Controladores

Estrategias Preventivas y Terapéuticas
de las Enfermedades alérgicas
Corticoterapia Inhalatoria
y Antileucotrienos –
Cuando y en quién?
Dr. Hugo E. Neffen
Córdoba, Argentina - 4 de octubre de 2006.

Provincia de Santa Fe
Ministerio de Salud y Medio Ambiente
Hospital de Niños
Dr. Orlando Alassia
Dr. Hugo E. Neffen
Jefe Unidad de Medicina Respiratoria
Santa Fe - Argentina

Objetivos del tratamiento del asma según la
Iniciativa Global para el manejo del asma (GINA) (1)
‘El objetivo del manejo del asma debiera ser el control de la
enfermedad’
●
Mínimos síntomas crónicos (idealmente sin síntomas),
incluyendo síntomas nocturnos.
●
●
●
Mínimos (infrecuentes) episodios.
Sin visitas de emergencia.
Mínimo uso de β 2 -agonistas de acción corta, de rescate.
GINA, 2002

Objetivos del tratamiento del asma según la
Iniciativa Global para el manejo del asma (GINA)
‘El objetivo del manejo del asma debiera ser el control de la
enfermedad’
(2)
●
Sin limitaciones en actividades, incluyendo el ejercicio.
● Variabilidad del Flujo espiratorio pico

Solo el 2.4 % de los pacientes
alcanza el control segun GINA

Mejorando el manejo del asma
Objetivos GINA
Guías GINA publicadas
Evaluación
Resultados
Opinión de expertos
vs.
MBE
1995
2003
Implementación de
las guías GINA

• Farmacocinética-dinamia
• Eficacia clínica
• Manejo Integral de las
Vías Aéreas

FARMACODINAMIA
FARMACO
ORGANISMO
FARMACOCINETICA

CELLULAR EFFECTS OF CORTICOSTEROIDS
↓ Numbers
(apoptosis)
↓ Cytokines
Inflammatory cells
Eosinophil
T-lymphocyte
Structural cells
Epithelial cell
↓ Cytokines
↓ Mediators
Endothelial cell
Mast cell
CORTICOSTEROIDS
↓ Leak
↓ Numbers
Airway smooth muscle
↓ Cytokines
Macrophage
Mucus gland
ß 2 -Receptors
↓ Cytokines
↓ Numbers
Dendritic cell
↓ Mucus
secretion

Esteroides:
Mecanismos de Acción
Transactivación
•Sintesis Receptores B-2
•Efectos Metabolicos
•Efectos adversos
Transrepresión
•Inhibición Sintesis de
Factores de transcripción
•Acciones antinflamatorias

Goals of Steroid Treatment in Asthma
Steroid Responsiveness
AP-1
NF-κB
STATs
HAT = histone acetyltransferase
mRNA
CREB
CBP
Multiple
transcription
factors
Histone
acetylation
HAT
Ac
Ac Ac
Pol II
Ac
Ac Ac
Repressive chromatin
Decreased transcription
Inflammatory gene repression
Core
Histones
Active chromatin
Increased transcription
Inflammatory gene expression

EFFECT OF STEROIDS ON ß 2
-ADRENOCEPTORS
Corticosteroid
ß 2 AR
Glucocorticoid
receptor
Nucleus
mRNA
GRE
GRE
GRE
ß 2 -Receptor gene

ß 2
-Receptor mRNA (% change)
EFFECT OF CORTICOSTEROIDS ON
ß 2 -ADRENOCEPTORS IN HUMAN LUNG
Human peripheral lung (n=6) Dexamethasone 1µM
300
200
100
0
Northern blot
p

EFFECT OF INHALED STEROID ON
NUCLEAR LOCALISATION OF GR
Control
+ BDP
N
N
Cy
Cy
Induced sputum: normal subjects
% positive of total
cells counted
100
80
60
40
20
Epithelial cells
Inhaled BDP 800µg
Nucleus
Cytoplasm
0
0 min
60 min

Medications for asthma can be administered
via different ways, including inhaled, oral
(ingested), and parenteral (subcutaneous,
intramuscular, or intravenous). The major
advantage of delivering drugs directly into
the airways via inhalation is that high
concentrations can be delivered more
effectively to the airways, and systemic side
effects are avoided or minimized.
GINA Updated Oct’2005

Tratamiento del Asma con Corticoides
Inhalados
Efecto
Efecto clínico
Efecto adverso
Dosis de la droga

The Fate of Inhaled
Corticosteroids
10% - 40%
Deposited in lung
Complete absorption
from the lung
Mouth and pharynx
Lung
Orally bioavailable
fraction
Systemic
circulation
Absorption
from gut
Liver
60% - 90% Swallowed
(reduced by spacer
or mouth rinsing)
GI tract
First-pass
inactivation
Systemic
side effects
Adapted from Derendorf H. Respir Med. 1997;91(suppl A):22-28.

Bioactivation of Ciclesonide in the Lung
Parent compound
R-CIC
HO
CH 3
O
O
O
O
H
Esterases
CH 3
O
O
OH
Active metabolite
des-R-CIC
HO
CH 3
CH 3
O
O
O
H
O

Inflammatory Effects of Leukotrienes in the
Airways
Increased
mucus secretion
Decreased mucus
transport
Cationic proteins
(Epithelial cell damage)
Airway
Epithelium
Blood
vessel
Oedema
Inflammatory Cells
(e.g., Mast Cells,
Eosinophils)
CysLTs
Eosinophil
recruitment
Increased release
of tachykinins
Smooth muscle
Contraction and
proliferation
Sensory C
fibres
Adapted from Hay DW. Chest 1997;111:35S–45S.
19

• Farmacocinética-dinamia
• Eficacia clínica
• Manejo Integral de las
Vías Aéreas

Asthma / Wheezing in the First 6 yr. of Life
N = 826
Late onset (15%)
Transient early (20 %)
Never (52%)
Persistent (13%)
33 % wheeze < 3 yr
3 6 years
Martinez F, et al NEJM 1995
Dr. Hugo E. Neffen

Childhood wheezing phenotypes
Early viral wheezing
How to predict persistent wheezers?
Frequency
?
Atopic asthma
Non-atopic wheezing
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
Dr. Hugo E. Neffen
years

INDICE PREDICTIVO DE
ASMA*
CRITERIOS MAYORES
Asma en padres (MD).
Dermatitis atópica (MD).
Criterios menores
Rinitis alérgica (MD).
Sibilancias no
relacionadas
a resfrios comunes.
Eosinofilia hemática
(>4%).
*Se define indice (+) cuando se reporta episodios recurrentes de sibilancias en el
último año y 1 de 2 criterios mayores o 2 criterios menores.
> ¾ partes de niños con indice (+) tienen asma activo entre 6 y 13 años.
68% de los niños con indice (-) no tienen asma activo en edad escolar.
Dr. Hugo E. Neffen
Castro-Rodríguez J. A J Respir Crit Care Med 2000;162:1403

FÁRMACOS CONTROLADORES
EFICACIA
SEGURIDAD
?
ADHERENCIA
COSTO-BENEFICIO

Alternativas Farmacológicas
Rescatadores
B2 agonistas de
corta duración
inhalados
Anticolinérgicos
inhalados
Controladores
corticoides
inhalados
B2 agonistas de larga
duración
Cromonas inhaladas
Anti-leucotrienos orales
Teofilinas orales
Corticosteroides orales

The CLIC Protocol
Funded by NHLBI
Characterizing the
Response to a
Leukotriene
Receptor
Antagonist and an
Inhaled
Corticosteroid

Persistent Asthma
Long Term Controller Medication
Leukotriene
Receptor
Antagonist?
Inhaled
Corticosteroid?
Respond to:
One
Both
Neither

Study Population
• 144 children ages 6-17 years with mild-tomoderate
persistent asthma
– asthma symptoms or bronchodilator use: ≥3 days/week
for previous 4 weeks
– ≥ 12% FEV 1 reversibility to albuterol or
methacholine PC20 ≤12.5 mg/mL
– FEV1 of 70% of predicted value or greater
• Medication restrictions:
– No oral or inhaled CS therapy within 4 weeks
– No leukotriene modifier agents within 2 weeks
• No recent URI

Protocol Overview
Assessment/
Characterization
Treatment Phase
Followup
Sequence 1:
ICS
LTRA
Sequence 2:
LTRA
ICS
Visit:
Week:
1
-1
2
3
0 2 4
4
8
10
5
12
6
16
7
18
Consent
ENO
FO
MAXBD
CBC
ECP
Chem
IgE
Gen
ULT
Preg
DEPFM
DD
ENO
FO/FEV 1 *
Meth
Skin
ACQ/MAT
AQ
RD
TC
ENO
FO/FEV 1
ACQ/MATA
Q
RD
ENO
FO/FEV 1
ACQ/MAT
AQ
RD
TC
ENO
FO/FEV 1
ACQ/MATA
Q
RD
ENO
FO/FEV 1
ACQ/MATA
Q
RD
Preg
FEV 1
RD
Collect EPFM
EXIT

Primary
Outcome:
FEV1
Response
Szefler S et al. JACI
115:233, 2005

Primary
Outcome:
FEV1
Response
Szefler S et al. JACI
115:233, 2005

Differential Response Analysis:
FEV1 Response
Greater response to fluticasone over montelukast
was associated with baseline asthma features:
• Higher bronchodilator use
• Greater response to bronchodilator
• Higher eNO
• Higher serum eosinophilic cationic protein
• Lower pre-BD FEV 1 % predicted
• Lower pre-BD FEV 1 /FVC
• Lower methacholine PC 20
Szefler S et al. JACI 115:233, 2005

Differential Response Analysis:
FEV1 Response
Greater response to montelukast over fluticasone
was associated with baseline asthma features:
• Higher urinary leukotriene excretion
• Younger age
Szefler S et al. JACI 115:233, 2005

ICS or LTRA?
(Szefler et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115:233 2005)
Response to FP alone was associated with:
Higher levels of exhaled nitric oxide (>25 ppb)
higher total eosinophil counts,(>350 cells/mm3 )
ECP > 15mcg/ L
higher levels of IgE ( >200 ku/l)
lower levels of methacholine PC20
lower pulmonary function
Response to montelukast alone was associated with:
Younger age (

Asthma-Free Days: Definition
• No daytime or nighttime asthma
symptoms,
• No rescue albuterol for asthma symptoms
• Peak flow ≥ 80% of personal best
• No asthma health care use, and
• No asthma-related absences from school
or work
Zeiger et al. JACI 117:45, 2006

Asthma-Free Days: Results
• ACDs were significantly increased both by
fluticasone (2.8 days/week [SE 0.23]) and
montelukast (2.1 days/week [SE 0.23])
• ACDs were significantly higher for
fluticasone than for montelukast (P value
for difference < .001)
Zeiger et al. JACI 117:45, 2006

Individual Difference in
Asthma-Free Days Response
Zeiger et al. JACI 117:45, 2006

Individual Difference in
Asthma-Free Days Response
Zeiger et al. JACI 117:45, 2006
Participants
Better Response
to Montelukast
(n=15)
Better Response to
Fluticasone
Propionate
(n=36)
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
Difference in Asthma Free Days Response
(Fluticasone Propionate – Montelukast)
7

Differential Response Analysis:
Asthma-Free Days
Greater response to fluticasone over
montelukast was associated with the following
baseline asthma feature:
• Higher eNO
Zeiger et al. JACI 117:45, 2006

Summary and Conclusions
• Childhood asthma is diverse
– Genetics
– Environmental
– Lifestyle
• Responses to medications are variable, and
depend on outcome measured
• Predictors of responses are beginning to be
identified
– Fluticasone – ↑eNO, ↑AHR, ↑Albuterol response, ↓PFT
– Montelukast: young age and ↑LT excretion
• Clinical experience is needed for validation

Dosis Diarias Comparativas Estimadas de
Glucocorticoides Inhalados por Edad
Droga
Beclometasona-CFC
42o 84 µg/puff
Dosis Diaria Baja (µg) Dosis Diaria Media(µg) Dosis Diaria Alta(µg)
> 5 y edad < 5 y > 5 y Edad < 5 y > 5 y Edad < 5 y
168-504 84-336 504-840 336-672 > 840 > 672
Beclometasona-HFA
40o 80 µg/puff
80-240 80-160
240-480 160-320
> 480 > 320
Budesonida-DPI
200 µg/inhalación
200-600 200-400
600-1200 400-800
> 1200 > 800
Budesonida-Neb
Suspensión para
Inhalación
500
1000
2000
Flunisolida
250 µg/puff
500-1000 500 -750
1000-2000 1000-1250
> 2000 > 1250
Fluticasona
MDI:44,110, 220 ug/puff
DPI: 50,100,250
µg/inhalación
88-264 88-176
264-660 176-440
> 660 > 440
Acetonida
Triamcinolona 100
µg/puff
400-1000 400-800
1000-2000 800-1200
> 2000 > 1200

Growth During 1 Year of Treatment
With Beclomethasone Dipropionate
7
6
Mean Change in Height
From Baseline (cm)
5
4
3
2
1
0
*
**
BDP
Placebo
1 2 4 6 8 10 12
Month
**
**
**
* P

7-11 years’ treatment with
budesonide* * does not affect final
Measured final height (cm)
190
180
170
160
height
Line of identity
= female
= male
160 170 180 190
*at minimum dose required to
control asthma
Predicted height (cm)
Agertoft and Pedersen, AJRCCM 2000

Mean Change from Baseline in Stadiometry Height
mITT population
44

Viral Infection Is a Common Cause of
Wheezing Exacerbations in Children
In a survey, viruses were detected in up to 85% of
wheezing exacerbations, in particular:
– Rhinovirus
– Coronavirus
– Influenza virus
– Parainfluenza viruses
– Respiratory syncytial virus (RSV)
Seasonal correlations between rates of upper
respiratory infections (URIs) and hospital
admissions for asthma
Johnston SL et al. BMJ 1995;310:1225–1229; Johnston SL et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:654–660;
Pattemore PK et al. Clin Exp Allergy 1992;22:325–336.
45

Montelukast Reduced Exacerbations from
Autumn Through to Spring
Patients
with
exacerbation
episode
(%)
15
10
Montelukast 4 mg
Placebo
Winter Spring Summer Autumn
5
0
JAN FEB MAR APR MAY JUN JUL AUG SEP OCT NOV DEC
Month (in Northern Hemisphere)
46

FACTORES RELACIONADOS CON EL
INCUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO
Uso del Medicamento
-Regímenes complicados
-Dificultades con los inhaladores
-Temor en relación a los efectos colaterales
-Efectos colaterales
-Costos
Dr. Hugo E. Neffen

FACTORES RELACIONADOS CON EL
INCUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO
Paciente / Médico
-Carencia o incomprensión de información
-Subestimación de la severidad
-Actitudes en relación a la enfermedad/salud
-Factores socioculturales
-Deficiencia en la comunicación
Dr. Hugo E. Neffen

DARLE EDUCACION AL PACIENTE

Control Vs. Severidad
Optimo
Manejo del Asma
Insuficiente
Severidad
Leve
Buen
Control
El Control
refleja cuan
adecuado es
el
tratamiento
Severo
La severidad
es una
propiedad de
la
enfermedad
Pobre
Control

Manejo del médico
Severidad
Automanejo
Exposición a factores
de riesgo
CONTROL
Estado de salud
Costos
Calidad de vida

Manejo del Asma:
Opciones terapéuticas
Algorritmo basado en el control de
los síntomas s
clínicos
Fácil de usar y comprensible para el
médico de atención n primaria y el paciente

Chapter 4: Asthma management and prevention
program
Component 3: Assess, Treat and Monitor Asthma
Assessing Asthma Control
Treating to Achieve Control
Monitoring to Maintain Control

Simplified management approach based upon control

GINA guidelines update 2005
Outcome: asthma control
Outcome: best
possible results
Step 4
Severe persistent
Step 1
Intermittent
None
Step 2
Mild persistent
Low-dose
ICS
(theophylline,
leukotriene
modifier,
cromolyn)
Step 3
Moderate persistent
Low-to-mediumdose
ICS +
LABA
(theophylline,
leukotriene
modifier,
oral β 2
-agonist)
• High-dose ICS +
LABA
plus if needed
• Anti-IgE
• Leukotriene
modifier
• Oral β 2
-agonist
• Oral corticosteroid
• Theophylline-SR
Adapted from GINA Workshop Report 2005

Unmet needs in the treatment of asthma
intermittent
mild moderate severe
persistent
safety
efficacy
high
high
low
low
treatment compliance low medium low ?

• Farmacocinética-dinamia
• Eficacia clínica
• Manejo Integral de las
Vías Aéreas

Rinitis y Asma: Co-morbilidad
* 40 % de los pacientes con Rinitis
Alérgica presentan Asma Bronquial
* 80 % de los pacientes con Asma
Bronquial tienen Rinitis Alérgica

Esto llevó a hablar de:
* United Airways (Vías Aéreas Unidas) (N. Mygind)
* Una Vía Aérea, Una Enfermedad
* Rinobronquitis Alérgica (F.E. Simmons)
* Sindrome Alérgico Crónico de las Vías Aéreas
* “La nariz es aquella parte de los pulmones
accesible a los dedos” (L. Lichtenstein)

GUIAS DE ACTUACIÓN N EN
RINITIS Y ASMA
ARIA
GINA

ARIA
1- Por qué ARIA ?
2- Nueva clasificación de rinitis
3- Importancia de la inflamación nasal
4- Tratamiento basado en la evidencia
5- Impacto de las rinitis en el asma

ARIA Classification
Intermittent
. < 4 days per week
. or < 4 weeks
Persistent
. ≥ 4 days per week
. and ≥ 4 weeks
Mild
normal sleep
& no impairment of daily
activities, sport, leisure
& normal work and
school
& no troublesome
symptoms
in untreated patients
Moderate-severe
one or more items
. abnormal sleep
. impairment of daily
activities, sport,
leisure
. abnormal work and
school
. troublesome
symptoms

Niveles de evidencia en el tratamiento
de la rinitis alérgica - ARIA
intervencion AR PAR
adultosniños
adultos niños
anti-H1 orales A A A A
anti-H1intranasales A A A A
Corticoides intranasales A A A A
cromonas intranasales A A A A
anti-leukotrienos A A
IT subcutánea A A A A
IT sublingual / nasal A A A
Evitación alergénica D D D D

Fármacos en rinitis alérgica
ARIA
estornudos rinorrea obstrucción prurito sintomas
nasal nasal oculares
H1-antihistaminicos
orales +++ +++ 0 to + +++ ++
intranasales ++ +++ + ++ 0
intraoculares 0 0 0 0 +++
Corticoides +++ +++ ++ ++ +
Cromonas
intranasales + + + + 0
intraoculares 0 0 0 0 ++
Descongestionantes
intranasales 0 0 ++ 0 0
orales 0 0 + 0 0
Anti-colinergicos 0 +++ 0 0 0
Anti-leukotrienos + ++ ++ ? ++

Tratamiento de la rinits alérgica
(ARIA)
Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
Tratamiento basado en la evidencia
Leve
Intermitente
Moderada
Severa
Intermitente
Leve
Persistente
Corticosteroides Intra-nasales
Cromona local
Antihistamínico H1 no-sedativo, oral o local
Descongestionante (< 10 días) oral o intranasal
Evitación de alergenos e irritantes
Moderada
Severa
Persistente
Inmunoterapia

Farmacoterapia
Seguridad
Eficacia
Facil administración
Evitación
alergénica
Cuando sea
posible
COSTOS
Educación de
los pacientes
Siempre indicado
inmunoterapia
Eficacia
Puede alterar el el curso
de de la la enfermedad

Recomendaciones de la guia
ARIA
1- En pacientes con rinitis persistente se debe
evaluar la presencia de asma
2- En pacientes con asma persistente se debe
evaluar la presencia de rinitis
3- Una estrategia segura y eficaz debe
combinar el tratamiento de la vía aérea
superior con la via aérea inferior

Manuel Vittori 2005
Puente Colgante, Santa Fe – Argentina.

Automanejo
Educación

Efectos clínicos de ICS en asma (1)
● Mejora en la función pulmonar
● Disminución de síntomas
● Disminución de exacerbaciones
● Disminución del uso de corticoides orales
● Disminución del uso de β 2 -agonistas

Efectos clínicos de ICS en asma (2)
● Mejora de HRB
● Reducción de los espasmos bronquiales
inducidos por alergenos
● Reducción número de internaciones
● Reducción de la tasa de mortalidad

Corticoides inhalados y
riesgo de muerte por asma
Suissa et al.

Asthma mortality, inhaled
steroids, and charging
asthma therapy in Argentina
(1990-1999)
Hugo Neffen, Carlos Baena-Cagnani, G. Passalacqua,
et. al – Respiratory Medicine 2006.

Mortalidad por asma en Argentina 1990-1999
Unidades + 000
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
GINA
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
1000
800
600
400
200
0
Global 5-34
X = 2.58 X = 0.38
Neffen H. ACTMA-ASTHMA Journal, 2001:2(1)38-39

Reducción del riesgo de muerte
Cardiopatía
isquémica:
Aspirina
Beta bloqueantes
Estatinas
Inhibidores ACE
Clopidogrel
ASMA:
Corticoides Inhalados

Asthma
Mortality in
Argentina 2000 - 2004
2,5
2
2,04
1,5
1,73
1,89
1,73
1,71
1
0,5
0
0,2 0,26 0,24 0,21 0,22
2000 2001 2002 2003 2004
Global 5-34
Dr. Hugo E. Neffen

Antiasmhatic Drugs Sales in Argentina
(IMS) 2000-2004. (Unit + 000)
2000
2001
2002
2003
2004
Xanthines
715
669
460
481
427
S.A.BA.
3249
3125
2569
3100
3200
Inhaled cort.
975
957
676
800
824
S.A.BA +I. C
643
620
499
520
550
L.A.BA + I. C
113
174
245
409
550
Leukotriene
modifiers
93
104
63
74
90
L.A.B.A.
150
13
89
73
66

Ratio between (LABA+IC) vs. (SABA+IC) in Argentina (IMS)
2000-2004
100
90
80
70
60
50
85
78
67
56
50
40
30
20
10
0
44
50
33
15
22
2000 2001 2002 2003 2004
SABA+IC (Salbutamol + Beclometasone)
LABA+IC (SM + Fluticasone / FM + Budesonide)

Guía Para el Manejo del Paso 3 de Asma
Dosis Baja de Corticoides
Inhalados (400 µg día o menos)
Si no
se controla:
Dosis Alta
de
Corticoides
Inhalados
Agregar ß 2 -agonistas de LA
(efectivo)
Agregar dosis baja de teofilina
(bajo costo)
Agregar anti leucotrienos
(- efectivo pero alto costo)

FÁRMACOS CONTROLADORES
EFICACIA
SEGURIDAD
IC
- β2
ADHERENCIA
COSTO-BENEFICIO

Table I. Estimates of the relative bioavailabilities of FP, MF,TA,
BUD, BDP, and FLU when administered intranasally or orally
Corticosteroid
Intranasal Oral
Fluticasone propionate