacia de tacrolimus y ciclosporina

en el tratamiento del brote agudo grave corticorrefractario

ni tampoco ninguno que compare la eficacia

de tacrolimus e infliximab en el manejo de la CU

refractaria.

Recientemente han sido publicadas tres series no incluidas

en el metaanálisis que evalúan la eficacia de tacrolimus

en pacientes con EII refractaria. Olmedo y cols (5)

incluyeron 19 pacientes con EII moderada-grave (13 CU

y 6 EC). El tiempo medio de tratamiento con tacrolimus

fue de 11 y 15 meses para CU y EC, respectivamente. A

las 24 semanas el 50% de los pacientes con CU y el 33%

de los pacientes con EC presentaron remisión clínica. La

retirada de corticoides se logró en un 55% y 60%, respectivamente.

Baumgart y cols (6) evaluaron la eficacia de tacrolimus a

largo plazo en 53 pacientes (40 CU, 11 EC, 2 pacientes

con reservoritis crónica). La duración media del tratamiento

fue de 25 meses con un seguimiento medio de

39±4,1 meses. Los pacientes con CU presentaron remisión

y respuesta clínica en el 45% y 32,5%, respectivamente

a los 30 días. A largo plazo (tiempo definido por

evaluación de la eficacia al finalizar el tratamiento o

bien el último día de seguimiento bajo tratamiento) el

126 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


67,5% de los pacientes estaban en remisión clínica y el

47,5% habían suspendido el tratamiento con corticoides.

La supervivencia media libre de colectomía fue de

104,8±15,5 meses.

En este estudio, el 91% de los pacientes con EC obtuvo

respuesta a los 30 días, sin lograr la remisión en ningún

caso. Sin embargo, a largo plazo, el 54,5% de los pacientes

estaba en remisión y un 44,4% de los pacientes

habían suspendido el tratamiento con corticoides. Los

dos pacientes con reservoritis obtuvieron una respuesta

clínica y uno alcanzó la remisión tras 3 meses de tratamiento.

Ng y cols (7) incluyeron 12 pacientes con EC, 6 pacientes

con CU y 1 paciente con reservoritis crónica refractarios

a inmunosupresores. A destacar que 9 pacientes de esta

serie habían recibido tratamiento previo con infliximab

y/o adalimumab. Tras 4 semanas de tratamiento con tacrolimus

el 83% de los pacientes con EC, el 67% de los

pacientes con CU y el paciente con reservoritis presentaron

respuesta clínica. Tras un seguimiento medio de

5 meses, el 42% de los pacientes con EC y el 50% de los

pacientes con CU estaban en remisión clínica. En esta

serie, 4 pacientes (21%) suspendieron el tratamiento

por efectos adversos.

Efectos adversos

Los efectos adversos son frecuentes, generalmente leves

y la mayoría se resuelven con la suspensión o reducción

de dosis del fármaco. Los efectos secundarios

más frecuentes incluyen los neurológicos (25-36%), especialmente

temblor, parestesias o cefalea, y los gastrointestinales

(6-13%) principalmente dolor abdominal,

náuseas, vómitos y diarrea. No se ha descrito ningún

caso de infección oportunista u otras infecciones

graves ni muerte en pacientes con EII tratados con tacrolimus.

Veintisiete de los pacientes incluidos en el metaanálisis

(30% respecto a

la basal. En todos los casos se recuperó una función renal

normal tras ajustar la dosis de tacrolimus. En el metaanálisis

se describen efectos adversos graves en 9 pacientes

(3,2%) siendo dos de ellos de carácter hematológico.

Conclusiones

Los datos expuestos previamente sugieren la eficacia de

tacrolimus en el tratamiento de la EII refractaria a tratamientos

convencionales, con un perfil de seguridad

aceptable, al menos a corto plazo. Sin embargo, estos

resultados deben tomarse con cautela ya que se trata

de series abiertas no controladas, muchas de ellas retrospectivas,

con criterios de evaluación distintos, y heterogeneidad

tanto en cuanto a las características de los

pacientes como en cuanto a los tratamientos médicos

concomitantes.

Deben, por tanto, realizarse estudios prospectivos controlados

que evalúen de forma adecuada, a corto y a

largo plazo, la eficacia y seguridad de tacrolimus en las

distintas situaciones clínicas de la EII y que lo comparen

con los tratamientos ya establecidos.

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127 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURA

J.L. Pérez Calle 1 , J. P. Gisbert 2

1

Unidad de Aparato Digestivo. Fundación Hospital de Alcorcón. Madrid. España

2

Servicio de Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. España

Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously

treated with infliximab: a randomized trial

Terapia de inducción con adalimumab para la enfermedad de Crohn tratada

previamente con infliximab: un ensayo aleatorizado.

Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Colombel JF, Panaccione R, D’Haens

G, Li J, Rosenfeld MR, Kent JD, Pollack PF.

Ann Intern Med 2007; 146(12): 829-38

Resumen

Este ensayo clínico, denominado GAIN (Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Nonresponders), es un estudio multicéntrico,

prospectivo, randomizado, controlado con placebo, para valorar la eficacia de un tratamiento de inducción con adalimumab

en pacientes con enfermedad de Crohn moderada-grave tratados previamente con infliximab, con pérdida de respuesta

o con intolerancia a esta medicación. El estudio GAIN es el primer estudio controlado con placebo de cualquier enfermedad de

origen inmune en el que se evalúa la eficacia de un segundo anti-TNF cuando ha fracasado el primero. La variable principal de

valoración fue la remisión determinada por el CDAI en la cuarta semana. Variables secundarias fueron la disminución de 70 y

de 100 puntos (o más) del CDAI basal. El 21% de los pacientes tratados con adalimumab alcanzaron la remisión frente al 7%

de los pacientes tratados con placebo (p


efectos adversos (1) . La aparición de anticuerpos frente a

infliximab (ATI) puede mediar en parte en los procesos

de disminución de la eficacia (2) . Se ha evaluado la posibilidad

de tratar este grupo de pacientes con un anti-TNF-α

completamente humano, adalimumab (ADA), con la hipótesis

de una mayor eficacia debido a una ausencia de

interacción con los ATIs y a una menor inmunogenicidad

y por lo tanto menor número de reacciones adversas. Esta

hipótesis se basa en los resultados favorables de respuesta

en pacientes previamente tratados con IFX dentro del estudio

CHARM (3) como en los distintos estudios abiertos

publicados hasta la fecha (4-9) . Sin embargo ningún ensayo

clínico controlado había valorado específicamente la eficacia

del cambio de biológico (denominado por los anglosajones

“switch”), en pacientes con perfil de pérdida

de respuesta o efectos adversos a IFX. En este artículo

aplicaremos la metodología propuesta por el grupo CASP

(Critical Appraisal Skills Programme o programa de habilidades

en lectura crítica) para evaluar la validez, la pertinencia

y aplicabilidad a nuestro medio del estudio GAIN.

¿Se orienta el ensayo clínico a una pregunta

claramente definida?

Sí. La población en estudio fueron pacientes con enfermedad

de Crohn moderada-grave tratados con IFX y con

pérdida de respuesta o con intolerancia. Sin embargo,

tanto la determinación de la respuesta inicial como la

de pérdida de respuesta dependían del investigador, no

se basaron en valores cuantitativos (no se definieron por

un índice de actividad) y se analizaron de forma retrospectiva.

La pérdida de respuesta a IFX se ha definido en

estudios previos de cambio de biológico de forma más

estricta, es decir, como la ausencia de mejoría pese a doblar

dosis de IFX o disminuir el intervalo de tratamiento

al menos a 6 semanas (5) . La inclusión de pacientes con

respuestas atenuadas a IFX con criterios laxos de pérdida

de respuesta puede determinar un sesgo a favor del

biológico comparado, al ser más probable la respuesta

en estos pacientes que en los pacientes tratados con placebo.

La intervención realizada fue la administración de ADA

a dosis decrecientes (160 mg/80 mg) o placebo para la

inducción de remisión a la cuarta semana.

¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes

a los tratamientos?

Sí. La secuencia de aleatorización fue generada por un

ordenador central con asignación de números por paciente

de forma consecutiva mediante un sistema remoto

interactivo de voz. Se mantuvo oculta la secuencia

de aleatorización para todo el personal del estudio

incluido el del laboratorio implicado.

¿Fueron adecuadamente considerados

hasta el final del estudio todos los pacientes

que entraron en él?

Sí. Se analizan pormenorizadamente los pacientes evaluados

y excluidos y sus causas, los pacientes que discontinuaron

el tratamiento y los motivos del mismo. Se

realizó un análisis “por intención de tratar” de todos

los pacientes aleatorizados. Las pérdidas durante el seguimiento

se refirieron y justificaron con detalle.

¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento

los pacientes, los clínicos y el personal

del estudio?

SÍ. Los pacientes y los clínicos implicados en el estudio

así como el personal del laboratorio responsable del mismo

desconocían en todo momento la asignación de tratamientos.

El comité de monitorización de datos intermedios

también permaneció ciego a la asignación de

pacientes.

¿Fueron similares los grupos al comienzo

del ensayo?

Sí. No hubo diferencias significativas en ambos grupos

respecto a las características de los pacientes y la enfermedad,

PCR basal, motivo de inclusión en el estudio (pérdida

de respuesta a IFX 52% frente a 48% para placebo

y ADA respectivamente, intolerancia a IFX 57% frente

a 60% respectivamente), presencia de anticuerpos

frente a IFX (alrededor de un 35% para ambos grupos),

y medicación concomitante. La mitad de los pacientes

en ambos grupos estaban en tratamiento con un inmunosupresor

al iniciar el estudio.

¿Al margen de la intervención en estudio

los grupos fueron tratados de igual modo?

Sí. Los pacientes de ambos grupos precisaron del mismo

número de visitas, 2 semanas antes del tratamiento

y a las semanas 0, 1, 2 y 4.

¿Cuán grande fue el efecto del tratamiento?

La variable principal de valoración en este estudio fue

la remisión clínica determinada por un CDAI < 150 a la

semana 4. Se consideraron análisis secundarios la proporción

de pacientes en la semana 4 con disminución

del CDAI de 70 y de 100 puntos, la puntuación total en

el cuestionario de calidad de vida (IBDQ), el valor de la

proteína C reactiva, la mejoría en el número de fístulas

(disminución de un 50% en el número de fístulas activas

en las semana 2 y 4 con respecto al valor basal) y la

remisión de las fístulas (cierre de todas las fístulas en las

semana 2 y 4 con respecto al valor basal)

La tasa de remisión en el grupo de tratamiento fue del

21% comparado con el 7% del grupo placebo, diferencia

estadísticamente significativa (p


una gran utilidad clínica al permitirnos comparar el beneficio

de distintos tratamientos utilizados en la misma

enfermedad. En este caso el NNT calculado por nosotros

(NNT es el inverso de la RAR) es de 8, es decir, es

necesario tratar a 8 pacientes con ADA, en lugar de

con placebo, para conseguir la remisión en un paciente

adicional. En el caso de un tratamiento con potenciales

efectos adversos y de alto coste, este valor del

NNT matiza la eficacia demostrada de forma aislada

con el valor “p”.

En el caso de pacientes con enfermedad fistulosa no se

encontraron diferencias en las tasas de mejoría y remisión,

en cuanto al cierre de las fístulas en ambos grupos,

si bien esta variable es una variable secundaria del estudio

y el número de pacientes tratados con esta condición

no es el adecuado para demostrar diferencias significativas.

¿Cómo es la precisión de la estimación

del efecto del tratamiento?

El elevado número de pacientes incluidos en el estudio

permiten obtener un intervalo de confianza relativamente

estrecho para todos los valores de RAR aportados,

en este caso un IC 95% de 6,7 a 21,6 para la RAR

de la tasa de remisión. El intervalo de confianza del NNT

calculado por nosotros fue de 5 a 15 para un intervalo

de confianza del 95%.

¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio

o población local?

Sí. Desafortunadamente las tasas de pérdida de respuesta

e intolerancia al IFX son también altas en nuestro medio

lo que obliga a una estrategia terapéutica alternativa.

El estudio abierto prospectivo realizado en nuestro

país (5) presenta una proporción de pacientes intolerantes

y con pérdida de respuesta similar a la del estudio

de Sandborn et al. aunque con una proporción algo

mayor de pacientes intolerantes que podría explicar los

mejores resultados del estudio español.

¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados

de importancia clínica?

Sí. Se realizó un análisis de subgrupos que no demostraba

diferencias en las tasas de remisión en función de

la PCR basal, el consumo previo de inmunosupresores o

la presencia de anticuerpos. Tampoco existían diferencias

según la causa para realizar el cambio de biológico,

aunque los estudios previos (5,7,8) y sobretodo la experiencia

en artritis reumatoide (10,11) han comunicado siempre

mayor beneficio del cambio de biológico en pacientes

con intolerancia que en pacientes con pérdida

de respuesta. Teniendo en cuenta la escasa rigurosidad

en los criterios de definición del estudio para “pérdida

de respuesta” estos resultados podrían indicar un sesgo

de selección de pacientes que realmente no presentaban

una verdadera pérdida de respuesta a IFX y por consiguiente

un sesgo a favor de la respuesta del tratamiento

con ADA.

¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y

los costes?

Las tasas de efectos adversos generales fueron similares

en ambos grupos e incluso se comunicó un mayor número

de efectos adversos graves en el grupo placebo,

incluyendo 2 casos de infecciones graves por ninguna

del grupo de tratamiento.

Una de las limitaciones fundamentales del estudio es

su diseño a muy corto plazo. Es un estudio de inducción

de respuesta a la semana 4 de tratamiento, lo que probablemente

supone una subestimación de los posibles

efectos adversos del tratamiento biológico. Así mismo

el elevado coste de tratamiento por paciente a largo

plazo con un NNT que sin ser muy elevado no es óptimo

obliga a hacer un fino balance a la hora de plantearse

cambio de biológico como alternativa terapéutica.

Sin embargo, la realidad se impone, y la falta de opciones

de tratamiento actuales en pacientes intolerantes o

con pérdida de respuesta a IFX determinará en la mayoría

de los casos el movimiento de nuestra balanza.

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in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003;348:601-8.

3. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R, et

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with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007;132:52-65.

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adalimumab in infliximab-resistant Crohn’s disease. J Gastroenterol Hepatol

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5. Hinojosa J, Gomollon F, Garcia S, Bastida G, Cabriada JL, Saro C, et al. Efficacy

and safety of short-term adalimumab treatment in patients with

active Crohn’s disease who lost response or showed intolerance to infliximab:

a prospective, open-label, multicentre trial. Aliment Pharmacol

Ther 2007;25:409-18.

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7. Peyrin-Biroulet L, Laclotte C, Bigard MA. Adalimumab maintenance therapy

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an open-label study. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:675-80.

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Lectura crítica de la literatura

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adalimumab in subjects with prior loss of response or intolerance to infliximab

for Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2004;99:1984-9.

9. Youdim A, Vasiliauskas EA, Targan SR, Papadakis KA, Ippoliti A, Dubinsky

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Bowel Dis 2004;10:333-8.

10. Carmona L, Ortiz A, Abad MA. How good is to switch between biologics?

A systematic review of the literature. Acta Reumatol Port 2007;32:113-28.

11. Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Silman AJ. Outcomes after

switching from one anti-tumor necrosis factor alpha agent to a second

anti-tumor necrosis factor alpha agent in patients with rheumatoid arthritis:

results from a large UK national cohort study. Arthritis Rheum

2007;56:13-20.

131 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


NOTICIARIO

CONVOCATORIAS 2008

ABRIL

MAYO

XV Symposium sobre tratamiento actual

de las enfermedades digestivas

3-4 de abril

Hotel Meliá Castilla, Madrid,

Secretaria Científica: Hospital Clínico San Carlos -

Servicio de Aparato Digestivo

Tel: 91 330 30 53; Fax: 91 330 35 05

e-mail: apadig.hcsc@salud.madrid.org

http://www.grupoaran.com/enfermedades2008/

VI Curso Internacional de Endoscopia Digestiva

Terapéutica

3-5 de abril de 2008

Auditorium Facultad de Medicina Universidad de Navarra.

Pamplona, Navarra, España.

Tel: 948-296730. Fax: 948-296500

cursoendo@unav.es

www.cun.es/la-clinica/departamentos-y-serviciosmedicos/digestivo/area-del-profesional/cursos-y-congresos/

9 th OESO World Congress

6-9 de abril

Grimaldi Forum, Mónaco, Paris, France

Tel: +33 1 55 37 90 15 Fax: +33 1 55 37 90 40

contacto: robert.giuli@oeso.org

http://www.oeso.org/

XV Congreso en Córdoba. Sociedad Española

de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición

Pedriática

15 -17 mayo de 2008

Palacio de Congresos de Córdoba. Córdoba. España.

Contacto: ERGON TIME Teléfono: 91 636 29 30

E-mail: ergontime@ergon.es

URL: http://www.gastroinf.com/

JUNIO

Semana de las Enfermedades Digestivas, Sitges

(Barcelona) 2008

5-8 de junio de 2008

Hotel Melia Sitges. Sitges. Barcelona. España.

Contacto: SEPD Francisco Silvela, 69. 2º C - 28028 Madrid

Teléfono: 91 402 13 53 / 91 401 34 85 / 91 402 81 56

Fax: 91 402 76 91

E-mail: sepd@sepd.es

URL: http://www.sepd.es

10 th World Congress on Gastrointestinal Cancer

18-21 junio 2008

Palau de Congressos de Catalunya. Barcelona. España.

URL: http://www.worldgicancer.com/WCGI/

8t h ESGAR Hands-on Workshop on CT-Colonography

10-12 abril de 2008

Vigo, España

office@esgar.org

www.esgar.org

6ª Jornadas Galaico-Lusas de Endoscopia Digestiva

y 21 Reunião do Norte de Endoscopia Digestiva

18-19 de abril 2008

Aula de Cultura de la Diputación de Ourense

Rúa do Progreso, Ourense

Tel. 988385500

E-mail: congresos@serempresa.es

www.serempresa.es

http://jornadas2008.sgpd.net

CARTAS AL DIRECTOR

• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” sirva para difundir entre el amplio colectivo de profesionales

interesados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoria intestinal, se ha creado la sección “Cartas

al Director”, a través de la cual los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenido

de la publicación, a fin de que el Comité Editorial pueda valorar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de los

contenidos para cubrir todas las necesidades de Formación Continuada de los profesionales interesados en esta patología.

• Pueden remitir sus cartas a Adalia farma. calle Chile, 4 - Edificio II - 2ª planta - oficina 40 - 28290 Las Matas (Madrid).

E-mail: adaliafarma@adaliafarma.com.

Referencia: EII al día. Cartas al director.

132 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOS

Los manuscritos presentados a la revista

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL

DÍA se adecuarán a las recomendaciones del

Comité Internacional de editores de revistas

Médicas en su última revisión de octubre de

2004. http://www.icmje.org/

A continuación se exponen unas normas generales

para presentación de originales, y seguidamente,

aparecerán las normas específicas

para cada una de las secciones de esta revista.

NORMAS GENERALES

Entrega de originales

Los manuscritos pueden remitirse a la siguiente

dirección de correo electrónico sestebaran@

adaliafarma.com, o bien enviarse a esta dirección

de correo postal:

Adalia farma

Ap. Correos nº 4

28290 LAS MATAS (MADRID)

Los textos se entregarán sobre un soporte

informático de uso extendido (disquete, CD-

ROM…) y realizados con un procesador de textos

tipo Word. El CD o disquete deberá venir

correctamente identificado, reseñando el nombre

del autor y el título de artículo.

Complementariamente se adjuntará un juego

impreso en hojas de tamaño DIN-A4, escritas en

tipo de letra Arial y tamaño 12 pt. a doble espacio,

con las páginas numeradas.

Contenido del manuscrito

El contenido del manuscrito deberá ajustarse al

siguiente esquema:

a) Carta de presentación

En esta carta de presentación se hará mención

expresa del título propuesto para el artículo,

así como el nombre completo de todos

los autores, entendiéndose que todos los

autores firmantes del manuscrito han aceptado

los contenidos del mismo. Además, se hará

mención expresa de la originalidad del artículo,

indicando que éste no ha sido publicado

en ninguna otra revista o libro.

b) Primera página

• En la primera página deberá aparecer el

título del artículo, el nombre completo y

filiación de todos y cada uno de los autores,

así como una dirección de correo electrónico

y teléfono de contacto de los mismos.

• A continuación, aparecerá un resumen en

español que no deberá sobrepasar las 10

líneas de texto, así como su correspondiente

traducción en inglés.

• También se recogerá un listado de palabras

clave en español y en inglés de entre

5 y 8 palabras.

c) Artículo

La extensión y estructura del artículo dependerá

de lo previsto en cada una de las secciones

d) Figuras y tablas

Las figuras y las tablas, deben ser originales y se

introducirán al final del manuscrito, en hojas

aparte. Dentro del texto deberán aparecer referenciadas

en su lugar correcto. Tanto las figuras

como las tablas estarán numeradas correlativamente,

pero de forma independiente.

Las tablas serán claras y con un diseño simple

donde se deje muy claro dentro de su estructura

la jerarquización de sus contenidos.

Las figuras han de tener muy buena calidad

técnica e ir acompañadas de su correspondiente

pie. Si se aportan originales en papel

o diapositivas, estas deberán ser originales y

muy nítidas, y si se aportan originales en formato

electrónico, estos han de tener, como

requisito, una resolución mínima de 300 ppp

al tamaño real al que vayan a ser reproducidas.

Su número dependerá del establecido

en cada una de las secciones de la revista.

e) Bibliografía

Las citas bibliográficas deberán ir referenciadas

dentro del texto y adecuarse a las normas

de Vancouver.

NORMAS POR SECCIONES

Sección Revisiones

• La estructura del manuscrito será la siguiente

– Carta de presentación (véase normas generales)

– Primera página (véase normas generales)

• Estructura del texto

133 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de

4.000 palabras)

– Límite de tablas y algoritmos: 10

– Límite de figuras: 10

– Límite de referencias bibliográficas: 90

Sección Debate

• La estructura del manuscrito será la siguiente

– Carta de presentación (véase normas generales)

– Primera página (véase normas generales)

• Estructura del texto

– Extensión máxima 7 páginas (alrededor de

2.000 palabras)

– Límite de tablas y algoritmos: 3

– Límite de figuras: 3

– Límite de referencias bibliográficas: 20

Sección Publicaciones españolas en revistas

internacionales

• La estructura del manuscrito será la siguiente

– Carta de presentación (véase normas generales)

– Primera página (véase normas generales)

• Estructura del texto

– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de

1.500 palabras)

– Límite de referencias bibliográficas: 15

Sección Resumen de artículos relevantes

• La estructura del manuscrito será la siguiente

– Carta de presentación (véase Normas generales)

– Primera página (véase Normas generales)

• Estructura del texto

– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de

1.500 palabras)

– Límite de referencias bibliográficas: 15

Sección Enfermedades asociadas

• La estructura del manuscrito será la siguiente

– Carta de presentación (véase Normas generales)

– Primera página (véase Normas generales)

• Estructura del texto

– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de

4.000 palabras)

– Límite de tablas y algoritmos: 10

– Límite de figuras: 10

– Límite de referencias bibliográficas: 90

Sección Terapéutica breve

• La estructura del manuscrito será la siguiente

– Carta de presentación (véase Normas generales)

– Primera página (véase Normas generales)

• Estructura del texto

– Extensión máxima 4 páginas (alrededor de

1.000 palabras)

– Límite de tablas y algoritmos: 2

– Límite de figuras: 2

– Límite de referencias bibliográficas: 10

Sección Medicina Basada en la Evidencia.

Lectura crítica de la literatura

• La estructura del manuscrito será la siguiente

– Carta de presentación (véase Normas generales)

– Primera página (véase Normas generales)

• Estructura del texto

– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de

1.500 palabras)

– Límite de referencias bibliográficas: 15

134 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008


NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PENTASA 1 g granulado de liberación prolongada. COMPOSICIÓN CUA-

LITATIVA Y CUANTITATIVA. Mesalazina 1 g. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA. Granulado de liberación prolongada. Granulado blanquecino/ marrón pálido. DA-

TOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Colitis ulcerosa leve a moderada. Posología y forma de

administración. Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda. Dosis ajustada individualmente, hasta 4 g de mesalazina

al día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosis ajustada individualmente, la dosis recomendada

es de 2 g de mesalazina al día dividida en 2 dosis. No se presenta ninguna recomendación acerca

de la posología en los niños debido a que existen pocos datos clínicos. No se deben masticar los gránulos.

Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua, e ingerirlo con agua ó zumo de naranja. Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto, ó a los salicilatos. Pacientes

con insuficiencia renal y/o hepática grave. Niños menores de 12 años. Advertencias y precauciones

especiales de empleo. Debe tenerse especial precaución en el tratamiento de pacientes alérgicos a

la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Se deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente en caso

de síntomas agudos de intolerancia, por ejemplo calambres, dolor abdominal, fiebre, dolor de cabeza intenso

y erupción. Deben tomarse precauciones especiales en pacientes con la función hepática ó renal deteriorada,

y en pacientes con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficiencia

renal. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (por ej, creatinina sérica), especialmente al

inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renal durante el tratamiento se debe sospechar

nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. Se deberán valorar, antes y durante el tratamiento, análisis

sanguíneos (recuento sanguíneo diferencial; parámetros de la función hepática como ALT o AST), a juicio clínico

del médico encargado del tratamiento. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos,

como AINES y azatioprina, podría incrementar el riesgo de reacciones renales (ver sección 4.5). Debe tenerse

precaución en pacientes con úlcera péptica activa. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad

cardíaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente casos

de discrasias sanguíneas graves con mesalazina. Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha

ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Interacción con otros medicamentos y otras formas

de interacción. No se han realizado estudios de interacción específicos. El tratamiento concomitante con

mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasias sanguíneas en pacientes que están siendo tratados con

azatioprina o 6-mercaptopurina. Embarazo y lactancia. No se debe utilizar Pentasa granulado de liberación

prolongada durante el embarazo y la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico especialista el posible

beneficio supere al riesgo. Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria. Los pocos

datos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la evaluación de

posibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales, y en un

estudio controlado en humanos. Se han descrito trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia)

en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa granulado de liberación prolongada. Lactancia: La mesalazina

pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es mucho menor que en

la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares o superiores.

No se han realizado estudios controlados de Pentasa granulado de liberación prolongada durante la

lactancia. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración oral en mujeres durante el

periodo de lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad como diarrea. Efectos sobre la

capacidad de conducir y utilizar máquinas. Ninguno conocido. Reacciones adversas. Las reacciones

adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor

abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente pueden

aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Frecuencia de reacciones adversas, basada

en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:

Frecuentes (≥1% y < 10%)

Trastornos del sistema nervioso:

Trastornos gastrointestinales:

Trastornos de la piel y el tejido

subcutáneo:

Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)

Trastornos cardíacos:

Trastornos gastrointestinales:

Muy raras (< 0,01%)

Trastornos de la sangre y el sistema linfático:

Trastornos del sistema nervioso:

Trastornos respiratorios torácicos

y mediastínicos:

Trastornos hepatobiliares:

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:

Trastornos musculoesqueléticos y del

tejido conjuntivo:

Trastornos renales y urinarios:

No conocidas

Trastornos generales y alteraciones en

el lugar de administración:

Dolor de cabeza

Diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos

Erupciones (incluidas urticaria, erupción eritomatosa)

Mio*- y pericarditis*

Pancreatitis*. Aumento de la amilasa

(sangre y/u orina)

Eosinofilia (como parte de una reacción

alérgica), Anemia, anemia aplásica, leucopenia

(incluida granulocitopenia), trombocitopenia,

agranulocitosis, pancitopenia.

Neuropatía periférica. Hipertensión intracraneal

benigna en adolescentes

Reacciones pulmonares alérgicas (incluida

disnea, tos, alveolitis alérgica, eosinofilia pulmonar,

infiltración pulmonar, neumonitis)

Hepatitis*. Aumento de las enzimas hepáticas

y bilirrubina, hepatotoxicidad, cirrosis, fallo

hepático

Alopecia reversible. Edema de Quincke.

Mialgia, artralgia, casos aislados de reacciones

semejantes al lupus eritematoso

Fallo renal. Nefritis intersticial*. Síndrome

nefrótico. Decoloración de la orina

Fiebre medicamentosa

(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis y hepatitis,

pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones pueden también

atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí misma. Sobredosis. Experiencia en animales: La

administración de una dosis única intravenosa de mesalazina de 920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas

de mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos no dio lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: No hay experiencia.

Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización

cuidadosa de la función renal. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, celulosa

microcristalina. Incompatibilidades. No aplicable. Período de validez. 2 años. Se deben utilizar los

gránulos inmediatamente después de la primera apertura del sobre. Precauciones especiales de conservación.

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación. Naturaleza y contenido

del recipiente. Sobres de láminas de aluminio para una única dosis. Tamaño de envase: 1 x 50 sobres.

2 x 50 sobres. 3 x 50 sobres. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. La eliminación del medicamento

no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con

la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FERRING S.A.U.. C/ Gobelas,

nº 11. 28023 Madrid – España. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AU-

TORIZACIÓN. Fecha de autorización: 9 Agosto 1999. Fecha de revalidación: 5 Diciembre 2007. FECHA DE

LA REVISIÓN DEL TEXTO. Diciembre 2007. PRESENTACIÓN Y PVP: PENTASA 1g granulado de liberación

prolongada, envase con 50 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga

duración. PVP.: 55,49 Euros PVP IVA.: 57,71 Euros. PENTASA 1 g granulado de liberación prolongada, envase

con 100 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga duración. PVP.:

106,48 Euros PVP IVA.: 110,74 Euros.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PENTASA 1 g Suspensión rectal COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTI-

TATIVA. Un envase de 100 ml contiene 1 g de mesalazina. Excipientes: Metabisulfito sódico (E-223) 100 mg.

Para lista completa de excipientes ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA. Suspensión rectal. Suspensión

blanca a ligeramente amarilla. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la colitis ulcerosa

localizada en recto y colon sigmoideo. Posología y forma de administración. Dosis recomendada:

adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rectal de 100 ml) al acostarse durante

2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el peso corporal del paciente. Se recomienda usar los servicios

sanitarios antes de la administración de la suspensión rectal y supositorios. Véase las instrucciones de uso

adjuntas. Agitar bien el envase antes de usar. Los envases de suspensión rectal están protegidos por una doble

capa de aluminio y deben ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones. No debe

administrarse Pentasa 1 g suspensión rectal, en los siguientes casos: -Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier

otro componente del producto, o a los salicilatos -Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. -Niños

menores de 12 años. -Úlcera duodenal o gástrica. -Diátesis hemorrágica. Advertencias y precauciones especiales

de empleo. Se debe tenerse especial precaución en pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de

alergia a salicilatos). Se puede administrar PENTASA a la mayoría de los pacientes que presentan intolerancia o

hipersensibilidad a la sulfasalazina sin riesgo de que aparezcan reacciones similares. Deben tomarse precauciones

especiales en pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de PENTASA en pacientes

con insuficiencia renal. (El especialista valorará el diagnóstico y la función hepática o renal del paciente

mediante anamnesis, diagnóstico de laboratorio, pruebas de imagen, etc. para determinar si el grado de afectación

no impide la administración de mesalazina). La aparición de una insuficiencia renal durante el tratamiento

puede atribuirse al efecto nefrotóxico de la mesalazina. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares

(creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renal

durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante de

otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como NSAIDs y azatioprina, podría incrementar el riesgo de reacciones

renales. (El médico valorará la necesidad de disminuir o interrumpir la dosis de mesalazina después de haber evaluado

la afectación de la función renal del paciente y la causalidad de la reacción). Se han comunicado rarame

nte reacciones de hipersensibilidad cardiaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneas

graves. El tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en

pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento cuando

exista sospecha o evidencia de la aparición de dichas reacciones. Se debe utilizar con cuidado en ancianos y

solamente en pacientes con la función renal normal. Por contener metabisulfito sódico (E-223) raramente puede

provocar reacciones de alergias graves y broncoespasmos (sensación repentina de ahogo). Interacción con

otros medicamentos y otras formas de interacción. En común con otros salicilatos, mesalazina puede: -

Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos. -Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas.

-Antagonizar los efectos uricosúricos de probenecid y sulfinpirazona. -Manifestar la toxicidad de los salicilatos

a dosis más bajas de las habituales cuando se administra simultáneamente con furosemida debido a la

competencia por los lugares de excreción renal. -Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.Embarazo

y lactancia. Debe utilizarse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente si el beneficio potencial

supera al riesgo según la opinión del médico especialista. Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera

placentaria, pero los pocos datos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten

evaluar sus posibles efectos nocivos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales.

Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres

tratadas con PENTASA. La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche

materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en

concentraciones similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración

oral en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han realizado estudios controlados de PENTASA durante

la lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como diarrea. Efectos sobre la

capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas. No hay indicios de que PENTASA Suspensión rectal,

tenga efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Las

reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%),

dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Frecuentemente pueden

aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa.A continuación se incluye una tabla con la frecuencia

de las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos y estudios epidemiológicos:

Frecuentes (≥1% y


PS-IIQ-I-2008

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