mosaicismo cutáneo ¿cuándo sospecharlo? - Antonio Rondón Lugo

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mosaicismo cutáneo ¿cuándo sospecharlo? - Antonio Rondón Lugo

MOSAICISMO CUTÁNEO

¿CUÁNDO

SOSPECHARLO?

María del Carmen Boente

mcboente@gmail.com

Jefa del Servicio de Dermatología, Hospital del Niño Jesús, Tucumán.

Argentina

Definición: Mosaicismo: Biológicamente, un mosaico es un organismo

compuesto de 2 o más poblaciones celulares genéticamente diferentes que

se originan de un cigoto genéticamente homogéneo. En cambio,

Quimerismo genético, es un organismo compuesto de dos o más

poblaciones celulares derivadas de diferentes cigotos.(1-7) Los

dermatólogos tienen la ventaja de que la superficie cutánea permite

visualizar diversos patrones mosaicos.

El concepto de mosaicismos cutáneos ha evolucionado en los últimos años

hasta ser demostrado molecularmente en diferentes enfermedades.(3,6,7)

En 1983, Chemke y cols. (8) demuestran la migración aberrante de

melanoblastos en un caso de hiperpigmentación linear asociada a trisomía

18. Posteriormente, se ha comprobado a nivel molecular la ocurrencia de

mosaicismo en casos de: mosaicismo hipomelanótico, síndrome de

McCune-Albright, esclerosis tuberosa, nevus epidérmico con

hiperqueratosis epidermolítica, epidermolisis ampollar atrófica benigna,

síndrome de Apert; neurofibromatosis tipo 1, enfermedad de Darier;

incontinentia pigmenti; síndrome de CHILD, hipomelanosis filoide, nevus de

Spitz, etc. (3,6,7)

Patrones Mosaicos

La presencia de un mosaicismo puede dar lugar en la superficie cutánea

diferentes formas, denominadas patrones.(1,2,9-12) Se reconocen, por lo

menos 5 tipos diferentes de patrones mosaicos (Figura 1):


Figura 1: Patrones Mosaicos. R. Happle Hautarzt 2004;55:960-068.

Tipo 1a: de bandas angostas

Tipo 1b: de bandas anchas

Tipo 2: en damero o tablero de ajedrez

Tipo 3: patrón filoide

Tipo 4: patrón dne parches

Tipo 5: patrón de lateralización

El tipo 1 es el patrón pigmentario más frecuente y representa las

líneas de BLASCHKO. Las líneas de BLASCHKO (Figura 2)


Figura 2: Líneas de Blaschko. Happle R. Arch Dermatol 1993;129:1460-

1470.

son patrones asumidos por enfermedades cutáneas nevoides y

adquiridas, en la piel y mucosa humana que fueron descriptas y dibujadas

por Blaschko en 1901. Estas líneas no siguen estructuras nerviosas,

vasculares ni linfáticas, sino que visualizan el crecimiento dorsoventral de

dos o más poblaciones de células que difieren de otras debido a

heterogeneidades cromosómicas.(1,2,6,9-13)

El tipo 1 de patrones mosaicos puede ser subdividido en:

Ia: bandas angostas

Ib: bandas anchas

Tipo 1a de bandas angostas, que es el más conocido, formando una V

sobre la columna vertebral y una S en la región anterior y lateral del

tronco. En los miembros, las líneas siguen una dirección perpendicular;

siempre se observa una delimitación neta en la media. El ejemplo clásico

de este tipo de patrón es la Incontinencia Pigmenti (Figura 3 )


Figura 3: Fase inflamatoria/vesícular de Incontinentia Pigmenti siguiendo

líneas de Blaschko en un patrón 1ª.

La mayoría de los casos de hipopigmentación mosaica, descripta bajo el

término de Hipomelanosis de Ito presentan también este tipo de patrón,

considerando que bajo esta denominación se designan diferentes fenotipos

cuyo común denominador es la presencia de dos líneas celulares

genéticamente diferentes. Otros ejemplos de patrón Ia los vemos en los

diferentes nevus epidérmicos, la hipoplasia dérmica focal, la

condrodisplasia punctata dominante ligada al X (síndrome de Conradi-

Hünnerman-Happle) o la displasia ectodérmica hipohidrótica en pacientes

femeninas.(1,10-12)

El tipo 1b de bandas anchas, sigue también las lineas descriptas por

Blaschko. El ejemplo típico es el Síndrome de McCune-Albright,

caracterizado por displasia fibrosa ósea, precocidad sexual y zonas de

hiperpigmentación en bandas gruesas (1,7,10-13)

El tipo 2, en damero o tablero de ajedrez, se caracteriza por áreas

cuadradas o rectangulares alternantes de hiperpigmentación, distribuida

uni o bilateralmente, mostrando una delimitación neta en la línea media; un

ejemplo claro de este patrón es el nevus spilus. Éste presenta una mancha

café con leche conteniendo múltiples máculas hiperpigmentadas en su

interior, dando una apariencia moteada (nevus spilus macular) o una

mácula café con leche con numerosos nevus en su interior (nevus spilus

papular) (Figura 4 ).


Figura 4: Nevus Spilus papular. Patrón en damero.

El nevus de Becker también presenta este patrón, y quizás también las

lesiones vasculares del síndrome de Klippel-Trenaunay. (1,3,7,11,12,14,15)

El tipo 3, o patrón filoide, semejante a hojas, se caracteriza porque

las anomalías pigmentarias se distribuyen en forma de ornamentos florales,

presentando múltiples parches ovales o lanceolados de hiper o

hipopigmentación (1-3, 7,10,11,16)

Estos parches no siguen las líneas de BLASCHKO, y no siempre presentan

una separación neta en la línea media. Este patrón es característico de la

hipomelanosis filoide. (3,16,17)

El tipo 4 o patrón en parches ,sin separación en la línea media, se

caracteriza por parches redondeados o irregulares que no muestran

separación en la línea media lo cuál lo distingue del resto de los patrones

pigmentarios mosaicos (1,2,10,11,18) El prototipo de este patrón es el

nevus melanocítico congénito gigante (Figura 5 ).

Figura 5: Nevus melanocítico congénito. Patron en parche

El tipo 5 o patrón de lateralización, es característico del nevus del

síndrome de CHILD. Éste nevus tiende a afectar la mitad del cuerpo con


una estricta delimitación en la línea media y su origen mosaico ha sido

comprobado molecularmente. (3,19)

¿Cuántos tipos de Mosaicismos podemos distinguir?

Una vez comprendidos los diversos tipos de patrones mosaicos

podremos clasificar los diversos fenotipos mosaicos, en dos grandes

categorías de acuerdo con el mecanismo genético, subyacente (Cuadro 1).

(11,12)

Mosaicismos Epigenéticos o Funcionales: que resultan del efecto

LYON de inactivación del cromosoma X. (20,21) Estos fenotipos mosaicos

pueden transmitirse de una generación a otra. El mosaico esta compuesto

de dos poblaciones de células funcionalmente diferentes pero

genéticamente idénticas. (1-3,7,10-12)

Mosaicismos Genómicos: son aquellos causados por mutaciones

autosómicas y generalmente el patrón mosaico no se hereda. Está

compuesto de dos poblaciones de células que difieren en su genoma; si

afecta un gen letal, no puede transmitirse a la próxima generación, pero si

el mosaico genómico afecta un defecto genético no letal puede transmitirse

a la descendencia pero el fenotipo será difuso y no mosaico.(1-3,11,12)I.

MOSAICISMOS EPIGENÉTICOS O FUNCIONALES

a - De mutaciones letales ligadas al “X”: son genodermatosis

observadas en forma exclusiva en mujeres, debido a que la mutación

ejerce un efecto letal en los embriones varones hemizigóticos. Las

mujeres afectadas sobreviven debido a que ellas están compuestas de

dos clones de células funcionalmente diferentes debido al efecto LYON.

(20) Las lesiones cutáneas siguen un patrón tipo Ia. Ejemplos:

Incontinencia Pigmenti, Hipoplasia Dérmica Focal (Figura 6)


Figura 6: Síndrome de Goltz (hipoplasia dérmica focal). Lesiones atróficas,

hiperpigmentadas y “herniaciones” de grasa subcutánea siguiendo un

patrón mosaico 1ª.

Condrodisplasia Punctata Dominante Ligada al X, Síndrome Oro-Facio

Digital (OFD) Tipo I, Síndrome de CHILD.(1,2,7,10-12)Efecto LYON

En los mamíferos el cromosoma X es grande y contiene una considerable

cantidad de información genética mientras, que el cromosoma Y es

pequeño y contiene poca información; ya que las mujeres poseen dos

cromosomas X, la cantidad de productos genéticos ligados al X sería dos

veces mayor que en el varón, esto debe ser compensado y ésta

compensación se alcanza por el efecto LYON de inactivación del X. (20)

Uno de los cromosomas X presente en las células de mamíferos hembra

es inactivado funcionalmente en una etapa precoz del desarrollo

embrionario y ésta inactivación ocurre randomizadamente. El cromosoma X

inactivado puede ser el materno o el paterno en diferentes células del

mismo individuo. El cromosoma X inactivado permanece el mismo en todas

las células hijas de una línea celular. Por el efecto LYON este mosaicismo

funcional está presente en toda mujer por lo tanto, genes ligados al X que

afectan la piel dan lugar a un patrón mosaico en las lesiones cutáneas. (10-

12,20-23)

Este fenotipo puede ocurrir, con menor frecuencia, en varones.

Aquellos casos masculinos con cariotipos normales 46XY pueden ser

explicados por una mutación post-zigótica precoz o por mutación gamética

de la cromátide hermana. Si la mutación de media cromátide está presente

en un gameto se transmite al zigoto, por replicación semi-conservativa

resulta en un cromosoma con dos cromátides que llevan diferentes pares

de base. Al dividirse, da lugar a una célula que es normal y la otra lleva la

mutación completa. Si afecta a los cromosomas gonadales éstos hombres

pueden transmitir éste mosaicismo genómico ligado al X a sus hijos; pero

la transmisión madre a hijo de tal fenotipo no es posible.(10-12, 20-23)

I. b. - de mutaciones no letales ligadas al “X”: Las mutaciones no letales

ligadas al X se pueden manifestar en ambos sexos. En varones la

afectación es difusa, mientras que las mujeres tienden a presentar formas

leves y mostrar un patrón lineal de lyonización (siguiendo las líneas de

Blaschko).(22) Los ejemplos de este tipo de mosaicismo genético serían:

la displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al X, la enfermedad de

Menkes y la amiloidosis tipo Partington (Figura 7). (9-11)


Figura 7: Síndrome de Conradi-Hunermann-Happle. Lesiones escamosas e

hiperqueratóticas lineales con un patrón 1ª.

La Displasia Ectodérmica Hipohidrótica ocurre casi exclusivamente en

varones; éstos no pueden transpirar debido a la reducción del número o

ausencia de las glándulas sudoríparas. (10,24) Debido al efecto Lyon las

mujeres heterozigotas están levemente afectadas y realizando el test del

sudor de Minor es posible detectar portadoras ya que se marcan en ella las

áreas no afectadas siguiendo las líneas de Blaschko.(23-25)

I.c. – Genes ligados al X que escapan a la inactivación: Un número de

genes localizados en diferentes regiones del cromosoma X escapan a la

inactivación. Entre estos casos está el de la Ictiosis recesiva ligada al X y

explicaría por qué las mujeres portadoras no muestran un patrón mosaico

de los cambios cutáneos. La misma explicación podrá sostenerse para la

Epidermolis ampollar de tipo Mendes da Costa y para la Queratosis

folicular espinulosa decalvante. En esta última enfermedad también las

mujeres se encuentran afectadas, pero las lesiones cutáneas no muestran

ningún patrón mosaico, sino signos leves, difusos, de la

enfermedad.(11,12)¿Cuántos tipos de mosaicismos hay? (Cuadro 1)

Cuadro 1 Tipos de Mosaicismos

I: MOSAICISMOS EPIGENÉTICOS (FUNCIONALES)


Ia: De Mutaciones LETALES ligadas al X

Ib: De mutaciones NO LETALES ligadas al X

Ic: De genes ligados al X que Escapan a la Inactivación

II: MOSACICISMOS GENÓMICOS

IIa: De mutaciones LETALES

IIb: De mutaciones NO LETALES

Hemos dicho que existen 2 grandes catergorías: Mosaicismos

Epigenéticos y Mosaicismos Genómicos. Los fenotipos que reflejan

mosaicismos epigenéticos se heredan de una generación a otra,

mientras que los mosaicismos genómicos no son heredables salvo casos

de herencia paradominante.

Mosaicismos Epigenéticos (funcionales): todas las formas parecen ser

provocados por retrotransposones. (3) Retrotransposones: son

partículas de origen viral que tienden a modificar la actividad de genes

vecinos por metilación o demetilación activando o silenciando la expresión

génica. Están incorporados en grandes cantidades en el genoma de

plantas y animales, inclusive el hombre. En 1998, Mary Lyon (26), sugirió

que los retrotransposones en forma de elementos nucleares denominados

LINE-1 (long interspersed nuclear elements), que están presentes en gran

número en el cromosoma X, actúan como elementos funcionales para

promover la inactivación en el cromosoma X. (3,25,26) Las investigaciones

moleculares recientes presentan evidencia de que todas las formas de

mosaicismo epigenético pueden ser causadas por la acción de elementos

transposables. (26-30)

Los retrotransposones pueden provocar por lo menos 3 patrones diferentes

por Inactivación del X: 1. Líneas de Blaschko: en el caso de la

Incontinentia Pigmenti y displasia ectodérmica de Zonana. Otras

genodermatosis ligadas al X, que siguen las líneas de Blaschko: síndrome

MIDAS, síndrome IFAP, síndrome OFD tipo I y disqueratosis congénita

ligada al X; 2. En tablero de ajedrez: Hipertricosis ligada al X: los varones

afectados muestran una marcada hipertricosis difusa, mientras que las

portadoras femeninas desarrollan parches asimétricos de hipertricosis en


un patrón en tablero de ajedrez; 3. Lateralización: síndrome de CHILD

(Congenital hemidysplasia with Ichthyosiform nevus and Limb Defects)

provocado por mutaciones en el gen NSDHL en Xq28. (3,30-33)

Los mosaicismos funcionales autonómicos letales generalmente no

se heredan. Los retrotransposones pueden explicar la ocurrencia familiar

de mosaicismos pigmentarios que siguen las líneas de Blaschko y casos

familiares de NEVIL (nevus epidérmico verrucoso inflamatorio lineal) por

medio de modos no mendelelianos de transmisión, como la denominada

Herencia Paradominante. (3,7)II Mosaicismos Genómicos:

A- De mutaciones letales: Entre los defectos congénitos que

afectan la piel hay varios síndromes multisistémicos para lo que no hay

evidencia de una base hereditaria mendeleiana ya que se presentan de

modo esporádico. (34) Se ha propuesto que éstos síndromes esporádicos

pudrían deberse a la mutación autosómica de un gen letal dominante que

cuando está presente en un cigote lleva a la muerte precoz del embrión y

solo puede sobrevivir en estado mosaico, en íntima proximidad con células

normales. (18) El mosaicismo puede provenir de una mutación postcigótica

precoz, después de la fertilización, o de la mutación de media

cromátide (cromátide hermana), antes de la fertilización, en uno de los dos

gametos que van a formar el cigote.(1-3,21,22) Tenemos que tener en

cuenta que una mutación post-cigótica ligada al X, cuando ocurre en un

embrión masculino, puede también dar lugar a un mosaicismo genómico.

Los siguientes fenotipos pudrían ser explicados por este concepto

etiológico: síndrome de McCune-Albright, síndrome del nevus sebáceo,

hipomelanosis filoide, síndrome de Proteus, facomatosis

pigmentokeratotica (Figura 8 ),

Figura 8: Facomatosis pigmentoqueratótica. Observe la íntima proximidad

de las lesiones pigmentadas (nevus spilus papular) y el nevus epidérmico

organoide.


facomatosis pigmentovascular, síndrome del nevus comedónico,

lipomatosis encéfalo-cráneo-cutánea, síndrome de Dellerman-Oorthuys,

cutis marmorata telangiectática congénita, mosaicismos pigmentarios tipo

ITO, síndrome de Maffucci, nevus melanocítico congénito gigante,

síndrome de Sturge-Weber-Klippel-Trenyaunay y síndrome del nevus

lentiginoso. (3, 34-37)

La acción de un gen letal que sobrevive por mosaicismo debe

sospecharse si un síndrome presenta un cuadro clínico que cumple con los

siguientes criterios: (18)

-El defecto congénito ocurre siempre esporádicamente (salvo

gemelos monocigóticos y la posibilidad de herencia paradominante).

-Las lesiones cutáneas siguen un patrón mosaico. La extensión de la

afección es variable, dependiendo de la proporción y distribución

randomizada de la población de células mutantes dentro del mosaico.

-No hay compromiso difuso de todo el cuerpo u órgano.

-El defecto genético afecta varones y mujeres con la misma

frecuencia.

- La relación por sexo es 1:1.

Pruebas citogenéticas o moleculares de mosaicismos por mutaciones

autosómicas letales se han establecido en casos de mosaicismos

pigmentario tipo Ito, síndrome de McCune-Albright, e hipomelanosis filoide.

(3,16,35)

II B- De mutaciones No letales Un gran número de síndromes

autosómicos dominantes (A.D) han sido observados en una distribución

mosaica, afectando área limitada del cuerpo con un patrón tipo 1, por

ejemplo: neurofibromatosis tipo I (NF segmentaria), síndrome del nevo

basocelular en cuadrante o unilateral (S. de Gorlin-Goltz), nevus

epidérmico de tipo acantolítico, nevus epidérmico de tipo epidermolítico.

(6,38-42) Tales casos pueden determinar mosaicismos gonadales de la

misma mutación determinando un riesgo aumentado de que en la próxima

generación el mismo fenotipo afecte difusamente todo el cuerpo. Por

ejemplo, pacientes con nevus epidérmico de tipo epidermolítico pueden

transmitir a su descendencia el gen subyacente en forma de una

eritrodermia ictiosiforme congénita ampollar o un individuo con un nevus

epidérmico de tipo acantoqueratolítico puede tener un hijo afectado con

enfermedad de Darier. (40,41) Se ha comprobado la existencia de

mosaicismo a nivel molecular en: la hiperqueratosis epidermolítica de

Brocq, neurofibromatosis 1, enfermedad de Darier y, en el nevus de Munro,

que representaría la manifestación segmentaria de S. de Apert. (3,42-


46)Otros ejemplos de mosaicismos de mutaciones autosómicas no letales

se observan relacionadas con pérdida de heterozigosidad.

La pérdida de alelos es un importante mecanismo de desarrollo tumoral.

(11,12,47,48) Debido a la perdida de heterocigosidad las células somáticas

pueden volverse Homocigotas. (como resultado de recombinación mitótica,

conversión genética o mutación puntual) o Hemicigotas( por no-disyunción

mitótica o por delección). (11,12,47) Esto implicaría que la pérdida de

alelos juega un rol significativo en el origen de un mosaicismo. Ejemplos

clínicos sugestivos de este mecanismo serían casos de poroqueratosis

lineal, leiomiomatosis segmentaria y psoriasis lineal. (48,49) El concepto de

pérdida de alelos nos permitiría explicar que una enfermedad no

hereditaria, como la psoriasis lineal, siga las líneas de Blaschko. (50)

El desarrollo tumoral puede tomarse como un mosaicismo tisular siendo

hoy evidente que la pérdida de alelos en la vida post embrionaria puede

dar lugar a tumores cutáneos. (11,12,47,51-53) Pérdida de heterocigosidad

se ha encontrado en carcinomas basocelulares del síndrome de Gorlin-

Goltz. (11,12,48) Estos tumores presentaron pérdida alélica a nivel de

9q31, el locus genético del síndrome del nevo basocelular. Se ha asumido

que éste es un gen supresor tumoral y que es activado por pérdida de

heterocigosidad. Similarmente, los tumores observados en la enfermedad

de Cowden pueden ser explicados por este mecanismo. (11,12) El mayor

riesgo de cáncer en niños con síndrome de Bloom puede ser explicado por

pérdida alélica debido al incremento de intercambio cromósomico somático

en este síndrome. (52) En la esclerosis tuberosa varias lesiones internas

como angiomiolipomas renales, rabdomiomas cardíacos, tuberosidades

corticales y los hamartomas cutáneos se originan por LOH a nivel de

16p13.3 o 9q34. (48) También los neurofibromas de la NF1 se originan por

LOH.

El desarrollo tumoral puede ser interpretado como un “mosaicismo” tisular.

Ésto implicaría que la pérdida alélica juega un papel importante en el

origen de algunos mosaicismos tisulares. (53) Ejemplos clínicos de este

mecanismo son: siringomas nevoides unilaterales (54) , poroqueratosis

lineal, leiomatosis segmentaria y psoriasis lineal. (11,12,48-50) Este

concepto de pérdida alélica puede explicar por qué la psoriasis lineal, que

es una enfermedad no hereditaria, puede visualizar las líneas de Blaschko

y podría ayudar a investigaciones futuras, aplicando técnicas moleculares,

de la base poligénica de la psoriasis vulgar. (50)

MOSAICISMOS GENÓMICOS

Manifestaciones Segmentarias de Enfermedades Cutáneas AD


Las enfermedades cutáneas AD ocurren a veces en forma segmentaria

que puede ser explicada por mutación post-cigótica precoz. En general la

severidad de las lesiones es similar a las observadas en el fenotipo no

mosaico. Sin embargo, en algunos casos, la afectación segmentaria

muestra un grado mayor de severidad y se encuentra superpuesta sobre el

tipo difuso de la enfermedad. Tales casos pueden ser explicados por un

evento mutacional postcigótico que da lugar a LOH en el locus responsable

de esta enfermedad. (48)

Por lo tanto podemos aplicar la siguiente regla a formas segmentarias de

enfermedades AD (Figura 9):

L O H

Figura 9: HUGO: embrión creado por Rudolf Happle. Embrión 1: normal;

embrión 2: compromiso difuso; embrión 3: compromiso segmentario tipo 1;

embrión 4: compromiso segmentario tipo 2. Embrión lateral derecho:

didimosis.

Tipo I leve: severidad similar a la observada en el fenotipo no mosaico.


Refleja un estado heterozigótico de la mutación.

Munro y Wilkie (55) han descripto la distribución lineal de lesiones de acné

como presentación clínica de una forma segmentaria del síndrome de

Apert. En estos casos, una mutación post-cigótica precoz podría afectar

también las gónadas, provocando en la próxima generación la forma

completa de la enfermedad.

Tipo II severo: compromiso más severo que el de la enfermedad; refleja

LOH en el mismo locus genético. (3,6) Ejemplos de manisfestaciones

segmentarias tipo II de enfermedadaes AD son los siguientes: desordenes

de la queratinización (enfermedad de Darier, hiperqueratosis

epidermolítica, enfermedad de Hailey-Hailey, síndrome KID, poroqueratosis

actínica superficial diseminada, disqueratosis congénita autonómica

dominante), neirofibromatosis, leiomiomatosis cutánea, siringomas

múltiples, tricoepiteliomas múltiples, glomangiomatosis, hamartoma

basaloide folicular múltiple, síndrome de Buschke-Ollendorff

(6,11,12,38,39,49)

Manifestaciones Segmentarias de Enfermedades Cutáneas

Poligénicas

Por ejemplo, una manifestación segmentaria de lesiones psoriásicas más

severas superpuestas al tipo ordinario de lesiones simétricas de psoriasis.

Para explicar este fenómeno podemos inferir que en etapa precoz de la

embriogénesis se produce una LOH en células somáticas resultando en

homo/hemicigosidad para uno de los genes predisponentes a psoriasis.

Estas serán las células madres de un clon de células que dan lugar a un

área segmentaria de lesiones más pronunciadas. (50)

Otras lesiones inflamatorias con lesiones lineares pronunciadas

superpuestas en una erupción simétrica del tipo usual de la enfermedad

incluyen: psoriasis pustulosa, eczema atópico, líquen plano, reacción

injerto vs huésped, lupus eritematoso, pénfigo vulgar, dermatomiositis, etc.

La LOH da lugar a un crecimiento linear de un clon de células que

muestran una expresión intensificada de antígenos de superficie

particulares. (48)

Muchos pacientes desarrollan lesiones lineares adquiridas de

enfermedades cutáneas pero sin otra afectación simétrica de tipo ordinario

de la enfermedad. En estos casos, el concepto de LOH es más difícil de

demostrar.

Otra forma particular de pérdida de la hetrocigosidad son las Manchas

Gemelas o Didimosis (del Griego didymos: gemelo) (Figura 10)


Figura 10. Pérdida de Heterocigocidad: Manchas Gemelas

Manchas

Gemelas -

Didimosis

FPV

FPQ

que han sido estudiadas extensamente en plantas y animales. Son

parches gemelos de tejido mutante que difieren genéticamente entre sí y

del tejido subyacente. (7,11,12,48,56)

Un embrión puede ser “heterocigótico” para dos mutaciones recesivas

diferentes localizadas en el mismo cromosoma (heterocigosidad

compuesta) o tener dos alelos mutantes en diferentes locus en cualquiera

de los dos pares de cromosomas homólogos (trans-heterocigosidad). Por

medio de recombinación somática post-cigótica puede dar origen a dos

células hijas homocigóticas, que representarán las células madre de clones

diferentes de células que formarán dos parches mosaicos diferentes,

alélicos o no-alélicos, en íntima proximidad uno del otro.(3,7,11,12,47)

Manchas Gemelas Alélicas: Este concepto de manchas gemelas ha sido

propuesto para explicar nevus vasculares gemelos, caracterizados por la

coexistencia de un nevus telangiectísico y un nevus anémico. Ejemplos

indiscutibles de manchas gemelas alélicas son nevus vasculares gemelos

(Figura 11 ),


Figura 11: Nevus vasculares gemelos.

cutis tricolor (máculas gemelas hipo/hipercrómicos) (Figura 12),

Figura 12: Manchas gemelas pigmentadas: didimosis parvimaculata

lesiones de crecimiento excesivo y deficiente en síndrome de Proteus;

también áreas gemelas de compromiso y respeto de enfermedad de Darier

o de hiperqueratosis epidermolítica de Borcq. ((3,711,48,56-59,61,62)

Manchas Gemelas NO Alélicas: ejemplos posibles de esta forma de

didymosis son: la facomatosis pigmentovascular caracterizada por

ocurrencia simultanea de un nevus telangiectásico y un nevus pigmentario

diseminado. (63-65) En algunos casos de facomatosis pigmentovascular

se ha observado la presencia de un nevus anémico. (15) También


podemos considerar dentro de este grupo de didymosis a la facomatosis

pigmentoqueratótica: co-ocurrencia temporal y espacial de un nevus

epidérmico organoide y un nevus spillus de tipo papular. En estos casos las

dos lesiones névicas se originan de diferentes tipos de células, sugiriendo

manchas gemelas no-alélicas. (48,66)

Siguiendo el concepto de manchas gemelas los pacientes que presentan

La facomatosis pigmentovascular asociada a un nevus anémico son

heterozigoticos por medio de mutaciones somáticas alélicas. En el locus

genético que controla la vascularización cutánea, estos pacientes llevan un

alelo responsable de aumento de vasodilatación; el alelo correspondiente

es responsable de aumento de vasoconstricción, ambos alelos estrían en

balance lo que resultaría en el tono vascular normal. Recombinaciones

mitóticas pueden dar origen a dos células homocigóticas diferentes, que

resultarán las células madres de dos nevus vasculares diferentes. Una de

estas células madres también se volvió homocigótica para una mutación en

un locus vecino, que daría lugar al nevus pigmentario (Figura 10). (62,63)

Ejemplos adicionales de didimosis son la aplásico-sebácea (aplasia cutis

congénita y nevus sebáceo) (67) y la aplásico-psilolípara (aplasia cutis

congénita y nevus psilolíparo (Figura 13). (68)

Figura 13: Aplasia cutis congénita y nevus psilolíparo. Didimosis aplásticopsilolípara.


El hecho de que estas dos lesiones diferentes tiendan a estar localizadas

en íntima proximidad una de la otra puede explicarse por el mecanismo

genético de didimosis no-alélicas.

El concepto de manchas gemelas no-alélicas puede permitirnos explicar

otras condiciones nevoides asociadas, por ejemplo: telangiectasia nevoide

unilateral combinada con nevus de Becker (69) o psoriasis eruptiva

asociada a líquen striatus contralateral; (70) que no representarían

asociaciones al azar. HERENCIA PARADOMINANTE

Como regla las condiciones nevoides que reflejan mosaicismo genómicos

ocurren esporádicamente, no pudiéndose heredar dado que la mutación

subyacente, cuando se presenta en un cigoto, afecta a todo el organismo o

es letal. (11,12,18) Sin embargo, algunos fenotipos mosaicos, causados

por una mutación dominante como el nevus de Becker, excepcionalmente,

pueden afectar varios miembros de una familia; ésta paradoja puede

explicarse con el concepto de Herencia Paradominante. (3,48,71) Un

individuo heterocigoto portador de una mutación paradominante es como

regla fenotípicamente normal y el estado homocigota es desconocido, no

visible o no se desvía de lo normal. El gen puede por lo tanto ser

transmitido imperceptiblemente por varias generaciones. El rasgo se vuelve

manifiesto cuando una mutación somática ocurre en una etapa precoz de

la embriogénesis, dando lugar a un clon de células que muestran pérdida

alélica y forman un parche mosaico. Estas células pueden ser:

homocigotas (como resultado de recombinación mitótica, conversión

genética o mutación puntual) o hemicigotas (por no-disyunción mitótica o

delección) (Figura 13). (3) Estos rasgos no se pueden considerar

dominantes ya que el fenotipo heterocigoto no se desvía de lo normal y no

pueden considerarse recesivos ya que el fenotipo homocigoto es

desconocido. (71-74)

Entre los fenotipos que pueden explicarse por herencia paradominante se

incluyen: nevus de Becker, nevus sebáceo y síndrome de

Schimmelpenning, nevus telangiectático y síndrome de Stuger-Weber-

Klippel-Trenaunay, cutis marmorata telangiectática congénita y síndrome

de van Lohuinzen, nevus anémico, telangiectasia nevoide unilateral, (75)

nevus lentiginoso y síndrome del nevus lentiginoso. (3,18,71-76) Este

concepto explicará por qué estos síndromes ocurren casi siempre

esporádicamente y por qué los raros casos familiares no muestran un

patrón sólido de herencia. (71)


Figura 14:

Herencia Paradominante

Si este concepto es verdadero podrá ayudar a comprender la ocurrencia

familiar de otros defectos mosaicos que no cumplen un modo establecido

de herencia y pudría reemplazar, según Happle (10) por lo menos en

algunos de estos fenotipos, la vaguedad terminológica de “penetrancia

incompleta”.

MOSAICISMO de REVERSIÓN

Un paciente con enfermedad autonómica recesiva una mutación de

reversión da lugar a una población mosaica de células heterocigotas que

han restablecido su función normal. Estos son ejemplos de terapia génica

natural y ha sido observado y comprobado a nivel molecular en paciente

con epidermolisis ampollar, (3,5,6,77) que muestran áreas circunscriptas

de piel no afectada y el análisis molecular demostró una mutación de

reversión en estas áreas.

En resumen

Los patrones mosaicos son útiles para investigaciones clínico-genéticas ya

que distintas formas de mosaicismo nos permiten explicar el mecanismo

genético de diversas enfermedades cutáneas.

Defectos genético específicos en estado mosaico van a presentar siempre

gual tipo de patrón pigmentario. Por Ej.: IP = patrón Ia; McCune-Albright =

patrón Ib, nevus spilus = patrón en tablero de ajedrez.


El número de células mutadas, el tiempo embriológico de la mutación y el

tipo celular pueden modificar el patrón y el grado de compromiso cutáneo y

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