Número 1 - EII al dÃa
Número 1 - EII al dÃa
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PS-IQ-II-2007
Director<br />
M. A. Gassull<br />
Secretario de Redacción<br />
A. Obrador<br />
Comité Editori<strong>al</strong><br />
R. Alós<br />
F. Casellas<br />
J. Clofent<br />
E. Domènech<br />
M. Esteve<br />
I. Fernández Blanco<br />
J. Gisbert<br />
F. Gómez Camacho<br />
F. Gomollón<br />
J. Hinojosa<br />
S. Lledó<br />
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J. A. Solís-Herruzo<br />
Editor para artículos españoles<br />
en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
F. Gomollón<br />
Editor para resumen de artículos relevantes<br />
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Editor para terapéutica breve<br />
A. Obrador<br />
ad<strong>al</strong>ia<br />
madrid<br />
c<strong>al</strong>le Chile, 4 - Edificio II<br />
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28290 Las Matas, Madrid<br />
ISSN: 1696-7801<br />
S.V.: 367-R-CM<br />
D.L.: M-16485-2002<br />
© 2007 Ad<strong>al</strong>ia farma, S. L.<br />
© del contenido: GETECCU<br />
© de la distribución: Laboratorios FERRING<br />
Reservados todos los derechos.<br />
Ninguna parte de esta publicación podrá ser<br />
reproducida, <strong>al</strong>macenada o transmitida en<br />
cu<strong>al</strong>quier forma, ni por cu<strong>al</strong>quier procedimiento<br />
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titulares del Copyright.<br />
Ya se encuentran disponibles en la web<br />
www.geteccu.org/home/index.asp los siguientes<br />
números de la publicación “Enfermedad<br />
Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> Día”:<br />
Volumen 1, número 1. Año 2002<br />
Volumen 1, número 2. Año 2002<br />
Volumen 1, número 3. Año 2002<br />
Volumen 2, número 1. Año 2003<br />
Volumen 2, número 2. Año 2003<br />
Volumen 2, número 3. Año 2003<br />
Volumen 3, número 1. Año 2004<br />
Volumen 3, número 2. Año 2004<br />
Volumen 3, número 3. Año 2004<br />
Volumen 4, número 1. Año 2005<br />
Volumen 4, número 2. Año 2005<br />
Volumen 4, número 3. Año 2005<br />
Volumen 5, número 1. Año 2006<br />
Volumen 5, número 2. Año 2006<br />
Volumen 5, número 3. Año 2006
SUMARIO<br />
Editori<strong>al</strong> 3<br />
Revisiones<br />
Enfermedad de Crohn gastroduoden<strong>al</strong> 4<br />
N. Maroto<br />
Micobacterias y enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> 10<br />
M. Barreiro, A. Lozano-León<br />
Fístula perian<strong>al</strong> compleja. Manejo clínico 17<br />
J. L. Cabriada, R. Estevan, N. Maroto<br />
Debate<br />
Metotrexato, sí o no en la colitis ulcerosa 24<br />
Y. González Lama, J. P. Gisbert, J. de Oca, E. Cabré Gelada<br />
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
F. Gomollón<br />
Predictors of clinic<strong>al</strong> response to systemic steroids in active ulcerative colitis 32<br />
Predictores de respuesta clínica a tratamiento esteroide sistémico en colitis ulcerosa activa<br />
Influence of smoking habits and CARD15 mutations on the onset of Crohn’s disease 33<br />
Influencia del hábito tabáquico y las mutaciones en CARD15 sobre la aparición de enfermedad de Crohn<br />
Impariment of he<strong>al</strong>th-related qu<strong>al</strong>ity of life in patients with inflammatory bowel disease: a spanish<br />
multicenter study 34<br />
Empeoramiento de la c<strong>al</strong>idad de vida relacionada con la s<strong>al</strong>ud en pacientes con enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong>: un estudio multicéntrico español<br />
Remission on thiopurinic immunomodulators norm<strong>al</strong>izes qu<strong>al</strong>ity of life and psychologic<strong>al</strong> status in patients<br />
UIT Crohn´s disease 35<br />
La remisión con inmunomoduladores tiopurínicos norm<strong>al</strong>iza la c<strong>al</strong>idad de vida y la situación psicológica<br />
en pacientes con enfermedad de Crohn<br />
Clinic<strong>al</strong> features of patients with negative results from tradicion<strong>al</strong> diagnostic work-up and Crohn´s disease<br />
findings from capsule endoscopy 36<br />
Características clínicas de pacientes con resultados negativos en los tests diagnósticos tradicion<strong>al</strong>es<br />
y con h<strong>al</strong>lazgos propios de enfermedad de Crohn en la endoscopia capsular<br />
Cost an<strong>al</strong>ysis and cost determinants in a european inflammatory bowel disease inception cohort with<br />
10 years of follow-up ev<strong>al</strong>uation 38<br />
Análisis y determinantes de costes de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en una cohorte europea<br />
de inicio con 10 años de seguimiento<br />
Resumen de artículos relevantes<br />
J. Hinojosa<br />
Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission: a randomized, placebo-controlled,<br />
pilot study 40<br />
Seguridad de celecoxib en pacientes con colitis ulcerosa en remisión: un estudio piloto <strong>al</strong>eatorizado,<br />
controlado con placebo<br />
Enfermedades asociadas<br />
Artritis reumatoide y enfermedad de Crohn: ¿hermanas gemelas? 42<br />
J. L. Pablos Álvarez<br />
Noticiario<br />
A. Obrador 47
EDITORIAL<br />
Dr. Antonio Obrador<br />
In memoriam<br />
El día 27 de Noviembre de 2006, f<strong>al</strong>leció en P<strong>al</strong>ma de M<strong>al</strong>lorca nuestro compañero<br />
y amigo el Dr. Antonio Obrador Adrover, presidente de GETECCU. Es difícil<br />
expresar en unas líneas lo que su figura ha supuesto para todos los que tuvimos<br />
la inmensa suerte de ser sus amigos.<br />
Fundador de GETECCU, su capacidad de trabajo, su dedicación y entrega <strong>al</strong> desarrollo<br />
de este proyecto han contribuido a que nuestro grupo haya <strong>al</strong>canzado el<br />
reconocimiento que en la actu<strong>al</strong>idad tiene dentro de la Gastroenterología.<br />
Por otra parte, su entereza para afrontar la enfermedad, fue un fiel reflejo de<br />
su gran c<strong>al</strong>idad humana. Su serenidad, su rigor metodológico, su honestidad,<br />
su seriedad y a la vez su c<strong>al</strong>idez, han sido y serán una lección para los que lo<br />
conocimos. Fue enormemente querido por todos nosotros y nunca podremos<br />
olvidarlo.<br />
Geteccu<br />
“La muerte no nos roba los seres amados.<br />
Al contrario, nos los guarda y nos los inmort<strong>al</strong>iza<br />
en el recuerdo.”<br />
François Mauriac<br />
“Cuando mi voz c<strong>al</strong>le con la muerte,<br />
mi corazón te seguirá hablando.”<br />
Rabindranath Tagore<br />
3 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
REVISIONES<br />
Enfermedad de Crohn gastroduoden<strong>al</strong><br />
N. Maroto Arce<br />
Servicio de Aparato Digestivo. Hospit<strong>al</strong> de Sagunto. V<strong>al</strong>encia. España<br />
Resumen<br />
Se desconoce la prev<strong>al</strong>encia e incidencia re<strong>al</strong> de la enfermedad de Crohn gastroduoden<strong>al</strong>. Sin embargo, parece estar incrementándose<br />
en los últimos años <strong>al</strong> utilizar mejores técnicas diagnósticas. La clínica es inespecífica, predominando la epigastr<strong>al</strong>gia, los<br />
vómitos y la pérdida de peso. La técnica de elección para el diagnóstico es la endoscopia digestiva <strong>al</strong>ta con toma de biopsias.<br />
Ante la f<strong>al</strong>ta de estudios prospectivos, el tratamiento se basa fundament<strong>al</strong>mente en series retrospectivas y en la experiencia clínica.<br />
Los fármacos más utilizados son los inhibidores de la bomba de protones, la mes<strong>al</strong>azina, los esteroides sistémicos y la azatioprina.<br />
Cuando aparecen complicaciones como las estenosis o las fístulas, es necesario el tratamiento quirúrgico.<br />
Summary<br />
The re<strong>al</strong> prev<strong>al</strong>ence and incidence of proxim<strong>al</strong> Crohn´s disease is unknown. It seems that in recent years it is increasing, because<br />
of better new diagnostic tools. Symptoms are inespecific, and epigastr<strong>al</strong>gia, vomiting and weigh lost are the most common.<br />
The gold standar diagnostic tool is upper endoscopy and biopsy. Because lack of prospective tri<strong>al</strong>s, treatment is based on retrospective<br />
series and clinic<strong>al</strong> experience. Proton pump inhibitors, mes<strong>al</strong>azine, corticosteroids and azathioprine are frecuently<br />
used. When complications such estenosis and fistulas occur, surgery is needed.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: enfermedad de Crohn gastroduoden<strong>al</strong>, estómago, duodeno, endoscopia, biopsia<br />
Keywords: Crohn´s disease, stomach, duodenum, endoscopy, biopsy<br />
Definición<br />
La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong> crónica de origen desconocido que<br />
puede afectar a cu<strong>al</strong>quier parte del tracto digestivo comprendido<br />
entre la boca y el ano; siendo más frecuente<br />
la afectación del colon e íleon termin<strong>al</strong>.<br />
Los criterios más conocidos para diagnosticar la enfermedad<br />
de Crohn gastroduoden<strong>al</strong> (ECGD) son los descritos<br />
por Nugent y Roy (1) , que incluyen:<br />
1. Presencia histológica de granulomas no caseificantes<br />
en estómago o duodeno, con o sin EC en otra loc<strong>al</strong>ización,<br />
y en ausencia de otra patología granulomatosa<br />
sistémica; o<br />
2. Enfermedad de Crohn documentada en <strong>al</strong>guna loc<strong>al</strong>ización<br />
del tracto digestivo, y h<strong>al</strong>lazgos radiológicos<br />
y/o endoscópicos inflamatorios en el estómago o duodeno<br />
compatibles con enfermedad de Crohn.<br />
Estos criterios pueden también aplicarse para el Crohn<br />
esofágico y yeyun<strong>al</strong>.<br />
La loc<strong>al</strong>ización más frecuente del Crohn proxim<strong>al</strong> es el<br />
antro gástrico y el bulbo duoden<strong>al</strong>.<br />
Epidemiología<br />
Actu<strong>al</strong>mente se estima que la prev<strong>al</strong>encia de enfermedad<br />
de Crohn proxim<strong>al</strong> varía entre 0,5-13% de pacientes<br />
con enfermedad de Crohn ileocólica (2) .<br />
Hasta los años noventa sólo habían sido descritos <strong>al</strong>gunos<br />
casos en la literatura. Sin embargo, en las últimas 2<br />
décadas ha aumentado la incidencia, variando según estudios<br />
entre el 30-50% (2) . Este aumento de la incidencia<br />
está en relación con un mejor uso de las técnicas diagnósticas<br />
y, especi<strong>al</strong>mente, con el estudio histológico más<br />
pormenorizado.<br />
Así, si se estudia de forma minuciosa a los pacientes con<br />
enfermedad de Crohn ile<strong>al</strong> o colónica, incluyendo múltiples<br />
biopsias del tracto digestivo superior, muchos serán<br />
también diagnosticados de enfermedad de Crohn<br />
proxim<strong>al</strong> a pesar de la ausencia de síntomas (2) , aplicando<br />
los criterios diagnósticos anteriormente referidos.<br />
La mayor parte de los datos sobre la ECGD asintomática<br />
provienen de estudios re<strong>al</strong>izados en población pediátrica,<br />
en los que se re<strong>al</strong>iza endoscopia digestiva <strong>al</strong>ta<br />
a niños diagnosticados de EC ile<strong>al</strong> o colónico.<br />
A pesar de todo, hoy en día se desconoce la verdadera<br />
incidencia y prev<strong>al</strong>encia del Crohn proxim<strong>al</strong> en adultos<br />
ante la f<strong>al</strong>ta de estudios poblacion<strong>al</strong>es adecuados.<br />
Existen pocos datos sobre la asociación de la ECGD y los<br />
polimorfismos de los genes NOD2/CARD15. En un estudio<br />
reciente se ha descrito la asociación con variantes<br />
del gen NOD2/CARD15, en especi<strong>al</strong> la homocigosis para<br />
L1007P (3) .<br />
Histología<br />
Los h<strong>al</strong>lazgos histológicos de la ECGD son inespecíficos<br />
y tienen una distribución parcheada. Los granulomas no<br />
caseificantes se aprecian en una proporción que varía<br />
entre el 5-83 % de los casos (4,5) , y pueden aparecer en zonas<br />
macroscópicamente norm<strong>al</strong>es, por lo que ante la<br />
sospecha de ECGD deben tomarse biopsias seriadas no<br />
sólo de las zonas macroscópicamente patológicas.<br />
La gastritis granulomatosa no es específica de la enfermedad<br />
de Crohn, y aparece en otras entidades como el<br />
4 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Revisiones<br />
Tabla I. Diagnóstico diferenci<strong>al</strong> de la enfermedad de Crohn<br />
gastroduoden<strong>al</strong>.<br />
Tabla II. Sintomatología de la enfermedad de Crohn<br />
gastroduoden<strong>al</strong>.<br />
M<strong>al</strong>ignidad<br />
Adenocarcinoma gástrico<br />
Linitis plástica<br />
Linfoma<br />
Carcinoma escirro gástrico<br />
Carcinoma duoden<strong>al</strong><br />
Adenocarcinoma de páncreas<br />
Enfermedades inflamatorias<br />
Tuberculosis<br />
Infección por Giardia lamblia<br />
Actinomicosis<br />
Lepra<br />
Histoplasmosis<br />
Enfermedad de Whipple<br />
Sífilis<br />
Gastritis granulomatosa<br />
Infección por Helicobacter pylori<br />
Sarcoidosis<br />
Linfoma MALT<br />
Gastropatía hipertrófica<br />
Granulomatosis de Wegener<br />
Complicaciones ulcerosas<br />
ulcus péptico, la infección por Helicobacter pylori (HP),<br />
el cáncer gástrico, el linfoma gástrico, la sarcoidosis, la<br />
tuberculosis, la sífilis, la gastropatía hipertrófica, la gastritis<br />
eosinofílica, la histoplasmosis o la enfermedad de<br />
Whipple entre otras (6) (Tabla I).<br />
Aunque la gastritis granulomatosa es la lesión mejor conocida<br />
en la ECGD, también es habitu<strong>al</strong> la presencia de<br />
una inflamación foc<strong>al</strong> de carácter agudo (neutrófilos) o<br />
crónico (monocitos). La presencia foc<strong>al</strong> subepiteli<strong>al</strong> de<br />
densos infiltrados o acúmulos de macrófagos por toda<br />
la lámina propia es también una lesión frecuente en la<br />
ECGD; que podría indicar una anorm<strong>al</strong>idad latente en<br />
toda la mucosa de los pacientes con EC (7) .<br />
Así pues, la lesión histológica más frecuente en la ECGD<br />
es la gastritis parcheada o foc<strong>al</strong> HP negativa, con o sin<br />
la presencia de granulomas. Está caracterizada por un<br />
infiltrado linfocitario e histiocitario, y no está relacionada<br />
con actividad clínica ni biológica (8) .<br />
Otros h<strong>al</strong>lazgos histológicos incluyen edema mucoso,<br />
abscesos de criptas, erosiones, úlceras, y fibrosis extensible<br />
hasta la muscularis mucosae (6) .<br />
El HP es la causa más frecuente de gastritis, y su presencia<br />
debe descartarse antes de atribuir los h<strong>al</strong>lazgos<br />
macroscópicos e histológicos a la enfermedad de Crohn.<br />
Algunos estudios han demostrado que la infección por<br />
HP es menos frecuente en pacientes con EC que en controles<br />
sanos (9-11) , hecho posiblemente relacionado con la<br />
erradicación de HP tras el uso prolongado de sulfas<strong>al</strong>azina<br />
o antibióticos como el metronidazol.<br />
Comunes<br />
Epigastr<strong>al</strong>gia<br />
Náuseas/vómitos<br />
Pérdida de peso<br />
Anorexia<br />
Eructos<br />
Atípicos<br />
Anemia<br />
Pirosis<br />
Diarrea<br />
Vómitos<br />
Hematemesis/ melenas<br />
Síntomas<br />
Muchos enfermos se encuentran asintomáticos, y sólo un<br />
pequeño porcentaje presenta clínica (12,13) . Sin embargo, estas<br />
cifras podrían estar infrav<strong>al</strong>oradas teniendo en cuenta<br />
que un porcentaje de ECGD puede haber sido diagnosticada<br />
de forma errónea como patología péptica (14) .<br />
Los síntomas más comunes son la epigastr<strong>al</strong>gia, que suele<br />
ser postprandi<strong>al</strong>, no irradiada, y habitu<strong>al</strong>mente mejora<br />
con la ingesta o la toma de antiácidos. También puede<br />
existir pérdida de peso, anorexia, náuseas y vómitos.<br />
En ocasiones, esta clínica se atribuye de forma errónea a<br />
patología péptica o efectos secundarios de determinados<br />
fármacos (5ASA, corticoides, azatioprina) (6) . La pérdida de<br />
peso, la epigastr<strong>al</strong>gia continua y los vómitos de retención<br />
pueden ser debidos a estenosis gastroduoden<strong>al</strong>.<br />
Las pérdidas digestivas <strong>al</strong>tas suelen traducirse en anemia ferropénica<br />
crónica, siendo infrecuente la hemorragia digestiva<br />
<strong>al</strong>ta en forma de melenas o hematemesis. (Tabla II).<br />
Algunos estudios han sugerido que el inicio de los síntomas<br />
en pacientes con enfermedad de Crohn proxim<strong>al</strong><br />
se produce a una edad más temprana que en los afectos<br />
de enfermedad dist<strong>al</strong> (15) ; mientras que en otros la<br />
edad media de los pacientes con ECGD no se diferencia<br />
con la de otros enfermos (16) .<br />
Exploraciones diagnósticas<br />
Las exploraciones complementarias para el diagnóstico<br />
de la ECGD son fundament<strong>al</strong>mente la endoscopia digestiva<br />
<strong>al</strong>ta y la radiología baritada.<br />
La enteroscopia es útil para v<strong>al</strong>orar el yeyuno y en ocasiones<br />
las asas ile<strong>al</strong>es, pudiendo <strong>al</strong> mismo tiempo obtener<br />
biopsias de áreas con lesiones sugerentes de EC. La cápsula<br />
endoscópica es una exploración útil para el diagnóstico<br />
de la enfermedad de Crohn proxim<strong>al</strong>, aunque su máxima<br />
aplicación es también la v<strong>al</strong>oración del yeyuno e íleon.<br />
Las lesiones gastroduoden<strong>al</strong>es son accesibles a la endoscopia<br />
digestiva <strong>al</strong>ta, fácilmente re<strong>al</strong>izable en la práctica<br />
clínica diaria, con la que es posible obtener biopsias<br />
gener<strong>al</strong>izadas; por lo tanto, las técnicas anteriores no<br />
van a aportar más información sobre el estómago, bulbo<br />
y primera y segunda porción duoden<strong>al</strong>.<br />
Endoscopia digestiva <strong>al</strong>ta<br />
La endoscopia digestiva <strong>al</strong>ta con toma de biopsias es la<br />
técnica de referencia para el diagnóstico de la enfermedad<br />
de Crohn gastroduoden<strong>al</strong>.<br />
5 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
El antro y el duodeno son las zonas más frecuentemente<br />
afectadas; mientras que el fundus y cuerpo gástrico<br />
suelen ser norm<strong>al</strong>es.<br />
Los h<strong>al</strong>lazgos endoscópicos son muy variables, incluyendo<br />
eritema parcheado, friabilidad mucosa, pliegues<br />
gástricos engrosados, mucosa de aspecto nodular y ulceraciones.<br />
A diferencia de las úlceras pépticas, que<br />
suelen ser más ov<strong>al</strong>adas o circulares, las de la EC son line<strong>al</strong>es<br />
o serpinginosas (17) . Alrededor del píloro pueden<br />
converger zonas de mucosa edematosa y eritematosa<br />
a modo de bandas. La disminución de la distensibilidad<br />
de los pliegues en las zonas afectas, que pueden<br />
llegar a producir estenosis, sugieren una enfermedad<br />
avanzada (2) .<br />
En el duodeno las lesiones más características son el engrosamiento<br />
irregular de los pliegues, el aspecto empedrado<br />
de la mucosa, las lesiones polipoideas, y las ulceraciones.<br />
Un h<strong>al</strong>lazgo endoscópico que podría considerarse<br />
específico de la EC duoden<strong>al</strong> es la presencia de<br />
la llamada muesca de Kerckring en los pliegues duoden<strong>al</strong>es.<br />
Como su nombre indica, se refiere a un defecto<br />
de sustancia a modo de muesca o sacabocados, en los<br />
pliegues duoden<strong>al</strong>es.<br />
Todas estas lesiones inespecíficas obligan a plantear el<br />
diagnóstico diferenci<strong>al</strong> con una serie de entidades entre<br />
las que se encuentran la patología péptica, el linfoma,<br />
la gastroenteritis eosinofílica, el síndrome de Zollinger<br />
Ellison, la pancreatitis y la neoplasia pancreática<br />
(18) . La toma de múltiples biopsias es esenci<strong>al</strong> para llegar<br />
<strong>al</strong> diagnóstico de certeza.<br />
Radiología baritada<br />
El estudio baritado del estómago y duodeno mediante<br />
tránsito gastrointestin<strong>al</strong> puede revelar diferentes lesiones,<br />
siendo la más frecuente la mucosa nodular, los pliegues<br />
en empedrado y las ulceraciones.<br />
Las lesiones radiológicas más precoces son las úlceras aftoides<br />
(19) . Otros h<strong>al</strong>lazgos radiológicos son dilataciones,<br />
estenosis, sinus, trayectos fistulosos y formaciones polipoideas.<br />
Todas estas lesiones se detectan mejor con radiología<br />
de doble contraste.<br />
El antro gástrico puede estar rígido y con pérdida de perist<strong>al</strong>tismo.<br />
En caso de estenosis pilórica el vaciamiento<br />
gástrico está enlentecido.<br />
El bulbo puede estar deformado, ulcerado y con presencia<br />
de pseudodivertículos. La afectación combinada<br />
gástrica y duoden<strong>al</strong> puede dar lugar a una imagen parecida<br />
a un pseudo Billroth I (20) . Cuando la afectación es<br />
del antro y bulbo duoden<strong>al</strong> se puede apreciar una imagen<br />
en embudo, llamada el signo del “cuerno de carnero”,<br />
que se considera patognomónica de la ECGD (21,22) .<br />
Complicaciones evolutivas<br />
El pronóstico de la ECGD suele ser bueno independientemente<br />
del tipo de tratamiento utilizado (6) . Sin embargo,<br />
pueden desarrollarse <strong>al</strong>gunas complicaciones.<br />
Al igu<strong>al</strong> que en la EC de loc<strong>al</strong>ización dist<strong>al</strong>, las estenosis<br />
son las complicaciones princip<strong>al</strong>es en la enfermedad<br />
de Crohn gastroduoden<strong>al</strong>. Deben sospecharse ante la<br />
presencia de náuseas, vómitos de retención y pérdida<br />
de peso.<br />
Otra complicación son las fístulas desde el estómago o<br />
duodeno hasta el íleon o colon. La más frecuentes son<br />
las cologástricas, gener<strong>al</strong>mente desde la curvatura mayor<br />
gástrica hasta el colon transverso. El 30% de pacientes<br />
con este tipo de fístula presentan la triada de<br />
diarrea, vómitos fec<strong>al</strong>oideos y pérdida de peso.<br />
También se han descrito fístulas gastroile<strong>al</strong>es, gastroesplénicas,<br />
duodenocólicas, duodenobiliares y duodenocutáneas<br />
(6) . En la gran mayoría de los casos no existe enfermedad<br />
activa en el tracto digestivo superior, sugiriendo<br />
que estas fístulas se originan en zonas activas dist<strong>al</strong>es<br />
(23) . Para su diagnóstico es más útil el enema opaco<br />
que el tránsito intestin<strong>al</strong>.<br />
Se han descrito fístulas duodenopancreáticas originadas<br />
en la parte proxim<strong>al</strong> de un segmento estenosado<br />
duoden<strong>al</strong> y conectado con el ducto pancreático princip<strong>al</strong><br />
en el cuerpo pancreático (24) .<br />
La enfermedad de Crohn duoden<strong>al</strong> puede ser la causa<br />
de pancreatitis aguda o crónica. El mecanismo fisiopatológico<br />
puede ser el reflujo de contenido duoden<strong>al</strong> en<br />
el ducto pancreático princip<strong>al</strong> (25) o la estenosis de la ampolla<br />
de Vater (26) . Existen casos de pancreatitis aguda o<br />
crónica en pacientes con enfermedad de Crohn sin loc<strong>al</strong>ización<br />
duoden<strong>al</strong>, ni colangitis esclerosante asociada,<br />
fundament<strong>al</strong>mente en pacientes con afectación colónica<br />
(2) .<br />
Se ha descrito la degeneración neoplásica en pacientes<br />
con enfermedad de Crohn proxim<strong>al</strong> de larga evolución,<br />
tanto en esófago, duodeno y yeyuno (2) .<br />
A pesar de que se han comunicado <strong>al</strong>gunos casos, la<br />
ECGD no suele estar asociada a perforación intestin<strong>al</strong> ni<br />
hemorragia digestiva grave a diferencia de lo que ocurre<br />
en la patología péptica (1,4,24) .<br />
Tratamiento<br />
El tratamiento de la ECGD se aborda desde un punto de<br />
vista médico y quirúrgico o endoscópico. Estos dos últimos<br />
se reservan para las complicaciones anteriormente<br />
comentadas, fundament<strong>al</strong>mente las estenosis y las fístulas.<br />
Hemos de señ<strong>al</strong>ar la f<strong>al</strong>ta de evidencia científica de c<strong>al</strong>idad,<br />
relativa <strong>al</strong> manejo terapéutico de la ECGD. Las<br />
propuestas que se comentan a continuación se basan<br />
en pequeñas series retrospectivas no controladas, casos<br />
anecdóticos, experiencia clínica, teorías fisiopatológicas,<br />
y en la extrapolación de estudios re<strong>al</strong>izados sobre<br />
pacientes con enfermedad de Crohn dist<strong>al</strong>.<br />
En la práctica clínica diaria, la actividad de la enfermedad<br />
dist<strong>al</strong> suele determinar la indicación del tratamiento<br />
de la enfermedad proxim<strong>al</strong>, excepto en los casos de estenosis<br />
gastroduoden<strong>al</strong>es (27) .<br />
Tratamiento médico<br />
El tratamiento médico deber ser la opción terapéutica<br />
de primera línea en pacientes con enfermedad de Crohn<br />
6 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Revisiones<br />
gastroduoden<strong>al</strong> grave sin compromiso obstructivo. Teóricamente,<br />
para que fuera efectivo debería conseguir<br />
la supresión ácida y la del proceso inflamatorio de base.<br />
• Inhibidores de la bomba de protones (IBP)<br />
La inhibición ácida aislada parece proporcionar un <strong>al</strong>ivio<br />
rápido de los síntomas para una gran proporción de<br />
pacientes. V<strong>al</strong>ori y Cockel demostraron que las úlceras<br />
de la ECGD cicatrizaban con IBP en pacientes refractarios<br />
a anti-H2; mientras que otros grupos han demostrado<br />
sólo un <strong>al</strong>ivio sintomático (28-30) .<br />
El ácido gástrico puede perpetuar las úlceras Helicobacter<br />
pylori negativas propias de la ECGD, aunque su<br />
papel no queda bien definido. Si existe infección por HP<br />
hay que erradicarla.<br />
Es posible que en pacientes con EC haya daño de la mucosa<br />
con niveles norm<strong>al</strong>es de ácido gástrico, y desarrollen<br />
ulceraciones fácilmente. Desde un punto de vista<br />
teórico, los IBP estarían recomendados como parte del<br />
tratamiento. No obstante, de forma aislada, no suprimen<br />
la inflamación bas<strong>al</strong> y no detienen la progresión<br />
de la enfermedad.<br />
• S<strong>al</strong>icilatos<br />
Sulfas<strong>al</strong>azina: este es el primer aminos<strong>al</strong>icilato utilizado<br />
en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>.<br />
Asocia dos moléculas, la sulfapiridina y el 5-<br />
ASA. El componente activo y responsable de la actividad<br />
inflamatoria de esta primera molécula es el 5-ASA,<br />
actuando la sulfapiridina como mero transportador. El<br />
componente activo se libera en el íleon dist<strong>al</strong> o el colon;<br />
por lo que probablemente no tiene ningún papel<br />
en el tratamiento de la ECGD. De todos modos, no existen<br />
datos publicados <strong>al</strong> respecto.<br />
Mes<strong>al</strong>azina: no existe evidencia científica que av<strong>al</strong>e su eficacia<br />
en la ECGD. Los preparados que se liberan mediante<br />
un mecanismo dependiente de pH no parecen ofrecer<br />
ninguna efectividad, <strong>al</strong> igu<strong>al</strong> que la sulfas<strong>al</strong>azina.<br />
No obstante, la mes<strong>al</strong>azina con cubierta entérica de liberación<br />
prolongada se disuelve rápidamente en el estómago<br />
de los enfermos con EC, y el 5-ASA se empieza<br />
a liberar ya a nivel gastroduoden<strong>al</strong>, y posteriormente<br />
en el intestino delgado; sin embargo, no hay evidencia<br />
de que sea efectiva para la ECGD (14) . Por el contrario, en<br />
un estudio reciente que investiga el impacto de diferentes<br />
tratamientos médicos en pacientes con ECGD, se<br />
ha demostrado que la mes<strong>al</strong>azina aumenta la permeabilidad<br />
de la mucosa gastroduoden<strong>al</strong>, facilitando un empeoramiento<br />
de la actividad inflamatoria a ese nivel (31) .<br />
Una explicación posible sería la inhibición del metabolismo<br />
del ácido araquidónico, y en consecuencia una reducción<br />
del 60% de la síntesis de prostaglandina PGE2.<br />
Aunque los metabolitos del ácido araquidónico, leucotrieno<br />
LTB4 y prostaglandina E2, actúan como mediadores<br />
de la inflamación, explicando el efecto antiinflamatorio<br />
de 5–ASA; PGE2 también tiene capacidad protectora<br />
sobre la mucosa y regula (junto con PGE1 y PGI2)<br />
la inhibición de la secreción del ácido y pepsina, aumenta<br />
el flujo sanguíneo y estimula la producción de moco y<br />
bicarbonato. Si se considera que el daño gastroduoden<strong>al</strong>,<br />
medido con el test de permeabilidad de la mucosa<br />
(test sucrosa-lactulosa-manitol) puede estar inducido por<br />
antiinflamatorios no esteroideos, que disminuyen la síntesis<br />
de prostaglandinas, la influencia de 5-ASA sobre la<br />
prostaglandina PGE2 podría tener el mismo efecto sobre<br />
la mucosa gastroduoden<strong>al</strong> de pacientes con enfermedad<br />
de Crohn (32,33) . Estos resultados cuestionarían el<br />
potenci<strong>al</strong> efecto beneficioso de este fármaco en la ECGD.<br />
• Corticoides<br />
En un estudio retrospectivo de 10 pacientes con ECGD<br />
sintomática, se demostró en todos una buena respuesta<br />
con corticoides or<strong>al</strong>es (34) . Nugent y Roy comunicaron<br />
resultados similares en una serie retrospectiva de 46 pacientes<br />
(1) . En el estudio anteriormente comentado de<br />
Miehlesler et <strong>al</strong>. (31) , el tratamiento con prednisolona disminuye<br />
la permeabilidad gastrointestin<strong>al</strong> y el CDAI.<br />
También se ha documentado la mejoría de la gastritis<br />
foc<strong>al</strong> tras tratamiento con prednisolona, apoyando la<br />
teoría de que puede inducir la remisión en pacientes<br />
con enfermedad de Crohn activa gastroduoden<strong>al</strong> (10) . No<br />
existen datos en cuanto <strong>al</strong> uso de budesonida.<br />
• Inmunomoduladores<br />
Azatioprina/ mercaptopurina: en teoría y en base a la<br />
experiencia clínica muchas veces anecdótica, el uso de<br />
azatioprina y mercaptopurina estaría indicado como tratamiento<br />
de mantenimiento y en casos de corticodependencia<br />
y corticorrefractariedad.<br />
Korelitz et <strong>al</strong>. (35) publicó en un estudio su experiencia durante<br />
20 años con el uso de mercaptopurina. En un subanálisis<br />
de pacientes se describe un éxito terapéutico del<br />
100% en la mejoría o curación mucosa de pacientes con<br />
Crohn gastroduoden<strong>al</strong>. En otro estudio que incluye a 12<br />
pacientes con ECGD tratados con azatioprina, la prednisona<br />
se pudo discontinuar en 7 de ellos tras 4-6 meses<br />
de tratamiento, observándose una disminución significativa<br />
del CDAI (31) .<br />
Tacrolimus: el tacrolimus se ha utilizado con éxito en el<br />
tratamiento del Crohn duoden<strong>al</strong> severo con ulceraciones<br />
y hemorragia digestiva, en un paciente intervenido<br />
previamente con una gastroenterostomía (36) .<br />
No hay datos disponibles sobre la eficacia de otros inmunomoduladores<br />
convencion<strong>al</strong>es, como el metotrexate,<br />
en el tratamiento de la ECGD.<br />
Infliximab: en el caso del infliximab, su uso en la ECGD<br />
se basa en <strong>al</strong>gunos casos anecdóticos descritos en la literatura.<br />
Héller et <strong>al</strong>. (37) y Ho et <strong>al</strong>. (38) han descrito un caso<br />
de enfermedad de Crohn esofágica grave con fístula<br />
esofagogástrica y esofagobronqui<strong>al</strong>, respectivamente,<br />
resuelta clínicamente con infliximab.<br />
Existen <strong>al</strong>gunos casos comunicados de ECGD grave, con<br />
afectación de pliegues gástricos y ulceraciones antr<strong>al</strong>es<br />
7 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
y duoden<strong>al</strong>es, tratados con infliximab, obteniendo la<br />
curación mucosa (39,40) .<br />
Knapp et <strong>al</strong>. (41) describen un caso de EC duoden<strong>al</strong> grave<br />
con múltiples ulceraciones y estenosis pilórica asociada,<br />
con buena respuesta <strong>al</strong> tratamiento combinado con infliximab<br />
y dilatación endoscópica de la estenosis, obteniéndose<br />
la curación mucosa y la desaparición de la estenosis.<br />
A pesar de que esto último es debido seguro <strong>al</strong><br />
efecto sinérgico de las dos actuaciones, la curación mucosa<br />
parece únicamente debida <strong>al</strong> infliximab.<br />
El uso de infliximab en pacientes con enfermedad de<br />
Crohn que presentan estenosis es controvertido. A pesar<br />
de que el factor de necrosis tumor<strong>al</strong> presenta actividad<br />
antifibrótica, el infliximab parece regular la producción<br />
de factor de crecimiento fibroblástico y factor<br />
de crecimiento vascular endoteli<strong>al</strong>, ambos implicados<br />
en la fibrogénesis intestin<strong>al</strong>, reduciendo así el riesgo<br />
de estenosis (42,43) . De hecho, los resultados del estudio<br />
ACCENT I sugieren que no existe progresión de las estenosis<br />
ni obstrucciones causadas por infliximab (44) .<br />
Tratamiento endoscópico<br />
La presencia de una estenosis establecida indica la evolución<br />
hacia una enfermedad más grave que necesita<br />
medidas agresivas. En estos casos la dilatación endoscópica<br />
de la estenosis y la resección quirúrgica son los<br />
tratamientos adecuados.<br />
La dilatación endoscópica con b<strong>al</strong>ón, asociada o no a la<br />
inyección intr<strong>al</strong>esion<strong>al</strong> de esteroides, ha demostrado ser<br />
efectiva aunque se desconoce la eficacia a largo plazo<br />
(45,46) . Los pacientes con estenosis cortas y actividad inflamatoria<br />
controlada son los que mejor responden. En<br />
ocasiones la recidiva es habitu<strong>al</strong>, por lo que se necesitan<br />
dilataciones de repetición y en <strong>al</strong>gunos casos, ha de<br />
recurrirse a la intervención quirúrgica.<br />
Tratamiento quirúrgico<br />
Las indicaciones de cirugía en la ECGD han sido revisadas<br />
por Reynolds y Stellato (47) en 6 series que engloban<br />
108 pacientes, y son las siguientes: 83% obstrucción,<br />
11% dolor refractario y 5% hemorragia masiva.<br />
Antes de plantear la intervención es importante determinar<br />
la extensión del segmento afecto, el grado de estenosis<br />
y la presencia de otras lesiones a distancia en el<br />
yeyuno.<br />
Cuando existe obstrucción gástrica que impide un vaciamiento<br />
gástrico adecuado, es interesante re<strong>al</strong>izar descompresión<br />
mediante lavados a través de sonda nasogástrica<br />
48 horas antes de la intervención. Esta simple<br />
medida disminuye el íleo postoperatorio, y la estancia<br />
hospit<strong>al</strong>aria (48) .<br />
El by pass intestin<strong>al</strong> mediante gastroyeyunostomía,<br />
duodenoyeyunostomía y gastroduodenostomía es<br />
preferible a la resección gástrica o duoden<strong>al</strong>, ya<br />
que éstas incrementan la morbilidad (25) . Existen controversias<br />
sobre la asociación de vagotomía troncular.<br />
La estricturoplastia ha demostrado ser eficaz en el manejo<br />
de las estenosis cortas yeyun<strong>al</strong>es e ile<strong>al</strong>es (49) , aunque<br />
sólo dos estudios retrospectivos de 13 pacientes en<br />
cada uno (50,51) han comparado la estricturoplastia con el<br />
by pass quirúrgico. Worsey et <strong>al</strong>. (50) comunicaron las mismas<br />
tasas de reoperación con la estricturoplastia que<br />
con el by pass; mientras que Yamamoto (51) comunicó mayores<br />
tasas de reoperación con la estricturoplastia que<br />
con el by pass.<br />
S<strong>al</strong>ky (48) aboga por el abordaje laparoscópico para re<strong>al</strong>izar<br />
el by pass gastroyeyun<strong>al</strong> en la ECGD. Se trata de<br />
una técnica menos invasiva que la cirugía abierta, con<br />
menores estancias hospit<strong>al</strong>arias y mayores ventajas estéticas.<br />
Conclusión<br />
La incidencia de la ECGD ha aumentado en los últimos<br />
años, posiblemente en relación con una mayor accesibilidad<br />
a las técnicas diagnósticas, estimándose entre<br />
el 30-50%. Basándonos en la radiología baritada, la<br />
endoscopia digestiva <strong>al</strong>ta y el estudio histológico de<br />
biopsias (inflamación crónica, granulomas y ausencia<br />
de Helicobacter pylori), el diagnóstico puede re<strong>al</strong>izarse<br />
con una <strong>al</strong>ta probabilidad.<br />
Puede evolucionar <strong>al</strong> desarrollo de estenosis o fístulas,<br />
fundament<strong>al</strong>mente cologástricas. A pesar de la<br />
ausencia de estudios prospectivos, el tratamiento inici<strong>al</strong><br />
debe ser médico. Los inhibidores de la bomba de<br />
protones, la mes<strong>al</strong>azina y los esteroides sistémicos<br />
son los agentes de elección, según la gravedad del<br />
brote. Las indicaciones de uso de los immunomoduladores<br />
convencion<strong>al</strong>es son las mismas que en la EC<br />
de otra loc<strong>al</strong>ización. El uso de infliximab no está estandarizado,<br />
pero ha dado buenos resultados en <strong>al</strong>gunos<br />
casos.<br />
Cuando las estenosis o fístulas están presentes, puede<br />
ser necesario el tratamiento quirúrgico.<br />
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9 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Micobacterias y enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong><br />
M. Barreiro de Acosta 1 , A. Lozano-León 2<br />
1<br />
Servicio de Aparato Digestivo. Hospit<strong>al</strong> Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. España<br />
2<br />
FIENAD. Hospit<strong>al</strong> Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. España<br />
Resumen<br />
La etiología de la enfermedad de Crohn (EC) es uno de los grandes problemas no resueltos en la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong><br />
(<strong>EII</strong>). Se ha demostrado la influencia de factores ambient<strong>al</strong>es, genéticos e infecciosos; dentro de este último grupo el princip<strong>al</strong> candidato<br />
es Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (Map), <strong>al</strong> ser el agente caus<strong>al</strong> de la enfermedad de Johne, una enfermedad intestin<strong>al</strong><br />
crónica granulomatosa que se da en el ganado y es similar a la EC. A través de PCR y otras técnicas de biología molecular se<br />
ha buscado la secuencia de inserción SI900, que es única para Map, en tejidos y sangre de pacientes con EC. Los resultados han diferido<br />
mucho de unos estudios a otros, por lo que esta hipótesis aún continúa sin resolverse y se necesitan más estudios futuros.<br />
Summary<br />
Aetiology of Crohn´s disease (CD) is one of the main unresolved problems in the field of inflammatory bowel disease, and influence<br />
of environment<strong>al</strong>, genetic and infectious factors have been proposed. Between infectious factors the main candidate<br />
is Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (Map), because is the causative agent of Johne´s disease, a chronic granulomatous<br />
inflammatory bowel disease of the cattle, similar to human CD. Sever<strong>al</strong> studies have tried to find the insertion sequence<br />
IS900, which is unique to Map, by PCR in tissue and blood of CD patients; results between presence of Map and CD are controversi<strong>al</strong><br />
and the hypothesis remains unresolved, so more studies are necessary in the future about this topic.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: Mycobacterium avium subsp, paratuberculosis, enfermedad de Crohn, SI900, enfermedad de Johne<br />
Keywords: Mycobacterium avium subsp, paratuberculosis, Crohn´s disease, IS900, Johne´s disease<br />
Micobacterias y <strong>EII</strong><br />
Desde hace varias décadas se viene especulando con la posibilidad<br />
de que tanto la enfermedad de Crohn en humanos<br />
como la paratuberculosis intestin<strong>al</strong> en anim<strong>al</strong>es (también<br />
conocida como enfermedad de Johne) comparten un<br />
origen o nexo común <strong>al</strong> ser causada por el mismo organismo,<br />
Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis.<br />
La paratuberculosis intestin<strong>al</strong> implica una inflamación<br />
crónica del intestino de los anim<strong>al</strong>es causada por Mycobacterium<br />
avium subsp. paratuberculosis, una bacteria<br />
de crecimiento lento y muy difícil de cultivar en condiciones<br />
de laboratorio. La paratuberculosis puede afectar<br />
a un gran número de anim<strong>al</strong>es incluyendo los primates<br />
y se ha venido observando un ligero incremento<br />
en Europa, princip<strong>al</strong>mente en loc<strong>al</strong>es de extracción y<br />
procesamiento de leche y también en anim<strong>al</strong>es domésticos<br />
t<strong>al</strong>es como cabras, ovejas y otros rumiantes.<br />
Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis<br />
y cepas relacionadas<br />
Descripción de Mycobacterium avium<br />
Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis pertenece a<br />
la familia Mycobacteriaceae, Chester, 1987. Entre sus princip<strong>al</strong>es<br />
características cabe destacar su lento crecimiento y<br />
la resistencia a tratamientos que incluyen compuestos ácidos<br />
o <strong>al</strong>cohólicos. Esto es debido a que presenta una resistente<br />
pared celular con una <strong>al</strong>ta composición lipídica.<br />
Mycobacterium avium forma parte de un amplio grupo<br />
de micobacterias estrechamente relacionadas, subclasificándose<br />
en Mycobacterium avium subsp. avium (Maa),<br />
Mycobacterium avium subsp. silvaticum (Mas) y Mycobacterium<br />
avium subsp. paratuberculosis (Map.). Mas presenta<br />
una secuencia de inserción específica IS901 e IS902 (1,2)<br />
con la posibilidad de producir una enfermedad similar a<br />
la paratuberculosis en bovinos y venados (3,4) . T<strong>al</strong> y como<br />
se ha notificado recientemente Maa está bien identificada<br />
por métodos moleculares incluyendo la secuencia<br />
de su rDNA y el estudio de los fragmentos de restricción<br />
[restriction fragment length polymorphisms (RFLP)] donde<br />
su análisis genotípico refleja el incremento en número<br />
de elementos de inserción identificados en este grupo<br />
de organismos. Maa se encuentra ampliamente distribuida<br />
en ambientes natur<strong>al</strong>es que incluyen diferentes tipos<br />
de suelos, anim<strong>al</strong>es aparentemente s<strong>al</strong>udables, pájaros<br />
y humanos. Las secuencias de inserción que esta bacteria<br />
contiene incluyen IS1245 (5) , IS110 (6) , IS1311 (7) e IS1626 (8) .<br />
Las especies de Maa son clasificadas como patógenas oportunistas<br />
causando únicamente infección y enfermedad<br />
en inmunodeprimidos.<br />
En cultivo, las colonias de Maa presentan una superficie<br />
rugosa. De este tipo de colonias se pueden obtener<br />
subcultivos continuos a partir del aislamiento de una<br />
muestra. Su crecimiento es visible a partir del 10º día de<br />
haber iniciado el cultivo a una temperatura óptima de<br />
37ºC, pudiéndose estimular manteniendo el pH 5,5 o<br />
agregando piruvato.<br />
Descripción de M. avium subsp. paratuberculosis<br />
M. avium subsp. paratuberculosis comparte similares propiedades<br />
con el M. avium pero además tiene otras ca-<br />
10 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Revisiones<br />
racterísticas adicion<strong>al</strong>es. Este microorganismo causa paratuberculosis,<br />
una enfermedad intestin<strong>al</strong> entérica crónica<br />
en anim<strong>al</strong>es. La cepa de referencia es ATCC 19698 (9) .<br />
La princip<strong>al</strong> característica que diferencia esta especie del<br />
resto, es el lento crecimiento y la dependencia de micobactinas<br />
exógenas en cultivo in vitro. Las micobactinas<br />
son proteínas quelantes del hierro producidas por<br />
el resto de especies de micobacterias; sin embargo, Map<br />
no la produce o produce una cantidad insuficiente. Se<br />
han notificado diferencias entre cepas de esta especie:<br />
una cepa aislada de bovino, una cepa pigmentada y cepas<br />
aisladas de pequeños rumiantes que crecen más lentamente<br />
que el resto de cepas aisladas en gener<strong>al</strong> (10) . Cepas<br />
aisladas a partir de muestras tomadas en ovejas y<br />
cabras presentan mayor dificultad para su cultivo (11) , habiéndose<br />
notificado una secuencia de inserción específica<br />
para Map, IS900 (12) .<br />
Diversidad de M. avium subsp. paratuberculosis<br />
y diferenciación de cepas<br />
El desarrollo de técnicas fiables (estudios de caracteres<br />
genéticos y fenotípicos) han permitido examinar la diversidad<br />
de cepas que componen el complejo M.<br />
avium (13) . Por ejemplo, un análisis de taxonomía numérica<br />
empleando un panel de caracteres fenotípicos puede<br />
distinguir tres subespecies de M. avium con respecto<br />
a M. a. avium, M. a. subsp. silvaticum y M. a. subsp.<br />
paratuberculosis (9) . Sin embargo, este análisis es un enfoque<br />
complejo, y la vía mas común de diferenciar las<br />
especies estrechamente relacionadas es a través del estudio<br />
de su genoma. Las técnicas moleculares que abarcan<br />
el estudio del rRNA de los genes han sido usadas extensivamente<br />
para establecer las relaciones taxonómicas<br />
y evolutivas entre organismos estrechamente relacionados.<br />
Desafortunadamente, cada uno de los genes<br />
rRNA (16S, 23S, y 5S), así como sus regiones intergénicas,<br />
son <strong>al</strong>tamente conservados en el complejo M.<br />
avium (14-16) . El análisis de estas regiones ha demostrado<br />
una <strong>al</strong>ta homología genética entre estas bacterias y estos<br />
h<strong>al</strong>lazgos son poco representativos a la hora de diferenciar<br />
M. avium y Map. Afortunadamente, la identificación<br />
de la secuencia de inserción IS900 en Map simplificó<br />
enormemente la detección de este organismo y<br />
su diferenciación con respecto a M. avium (12) .<br />
Se han llevado a cabo investigaciones en cuanto a la diversidad<br />
y diferenciación de cepas del complejo M. avium<br />
utilizando técnicas moleculares (empleo de los RFLPs),<br />
las cu<strong>al</strong>es han sido utilizadas sucesivamente para revelar<br />
la diversidad genética en muchos organismos. El análisis<br />
de endonucleasas de restricción convencion<strong>al</strong> y la<br />
electroforesis en gel de campo invertido pueden discriminar<br />
Map de las otras especies que componen el complejo<br />
M. avium, pero es incapaz de diferenciar cepas diferentes<br />
de Map (17-19) .<br />
El análisis de RFLP puede ser mejorado utilizando la hibridación<br />
de fragmentos de DNA con pruebas específicas,<br />
teniendo en cuenta que el análisis de aislamientos<br />
de M. avium utilizando IS1245 e IS1311 han revelado un<br />
<strong>al</strong>to grado de diversidad entre cepas aisladas de cerdos<br />
y de humanos (20-22) . Análisis similares se han utilizado en<br />
diversas cepas de Map empleando las secuencias de inserción<br />
IS900 e IS1311. Utilizando el IS900 como prueba<br />
de hibridación se ha podido identificar <strong>al</strong>rededor de 20<br />
tipos diferentes de RFLP, reflejando <strong>al</strong>gunas diferencias<br />
entre cepas (23-25) . En gener<strong>al</strong> la presencia de polimorfismos<br />
no ha sido asociada con aislamientos de origen anim<strong>al</strong><br />
(13,26) . Sin embargo, esta secuencia de inserción cumple<br />
marcadores específicos de integración, que sitúan limitaciones<br />
en el número posible de polimorfismos. El<br />
análisis por RFLP utilizando la secuencia de inserción<br />
IS1311 detecta menos polimorfismos que el IS900, por<br />
lo cu<strong>al</strong> se necesita de mayor información epidemiológica<br />
hasta el momento no ev<strong>al</strong>uada. Resulta interesante<br />
que los puntos de mutación encontrados en IS1311 han<br />
permitido diferenciar aislamientos obtenidos de ovejas<br />
y ganado en Austr<strong>al</strong>ia (27) . A menos que nuevas sucesiones<br />
repetidas de DNA específicas para Map sean identificadas,<br />
el uso del análisis de RFLP en estudios epidemiológicos<br />
de Map será limitado.<br />
El estudio de campos pulsados [pulse field gel electrophoresis<br />
(PFGE)] se utiliza comúnmente para diferenciar<br />
cepas de M. avium aisladas de humanos, particularmente<br />
de pacientes enfermos de SIDA (28-29) . Esta técnica no ha<br />
sido aplicada extensamente en estudios con cepas de<br />
Map, por lo que se necesitan más trabajos que determinen<br />
su potenci<strong>al</strong> (30) .<br />
Aunque la secuencia de inserción IS900 presenta entre<br />
14-16 sitios específicos, seis de ellos parecen ser variables,<br />
lo que permite la discriminación entre 8 genotipos.<br />
Esta característica ha permitido desarrollar una PCR multiplex<br />
para identificar los sitios de integración presentes<br />
en el genoma, siendo capaz de discriminar aislamientos<br />
de diferentes especies de huésped, por ejemplo,<br />
ganado, ovejas y hombre. Esta técnica por lo tanto,<br />
justifica la ev<strong>al</strong>uación completa y puede ser un instrumento<br />
útil en investigaciones epidemiológicas.<br />
En resumen, las evidencias actu<strong>al</strong>es disponibles reflejan<br />
un <strong>al</strong>to grado de homogeneidad genética dentro de<br />
Map, y las técnicas de caracterización utilizadas en la actu<strong>al</strong>idad<br />
no son suficientes para sostener el desarrollo<br />
de estudios epidemiológicos que permitan la diferenciación<br />
entre cepas de micobacterias.<br />
Evidencias científicas de la relación entre Map<br />
y la enfermedad de Crohn (EC)<br />
Desde que en el año 1913 (incluso casi 20 años antes de<br />
que la enfermedad de Crohn (31) se bautizase con este<br />
nombre) D<strong>al</strong>ziel formulase la teoría de que las enfermedades<br />
inflamatorias intestin<strong>al</strong>es estuviesen causadas<br />
por micobacterias (32) , esta teoría ha sido ampliamente<br />
estudiada y continúa sin resolverse a pesar de la gran<br />
cantidad de trabajos publicados en este campo.<br />
A diferencia de otros aspectos de las enfermedades inflamatorias<br />
intestin<strong>al</strong>es, los grandes avances que se han<br />
producido en los últimos años con la biología molecular<br />
y la genética no han logrado <strong>al</strong>canzar unos resulta-<br />
11 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
dos concluyentes entre la asociación de Mycobacterium<br />
y enfermedad de Crohn; es más, probablemente este<br />
tema sea uno de los que muestra una mayor disparidad<br />
de resultados, ya no sólo por las distintas técnicas diagnósticas<br />
empleadas, sino también en estudios muy similares<br />
pero en diferentes poblaciones.<br />
La teoría de D<strong>al</strong>ziel fue perdiendo fuerza, fundament<strong>al</strong>mente<br />
por la f<strong>al</strong>ta de estudios que la confirmasen,<br />
durante la segunda mitad del siglo XX, hasta que en<br />
1984 Chiodini y cols. comunicaron el aislamiento de una<br />
micobacteria, en principio no cat<strong>al</strong>ogada, en los tejidos<br />
de tres pacientes con EC (33) . Posteriormente este mismo<br />
grupo confirmó, a través de estudios moleculares, que<br />
se trataba de Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis<br />
(34) . A partir de este trabajo, y basándose en estudios<br />
re<strong>al</strong>izados a través de reacción en cadena de la polimerasa<br />
y de técnicas de hibridación de DNA para detectar<br />
la secuencia de inserción (IS900) que es exclusiva<br />
de Mycobacterium paratuberculosis, comenzó una búsqueda<br />
del Map por parte de muchos grupos.<br />
La gran mayoría de los trabajos se han re<strong>al</strong>izado sobre<br />
tejidos intestin<strong>al</strong>es. La aplicación de la técnica de PCR<br />
utilizando la secuencia de inserción IS900 en cultivos<br />
prolongados de intestino de pacientes con enfermedad<br />
de Crohn permitió la detección de Map en <strong>al</strong>gunos grupos<br />
como el de Houston (35) , que confirmaron los resultados<br />
previamente descritos por el grupo de Londres (34) .<br />
Un grupo danés detectó la secuencia de inserción específica<br />
de Map en DNA obtenido de piezas quirúrgicas de<br />
pacientes con EC, en concreto en 11 de 24 pacientes<br />
(45,8%) (36) . En este mismo estudio la detección de Map<br />
en piezas de colitis ulcerosa y otros trastornos colónicos<br />
fue mucho menor (13%). En los siguientes años, prácticamente<br />
hasta hace 5-6, la tendencia de los estudios fue<br />
la de obtener resultados negativos; se han referido series<br />
con un importante número de pacientes como la de<br />
Leeds (37) con 68 pacientes con EC y un número similar de<br />
controles en los que no se detectó ningún caso de Map;<br />
en otras series de procedencia tan diversa como Japón (38) ,<br />
Bélgica (39) o Francia (40) , con unos números de pacientes<br />
que oscilaban entre 30 y 45, en ningún caso se logró la<br />
amplificación de IS900 en los tejidos.<br />
El problema de estos estudios es la gran heterogeneidad<br />
de los mismos, partiendo de que no en todos los<br />
pacientes las muestras son piezas quirúrgicas (en <strong>al</strong>gunos<br />
son muestras de biopsias) y de las diferencias de<br />
comportamiento-geográficas de los pacientes con EC.<br />
Con el fin de averiguar la causa de la gran diferencia<br />
entre pacientes, el grupo de Houston dividió a los pacientes<br />
con EC según hubiesen presentado o no granulomas,<br />
así detectaron Map en el 40% de los pacientes<br />
con EC y granulomas y sólo en el 4,5% de los pacientes<br />
con Crohn que no los presentaban (41) . En un estudio más<br />
reciente donde se buscaba la presencia de Map solamente<br />
en granulomas, los resultados fueron negativos<br />
en los 18 pacientes (42) .<br />
Las mejores técnicas en la detección del IS900 DNA se<br />
han postulado como una de las causas de una mayor detección<br />
de Map en los últimos años. Un grupo <strong>al</strong>emán<br />
re<strong>al</strong>izó el estudio con un mayor número de muestras de<br />
tejido en el que estudiaba 100 pacientes con Crohn, 100<br />
con colitis ulcerosa y otros 100 sin enfermedad inflamatoria.<br />
Se observó la presencia de Map en el 52% de<br />
los pacientes con EC y en menos del 5% de los otros (43) .<br />
Además este ha sido el primer estudio que ha intentado<br />
relacionar la presencia de Map con los distintos fenotipos<br />
de la EC, refiriendo una mayor presencia del microrganismo<br />
en las enfermedades con afectación colónica<br />
y una menor presencia de Map en aquellos pacientes<br />
que hubiesen requerido tratamiento con corticoesteroides.<br />
No encontraron relación en cuanto <strong>al</strong> sexo, edad<br />
de diagnóstico ni el patrón evolutivo de la enfermedad.<br />
Resultados todavía más espectaculares (se detectó Map<br />
en el 83% de los tejidos de pacientes con EC) fueron descritos<br />
en un estudio en Cerdeña (44) . Otro grupo americano,<br />
utilizando los mismos métodos que estos últimos,<br />
no identificó Map en ninguno de los 35 pacientes con<br />
EC estudiados (45) .<br />
El grupo de Florida, muy puntero en este tema, optimizó<br />
una técnica utilizando fluorescencia e hibridación in<br />
Tabla I. Estudios de detección de Map (IS900) mediante PCR en muestras de tejido.<br />
Detección de Map<br />
Autor (Referencia) Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa Controles<br />
Lisby et <strong>al</strong> (36) 11/24 2/10 3/28<br />
Rowbotham et <strong>al</strong> (37) 0/68 0/49 0/26<br />
Dumonceau et <strong>al</strong> (38) 0/36 0/13 0/23<br />
Chiba et <strong>al</strong> (39) 0/30 - 0/21<br />
Cellier et <strong>al</strong> (40) 0/47 0/27 0/20<br />
Hulten et <strong>al</strong> (41) 7/37 2/21 0/22<br />
Baksh et <strong>al</strong> (42) 0/18 - -<br />
Autschbach et <strong>al</strong> (43) 52/100 2/100 5/100<br />
Sechi et <strong>al</strong> (44) 25/30 - 3/30<br />
Ellingson et <strong>al</strong> (45) 0/35 0/36 0/21<br />
Romero et <strong>al</strong> (46) 7/12 2/2 0/6<br />
12 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Revisiones<br />
situ (FISH) sobre los tejidos, y notificaron la presencia de<br />
Map en 8 de 12 pacientes con EC y sólo en el 17% de los<br />
controles (46) . En la tabla I se muestran los resultados de<br />
los estudios que han intentado detectar IS900 por PCR<br />
en tejido intestin<strong>al</strong> de pacientes con EC.<br />
Si bien es el princip<strong>al</strong> órgano diana, no sólo se ha intentado<br />
detectar Map en tejidos; de este modo, el grupo<br />
de Florida, utilizando un sistema para la detección<br />
de Map que consiste en la incubación durante 10 semanas<br />
de un extracto de tejido en un medio de cultivo<br />
líquido enriquecido (MGIT Becton Dickinson), seguido<br />
posteriormente por la re<strong>al</strong>ización de una PCR<br />
IS900, han aislado también Map a partir de muestras<br />
de leche materna de dos madres enfermas de Crohn<br />
que habían dado a luz, no detectándolo en la leche<br />
materna de cinco madres sanas incluidas en el estudio<br />
(47) .<br />
Espectaculares han sido los resultados notificados por<br />
el grupo de Naser et <strong>al</strong>. en cuanto a la detección de Map<br />
en sangre periférica. A través de PCR se detectó la presencia<br />
de DNA de Map en el 46% de la sangre de individuos<br />
con EC y en el 20% de los controles sanos (48) . Sin<br />
embargo, dos grupos independientes no han podido<br />
confirmar estos resultados. Freeman et <strong>al</strong>. no detectaron<br />
Map en ninguno de los 22 pacientes con EC (49) y, en<br />
un estudio casos-controles re<strong>al</strong>izado en nuestro grupo,<br />
no hemos detectado ningún indicio de Map en la sangre<br />
periférica de 73 pacientes con EC ni en 73 controles<br />
sanos (50) .<br />
Par<strong>al</strong>elamente se han re<strong>al</strong>izado varios estudios a través<br />
de ELISA para detectar la seroprev<strong>al</strong>encia de Map, a través<br />
de anticuerpos anti-IS900. Una vez más también se<br />
observan resultados discordantes; así en un estudio de<br />
Manitoba con un gran número de pacientes y controles<br />
no se observan diferencias significativas entre pacientes<br />
y controles en cuanto <strong>al</strong> porcentaje de pacientes con<br />
anticuerpos (51) . Sin embargo, un estudio japonés y otro<br />
húngaro sí que describen una mayor presencia de anticuerpos<br />
en los pacientes con EC (52,53) .<br />
Tabla II. Argumentos a favor y en contra de Map<br />
como causa de enfermedad de Crohn (EC).<br />
A favor<br />
• Gran similitud clínica y patológica entre la enfermedad de<br />
Johne y la EC<br />
• Detección de Map en tejidos de enfermos de Crohn<br />
• Detección de Map en sangre de enfermos de Crohn<br />
• Detección de Map en la leche de madres con EC<br />
En contra<br />
• No hay mayor incidencia de EC en granjeros ni veterinarios<br />
• No existen datos de transmisión horizont<strong>al</strong> o por contagio<br />
de la EC ni por contacto con anim<strong>al</strong>es<br />
• Buena respuesta de los pacientes <strong>al</strong> tratamiento<br />
inmunosupresor<br />
• Gran variedad en la detección de Map por PCR (de 0 a<br />
100% en los parientes con EC)<br />
Argumentos a favor y en contra de la relación<br />
entre Map y la EC<br />
La gran diferencia de resultados en cuanto a la relación<br />
entre Map y EC de los estudios publicados hace que en<br />
prácticamente todas las discusiones de los artículos se<br />
intenten justificar argumentos que resp<strong>al</strong>den los propios<br />
resultados. Algunas teorías son muy complicadas y<br />
otros argumentos son extremadamente simples y con<br />
muy escaso rigor científico. En la tabla II se muestran argumentos<br />
a favor y en contra sobre la hipótesis de la relación<br />
entre Map y EC.<br />
El argumento más antiguo utilizado es la gran similitud<br />
entre la enfermedad de Johne o paratuberculosis<br />
del vacuno y la EC. Así, si la EC en humanos es<br />
causada por un simple contacto e infección con cepas<br />
de Map, originariamente paratuberculosis en anim<strong>al</strong>es,<br />
uno esperaría una asociación caus<strong>al</strong> entre la<br />
incidencia y la distribución geográfica de ambas enfermedades.<br />
Sin embargo, existen varios problemas<br />
con esta suposición que merece especi<strong>al</strong> prudencia<br />
dado que pueden llevar a conclusiones difíciles de<br />
interpretar.<br />
Mientras que se dispone de información reciente sobre<br />
las tasas de incidencia de la EC en un gran número de<br />
poblaciones en prácticamente todos los continentes, la<br />
información correspondiente a la incidencia y frecuencia<br />
de la paratuberculosis en estas regiones no se encuentra<br />
disponible. A día de hoy existen dificultades<br />
considerables para obtener datos comparables. Sin embargo,<br />
parece claro que la paratuberculosis es muy común<br />
en la mayoría de las regiones de Europa (y del mundo)<br />
y sobre todo en poblaciones de ganado, ovinos y caprinos.<br />
Al igu<strong>al</strong> que ocurre con la EC, los países menos<br />
desarrollados, que refieren tener una frecuencia baja<br />
de paratuberculosis en gener<strong>al</strong>, no han sido sistemáticamente<br />
examinados para determinar la frecuencia exacta<br />
de la enfermedad.<br />
No hay un área demostrada donde la enfermedad<br />
esté tot<strong>al</strong>mente ausente en anim<strong>al</strong>es y la incidencia<br />
notificada de la enfermedad de Johne, en todas las<br />
áreas, es probablemente sólo una fracción del número<br />
de anim<strong>al</strong>es infectados (53,54) . Por otra parte, si<br />
Map está implicado en la etiología de la enfermedad<br />
de Crohn, es posible, como ocurre en anim<strong>al</strong>es, que<br />
la exposición en el organismo habría sucedido muchos<br />
años antes de la aparición de los síntomas y signos<br />
clínicos. Las comparaciones, entre la incidencia<br />
actu<strong>al</strong> en el hombre y la incidencia de paratuberculosis<br />
en la población anim<strong>al</strong>, deberían haberse hecho<br />
diez o quince años atrás, estos datos simplemente no<br />
están disponibles.<br />
En resumen, los problemas que se consideran para v<strong>al</strong>orar<br />
una asociación caus<strong>al</strong> entre las dos enfermedades<br />
se basan en la incidencia, frecuencia y distribución<br />
geográfica de ambas. Estos asuntos incluyen el retraso<br />
evidente en la expresión diaria de la enfermedad, la na-<br />
13 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
tur<strong>al</strong>eza multifactori<strong>al</strong> de ambas, el uso de vacunas para<br />
la paratuberculosis en <strong>al</strong>gunas regiones, los hábitos dietéticos<br />
en humanos y la influencia de migraciones.<br />
En la búsqueda de argumentos a favor de justificar una<br />
infección con una enfermedad crónica, en ocasiones se<br />
intenta establecer un par<strong>al</strong>elismo con la historia del Helicobacter<br />
pylori con la úlcera péptica y el cáncer gástrico.<br />
Aunque la f<strong>al</strong>ta de respuesta a tratamientos específicos<br />
del potenci<strong>al</strong> patógeno (Map), suele ser el primer<br />
y más potente argumento en contra de esta comparación<br />
(55) .<br />
En los trabajos que han detectado DNA de Map en tejidos<br />
de pacientes con EC, cuando se ha comparado con<br />
tejido de pacientes con colitis ulcerosa u otras patologías,<br />
la presencia de Map se ha mostrado siempre superior<br />
en los pacientes con EC, aunque hay que recordar<br />
que estas frecuencias han variado entre el 0 y casi<br />
el 100%.<br />
Estos resultados pueden justificar dos posibilidades: por<br />
un lado la infección podría causar la enfermedad de<br />
Crohn en un subconjunto de los pacientes que, por <strong>al</strong>gún<br />
criterio selectivo, hayan sido expuestos a este organismo<br />
o posean <strong>al</strong>guna susceptibilidad genética a la<br />
infección o, por otra parte, que un organismo relativamente<br />
común pueda colonizar con criterio selectivo mucosa<br />
ulcerada de los pacientes con EC, pero no inicia o<br />
perpetúa la inflamación intestin<strong>al</strong> (57) .<br />
Se ha propuesto la transmisión materna/fet<strong>al</strong> de Map<br />
tras el cultivo de esta micobacteria en dos pacientes con<br />
la enfermedad (47) ; sin embargo, la frecuencia de cultivos<br />
positivos en la leche materna es incierta. Esta observación<br />
no ha sido reproducida por otros investigadores, y<br />
no existen pruebas ni estudios que refieran un mayor<br />
riesgo de padecer EC los descendientes de madres con<br />
la enfermedad con respecto a los descendientes de padres<br />
con la misma (58) .<br />
Los importantes avances genéticos en la etiopatogenia<br />
de la EC han confirmado la gran heterogeneidad<br />
de la enfermedad. El desarrollo de la biología molecular<br />
nos permite establecer interacciones genéticas/ambient<strong>al</strong>es<br />
que nos ofrecen una nueva luz en la<br />
teoría de caus<strong>al</strong>idad de Map y EC. Así, la certeza de la<br />
asociación de tres polimorfismos del gen NOD2/<br />
CARD15 con el desarrollo de EC (59) ha proporcionado<br />
un nuevo campo de estudio entre la relación Map y<br />
EC. Basándose en un estudio que ev<strong>al</strong>uó in vitro el papel<br />
de la proteína NOD2/CARD15 en la eliminación de<br />
S<strong>al</strong>monella typhimurium se concluyó que en líneas celulares<br />
epiteli<strong>al</strong>es transfectadas con diferentes tipos<br />
de NOD2/CARD15, e infectadas intracelularmente, la<br />
capacidad de eliminar esta bacteria estaba muy disminuida<br />
en las células sin NOD2/CARD15 o con un<br />
NOD2/CARD15 mutado en la región rica en leucina<br />
(LRR), mientras que las células con un NOD2/CARD15<br />
norm<strong>al</strong> sí eliminaban la bacteria. Estos h<strong>al</strong>lazgos sugieren<br />
que el NOD2/CARD15 es crítico en la defensa<br />
de las células epiteli<strong>al</strong>es contra los microorganismos<br />
intracelulares (60) .<br />
Apoyando estas hipótesis, se ha visto que <strong>al</strong>gunas<br />
mutaciones del NOD2/CARD15 se asocian a una deficiente<br />
activación del NF-KB en respuesta a productos<br />
bacterianos como peptidoglicano (PGN) y lipopolisacárido<br />
(LPS) (61,62) . Además la presencia de mutaciones<br />
en NOD2/CARD15 estaría asociado a una disminución<br />
en la expresión de α-defensinas en la mucosa.<br />
Esto a su vez permitiría una invasión epiteli<strong>al</strong><br />
de la mucosa del intestino por parte de microorganismos<br />
que se hubiesen ingerido, entre los que podría<br />
encontrarse Map.<br />
Aunque todos estos h<strong>al</strong>lazgos pueden sugerir que una<br />
infección crónica por Map puede ocurrir en humanos,<br />
es mucho más difícil justificar que sea esa infección la<br />
causa del Crohn (63) . Objetivamente, la gran mayoría de<br />
los h<strong>al</strong>lazgos característicos de la EC son difícilmente<br />
explicables como consecuencia de una infección por<br />
Map.<br />
La EC clásicamente se ha descrito como menos común<br />
en las áreas rur<strong>al</strong>es y, hasta ahora, no se ha descrito que<br />
tenga una <strong>al</strong>ta incidencia entre granjeros ni entre veterinarios,<br />
que serían los humanos potenci<strong>al</strong>mente más<br />
expuestos a Map. En teoría, <strong>al</strong>gunos condicionantes ambient<strong>al</strong>es<br />
t<strong>al</strong>es como el hacinamiento o m<strong>al</strong>as condiciones<br />
higiénico-sanitarias deberían ser factores que podrían<br />
favorecer la infección; sin embargo, estas condiciones<br />
parece que podrían ejercer un papel protector<br />
en el desarrollo de EC habiéndose, en ocasiones, implicado<br />
la higiene como un factor de riesgo para la enfermedad<br />
(64,65) .<br />
Otro dato muy objetivo es que en caso de que se tratase<br />
de una infección, debería haber <strong>al</strong>gún caso, aunque<br />
fuese a largo plazo, de transmisión horizont<strong>al</strong> o por contacto<br />
de la EC (66) .<br />
Los pacientes con EC presentan una buena respuesta clínica<br />
<strong>al</strong> tratamiento con fármacos inmunosupresores y a<br />
los anti-TNFα, fármacos que no deberían ser efectivos<br />
en un proceso infeccioso. Una de las complicaciones más<br />
importantes del tratamiento con infliximab es la reactivación<br />
y diseminación de Mycobacterium tuberculosis,<br />
aunque curiosamente no se ha observado en ningún paciente<br />
diseminación de Map (67,68) . La respuesta de los pacientes<br />
con EC a la terapia con fármacos con acción potenci<strong>al</strong><br />
para la paratuberculosis como la claritromicina<br />
o la rifabutina no ha sido excesivamente buena, sobre<br />
todo a largo plazo (69) .<br />
En resumen, Map produce la enfermedad de Johne en<br />
el ganado, que es una enfermedad inflamatoria granulomatosa<br />
crónica muy similar a la EC; sin embargo,<br />
a pesar de haberse aislado por PCR la secuencia de inserción<br />
IS900 en el tejido de un importante número<br />
de pacientes con EC (en todos los estudios más que en<br />
colitis ulcerosa y tejidos sin <strong>EII</strong>), no se ha podido establecer<br />
una relación caus<strong>al</strong> entre Map y EC. Existen evidencias<br />
que justifican o abren la puerta para que en<br />
un futuro próximo se pueda llegar a la certeza de la<br />
asociación, pero aún existen potentes evidencias en<br />
contra de la misma.<br />
14 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Revisiones<br />
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16 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Fístula perian<strong>al</strong> compleja. Manejo clínico<br />
J.L. Cabriada 1 , R. Estevan 2 , N. Maroto 3<br />
1<br />
Servicio de Aparto Digestivo. Hospit<strong>al</strong> G<strong>al</strong>dakao. Vizcaya<br />
2<br />
Unidad de Coloproctología. Servicio de Cirugía. Hospit<strong>al</strong> Universitario La Fe. V<strong>al</strong>encia<br />
3<br />
Servicio de Aparato Digestivo. Hospit<strong>al</strong> de Sagunto. V<strong>al</strong>encia. España<br />
Resumen<br />
Las fístulas perian<strong>al</strong>es se presentan en <strong>al</strong>rededor del 30% de los pacientes con enfermedad de Crohn y se acompañan de considerable<br />
morbilidad. Los resultados más favorables dependen de una correcta y precoz clasificación de la complejidad de la<br />
fístula y la actuación coordinada médico quirúrgica basada en métodos diagnósticos como ecografía, RMN y exploración bajo<br />
anestesia. El tratamiento inici<strong>al</strong> se basa en la combinación de antibióticos y azatioprina. Infliximab ha cambiado la evolución de<br />
la enfermedad perian<strong>al</strong> (EPA), <strong>al</strong> ser capaz de lograr el cierre de las fístulas complejas y mejorar la c<strong>al</strong>idad de vida del paciente.<br />
La cirugía, basada en la colocación de sed<strong>al</strong>es de drenajes y la preservación de la función esfinteriana juega un papel combinado<br />
importante.<br />
Summary<br />
Perian<strong>al</strong> fistulas occur in 30% of patients with Crohn’s disease and are associated with considerable morbidity. The most favourable<br />
outcome is related to an accurate and early classification of the complexity of the fistula as well as a combined medic<strong>al</strong><br />
and surgic<strong>al</strong> approach with diagnostic methods such as ultrasound, MRI and exploration under anesthesia. Initi<strong>al</strong> therapy is<br />
based on a combination of antibiotics and azathioprine. Infliximab has changed the outcome of the perian<strong>al</strong> fistulas as it leads<br />
to the closure of complex fistulas and improves qu<strong>al</strong>ity of life. Surgery, based on the insertion of seton drains and the preservation<br />
of the sphincter function plays an important role as an adjuvant therapy.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: fístula compleja, enfermedad de Crohn, antibióticos, azatioprina, infliximab, exploración bajo anestesia<br />
Keywords: complex fistule, Crohn’s disease, antibiotics, azathioprine, infliximab, exploration under anaesthesia<br />
Caso clínico<br />
Un varón de 36 años, diagnosticado de enfermedad de<br />
Crohn (EC) ileocólica con enfermedad perian<strong>al</strong> (EPA) fue<br />
remitido a consulta de <strong>EII</strong> por m<strong>al</strong>estar an<strong>al</strong>, drenaje y<br />
supuración perian<strong>al</strong>, sin fiebre. No presentaba datos de<br />
actividad inflamatoria lumin<strong>al</strong>. A la exploración se apreciaban<br />
3 orificios externos perian<strong>al</strong>es y el tacto rect<strong>al</strong><br />
era dificultoso por estenosis an<strong>al</strong> relativa. En la rectosigmoidoscopia<br />
se objetivaba una afectación de recto<br />
medio dist<strong>al</strong> y de sigma por enfermedad de Crohn. La<br />
RMN pélvica (Figura 1) muestra una fístula transesfinteriana<br />
izquierda, con extensión a espacio supraelevador<br />
y trayecto interesfinteriano en herradura <strong>al</strong> lado<br />
derecho; así mismo, trayecto supraesfinteriano derecho;<br />
importante captación con gadolinio (ratio de captación<br />
máxima de 152%). Recibió tratamiento inici<strong>al</strong> con antibióticos<br />
y azatioprina. A los 3 meses presentó un absceso<br />
supraelevador izquierdo que precisó exploración<br />
bajo anestesia con la siguiente actitud: dilatación an<strong>al</strong>,<br />
exploración de los orificios externos instilando agua oxigenada,<br />
detección de los orificios internos. Se identifica<br />
el trayecto fistuloso princip<strong>al</strong> y se estima la proporción<br />
de esfínter externo afectado. Puesta a plano de los<br />
trayectos secundarios entre los orificios externos respetando<br />
el esfínter externo. Se trata el orificio interno, haciendo<br />
una “ventana” a través del esfínter interno. Se<br />
identifican los trayectos secundarios, explorando con el<br />
Figura 1. RMN pélvica. Plano axi<strong>al</strong> Secuencia T2. Fístula transesfinteriana<br />
izquierda, con extensión interesfinteriana en herradura <strong>al</strong><br />
lado derecho.<br />
estilete, que nos conducirá hacia el absceso supraelevador<br />
profundo, que será drenado con una sonda de Pez-<br />
17 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
(b)<br />
(a)<br />
Figura 2. Extensión de la sepsis desde espacio interesfintérico<br />
Caud<strong>al</strong>. a) Absceso perian<strong>al</strong> y fístula interesfinteriana.<br />
Cefálica. b) Absceso interesfinteriano. c) absceso supraelevador y fístula<br />
supraesfinteriana. Later<strong>al</strong> d) absceso isquio-rect<strong>al</strong> y fístula transesfinteriana.<br />
zer. Colocación de un sed<strong>al</strong> laxo en el trayecto fistuloso<br />
princip<strong>al</strong>. Se asocia tratamiento antibiótico, se mantiene<br />
azatioprina y se inicia tratamiento con infliximab<br />
con buena respuesta y mantenimiento cada 8 semanas<br />
hasta que la respuesta se pierde <strong>al</strong> cabo de unos meses.<br />
Introducción<br />
La frecuencia de fístulas perian<strong>al</strong>es en la enfermedad<br />
de Crohn oscila entre 17%-43%. En la historia natur<strong>al</strong><br />
de la enfermedad el riesgo acumulativo de fístulas perian<strong>al</strong>es<br />
<strong>al</strong> año, 10 y 20 años de evolución es del 12%,<br />
21% y 26% respectivamente (1) . La frecuencia es del 12%<br />
en caso de afectación ile<strong>al</strong> y 92% si existe afectación rect<strong>al</strong><br />
(2) . La enfermedad fistulosa perian<strong>al</strong> se acompaña de<br />
considerable morbilidad y la necesidad de protectomía<br />
se cifra en 10-18% (1) . Por ello, es importante desde el comienzo<br />
de los síntomas un diagnóstico precoz destinado<br />
a v<strong>al</strong>orar la complejidad de las fístulas, conocer la<br />
existencia o no de afectación rect<strong>al</strong>, así como el grado<br />
de actividad inflamatoria lumin<strong>al</strong> para orientar el tratamiento<br />
y evitar que la enfermedad progrese a situaciones<br />
irreversibles.<br />
Referencias anatómicas básicas, etiología<br />
y patogenia de la supuración an<strong>al</strong><br />
Los esfínteres del ano son los responsables de la continencia.<br />
Se colocan como dos cilindros, uno dentro del<br />
(c)<br />
(d)<br />
otro, a lo largo del conducto an<strong>al</strong>. El esfínter an<strong>al</strong> externo<br />
(EAE) compuesto por fibras musculares estriadas<br />
de contracción voluntaria, responsables de la presión de<br />
esfuerzo, abraza <strong>al</strong> esfínter an<strong>al</strong> interno (EAI) que está<br />
formado por fibras musculares lisas, responsables del<br />
mantenimiento de la presión bas<strong>al</strong>. Entre ambos esfínteres<br />
está el espacio interesfinteriano o intermuscular.<br />
Este espacio contiene las glándulas an<strong>al</strong>es que en número<br />
de 6 a 8 desembocan, por un fino trayecto que<br />
atraviesa el EAI, en la línea pectínea an<strong>al</strong>.<br />
La teoría criptoglandular, defiende que la supuración se<br />
origina por la infección de la glándula an<strong>al</strong> que está<br />
oculta (del griego, kryptos: oculto) en el espacio interesfínteriano.<br />
A partir de este absceso la supuración puede<br />
mantenerse en este espacio y formar un absceso inter-esfintérico,<br />
o bien extenderse a los tres planos del<br />
espacio y formar trayectos fistulosos en cu<strong>al</strong>quier dirección<br />
(Figura 2). Si toma una dirección caud<strong>al</strong>, hacia<br />
el espacio perian<strong>al</strong>, formará un absceso perian<strong>al</strong>, que<br />
una vez drenado <strong>al</strong> exterior puede cronificar la supuración<br />
dando origen a una fístula interesfinteriana. La extensión<br />
de la infección en dirección cefálica podrá provocar,<br />
cuando perfore el plano de los músculos elevadores<br />
del ano un absceso supra-elevador, de gran complejidad<br />
en su tratamiento. Si esta extensión de la supuración,<br />
en vez de perforar el plano elevador, abraza<br />
todo el esfínter externo y se exterioriza a la piel perine<strong>al</strong><br />
se habrá originado una fístula supra-esfinteriana,<br />
también complicada de resolver. La extensión later<strong>al</strong> de<br />
la supuración, perforando el esfínter externo, producirá<br />
un absceso isquio-rect<strong>al</strong>, cuya apertura <strong>al</strong> exterior<br />
conducirá a la formación de una fístula transesfinteriana.<br />
Además de las situaciones anteriormente descritas,<br />
si el absceso se propaga en profundidad, siguiendo la<br />
estructura circular del conducto an<strong>al</strong>, originará los abscesos<br />
en herradura que podrán ser abscesos en herradura<br />
interesfintéricos, isquio-rect<strong>al</strong>es o supraelevadores.<br />
Los pacientes con enfermedad de Crohn pueden tener<br />
otras puertas de entrada por la afectación, en cu<strong>al</strong>quier<br />
punto, de la mucosa rect<strong>al</strong>, que condicione un comportamiento<br />
diferente de la supuración que en los pacientes<br />
con infección de origen criptoglandular. El paciente con<br />
Crohn asociará también otras condiciones patológicas an<strong>al</strong>es<br />
como los colgajos cutáneos, úlceras an<strong>al</strong>es y estenosis,<br />
que también deberán ser tomadas en consideración.<br />
Clasificación y definición de las fístulas<br />
perian<strong>al</strong>es<br />
De las varias clasificaciones existentes de fístulas perian<strong>al</strong>es,<br />
la más empleada es la clasificación anatómica de Parks (3)<br />
que utiliza el EAE como punto de referencia y establece 5<br />
tipos de fístulas perian<strong>al</strong>es: superfici<strong>al</strong>, interesfintérica, transesfintérica,<br />
supra y extraesfintérica. No obstante tiene<br />
como limitaciones el hecho de no incluir otras manifestaciones<br />
de la enfermedad perian<strong>al</strong>, como estenosis an<strong>al</strong> o<br />
la presencia de abscesos, o la conexión con otros órganos,<br />
aspectos de gran interés <strong>al</strong> planificar el tratamiento. Así la<br />
18 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Revisiones<br />
Figura 3. Fístula simple. Fistulotomía.<br />
revisión técnica de la AGA (2) define la fístula compleja como<br />
aquella que es <strong>al</strong>ta (por encima de la línea dentada), puede<br />
ser múltiple o con ramificaciones, disposición en herradura,<br />
asociarse a absceso, o conectar con estructuras adyacentes<br />
como vagina, y puede asociarse con estenosis anorect<strong>al</strong><br />
y enfermedad rect<strong>al</strong> activa.<br />
Para muchos cirujanos la coexistencia de fístula an<strong>al</strong> y<br />
enfermedad de Crohn es criterio suficiente para c<strong>al</strong>ificarla<br />
como compleja (4) . Las fístulas se categorizan dependiendo<br />
de la dificultad de su manejo quirúrgico y<br />
del riesgo de incontinencia que provocaríamos utilizando<br />
el gold standard de tratamiento que es la fistulotomía<br />
o puesta a plano (Figura 3). Utilizando este criterio de<br />
manera gener<strong>al</strong>, podríamos considerar que las fístulas<br />
interesfintéricas (afectan sólo esfínter interno) y las fístulas<br />
transesfinterianas bajas (respetan más de la mitad<br />
del esfínter externo) serían fístulas simples, dado que<br />
no amenazan la continencia, siendo el resto fístulas complejas.<br />
Pueden existir bastantes excepciones a esta clasificación<br />
y cada paciente debe ser individu<strong>al</strong>izado para<br />
conseguir el tratamiento más adecuado para su tipo de<br />
fístula.<br />
Actitud diagnóstica<br />
Es fácil diagnosticar la EPA cuando existe un diagnóstico<br />
previo de enfermedad de Crohn. Sin embargo, no<br />
hay que olvidar que una proporción del 9% de enfermos<br />
debutan con síntomas perian<strong>al</strong>es en ausencia de intestin<strong>al</strong>es;<br />
y en ellos es difícil el diagnóstico de enfermedad<br />
de Crohn perian<strong>al</strong> (5) . Las exploraciones complementarias<br />
de que disponemos para caracterizar la EPA<br />
son: exploración bajo anestesia (EBA), RMN pélvica y<br />
ecografía endoan<strong>al</strong>.<br />
Es obligatorio re<strong>al</strong>izar en todo paciente con EPA una<br />
rectosigmosidoscopia para v<strong>al</strong>orar la presencia de actividad<br />
rect<strong>al</strong>, ya que esto influirá en la aproximación terapéutica<br />
posterior.<br />
- La ecografía endoan<strong>al</strong> permitirá v<strong>al</strong>orar con det<strong>al</strong>le el<br />
conducto an<strong>al</strong> (esfínteres, espacio interesfintérico, tabique<br />
recto-vagin<strong>al</strong>, posibles orificios internos), pero<br />
perderá fiabilidad cuando nos <strong>al</strong>ejemos de este área.<br />
Es útil para detectar fístulas perian<strong>al</strong>es bajas y v<strong>al</strong>orar<br />
la integridad de los esfínteres. Tiene <strong>al</strong>gunas limitaciones<br />
como la estenosis del can<strong>al</strong> an<strong>al</strong>, y la detección<br />
de fístulas extraesfinterianas, supraesfinterianas y rectovagin<strong>al</strong>es<br />
y abscesos a distancia.<br />
- La RMN pélvica tiene una gran resolución anatómica,<br />
ya que permite la v<strong>al</strong>oración glob<strong>al</strong> de toda el área perine<strong>al</strong><br />
y pélvica. Identifica los trayectos fistulosos, abscesos<br />
y la inyección de contraste informa de la actividad<br />
inflamatoria del proceso. Es útil para detectar procesos<br />
sépticos pélvicos ocultos a la eco, determinar de forma<br />
indirecta actividad rect<strong>al</strong> concomitante y complementar<br />
de manera efectiva la exploración ecográfica.<br />
Mediante la RMN se puede elaborar un índice de actividad<br />
(6) de las fístulas perian<strong>al</strong>es basándose en una<br />
serie de categorías bien definidas como son: número<br />
de trayectos fistulosos, relación con los esfínteres, relación<br />
con el músculo elevador del ano, presencia de<br />
abscesos, actividad inflamatoria del trayecto fistuloso,<br />
y actividad rect<strong>al</strong> concomitante. Este índice de actividad<br />
es útil para caracterizar bas<strong>al</strong>mente la EPA y v<strong>al</strong>orar<br />
la respuesta <strong>al</strong> tratamiento.<br />
Todas las exploraciones anteriores presentan por sí mismas<br />
una gran capacidad diagnóstica; no obstante la<br />
combinación de dos de ellas permite una exactitud<br />
diagnóstica del 100% (7) .<br />
Si el enfermo presenta dolor, fiebre, fluctuación, u otros<br />
síntomas que nos hagan sospechar de enfermedad perian<strong>al</strong><br />
compleja, la mejor estrategia diagnóstica es combinar<br />
la EBA con una técnica de imagen (7) .<br />
V<strong>al</strong>oración por el cirujano<br />
El paciente con enfermedad de Crohn y enfermedad perian<strong>al</strong><br />
activa deberá ser ev<strong>al</strong>uado por el cirujano cuando<br />
el tratamiento médico indicado por el gastroenterólogo<br />
no sea efectivo para el control de la afectación<br />
an<strong>al</strong>. La v<strong>al</strong>oración por el cirujano tendrá dos escenarios<br />
diferentes: la consulta y el quirófano.<br />
La exploración en la consulta deberá constar en primer<br />
lugar de la correspondiente anamnesis y la ev<strong>al</strong>uación<br />
objetiva de la actividad de la afectación an<strong>al</strong> mediante<br />
PDAI (Perian<strong>al</strong> Disease Activity Index) (8) . Es importante<br />
asociar <strong>al</strong>guna esc<strong>al</strong>a que v<strong>al</strong>ore la situación de continencia<br />
del paciente, previo a cu<strong>al</strong>quier procedimiento<br />
quirúrgico sobre la región an<strong>al</strong> (9) . A continuación se re<strong>al</strong>izará<br />
el proceso rutinario de exploración proctológica:<br />
inspección an<strong>al</strong>, tacto rect<strong>al</strong> y anuscopia.<br />
- La inspección an<strong>al</strong> permitirá investigar orificios fistulosos<br />
externos y su actividad supurativa, cicatrices de<br />
intervenciones previas, fisuras/úlceras an<strong>al</strong>es y colgajos<br />
cutáneos con su grado de inflamación.<br />
- El tacto rect<strong>al</strong> nos informará acerca de estenosis del<br />
conducto an<strong>al</strong>, masas rect<strong>al</strong>es, zonas de flemon en las<br />
paredes del recto, tono de los esfínteres y estado de la<br />
mucosa rect<strong>al</strong> (úlceras).<br />
- La anuscopia v<strong>al</strong>orará la presencia de orificios fistulosos<br />
internos, aspecto de la mucosa rect<strong>al</strong> dist<strong>al</strong> y condiciones<br />
asociadas como hemorroides internas.<br />
La v<strong>al</strong>oración clínica en la consulta deberá complementarse<br />
con las técnicas previamente mencionadas.<br />
La exploración bajo anestesia (EBA) sigue siendo la técnica<br />
de referencia para caracterizar la EPA bajo manos expertas;<br />
se re<strong>al</strong>izará en quirófano en toda fístula compleja.<br />
19 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Presenta una gran fiabilidad para detectar abscesos, sinus<br />
o fístulas ocultas a la exploración física y permitirá practicar<br />
los gestos quirúrgicos necesarios para el tratamiento<br />
de la afectación (drenajes de abscesos, colocación de sed<strong>al</strong>es,<br />
dilatación de estenosis, colgajos de avance, etc…).<br />
Al fin<strong>al</strong> del proceso de v<strong>al</strong>oración, el cirujano deberá<br />
poder diagnosticar la afectación perian<strong>al</strong> del paciente<br />
conforme a la clasificación de Hughes-Cardiff (10) , que permite,<br />
de una manera sencilla en su formato más básico,<br />
agrupar tres tipos de lesiones: úlceras (U), fístulas (F) y<br />
estenosis (S); en tres categorías de severidad: ausencia<br />
de lesiones (0), lesiones leves (1) y lesiones graves (2).<br />
Tratamiento médico<br />
Ante una fístula compleja, el mejor abordaje terapéutico<br />
es probablemente uno multimod<strong>al</strong> que combine el<br />
uso de antibióticos e inmunomoduladores de forma precoz,<br />
junto con limpieza perian<strong>al</strong> y colocación de sed<strong>al</strong>es<br />
laxos sobre los trayectos fistulosos complejos. El uso<br />
del infliximab ha cambiado la evolución de la EPA, siendo<br />
el único fármaco hasta el momento que ha demostrado<br />
ser útil en el cierre de las fístulas perian<strong>al</strong>es complejas,<br />
disminuyendo la necesidad de hospit<strong>al</strong>ización y<br />
cirugía y mejorando la c<strong>al</strong>idad de vida del paciente (11) .<br />
Antibióticos<br />
Los antibióticos más frecuentemente utilizados son el<br />
ciprofloxacino y el metronidazol. La base para su uso es<br />
que la flora bacteriana, fundament<strong>al</strong>mente los microorganismos<br />
anaerobios, favorecen la sepsis perian<strong>al</strong> (12) . El<br />
metronidazol es un antibiótico nitroimidazólico con actividad<br />
frente a microorganismos gram positivos y anaerobios<br />
gram negativos. Las dosis habitu<strong>al</strong>es son de 750<br />
a 1000 mg diarios. Sus efectos secundarios son el sabor<br />
metálico, náuseas, vómitos, cef<strong>al</strong>ea, dolor abdomin<strong>al</strong> y<br />
neuropatía periférica sensitivomotora.<br />
El ciprofloxacino es una quinolona con actividad frente<br />
a gram positivos y gram negativos. Es mejor tolerado que<br />
metronidazol. Los efectos adversos más frecuentes son<br />
las náuseas, vómitos, diarrea, cef<strong>al</strong>ea y fotosensibilidad.<br />
No existen estudios controlados que v<strong>al</strong>oren el uso de<br />
antibióticos en la EPA, aunque sí han demostrado su<br />
efecto, solos o en combinación, en estudios no controlados<br />
(13,14) .<br />
Gener<strong>al</strong>mente, tras 6-8 semanas de tratamiento se obtiene<br />
una disminución del drenaje de la fístula; pero es<br />
muy poco frecuente que se consiga con ellos el cierre<br />
tot<strong>al</strong> del trayecto fistuloso complejo. Los efectos adversos<br />
anteriormente comentados obligan a una reducción<br />
de la dosis o suspensión tras varias semanas de tratamiento,<br />
lo que se traduce en recaídas (15) .<br />
Inmunomoduladores<br />
El uso de inmunomoduladores tiopurínicos, debe ser<br />
precoz en la enfermedad perian<strong>al</strong> compleja junto con<br />
los antibióticos, a pesar de la f<strong>al</strong>ta de evidencia basada<br />
en estudios controlados (16) . En un estudio prospectivo<br />
abierto en 52 pacientes con enfermedad fistulosa, tratados<br />
con antibióticos durante 8 semanas, como puente<br />
<strong>al</strong> tratamiento con azatioprina, la respuesta <strong>al</strong> tratamiento<br />
antibiótico fue del 50%; a la semana 20 la respuesta<br />
fue significativamente superior en aquellos pacientes<br />
que recibieron azatioprina tras el antibiótico que<br />
en los que no la recibieron (48 vs. 15%; p =0,03) (17) . El<br />
empleo de azatioprina en la EPA se basa en un metaanálisis<br />
de 5 estudios, cuyo objetivo primario no era el<br />
cierre de los trayectos fistulosos, sino el control de la actividad<br />
lumin<strong>al</strong>; los resultados de este metaanálisis muestran<br />
una respuesta favorable de las fístulas de 54% para<br />
azatioprina/mercaptopurina frente a 21% con placebo<br />
(OR 4,44,IC del 95%,1,5-13) (18) . Existen estudios no controlados<br />
que ev<strong>al</strong>úan la eficacia de estos inmunomoduladores<br />
en el cierre de las fístulas perian<strong>al</strong>es (19) .<br />
Infliximab<br />
Infliximab es el único tratamiento médico con el que se<br />
ha documentado el cierre de las fístulas perian<strong>al</strong>es. La<br />
media de duración de este cierre es de 3 meses (20) .<br />
Una serie prospectiva con nº escaso de pacientes muestra<br />
una probabilidad de cierre de las fístulas perian<strong>al</strong>es<br />
a 6 meses de 93% en pacientes que reciben inducción<br />
con infliximab junto a inicio de tratamiento con azatioprina<br />
(21) . En la enfermedad lumin<strong>al</strong> corticodependiente<br />
la asociación de una pauta de inducción inici<strong>al</strong> con 3<br />
dosis de infliximab <strong>al</strong> tratamiento, ya previo o de inicio,<br />
con azatioprina mejora la remisión a los 6 meses con<br />
respecto a placebo (22) . No existen estudios controlados<br />
que ev<strong>al</strong>úen este aspecto en la enfermedad fistulizante<br />
perian<strong>al</strong> como para indicar el uso inici<strong>al</strong> de forma rutinaria<br />
en todas las fístulas perian<strong>al</strong>es. En las fístulas<br />
complejas, en función de la gravedad de la situación y<br />
especi<strong>al</strong>mente si existe afectación rect<strong>al</strong> importante se<br />
recomienda el uso precoz de infliximab (1,2) .<br />
Las estenosis anorect<strong>al</strong>es surgen como complicación de<br />
la úlceras penetrantes del can<strong>al</strong> an<strong>al</strong> o recto. Infliximab<br />
sólo estaría contraindicado en aquellas estenosis no inflamatorias<br />
(23) .<br />
¿Cúanto tiempo se debe continuar con infliximab<br />
en pacientes con fístula perian<strong>al</strong> compleja<br />
que han respondido a las 3 dosis de inducción?<br />
Los resultados del estudio ACCENT II demuestran que el<br />
tratamiento de mantenimiento con infliximab cada 8 semanas<br />
es superior a placebo en enfermos que respondieron<br />
a la terapia de inducción anteriormente referida<br />
(24) . Cerca del 50% de pacientes que reciben tratamiento<br />
con infliximab cada 8 semanas mantienen respuesta a<br />
las 54 semanas, por lo que parece aconsejable que pacientes<br />
con fístulas complejas que han respondido a las<br />
3 dosis de infliximab separadas 0-2-6 semanas deben<br />
mantener tratamiento con infliximab durante un año.<br />
No existen estudios que v<strong>al</strong>oren la eficacia del tratamiento<br />
con infliximab en la EPA durante más de 1 año. No obstante,<br />
existen estudios que demuestran que en pacientes<br />
con respuesta clínica completa mantenida, la suspensión<br />
de infliximab se traduce en recaídas tempranas (25) .<br />
20 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Revisiones<br />
1,0<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
Perian<strong>al</strong> CD<br />
5 10 15 20<br />
Meses<br />
Figura 4. Tomada de Domènech E (referencia 26). Probabilidad<br />
acumulativa de permanecer libre de recidiva tras suspender el tratamiento<br />
con infliximab en la enfermedad de Crohn fistulizante<br />
perian<strong>al</strong>.<br />
Al año se debiera re<strong>al</strong>izar una v<strong>al</strong>oración clínica y radiológica<br />
(25,26) , y si además de inactividad clínica, mediante<br />
una técnica de imagen como la RMN se demuestra una<br />
tot<strong>al</strong> cicatrización de los trayectos fistulosos, podría estar<br />
indicado el cese del tratamiento con infliximab, y mantener<br />
<strong>al</strong> enfermo únicamente con inmunomoduladores.<br />
Sin embargo, si a pesar de inactividad clínica existe actividad<br />
radiológica de las fístulas, probablemente de debe<br />
mantener <strong>al</strong> enfermo con infliximab, pues su retirada se<br />
traduciría en una recaída clínica precoz (25,26) (Figura 4).<br />
El uso concomitante de inmunomoduladores disminuye<br />
la producción de anticuerpos antiinfliximab y aumenta<br />
los niveles séricos de infliximab. El primer aspecto<br />
ha sido ampliamente estudiado, y está relacionado<br />
con menor pérdida de respuesta <strong>al</strong> infliximab y menor<br />
número de reacciones a la infusión (27) . El segundo aspecto<br />
todavía no ha sido bien estudiado. Así como el<br />
empleo concomitante de inmunomoduladores, princip<strong>al</strong>mente<br />
azatioprina, en las formas inflamatorias se<br />
asocia con una mayor tasa de respuesta a infliximab<br />
(74% vs. 39%, p=0,007) (28) y menor frecuencia de recidivas<br />
a largo plazo (29) ; esta asociación es menos consistente<br />
en pacientes con fístulas (28,30) .<br />
En un ensayo controlado, la asociación de ciprofloxacino<br />
a infliximab tiende a incrementar la respuesta a las<br />
18 semanas de tratamiento (31) . Otro estudio controlado<br />
retrospectivo muestra mejores resultados en fístulas complejas<br />
asociando a infliximab el empleo de sed<strong>al</strong>es de<br />
drenaje no cortantes, en términos de respuesta inici<strong>al</strong>,<br />
tasa de recurrencia y duración de la respuesta (32) .<br />
¿Qué hacer en caso de pérdida de respuesta o fracaso<br />
de infliximab?<br />
La pérdida de respuesta <strong>al</strong> infliximab es un término muy<br />
utilizado en la práctica clínica diaria pero no bien consensuado.<br />
Podríamos definirlo como la necesidad de<br />
acortar el tiempo entre infusiones a menos de 8 semanas<br />
en 2 ocasiones consecutivas. En el estudio ACCENT<br />
II (24) , el 57% de los pacientes que responden inici<strong>al</strong>mente<br />
a infliximab y pierden la respuesta durante el mantenimiento<br />
recuperan la respuesta <strong>al</strong> incrementar la<br />
dosis a 10 mg/kg. Ante la pérdida de respuesta a infliximab<br />
cobran importancia nuevos fármacos biológicos<br />
como el ad<strong>al</strong>imumab, anticuerpo monoclon<strong>al</strong> humano<br />
que se administra de forma subcutánea. Se ha demostrado<br />
su eficacia en el cierre de las fístulas perian<strong>al</strong>es<br />
complejas en pacientes con pérdida de respuesta o intolerancia<br />
<strong>al</strong> infliximab tras 4 semanas de tratamiento (33) .<br />
Se desconocen los resultados a largo plazo y el esquema<br />
terapéutico de mantenimiento óptimo. El fracaso<br />
del tratamiento con infliximab en la EPA compleja se<br />
define como la ausencia de respuesta tras la administración<br />
de 3 dosis de infliximab de 5 mg/kg separadas<br />
0-2 y 6 semanas. Ante esta situación se debe plantear<br />
una nueva exploración bajo anestesia para detectar y<br />
tratar probables complicaciones como procesos sépticos<br />
ocultos o nuevos trayectos fistulosos no drenados (16) .<br />
Como <strong>al</strong>ternativa a la proctectomía, en caso de fracaso<br />
<strong>al</strong> infliximab se puede ensayar el uso de otros inmunomoduladores<br />
como la ciclosporina iv o el tacrolimus; a<br />
pesar de no disponer de estudios controlados <strong>al</strong> respecto.<br />
La experiencia con ciclosporina se basa en varias series<br />
de casos con una buena y rápida respuesta inici<strong>al</strong> del 83%<br />
tras su administración iv pero con pobres resultados y<br />
posibles efectos secundarios a más largo plazo (2,15) . Respecto<br />
a tacrolimus, en un estudio controlado (34) de corta<br />
duración con 43 pacientes con fístula perian<strong>al</strong>, la tasa de<br />
nefrotoxicidad y la respuesta fue significativamente superior<br />
para tacrolimus a dosis de 0,1 mg/kg/12h frente a<br />
placebo, pero no así la tasa de remisión completa. Un estudio<br />
piloto español que incluye 7 pacientes con fístula<br />
perian<strong>al</strong> o rectovagin<strong>al</strong>, orienta hacia el papel del tacrolimus<br />
en la enfermedad fistulizante refractaria a infliximab<br />
por periodos más largos de tiempo, que se aproximan<br />
más a las necesidades de la práctica clínica y con<br />
escasa nefrotoxicidad, a dosis de 0,05 mg/kg/12h (35) .<br />
También se han utilizado en la EPA tratamientos tópicos<br />
con tacrolimus (36) , metronidazol (37) e infliximab (38) . No se dispone<br />
de estudios controlados que ev<strong>al</strong>úen su eficacia. Respecto<br />
a la inyección loc<strong>al</strong> de infliximab, en una serie corta<br />
de 15 pacientes con fístulas perian<strong>al</strong>es complejas parece<br />
menos eficaz si ha existido previamente una f<strong>al</strong>ta de<br />
respuesta a Infliximab IV (38) . La experiencia con metotrexato<br />
es escasa, 16 de 33 pacientes tratados inici<strong>al</strong>mente<br />
con metotrexate im 25 mg/semana de la serie de Mahadevan<br />
(39) presentaban fístulas, y en ellos el cierre completo<br />
o mejoría se <strong>al</strong>canzó en el 56%, aunque la recidiva fue<br />
frecuente <strong>al</strong> disminuir la dosis o pasar a vía or<strong>al</strong>.<br />
El resultado del empleo de fibrina sellante parece eficaz<br />
con porcentajes de curación superiores <strong>al</strong> tratamiento<br />
quirúrgico convencion<strong>al</strong>, 69% frente a 13 % (RAR 59%;IC<br />
95%:25,9-86,1) en un ensayo controlado randomizado<br />
que incluye 29 pacientes con fístulas an<strong>al</strong>es complejas,<br />
aunque sólo 6 en relación a enfermedad de Crohn (4) . El<br />
tratamiento con trasplante de células madre mesen-<br />
21 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
quim<strong>al</strong>es autólogas a nivel de fístulas perian<strong>al</strong>es y rectovagin<strong>al</strong>es<br />
en pacientes con enfermedad de Crohn parece<br />
prometedor en un ensayo en fase I con 5 pacientes,<br />
pero sus resultados precisan confirmarse en ensayos<br />
controlados con un número superior de pacientes y<br />
mayores periodos de seguimiento (40) .<br />
Opciones quirúrgicas<br />
Dado que en la mayoría de estos pacientes el debut de la<br />
enfermedad es en su juventud, los tratamientos que se empleen<br />
deberán tender a minimizar las secuelas, sobre todo<br />
la incontinencia an<strong>al</strong>, que supondría un importante menoscabo<br />
en la c<strong>al</strong>idad de vida del paciente. Como describen<br />
Sing y cols. (41) podemos dividir las actuaciones quirúrgicas<br />
sobre la EPA en el paciente con EC en cuatro grupos:<br />
1) Tratamiento urgente de la sepsis: incluye la incisión<br />
y el drenaje de los abscesos; 2) Cirugía de limitación de<br />
daños: está orientada a una fase más crónica de la supuración<br />
an<strong>al</strong> en la que los tratamientos no quirúrgicos<br />
no consiguen el control de la situación, hablaríamos de<br />
la colocación de sed<strong>al</strong>es, drenaje de colecciones cronificadas<br />
y de los estomas de desfuncion<strong>al</strong>ización; 3)Tratamientos<br />
definitivos: fistulotomía, colgajo de avance rect<strong>al</strong>,<br />
esfinterotomía; 4) Resecciones intestin<strong>al</strong>es: proctectomía,<br />
proctocolectomía, resecciones proxim<strong>al</strong>es.<br />
Revisión de la evidencia sobre EPA<br />
en la enfermedad de Crohn<br />
Como resumen recogemos las princip<strong>al</strong>es recomendaciones<br />
<strong>al</strong> respecto del tratamiento de las fístulas perian<strong>al</strong>es<br />
complejas de la enfermedad de Crohn procedente<br />
de dos documentos:<br />
Parámetros prácticos de la Sociedad Americana de<br />
Cirujanos Colorect<strong>al</strong>es (42) .<br />
- Las fístulas an<strong>al</strong>es asintomáticas en pacientes con enfermedad<br />
de Crohn no necesitan ser tratadas. Nivel de<br />
evidencia IV, grado B.<br />
- Las fístulas an<strong>al</strong>es bajas, simples, en pacientes con enfermedad<br />
de Crohn pueden ser tratadas con fistulotomía.<br />
Nivel de evidencia IV, grado B.<br />
- Las fístulas an<strong>al</strong>es complejas en pacientes con enfermedad<br />
de Crohn pueden ser tratadas con sed<strong>al</strong>es de<br />
drenaje de larga duración. Nivel de evidencia IV, grado<br />
B.<br />
- Las fístulas an<strong>al</strong>es complejas en pacientes con enfermedad<br />
de Crohn pueden ser tratadas con colgajos de<br />
avance si la mucosa rect<strong>al</strong> es de características norm<strong>al</strong>es.<br />
Nivel de evidencia IV, grado B.<br />
Consenso Europeo basado en la evidencia (ECCO) (16)<br />
Enfermedad perian<strong>al</strong> compleja<br />
Como primera opción, en combinación con el tratamiento<br />
quirúrgico, deben utilizarse los antibióticos<br />
y/o la azatioprina/6-MP a pesar de la ausencia de ensayos<br />
clínicos (Nivel de evidencia 4, grado D). Debe<br />
descartarse la presencia de abscesos perian<strong>al</strong>es y, si<br />
existiesen, deben ser drenados. El infliximab debe utilizarse<br />
como segunda línea de tratamiento (nivel de<br />
evidencia 1b, grado B). Se recomienda la colocación<br />
de sed<strong>al</strong>es (nivel de evidencia 4, grado D). Una colostomía<br />
de exclusión puede restaurar la c<strong>al</strong>idad de<br />
vida en los pacientes muy sintomáticos (nivel de evidencia<br />
4, grado D).<br />
Tratamiento de mantenimiento<br />
Debe utilizarse AZA/6MP con o sin sed<strong>al</strong>es de drenaje,<br />
a largo plazo, (nivel de evidencia 2b, grado C). Si esto<br />
fracasa, debe añadirse infliximab para inducción y mantenimiento<br />
durante <strong>al</strong> menos 1 año (nivel evidencia 1B,<br />
grado A). Si el infliximab fracasa, el uso de azatioprina<br />
o metotrexato con antibióticos asociados es la terapéutica<br />
de elección (nivel 5, grado D). Dependiendo de la<br />
gravedad de la enfermedad, puede re<strong>al</strong>izarse una colostomía<br />
con posterioridad o una protectomía como último<br />
recurso (nivel 5, grado D).<br />
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23 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
DEBATE<br />
Metotrexato, sí o no en la colitis ulcerosa<br />
A FAVOR<br />
Y. González Lama, J. P. Gisbert<br />
Servicio de Aparato Digestivo. Hospit<strong>al</strong> Universitario de La Princesa. Madrid. España<br />
Esta revisión ha sido re<strong>al</strong>izada en parte gracias a dos becas concedidas por el Instituto de S<strong>al</strong>ud Carlos III (C03/02, y PI 050109)<br />
Introducción<br />
Todavía hoy muchos pacientes con enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>) necesitan sobrepasar los límites<br />
de la terapia convencion<strong>al</strong> para <strong>al</strong>canzar la remisión crítica,<br />
lo cu<strong>al</strong> es más frecuente si ceñimos el concepto de<br />
terapia convencion<strong>al</strong> a aquella que viene av<strong>al</strong>ada por<br />
una clara evidencia científica; esto es, ensayos clínicos<br />
controlados y <strong>al</strong>eatorizados con significación estadística,<br />
lo cu<strong>al</strong> puede excluir a <strong>al</strong>gunos tratamientos que, si<br />
bien hubieran podido ser de utilidad a <strong>al</strong>gunos pacientes,<br />
no consiguieron presentar la credenci<strong>al</strong> de la evidencia.<br />
Este podría ser muy bien el caso del metotrexate<br />
(MTX) en la colitis ulcerosa (CU), de t<strong>al</strong> forma que,<br />
imbuidos en la nueva era de los tratamientos biológicos<br />
y la medicina basada en la evidencia, lo que podría<br />
ser una buena <strong>al</strong>ternativa terapéutica ha quedado prácticamente<br />
en el olvido para muchos especi<strong>al</strong>istas.<br />
Bases para plantear la posible utilidad<br />
del MTX en la CU<br />
El MTX, pionero en los fármacos de diseño, fue pensado<br />
para competir con el ácido fólico por la enzima dihidrofolato<br />
reductasa, interfiriendo de esta forma en la síntesis<br />
de DNA y ejercer, a dosis <strong>al</strong>tas, su acción quimioterápica.<br />
Sin embargo, hoy sabemos que éste no es el mecanismo<br />
por el que podría ser útil en la <strong>EII</strong>, postulándose<br />
otras propiedades que, a dosis bajas, podrían ser la<br />
justificación de su eficacia en la <strong>EII</strong>: inhibe la proliferación<br />
celular, la producción de purinas y metioninas, dificulta<br />
la formación de anticuerpos o moléculas proinflamatorias<br />
como interleuquinas o eicosanoides, y produce<br />
acúmulo de adenosina en los tejidos cuya utilidad antiinflamatoria<br />
ha sido muy debatida (1) . En definitiva, no<br />
está claro por qué mecanismo el MTX puede ser útil en<br />
la <strong>EII</strong>; sin embargo, desde los primeros estudios piloto<br />
llevados a cabo a fin<strong>al</strong>es de los 80 en los que se obtuvieron<br />
resultados positivos y optimistas tanto en pacientes<br />
con enfermedad de Crohn (EC) como en pacientes con<br />
CU, tanto corticorresistentes como corticodependientes<br />
(2,3) , suficientes trabajos han proporcionado una experiencia<br />
satisfactoria con MTX en EC, que se apoya fundament<strong>al</strong>mente<br />
en los trabajos del grupo cooperativo<br />
norteamericano, que demuestran que el MTX es eficaz<br />
tanto en la inducción de la remisión de la EC (4) como en<br />
su mantenimiento (5) . Así pues, todo esto ha de llevarnos<br />
a pensar que, si bien desconocemos cuál es el mecanismo<br />
de acción por el que el MTX es eficaz en la EC, no<br />
hay duda de que lo es y no parece haber motivo para no<br />
pensar que podría serlo también en la CU.<br />
Experiencias controladas con MTX en CU<br />
Sólo existen dos trabajos <strong>al</strong>eatorizados y controlados<br />
que ev<strong>al</strong>úen la eficacia del MTX frente a placebo en pacientes<br />
con CU. El primero de ellos (6) es un trabajo israelí<br />
en el que 67 pacientes corticorresistentes son randomizados<br />
para recibir placebo o MTX or<strong>al</strong> a dosis de 12,5<br />
mg/semana, sin que se encontraran diferencias entre los<br />
dos brazos ni en la inducción de la remisión ni en su<br />
mantenimiento. Pocos años después, un grupo español (7)<br />
randomizó 34 pacientes con CU corticodependiente para<br />
recibir azatioprina, MTX (15 mg/semana de forma or<strong>al</strong>)<br />
o placebo, revelándose la primera como superior a las<br />
otras dos <strong>al</strong>ternativas de forma estadísticamente significativa,<br />
si bien el MTX, aunque obtuvo tasas de respuesta<br />
muy superiores a las <strong>al</strong>canzadas con placebo, éstas<br />
no <strong>al</strong>canzaron la significación estadística, lo que invita<br />
a pensar en un problema de tamaño muestr<strong>al</strong>. En<br />
cu<strong>al</strong>quier caso, no se puede concluir otra cosa diferente<br />
a que no hay evidencia que av<strong>al</strong>e el uso de MTX en<br />
la CU, lo cu<strong>al</strong>, desde el punto de vista de la medicina basada<br />
en la evidencia, es un hecho.<br />
Otras experiencias con MTX en la CU<br />
A pesar de ello, se pueden encontrar en la literatura varias<br />
experiencias no controladas con MTX en pacientes<br />
con CU que obtienen resultados satisfactorios; es cierto<br />
que la mayoría de los trabajos son retrospectivos y en<br />
muchos casos incluyen pacientes de EC, pero no dejan<br />
de tener un v<strong>al</strong>or, sobre todo teniendo en cuenta que<br />
en tot<strong>al</strong> suman 140 pacientes con CU que han recibido<br />
MTX (Tabla I), <strong>al</strong>canzando una tasa glob<strong>al</strong> de respuesta<br />
del 60%, y de remisión en torno <strong>al</strong> 50%, lo que recuerda<br />
bastante a las tasas de respuesta que se han venido<br />
obteniendo con MTX en la EC.<br />
Más aún, llama la atención cómo, a pesar de no haber<br />
evidencia de la utilidad del MTX en la CU, éste se ha venido<br />
utilizando t<strong>al</strong> y como se refleja en otro tipo de publicaciones.<br />
Así por ejemplo, en una encuesta euro-americana<br />
sobre el uso de inmunomoduladores en la <strong>EII</strong>, remitida<br />
a 300 especi<strong>al</strong>istas en 14 países, el 30% admitieron<br />
tener experiencia en el uso de MTX ya sea en EC o<br />
CU (8) ; por otro lado, la posición ofici<strong>al</strong> del grupo it<strong>al</strong>iano<br />
para el estudio de la <strong>EII</strong>, basada en el método RAND<br />
que combina mediante un procedimiento informático<br />
24 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Debate<br />
Tabla I. Experiencias con metotrexato.<br />
Autor Dosis (mg) Vía Nº ptes CU Buena respuesta Remisión<br />
Kozarec 2 (1989) 25 Intramuscular 7 5 -<br />
Oren 6 (1996) 12 Or<strong>al</strong> 30 14 14<br />
Maté 7 (2000) 15 Or<strong>al</strong> 14 8 8<br />
P<strong>al</strong>ouzzi 28 (2002) 12,5 Intramuscular 10 10 6<br />
Siveke 29 (2003) 25 Intramuscular 4 4 4<br />
Soon 30 (2004) 15 Or<strong>al</strong> 6 3 -<br />
Cummings 31 (2005) 20 Or<strong>al</strong> 50 27 21<br />
Gibson 18 (2006) 15-25 Subcutánea 19 13 12<br />
Tot<strong>al</strong> 140 84 (60%) 65 (51%)<br />
la evidencia de la literatura con las opiniones de los expertos,<br />
consideró apropiados sólo 212 escenarios de los<br />
2781 posibles en cuanto <strong>al</strong> empleo de inmunomoduladores<br />
en la <strong>EII</strong>, incluyendo como apropiado el MTX en<br />
pacientes con CU que son resistentes o intolerantes a<br />
los agentes tiopurínicos (9) . Fin<strong>al</strong>mente, este año se ha<br />
presentado una experiencia francesa consistente en una<br />
cohorte de pacientes con <strong>EII</strong> diagnosticados consecutivamente<br />
en toda Francia que incluye 7679 pacientes con<br />
CU, de los que el 2% (>150 pacientes) han recibido<br />
MTX (10) . Así pues, parece que a pesar de no disponer de<br />
suficiente evidencia, se trata de una <strong>al</strong>ternativa terapéutica<br />
empleada en mayor o menor medida y con unos<br />
resultados favorables, por lo que cabe preguntarse cuál<br />
es la razón por la que no se ha conseguido demostrar<br />
esta supuesta eficacia en ensayos controlados.<br />
¿Por qué no disponemos de evidencia que av<strong>al</strong>e<br />
el uso del MTX en la CU?<br />
Al an<strong>al</strong>izar cuidadosamente los ensayos controlados ya<br />
comentados, lo primero que llama la atención es la dosis<br />
empleada. Si aprovechamos la experiencia acumulada<br />
con MTX en la EC, parece claro que el MTX se debe<br />
emplear a dosis superiores a 15 mg/semana, t<strong>al</strong> y como<br />
se recoge en las guías de la Sociedad Británica a este respecto<br />
(11) , y como se extrae de los trabajos del grupo<br />
cooperativo norteamericano, que demostraron la eficacia<br />
del MTX a dosis de 25 mg/semana en la inducción<br />
de la remisión (4) , y de 15 mg/semana en su mantenimiento<br />
(5) . Por su parte, los estudios controlados que fueron<br />
negativos en EC fueron aquellos que emplearon dosis<br />
más bajas (12,13) .<br />
En este sentido, un estudio retrospectivo que an<strong>al</strong>izó 55<br />
pacientes con <strong>EII</strong> (EC y CU) tratados con MTX concluyó<br />
que el único factor relacionado con el <strong>al</strong>cance de la respuesta<br />
fue la dosis empleada, y no el tipo de enfermedad<br />
(14) . De hecho, en un estudio previo que incluía pacientes<br />
con EC y CU y en el que se concluyó que dosis de<br />
15 y 25 mg/semana eran superponibles en eficacia, buena<br />
parte de aquellos pacientes que recibían las dosis más<br />
bajas y que no obtuvieron buena respuesta fueron rescatados<br />
con las dosis más <strong>al</strong>tas (15) . Así pues, parece que<br />
la dosis es un aspecto clave que no ha sido bien abordado<br />
en los ensayos controlados en CU, en los que se ha<br />
empleado dosis probablemente demasiado bajas.<br />
Por otro lado, la vía de administración del MTX en este<br />
tipo de pacientes es también controvertida: si bien la<br />
administración intramuscular ha sido la empleada clásicamente<br />
por ser la absorción errática (16) por vía or<strong>al</strong>, la<br />
primera ha venido dando paso a la segunda en base a<br />
muy pocos datos en la literatura, fundament<strong>al</strong>mente un<br />
escuetísimo estudio que comprueba niveles plasmáticos<br />
de MTX superponibles en pacientes con CU, EC y artritis<br />
reumatoide (17) , lo cu<strong>al</strong> queda en entredicho en un estudio<br />
posterior en el que no se consigue relacionar el<br />
<strong>al</strong>cance de la respuesta con los niveles plasmáticos de<br />
MTX (15) . Para terminar de complicar las cosas, muy recientemente<br />
se ha presentado un trabajo retrospectivo<br />
en el que se propugna la buena aceptación y eficacia de<br />
la vía subcutánea (18) .<br />
¿Podemos emplear el MTX en la CU?<br />
No disponemos de ensayos comparables a los que encontramos<br />
en EC en CU, pese a lo cu<strong>al</strong> y en base a lo ya<br />
comentado, cabe estar de acuerdo con las guías de la<br />
Sociedad Británica que suponen <strong>al</strong> MTX la misma eficacia<br />
tanto en EC como en CU (19) , y que recomienda el MTX<br />
junto a los agentes tiopurínicos en pacientes corticodependientes<br />
o corticorresistentes (11) . En cu<strong>al</strong>quier caso, es<br />
necesario un estudio controlado que ev<strong>al</strong>úe la eficacia<br />
y seguridad de dosis adecuadas de MTX por vía parenter<strong>al</strong><br />
en la inducción de la remisión y su mantenimiento<br />
en pacientes con CU, y probablemente encontráramos<br />
en él resultados superponibles a los ya <strong>al</strong>canzados<br />
por el MTX en la EC.<br />
¿Por qué ampliar el arsen<strong>al</strong> terapéutico<br />
si disponemos de una <strong>al</strong>ternativa quirúrgica?<br />
Si bien el abordaje tradicion<strong>al</strong> de la CU reserva un espacio<br />
para el tratamiento médico y otro para el quirúrgico,<br />
el paso del tiempo ha ido estrechando éste último gracias<br />
a los nuevos tratamientos que venimos incorporando<br />
a nuestro arsen<strong>al</strong> terapéutico. Es por tanto una tendencia<br />
natur<strong>al</strong> que queda claramente expresada en dos<br />
estudios epidemiológicos presentados este mismo año,<br />
uno noruego (20) y otro danés (21) , que vienen a concluir que<br />
25 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
a pesar de que la incidencia de <strong>EII</strong> en gener<strong>al</strong> y de CU en<br />
particular crece, cada vez se indican menos cirugías.<br />
El motivo fundament<strong>al</strong> que nos empuja a expandir el arsen<strong>al</strong><br />
médico es que la <strong>al</strong>ternativa quirúrgica del reservorio<br />
íleo-an<strong>al</strong>, necesaria a veces, no es demasiado buena,<br />
fundament<strong>al</strong>mente por su <strong>al</strong>ta tasa de complicaciones<br />
(hasta un 50% en 10 años (22) , que pueden ser graves e implicar<br />
un f<strong>al</strong>lo del reservorio, o no tan graves pero empobrecedoras<br />
de la c<strong>al</strong>idad de vida, como la disfunción sexu<strong>al</strong>,<br />
la pérdida de fertilidad o de la continencia, siendo<br />
el princip<strong>al</strong> cab<strong>al</strong>lo de bat<strong>al</strong>la la reservoritis, que afecta<br />
hasta un 60% de los pacientes y se cronifica en aproximadamente<br />
un 10% (23) . Fin<strong>al</strong>mente, otros argumentos que<br />
justificaban la actitud quirúrgica, como la c<strong>al</strong>idad de vida<br />
y el riesgo de cáncer, comienzan a tamb<strong>al</strong>earse, ya que la<br />
primera es difícil de ev<strong>al</strong>uar (24,25) y se han descrito casos de<br />
cáncer en la mucosa remanente de pacientes con reservorio<br />
(26) . Así, de acuerdo con una reciente revisión sistemática<br />
acerca de la c<strong>al</strong>idad de vida en pacientes con reservorio<br />
íleo-an<strong>al</strong>, parece claro que ésta no puede ser considerada<br />
“norm<strong>al</strong>” y que se debe recurrir a la <strong>al</strong>ternativa<br />
quirúrgica tan solo en ausencia de otras <strong>al</strong>ternativas (25) , entre<br />
las cu<strong>al</strong>es deberíamos, probablemente, incluir el MTX.<br />
¿Podría el MTX tener otra utilidad<br />
para los pacientes con CU?<br />
Los tratamientos biológicos han irrumpido en la<br />
CU y nos vemos obligados a aprovechar la experiencia<br />
que hemos acumulado con ellos en la EC.<br />
En este sentido, parece claro que la optimización<br />
del tratamiento con infliximab pasa por la inmunosupresión<br />
concomitante, ya sea con agentes tiopurínicos<br />
o con MTX (27) , de hecho, la experiencia<br />
con tratamiento combinado de infliximab y MTX<br />
en reumatología es enormemente favorable. Así<br />
pues, cabe pensar que si ya empezamos a hablar<br />
de infliximab en CU, probablemente en un futuro<br />
próximo estemos hablando de infliximab y MTX en<br />
la CU.<br />
Conclusiones<br />
Aunque no existe evidencia cierta de la utilidad del<br />
MTX en la CU, hay suficientes datos en la literatura<br />
para suponer lo contrario, lo que nos lleva a pensar<br />
que es posible que se hubieran obtenido otros<br />
resultados en los estudios controlados si se hubiera<br />
ensayado la dosis y la vía de administración adecuadas.<br />
Así pues, debemos continuar los esfuerzos por<br />
ampliar el arsen<strong>al</strong> farmacológico para la CU, incluyendo<br />
probablemente <strong>al</strong> MTX, y restringir progresivamente<br />
las indicaciones de cirugía.<br />
Por otro lado, el MTX puede ser de utilidad además como<br />
tratamiento inmunosupresor coadyuvante a los nuevos<br />
tratamientos biológicos.<br />
En definitiva, todavía es pronto para enterrar <strong>al</strong> MTX<br />
en la CU.<br />
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EN CONTRA<br />
J. de Oca<br />
Servicio de Cirugía Gener<strong>al</strong> y Digestiva. Hospit<strong>al</strong> Universitario de Bellvitge. Barcelona. España<br />
Introducción<br />
El metotrexato (MTX) nació en 1948. Por aquél entonces,<br />
Sydney Farber, un conocido pediatra del Children´s<br />
Hospit<strong>al</strong> de Boston investigaba el papel del ácido fólico<br />
en el cáncer. Su búsqueda de antimetabolitos del folato<br />
dio como resultado la elaboración del MTX, cuyo<br />
uso como agente antineoplásico fue aprobado por la<br />
FDA en 1953.<br />
Esenci<strong>al</strong>mente, el MTX inhibe de forma competitiva<br />
la tetrahidrofolato reductasa (THFR) que es un<br />
enzima implicado en la síntesis del ácido fólico. El<br />
fármaco, que es mil veces más afín por dicho enzima<br />
que el ácido fólico, frena la síntesis de éste último,<br />
el cu<strong>al</strong> a su vez es necesario para la síntesis de<br />
novo del nucleótido timidina y por ende del DNA.<br />
La droga también está implicada en el freno de la<br />
timidilato sintetasa y de determinadas reacciones<br />
de transmetilación que así mismo conllevan un serio<br />
menoscabo en la síntesis de DNA y RNA, y por<br />
tanto en la proliferación celular. Sabemos que el<br />
MTX actúa en la fase S del ciclo celular en especi<strong>al</strong><br />
de aquellas células caracterizadas por una rápida<br />
proliferación.<br />
Así pues, el MTX se configuraba como una potente<br />
droga antineoplásica en sus inicios por lo que a dosis<br />
<strong>al</strong>tas se ha venido empleando en leucemias, osteosarcoma,<br />
tumores trofoblásticos y en determinados<br />
tumores de mama. Con el transcurso del tiempo<br />
y en base a su reconocido efecto antiinflamatorio,<br />
se ensayaron dosis más bajas en enfermedades in-<br />
27 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
flamatorias crónicas como psoriasis, artritis reumatoide<br />
y también en la enfermedad de Crohn, aspecto<br />
éste que no es motivo de discusión en este capítulo<br />
y cuyos resultados clínicos ya son ampliamente<br />
conocidos.<br />
Si bien los mecanismos de acción del MTX a dosis <strong>al</strong>tas<br />
como fármaco antineoplásico están bien establecidos,<br />
no ocurre lo mismo cuando se emplea a dosis<br />
bajas como fármaco antiinflamatorio (1,2) . Se especula,<br />
entre otras hipótesis, que su acción inhibidora de la<br />
síntesis de purinas conllevaría un <strong>al</strong>to acúmulo celular<br />
de adenosina, que es bien sabido tiene un potente<br />
efecto antiinflamatorio. Pese a dicho desconocimiento,<br />
el fármaco se ha venido empleando en enfermedades<br />
inflamatorias crónicas con buenos resultados<br />
como en la enfermedad de Crohn (EC) y muy discutibles<br />
en la colitis ulcerosa (CU).<br />
¿Por qué no hay que administrar MTX en la CU?<br />
Escasa eficacia terapéutica<br />
En primer lugar, porque es un fármaco, que si bien<br />
inici<strong>al</strong>mente puede aportar casos de remisiones o más<br />
bien de mejorías, hasta la fecha no ha demostrado<br />
que dicha inducción a la remisión sea superior a la<br />
azatioprina o a los s<strong>al</strong>icilatos (3) . Y además, su empleo<br />
a largo plazo en estudios abiertos no controlados ha<br />
sido incapaz de mantener dicha mejoría en más de<br />
un 20% de los pacientes. Mate Jiménez y cols, en un<br />
estudio comparativo entre 6-MP, MTX (15 mg/semana<br />
or<strong>al</strong>) y s<strong>al</strong>icilatos, en 34 pacientes con CU, demostraron<br />
que el MTX no era superior a los demás<br />
fármacos en inducir remisión, definiendo como remisión<br />
un score de la Cínica Mayo
Debate<br />
Tabla I. Pacientes tratados con metotrexato incluidos<br />
en estudios publicados en los últimos 17 años.<br />
Kozarek 1989 (12) 7<br />
Baron 199 (35) 8<br />
Oren 1997 (11) 30<br />
Egan 1996 10<br />
Mate Jiménez 2000 (4) 34<br />
Paoluzi 2002 (3) 10<br />
Cummings 2005 (7) 50<br />
Tot<strong>al</strong> 149<br />
Si nos remitimos a los estudios abiertos no controlados,<br />
el panorama es más sombrío por cuanto el<br />
número tot<strong>al</strong> de pacientes estudiados, incluyendo<br />
a los de Oren, no supera los 150 en 17 años (Tabla<br />
I). Y por si fuera poco, los estudios difieren entre<br />
sí en cuanto a las dosis y las vías de administración<br />
(Tabla II).<br />
N<br />
Alternativa quirúrgica<br />
Al margen del escaso soporte científico que tiene el uso<br />
del MTX en la CU, el núcleo centr<strong>al</strong> del debate debe girar,<br />
a mi modo de ver, en torno a las opciones que se deben<br />
ofertar <strong>al</strong> paciente que ha mostrado una evidente<br />
refractariedad o dependencia a los esteroides. Llegados<br />
a este punto, tanto el gastroenterólogo como el cirujano<br />
deben tener presentes dos premisas:<br />
- Primera: que la insistencia en tratar dichos pacientes<br />
con drogas como la AZA o el MTX, no va a proporcionar<br />
un porcentaje de remisión superior <strong>al</strong> 68% y que<br />
dicha remisión en el caso del MTX no se mantendrá en<br />
más de un 14%.<br />
- Segunda: que frente a esos resultados, la <strong>al</strong>ternativa<br />
quirúrgica, basada en una proctocolectomía tot<strong>al</strong> restauradora<br />
con reservorio íleo-an<strong>al</strong> puede proporcionar<br />
hasta un 75 % de buenos resultados funcion<strong>al</strong>es.<br />
El paciente, a su vez, debe conocer cuáles son los riesgos<br />
de dicha intervención y cuáles son las complicaciones<br />
que conforman ese 25-30% de fracasos del reservorio<br />
íleo-an<strong>al</strong> (RIA) (Tabla III):<br />
1. El riesgo de complicaciones sépticas a largo plazo se<br />
sitúa <strong>al</strong>rededor del 25%, siendo las fístulas reservorio-cutáneas<br />
y reservorio-vagin<strong>al</strong>es las princip<strong>al</strong>es<br />
causas desencadenantes y que conducen muchas veces<br />
a la exéresis o desfuncion<strong>al</strong>ización del reservorio<br />
(13) .<br />
2. Las posibilidades de haber experimentado <strong>al</strong> menos<br />
un episodio de reservoritis <strong>al</strong> año es del 50% (14) . Dichos<br />
episodios responden la mayor parte de las veces<br />
<strong>al</strong> tratamiento antibiótico pero; sin embargo, un<br />
porcentaje muy reducido de los mismos fin<strong>al</strong>izan en<br />
un cuadro clínico, endoscópico e histológico de cronicidad,<br />
que puede conducir <strong>al</strong> fracaso del reservorio.<br />
3. El índice de disfunción esfinteriana <strong>al</strong>canza hasta el<br />
25%, cuando se trata de pequeñas pérdidas líquidas<br />
acaecidas de forma inconsciente durante la noche y<br />
no más de un 6% durante el día. El tratamiento con<br />
fármacos antidiarreicos mejora parci<strong>al</strong>mente la sintomatología.<br />
A su vez, el porcentaje de pacientes<br />
que refiere urgencia defecatoria no excede del<br />
15% (15) .<br />
4. Otras complicaciones incluyen la estenosis (7%) y la<br />
disfunción sexu<strong>al</strong> (4-6%), el dolor abdomin<strong>al</strong> frecuente<br />
(8%) y el escozor perine<strong>al</strong> rebelde (7%) (15) .<br />
Glob<strong>al</strong>mente, las complicaciones se acumulan a lo largo<br />
de los primeros 60 meses y posteriormente se estabilizan,<br />
siendo la incidencia de morbilidad superior a la<br />
registrada en los RIA practicados por poliposis familiar<br />
colónica. Sobrepasados los diez años el porcentaje de<br />
fracasos del reservorio que obliga a su exéresis oscila según<br />
las series entre el 8 y el 15% (13,16) .<br />
También deberá saber el paciente que, en ausencia de<br />
complicaciones, su c<strong>al</strong>idad de vida va a ser muy similar<br />
a la que experimentó en los periodos de remisión de su<br />
enfermedad (17) .<br />
Conclusión<br />
En conclusión, el uso del MTX en la CU no está justificado<br />
hoy en día debido a tres razones bien claras:<br />
su pobre eficacia terapéutica, los escasos estudios<br />
que existen en la literatura y su toxicidad en relación<br />
a otros fármacos y a su eficacia terapéutica. Los pacientes<br />
con CU refractaria o dependiente de los esteroides<br />
deben ser debidamente informados sobre<br />
las opciones quirúrgicas en términos de resultados y<br />
c<strong>al</strong>idad de vida.<br />
Tabla II. Variabilidad en dosificación y vías de administración en los estudios sobre MTX en la CU disponibles en la literatura.<br />
dosis<br />
administración<br />
Kozarek 1989 25 mg/semana im<br />
Baron 1993 15 mg/semana or<strong>al</strong><br />
Oren 1997 12,5 mg /semana or<strong>al</strong><br />
Egan 1996 15/25 mg/semana sc<br />
Mate Jiménez 2000 15 mg/semana or<strong>al</strong><br />
Paoluzi 2002 12,5 mg/semana im<br />
Cummings 2005 19,9 mg/semana or<strong>al</strong><br />
29 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Tabla III. Princip<strong>al</strong>es complicaciones de los reservorios íleo-an<strong>al</strong>es. En la columna de la izquierda datos extraídos<br />
de diversas series mundi<strong>al</strong>es; en la derecha, resultados en el Hospit<strong>al</strong> Universitario de Bellvitge (datos en %).<br />
Diversas series mundi<strong>al</strong>es<br />
Hospit<strong>al</strong> Universitario de Bellvitge<br />
Complicaciones sépticas 25 15,5<br />
Reservoritis 50 29<br />
Disfunción esfinteriana 27 24,4<br />
Disfunción sexu<strong>al</strong> 27 4,3<br />
Fracaso del reservorio 8-15 13,4<br />
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COMENTARIO<br />
E. Cabré Gelada<br />
Servicio de Aparato Digestivo. Hospit<strong>al</strong> Universitario Germans Trias i Pujol. Bad<strong>al</strong>ona. España<br />
Los artículos que preceden a este comentario son un fiel<br />
reflejo de los argumentos esgrimidos por los doctores<br />
González-Lama y de Oca, en el debate que tuvo lugar<br />
el pasado día 7 de Octubre de 2006, en el marco de la<br />
XVII Reunión Nacion<strong>al</strong> de GETECCU, que quien firma estas<br />
líneas tuvo el privilegio de moderar. Como en la inmensa<br />
mayoría de debates en los que se plantea una<br />
cuestión dicotómica (sí/no), ninguno de los contendientes<br />
30 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Debate<br />
tiene toda la razón. En Medicina nada es blanco o negro<br />
porque la vida es polícroma o, como mínimo, muestra<br />
todos los matices del gris.<br />
Si el cometido de moderar consiste en evitar extremismos<br />
y acercar posiciones, mi tarea es (fue) fácil porque,<br />
sorprendentemente, ambos ponentes estuvieron de<br />
acuerdo en lo fundament<strong>al</strong>: “en base a los resultados<br />
de los dos estudios controlados publicados hasta la fecha<br />
(1,2) , no existe evidencia científica para recomendar el<br />
uso de metotrexato en la colitis ulcerosa”. Partiendo de<br />
esta base, el debate se centró en dos cuestiones: a) ¿qué<br />
v<strong>al</strong>or tienen las experiencias no controladas con metotrexato<br />
en la colitis ulcerosa?, y b) ¿hay que ampliar a<br />
ultranza el arsen<strong>al</strong> terapéutico de una enfermedad que<br />
se cura con la colectomía?<br />
Respecto <strong>al</strong> primer aspecto es revelador cómo la cifra<br />
de <strong>al</strong>rededor de 140 pacientes con colitis ulcerosa tratados<br />
con metotrexato en los distintos estudios publicados,<br />
es v<strong>al</strong>orada como notable por el defensor del “sí”<br />
y como irrisoria por el partidario del “no”, y sus resultados<br />
interpretados de manera optimista o pesimista en<br />
función del prisma bajo el cu<strong>al</strong> se an<strong>al</strong>icen. Parece claro<br />
que unos datos que permiten llegar a conclusiones<br />
tan divergentes son probablemente de escaso v<strong>al</strong>or pero,<br />
como mínimo, no deben cerrar todavía la puerta <strong>al</strong> potenci<strong>al</strong><br />
uso de este fármaco en la colitis ulcerosa.<br />
Probablemente, el argumento más utilizado en contra<br />
del uso de fármacos de eficacia no absolutamente probada,<br />
como el metotrexato en esta enfermedad, (por<br />
supuesto, el Dr. de Oca también lo esgrime) es que ésta<br />
se cura con la colectomía. A menudo, se añade coloqui<strong>al</strong>mente<br />
aquello de “muerto el perro, se acabó la<br />
rabia”. Pero cabe añadir <strong>al</strong> refrán (más de un enfermo<br />
colectomizado, a buen seguro, lo haría): “¡pero quedan<br />
las pulgas!”, porque la ileostomía de Brooke y, sobre<br />
todo, el reservorio íleo-an<strong>al</strong> no están exentos de<br />
complicaciones, a veces muy molestas para el paciente.<br />
Que los resultados funcion<strong>al</strong>es de los reservorios en<br />
las series del grupo <strong>al</strong> que pertenece el Dr. de Oca sean<br />
excelentes no es de extrañar, dado que este grupo fue<br />
pionero con esta técnica en nuestro país, pero posiblemente<br />
no reflejan la situación gener<strong>al</strong> <strong>al</strong> respecto.<br />
Por tanto, el corolario que emana del famoso refrán<br />
es que “sólo hay que matar a los perros rabiosos”. Es<br />
decir, no hay que anteponer el uso de fármacos de eficacia<br />
no probada a la colectomía en los casos de colitis<br />
extensa grave refractaria, en los que demorar el tratamiento<br />
quirúrgico puede llegar a poner en peligro<br />
la vida del paciente, pero en otros casos (es cierto que<br />
poco frecuentes), como colitis dist<strong>al</strong> refractaria o colitis<br />
en brote crónico continuo, puede ser adecuado ofrecerle<br />
<strong>al</strong> paciente este tipo de <strong>al</strong>ternativas si es reacio<br />
a la cirugía.<br />
Después de haber asistido <strong>al</strong> debate, y oído a los ponentes<br />
y las intervenciones de los asistentes en la s<strong>al</strong>a,<br />
mi respuesta a la pregunta “metotrexato en la colitis ulcerosa:<br />
¿sí o no?” fue “¿por qué no, en determinados<br />
pacientes?”. Y no pude dejar de pensar que el metotrexato<br />
tuvo con la enfermedad de Crohn la suerte de<br />
disponer de pocos, pero adecuados, ensayos clínicos <strong>al</strong>eatorios<br />
positivos (3,4) , mientras, en el caso de la colitis ulcerosa<br />
el ensayo negativo de Oren et <strong>al</strong>. (1) – criticado ya<br />
un comentario editori<strong>al</strong> que lo acompañaba por el uso<br />
de dosis excesivamente bajas del fármaco y, posiblemente<br />
por una vía poco adecuada (5) – ha pesado como<br />
una losa frenando la re<strong>al</strong>ización de más estudios controlados<br />
de mejor c<strong>al</strong>idad. Es por ello que me permito<br />
fin<strong>al</strong>izar enmendando la conclusión en la que ambos<br />
ponentes estuvieron de acuerdo: “no es que no exista<br />
evidencia científica para recomendar el uso de metotrexato<br />
en la colitis ulcerosa, es que no se dispone de<br />
ella, pero puede que exista: ¡busquémosla!”.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Oren R, Arber N, Odes S, Moshkowitz M, Keter D, Pomeranz I et <strong>al</strong>.<br />
Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: A double- blind, randomized,<br />
Israeli multicenter tri<strong>al</strong>. Gastroenterology 1996; 110:<br />
1416-21.<br />
2. Maté-Jiménez J, Hermida C, Cantero-Perona J, Moreno-Otero R. 6-Mercaptopurine<br />
or methotrexate added to prednisone induces and maintains<br />
remission in steroid-dependent inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol<br />
Hepatol 2000; 12:1227-33.<br />
3. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L et <strong>al</strong>.<br />
Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med 1995;<br />
332:292-7.<br />
4. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH et<br />
<strong>al</strong>. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of<br />
remission in Crohn’s disease. N Engl J Med 2000; 342:1627-32.<br />
5. Kozarek RA. Methotrexate and ulcerative colitis: Wrong drug? Wrong<br />
dose? Or wrong disease? Gastroenterology 1996; 110:1652-6.<br />
31 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
PUBLICACIONES ESPAÑOLAS<br />
EN REVISTAS INTERNACIONALES<br />
F. Gomollón<br />
Hospit<strong>al</strong> Clínico Universitario. Zaragoza. España<br />
Predictors of clinic<strong>al</strong> response to systemic steroids in active<br />
ulcerative colitis<br />
Predictores de respuesta clínica a tratamiento esteroide sistémico<br />
en colitis ulcerosa activa<br />
Bern<strong>al</strong> I, Manosa M, Doménech E, García-Planella E, Navarro M, Lorenzo-Zúñiga V,<br />
Cabré E, Gassull MA.<br />
Dig Dis Sci 2006; 51:1434-8.<br />
Hospit<strong>al</strong> Universitario Germans Trías i Pujol. Barcelona. España<br />
Resumen<br />
Se trata de un estudio retrospectivo que ev<strong>al</strong>úa todos los brotes graves de colitis ulcerosa ingresados en un hospit<strong>al</strong><br />
en un periodo de dos años, tratando de identificar los factores que permitan predecir una buena respuesta a esteroides.<br />
Tras ev<strong>al</strong>uar los factores clínicos, an<strong>al</strong>íticos y endoscópicos; en un primer análisis cuatro factores aparecen<br />
relacionados con una m<strong>al</strong>a evolución: extensión de la colitis (a más extensa peor respuesta a esteroides), presencia<br />
de sangre en las heces tras tres días de tratamiento, signos de m<strong>al</strong>nutrición, o mantener más de 6 deposiciones<br />
diarias <strong>al</strong> tercer día de tratamiento. Sin embargo, tras un análisis multivariante sólo la presencia de sangre<br />
en las heces <strong>al</strong> tercer día, y el número de deposiciones mayor de 6 en ese mismo momento mantienen v<strong>al</strong>or predictivo,<br />
indicando una <strong>al</strong>ta probabilidad de corticorresistencia, y sugiriendo la necesidad de cambiar precozmente<br />
a otro tratamiento.<br />
Summary<br />
This is a retrospective study which ev<strong>al</strong>uates <strong>al</strong>l patients admitted for severe accute attacks of ulcerative colitis during a period<br />
of two years, trying to identify those factors which <strong>al</strong>low prediction of a good response to steroids. After ev<strong>al</strong>uating clinic<strong>al</strong>,<br />
pathologic<strong>al</strong> and endoscopic factors; in a first an<strong>al</strong>ysis four factors appear to be related with bad response: colitis extension<br />
(the more extense the worse the response), finding faec<strong>al</strong> blood after three days of treatment, m<strong>al</strong>nutrition signs, or more than<br />
6 bowel movements a day after three days of treatment. However, after a multivariate an<strong>al</strong>ysis, only blood in the stools and<br />
more than 6 bowel movements on the third day had predictive v<strong>al</strong>ue for high probability of steroid refractory disease, and suggested<br />
need for an early change of treatment.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: colitis ulcerosa, corticorresistencia, pronóstico, predicción de evolución, ciclosporina, corticoides<br />
Keywords: ulcerative colitis, steroid-refractory disease, prognosis, prediction of disease evolution, cyclosporine, corticoids<br />
Comentario<br />
Me gusta citar la frase de Niehls Bohr: “El arte de la<br />
predicción es muy difícil, especi<strong>al</strong>mente si se trata<br />
del futuro”; frase que posteriormente ha sido atribuida<br />
por error a muchas otras personas. Todos sabemos<br />
que del médico se esperan un diagnóstico, un<br />
tratamiento, y sobre todo un pronóstico. Sin embargo,<br />
en las <strong>EII</strong> la predicción del futuro es especi<strong>al</strong>mente<br />
difícil, de t<strong>al</strong> forma que en <strong>al</strong>gunos estudios de c<strong>al</strong>idad<br />
de vida, el factor que más afecta a los pacientes<br />
es la imprevisibilidad de la evolución de la enfermedad.<br />
En la enfermedad de Crohn suele plantearse sobre todo<br />
la duda a largo plazo, y pese a considerables esfuerzos<br />
(Gut, 2006; 55:1069-1070) que incluyen el desarrollo, todavía<br />
en fase muy preliminar, de potentes herramientas<br />
de análisis genético (Gastroenterology 2006; 130: A-<br />
52:Abstract 346), estamos muy lejos de <strong>al</strong>canzar un sistema<br />
fiable de predicción del futuro. En todo caso, en<br />
pocas situaciones agradecería tanto el gastroenterólo-<br />
32 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
go disponer de una herramienta de predicción del futuro<br />
como en el brote grave de colitis ulcerosa.<br />
El escenario clínico es especi<strong>al</strong>mente complejo: a) paciente<br />
joven en riesgo vit<strong>al</strong>; b) entorno del paciente con<br />
enorme preocupación y poca disposición a aceptar una<br />
posible evolución negativa de una enfermedad “benigna”<br />
en una persona joven; c) <strong>al</strong>ternativas médicas<br />
con considerables riesgos de efectos negativos, y con<br />
posibilidad de fracaso; d) <strong>al</strong>ternativa quirúrgica muy eficaz<br />
y con bajo riesgo de mort<strong>al</strong>idad, pero mutilante y<br />
definitiva; y e) decisión compleja en la que intervienen<br />
muchas personas y circunstancias loc<strong>al</strong>es.<br />
Muchas de las personas que lean este comentario (si<br />
es que lo leen muchas…) recordarán varias de estas situaciones<br />
como especi<strong>al</strong>mente estresantes. El esfuerzo<br />
del grupo del Hospit<strong>al</strong> Germans Trías i Pujol tiene<br />
antecedentes en la literatura, aunque ninguno de los<br />
precedentes se ha impuesto definitivamente en los <strong>al</strong>goritmos<br />
de decisión.<br />
El trabajo tiene sus limitaciones: es retrospectivo, re<strong>al</strong>izado<br />
en un único centro, y con un número limitado de<br />
pacientes (sorprendentemente grande para un solo hospit<strong>al</strong>,<br />
pero limitado para los análisis estadísticos). Sin embargo,<br />
tiene la enorme ventaja de la homogeneidad de<br />
criterios de manejo en un centro con gran tradición de<br />
conocimiento de las <strong>EII</strong>.<br />
Tras an<strong>al</strong>izar múltiples factores en diferentes momentos<br />
de la evolución, este estudio se suma a aquellos<br />
que tienden a recomendar que el punto clave de<br />
decisión debe situarse pronto en la evolución de estos<br />
pacientes. De hecho, los dos únicos datos con un<br />
importante v<strong>al</strong>or predictivo se encuentran en el tercer<br />
día de evolución de los pacientes. Y lo que es todavía<br />
más importante, estos datos son de natur<strong>al</strong>eza<br />
clínica, y por tanto fáciles de obtener en cu<strong>al</strong>quier<br />
medio. Es más, confirman los datos de otros estudios<br />
previos de la literatura (Gut 1996;38:905; Aliment<br />
Pharm Ther 2004; 19:1079; W<strong>al</strong>sh DDW2006; Wulfran<br />
DDW2006), particularmente del trabajo de Travis (Gut<br />
1996;38:905).<br />
La conclusión parece clara: si tras tres días de tratamiento<br />
con esteroides intravenosos a dosis completa<br />
el paciente mantiene sangre en las heces y/o hace<br />
más de seis deposiciones diarias, hay que considerar<br />
cambiar inmediatamente de actitud terapéutica. Básicamente<br />
hay tres opciones: ciclosporina (o tacrolimus),<br />
infliximab o cirugía. Además de consideraciones<br />
individu<strong>al</strong>es (un paciente con una historia de<br />
muy larga evolución en el que ha fracasado el tratamiento<br />
de mantenimiento con azatioprina sería<br />
candidato a la cirugía), y de las propias preferencias<br />
del paciente, se necesitan más datos para dar una<br />
respuesta.<br />
Los resultados de este estudio, junto con otros datos de<br />
la literatura, proporcionan la evidencia para facilitar el<br />
diseño de estos trabajos en el futuro, a re<strong>al</strong>izar lo más<br />
precozmente posible, para evitar un deterioro del paciente<br />
previo a la administración del tratamiento re<strong>al</strong>mente<br />
eficaz en su caso.<br />
F.G.<br />
Influence of smoking habits and CARD15 mutations<br />
on the onset of Crohn’s disease<br />
Influencia del hábito tabáquico y las mutaciones en CARD15 sobre la aparición<br />
de enfermedad de Crohn<br />
De Diego C, Alcántara M, V<strong>al</strong>le J, Repiso A, Carrobles JM, Martínez-Castro P.<br />
Scand J Gastroenterol 2006; 41:1209-11.<br />
Hospit<strong>al</strong> Virgen de la S<strong>al</strong>ud. Toledo. España<br />
Resumen<br />
Se estudia un grupo de pacientes (178) con enfermedad de Crohn, an<strong>al</strong>izando las posibles relaciones entre genotipo y fenotipo,<br />
con las diversas mutaciones del gen NOD2 y su posible relación con el hábito tabáquico como factor modulador. La hipótesis<br />
es que la carga genética necesaria para desarrollar la enfermedad podría ser menor en aquellos pacientes fumadores. Los<br />
autores encuentran que las mutaciones tienden a ser más frecuentes en aquellos pacientes no fumadores.<br />
Summary<br />
A group of patients (178) with Crohn’s disease is an<strong>al</strong>yzed for possible relations between genotype and phenotype, regarding<br />
the different mutations of gen NOD2 and smoking as a modulating factor. It is hypothesized that the genetic<br />
load needed to trigger the disease could be sm<strong>al</strong>ler in patients who smoke. The results show that mutations tend to be<br />
more frequent in those patients who do not smoke.<br />
33 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
P<strong>al</strong>abras clave: enfermedad de Crohn, tabaquismo, NOD2, CARD15, genética<br />
Keywords: Crohn’s disease, smoking habit, NOD2, CARDI5, genetics<br />
Comentario<br />
El grupo de Toledo de Manuel Alcántara se suma a los<br />
grupos españoles que han re<strong>al</strong>izado estudios sobre la genética<br />
de la enfermedad de Crohn, y en este estudio intentan<br />
confirmar la influencia del tabaco sobre el fenotipo<br />
de la enfermedad de Crohn. Sus datos confirman la<br />
presencia de las tres mutaciones con una frecuencia glob<strong>al</strong><br />
parecida a la descrita previamente en la literatura española<br />
(<strong>al</strong>rededor de un 30-35%) como se ha informado<br />
en artículos que hemos comentado en números anteriores<br />
de la revista, siendo quizás este el dato fundament<strong>al</strong>.<br />
Los autores an<strong>al</strong>izan los datos escogiendo el tabaco como<br />
factor diferenciador, y encuentran que “sólo” el 23% de<br />
los fumadores muestran <strong>al</strong> menos una mutación del gen,<br />
mientras que se observan mutaciones en el 37% de los<br />
no fumadores. Por ello, sugieren que el tabaco podría<br />
favorecer la aparición de la enfermedad en aquellos subgrupos<br />
con una menor carga genética para padecerla.<br />
La hipótesis es muy interesante, pero los datos de los autores<br />
no permiten confirmarla. En primer lugar, su resultado<br />
princip<strong>al</strong> no obtiene significación estadística (p=0,09).<br />
Esta es una crítica menor, porque de confirmarse los h<strong>al</strong>lazgos,<br />
sólo haría f<strong>al</strong>ta una serie más amplia para <strong>al</strong>canzarla.<br />
En segundo lugar, y conceptu<strong>al</strong>mente mucho más<br />
importante, está el hecho de que el gen CARD15/NOD2<br />
sólo puede ser uno de los factores genéticos implicados en<br />
la enfermedad, no el único. Por tanto, no puede utilizarse<br />
para definir la carga genética, sino sólo para definir parci<strong>al</strong>mente<br />
la carga genética conocida.<br />
No obstante, se trata de una hipótesis interesante que<br />
puede perseguirse de <strong>al</strong> menos dos formas: completando<br />
los estudios epidemiológicos como el de los autores<br />
con series más grandes (como es idea de GETECCU, véase<br />
www.eneida.org); y diseñando experimentos básicos<br />
que demuestren si el tabaco interfiere en la función<br />
fisiológica de la proteína NOD2, provocando <strong>al</strong>teraciones<br />
similares a las asociadas con los polimorfismos. De<br />
ser así, la hipótesis quedaría confirmada. Por supuesto,<br />
felicitamos a los autores por el impacto de su trabajo<br />
que, además, se verá reflejado en otro artículo también<br />
comentado en este número.<br />
F.G.<br />
Impairment of he<strong>al</strong>th-related qu<strong>al</strong>ity of life in patients with<br />
Inflammatory Bowel Disease: a Spanish multicenter Study<br />
Empeoramiento de la c<strong>al</strong>idad de vida relacionada con la s<strong>al</strong>ud en pacientes<br />
con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>: un estudio multicéntrico español<br />
Casellas F, Arenas JI, Baudet JS, Fábregas S, García N, Gelabert J, Medina C,<br />
Ochotorena I, Papo M, Rodrigo L, M<strong>al</strong>agelada JR.<br />
Inflamm Bowel Dis 2005; 11:488-96.<br />
Hospit<strong>al</strong> Universitario. V<strong>al</strong>l d’Hebron. Barcelona. España<br />
Resumen<br />
Estudio multicéntrico, re<strong>al</strong>izado en 9 hospit<strong>al</strong>es de diversas áreas de España, que incluye 528 pacientes con colitis ulcerosa y 628 con<br />
enfermedad de Crohn, con una mediana de edad de 35 años, en el que se ev<strong>al</strong>úa puntu<strong>al</strong>mente la c<strong>al</strong>idad de vida (He<strong>al</strong>th Related<br />
Qu<strong>al</strong>ity Of Life) de los pacientes mediante dos cuestionarios: el IBDQ (en la versión de 36 preguntas) y el EuroQol. Se demuestra que<br />
en ambos índices, el determinante fundament<strong>al</strong> que afecta a la c<strong>al</strong>idad de vida de los pacientes es la actividad de la enfermedad.<br />
En contra de <strong>al</strong>go mencionado repetitivamente en la literatura médica, la CU afecta a la c<strong>al</strong>idad de vida de forma comparable a la<br />
EC, y ambas de forma muy significativa. No se observan variaciones relevantes entre las diversas áreas geográficas.<br />
Summary:<br />
A multicenter study, conducted in 9 hospit<strong>al</strong>s from different regions in Spain, including 528 patients with ulcerative colitis and<br />
628 with Crohn’s disease, median age 35 years, to ev<strong>al</strong>uate qu<strong>al</strong>ity of life at a single point in time using two questionnaires:<br />
IBDQ (36 question version) and EuroQol. Both questionnares show disease activity to be the main determinant affecting qu<strong>al</strong>ity<br />
of life of patients. Contrary to what is repeatedly found in medic<strong>al</strong> literature, UC affects qu<strong>al</strong>ity of life in a way comparable<br />
to CD, and both conditions do so very significantly. Geographic<strong>al</strong>ly dependant variations are not observed.<br />
34 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
P<strong>al</strong>abras clave: c<strong>al</strong>idad de vida, HRQoL, enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, IBDQ<br />
Keywords: qu<strong>al</strong>ity of life, HRQoL, inflammatory Bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, IBDQ<br />
Comentario<br />
Además de sus indudables efectos clínicos, an<strong>al</strong>íticos, endoscópicos<br />
e histológicos, resulta evidente que las enfermedades<br />
inflamatorias intestin<strong>al</strong>es afectan <strong>al</strong> conjunto de<br />
la vida de los pacientes. Desde una perspectiva de la enfermedad<br />
bio-psico-soci<strong>al</strong> (Farmer P, Infections and Inequ<strong>al</strong>ities,<br />
2001) se utilizan índices que tratan de medir la<br />
“c<strong>al</strong>idad de vida” de los pacientes. Estos índices se obtienen<br />
fundament<strong>al</strong>mente mediante encuestas, la mayoría<br />
de ellas autoadministradas, v<strong>al</strong>idadas interna y externamente<br />
y en cada idioma y medio geográfico. Existen índices<br />
aplicables en cu<strong>al</strong>quier situación, para medir el estado<br />
de s<strong>al</strong>ud “gener<strong>al</strong>”; que pueden aplicarse para comparar<br />
enfermedades diversas y como referencia glob<strong>al</strong>.<br />
Los autores escogen el EuroQol por estar estandarizado<br />
en poblaciones muy amplias europea y española, disponiéndose<br />
de datos de referencia de una población de más<br />
de 12.000 personas. Estos cuestionarios son muy útiles,<br />
pero no tienen suficiente sensibilidad para diferenciar los<br />
diferentes escenarios que pueden darse en una misma<br />
enfermedad. Por ello se han diseñado (y utilizado extensamente<br />
en los últimos años), cuestionarios “específicos”,<br />
con una atención especi<strong>al</strong> en la sintomatología propia<br />
de cada enfermedad. Entre los diversos disponibles<br />
en las enfermedades inflamatorias intestin<strong>al</strong>es, el más utilizado<br />
es el IBDQ, del que existen <strong>al</strong> menos tres versiones.<br />
Los autores escogen la más larga, pero mejor v<strong>al</strong>idada en<br />
nuestro idioma, siendo, además la que proporciona más<br />
información. Quizás los dos aspectos más llamativos del estudio<br />
son el gran número de pacientes incluido en un estudio<br />
multicéntrico que abarca todo el país (Barcelona, Gerona,<br />
La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Tarragona, San<br />
Sebastián, Mahón, Figueras y Játiva); y la comparación entre<br />
CU y EAl re<strong>al</strong>izarse en un número tan grande de pacientes,<br />
proporciona una base de datos muy importante<br />
en población española. Aunque predominan claramente<br />
los pacientes de un centro (el 35% de los pacientes proceden<br />
del Hospit<strong>al</strong> V<strong>al</strong>l d´Hebron de Barcelona), hay números<br />
suficientes para establecer comparaciones en casi todos<br />
los hospit<strong>al</strong>es, quizás con la excepción de Mahón (10<br />
casos), Játiva (20 casos) y Figueras (30 casos). No obstante,<br />
no se observa ninguna variación geográfica relevante en<br />
ninguno de los dos índices an<strong>al</strong>izados, ni en ninguna de<br />
las subpoblaciones, que parezca tener variabilidad geográfica.<br />
Los datos de este estudio son tan amplios, que<br />
pueden considerarse como de referencia de la población<br />
española; y aunque hay datos publicados en una población<br />
importante de EC, el conjunto de pacientes es el más<br />
numeroso estudiado en España. Desde el punto de vista<br />
de los resultados, se confirman descripciones previas de la<br />
literatura (ambos índices de c<strong>al</strong>idad de vida se afectan en<br />
par<strong>al</strong>elo, la actividad de la enfermedad es el determinante<br />
más importante de la c<strong>al</strong>idad de vida) y se cuestionan<br />
otros más polémicos: en este estudio la repercusión de la<br />
CU y la EC son similares. Por supuesto, <strong>al</strong> no tratarse de un<br />
estudio poblacion<strong>al</strong>, sólo se puede concluir que las <strong>EII</strong> atendidas<br />
en España en hospit<strong>al</strong>es presentan una afectación<br />
de la c<strong>al</strong>idad de vida similar en la EC y la CU, y que la actividad<br />
de la enfermedad es el factor más importante a controlar<br />
para mejorar la c<strong>al</strong>idad de vida de los pacientes. Este<br />
estudio es de referencia para España, y muy relevante en<br />
el conjunto de la literatura mundi<strong>al</strong> sobre la c<strong>al</strong>idad de vida<br />
y las <strong>EII</strong>, y os recomendamos su lectura completa, a la par<br />
que felicitamos a los autores por la c<strong>al</strong>idad del estudio y<br />
por haber completado un esfuerzo multicéntrico.<br />
F.G.<br />
Remission on thiopurinic immunomodulators norm<strong>al</strong>izes<br />
qu<strong>al</strong>ity of life and psychologic<strong>al</strong> status in patients with Crohn´s<br />
disease<br />
La remisión con inmunomoduladores tiopurínicos norm<strong>al</strong>iza la c<strong>al</strong>idad<br />
de vida y la situación psicológica en pacientes con enfermedad de Crohn<br />
C<strong>al</strong>vet X, G<strong>al</strong>lardo O, Coronas R, Casellas F, Montserrat A, Torrejón A, Vergara M,<br />
Campo R, Brullet E.<br />
Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 1-5.<br />
Hospit<strong>al</strong> de Sabadell. Instituto Universitario Parc Tauli. Universidad Autónoma de Barcelona. Sabadell.<br />
Barcelona. Epaña<br />
35 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Resumen<br />
Se ev<strong>al</strong>úa la c<strong>al</strong>idad de vida de un grupo de 33 pacientes con enfermedad de Crohn tratados con azatioprina o mercaptopurina,<br />
en situación clínica estable durante <strong>al</strong> menos 6 meses; comparándola con un grupo de 66 controles sanos y 14<br />
pacientes con enfermedad de Crohn activa. Las herramientas son el SF-36 y la esc<strong>al</strong>a de Hamilton para ansiedad y depresión.<br />
Los pacientes tratados no se diferenciaban de la población control, y sin embargo los pacientes en brote presentaban<br />
una situación claramente diferente tanto en la medida de la c<strong>al</strong>idad de vida gener<strong>al</strong> como en la esc<strong>al</strong>a de ansiedad<br />
y depresión.<br />
Summary<br />
Qu<strong>al</strong>ity of life is ev<strong>al</strong>uated in a group of 33 patients with Crohn’s disease kept clinic<strong>al</strong>ly stable for at least 6 months and treated<br />
with azathioprine or mercaptopurine. Comparison groups were a group of 66 he<strong>al</strong>thy individu<strong>al</strong>s and 14 patients with active<br />
Crohn’s disease. Ev<strong>al</strong>uation was performed using the SF-36 questionnaire and the Hamilton rating sc<strong>al</strong>e for anxiety and depression.<br />
Patients under treatment showed no differences with he<strong>al</strong>thy controls, but patients with active disease were in a clearly<br />
different situation, regarding both the gener<strong>al</strong> qu<strong>al</strong>ity of life rate and the depression and anxiety sc<strong>al</strong>e.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: c<strong>al</strong>idad de vida, enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, enfermedad de Crohn, SF-36, Esc<strong>al</strong>a de Hamilton<br />
Keywords: qu<strong>al</strong>ity of life, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, SF-36, Hamilton rating sc<strong>al</strong>e<br />
Comentario<br />
Comentamos este artículo junto con el anterior, dada la evidente<br />
relación temática. Este estudio trata de an<strong>al</strong>izar si un<br />
tratamiento eficaz de la enfermedad de Crohn (en cuanto<br />
se refiere a eficacia y efectividad, medidas con índices clínico-biológicos,<br />
no hay dudas con respecto a la utilidad de la<br />
azatioprina (Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000545)<br />
además mejora la c<strong>al</strong>idad de vida de los pacientes.<br />
Como escogen como grupo princip<strong>al</strong> de comparación la<br />
población control, utilizan una esc<strong>al</strong>a de c<strong>al</strong>idad de vida<br />
“gener<strong>al</strong>”: quizás la más conocida, el índice SF-36. Además,<br />
ev<strong>al</strong>úan las posibilidades de ansiedad y depresión<br />
con la esc<strong>al</strong>a más utilizada y mejor v<strong>al</strong>idada en la literatura,<br />
el test de Hamilton.<br />
Los resultados no dejan lugar a muchas dudas: la c<strong>al</strong>idad<br />
de vida de los pacientes en remisión clínica con azatioprina<br />
es idéntica a la de la población gener<strong>al</strong>, lo mismo<br />
que sus puntuaciones de ansiedad y depresión. Sin embargo,<br />
el pequeño grupo de pacientes con EC activa muestran<br />
múltiples evidencias de la repercusión gener<strong>al</strong> de la<br />
enfermedad activa. Por ser crítico, aunque desde un punto<br />
de vista subjetivo y puramente clínico, coincido tot<strong>al</strong>mente<br />
con las conclusiones de los autores; he de indicar<br />
que lo que se demuestra es que la enfermedad inactiva<br />
no afecta a la c<strong>al</strong>idad de vida (<strong>al</strong>go que habíamos comentado<br />
también con respecto <strong>al</strong> artículo anterior).<br />
Probablemente la enfermedad estaba en remisión por la administración<br />
de inmunomoduladores, pero no hay forma de<br />
probarlo con estos datos. No obstante, tomados en conjunto<br />
con el resto de evidencias, los resultados de este estudio<br />
nos confirman que tenemos que tender a utilizar aquellos<br />
medios terapéuticos que mantienen la enfermedad en remisión.<br />
Cuando la enfermedad está en remisión los pacientes<br />
dejan de serlo: sus datos en c<strong>al</strong>idad de vida y situación<br />
psicosomática son idénticos a los de la población control.<br />
F.G.<br />
Clinic<strong>al</strong> features of patients with negative results from tradition<strong>al</strong><br />
diagnostic work-up and Crohn´s disease findings from capsule<br />
endoscopy<br />
Características clínicas de pacientes con resultados negativos en los tests<br />
diagnósticos tradicion<strong>al</strong>es y con h<strong>al</strong>lazgos propios de enfermedad de Crohn<br />
en la endoscopia capsular<br />
V<strong>al</strong>le J, Alcántara M, Pérez-Grueso MJ, Navajas J, Muñoz-Rosas C, Legaz ML,<br />
Cuena R, Carrobles JM.<br />
J Clin Gastroenterol 2006; 40:692-6.<br />
Hospit<strong>al</strong> Virgen de la S<strong>al</strong>ud. Toledo. España<br />
36 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
Resumen:<br />
Se estudian 23 pacientes en los que los datos clínicos y an<strong>al</strong>íticos, los antecedentes familiares, o un conjunto<br />
de factores hacían sospechar la presencia de EC, y sin embargo la colonoscopia (en todos) con ileoscopia<br />
(en 12 pacientes), el tránsito intestin<strong>al</strong> (en todos), y una gastroscopia (en 14 pacientes), además<br />
de los correspondientes estudios histológicos eran norm<strong>al</strong>es. En estos 23 pacientes se lleva a cabo un estudio<br />
con cápsula intestin<strong>al</strong>, demostrándose signos de enfermedad de Crohn en 6 pacientes (26%) y signos<br />
de posible enfermedad de Crohn en 2 pacientes más. La presencia de <strong>al</strong>teraciones an<strong>al</strong>íticas objetivas<br />
(anemia, signos inflamatorios) se asociaba con los h<strong>al</strong>lazgos sugerentes de Crohn en el estudio con<br />
cápsula endoscópica.<br />
Summary<br />
Twenty three patients with clinic<strong>al</strong> and pathologic<strong>al</strong> data, family history or a set of factors suggestive of Crohn’s Disease (CD)<br />
showed, however, norm<strong>al</strong> colonoscopy (<strong>al</strong>l of them), ileoscopy (12 patients), intestin<strong>al</strong> transit (<strong>al</strong>l of them), gastroscopy (14 patients)<br />
and the corresponding histologic<strong>al</strong> studies. Capsule endoscopy study of these 23 patients showed signs of CD in 6 patients<br />
(26%) and signs of possible CD in 2 other patients. Objective pathologic<strong>al</strong> evidence (anemia, inflammatory signs) was associated<br />
with findings suggestive of CD in the capsule endoscopy.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: cápsula endoscópica, enfermedad de Crohn, diagnóstico, v<strong>al</strong>or predictivo, score diagnóstico<br />
Keywords: capsule endoscopy, Crohn’s disease, diagnosis, predictive v<strong>al</strong>ue, diagnostic score<br />
Comentario<br />
En el número anterior de la revista, dedicamos el debate<br />
(Enfermedad Inflamatoria <strong>al</strong> día 2006; 5:123-<br />
129) a la cápsula endoscópica, y ha sido el tema de<br />
la Conferencia Magistr<strong>al</strong> de la Reunión de GETECCU<br />
2006: es un tema de actu<strong>al</strong>idad (Am J Gastroenterol<br />
2006;101:954-64).<br />
Este aparato (casi de ciencia ficción) nos está descubriendo<br />
lesiones en el intestino delgado que sólo sospechábamos.<br />
Sin embargo, existen dos problemas de<br />
gran importancia: el coste del procedimiento y la definición<br />
exacta de lo que se debe considerar lesión.<br />
En concreto, la definición exacta de qué es lesión y<br />
qué no es lesión es esenci<strong>al</strong> para el clínico. Se necesitan<br />
estudios bien re<strong>al</strong>izados, y en este comentario<br />
damos la bienvenida a un buen estudio re<strong>al</strong>izado en<br />
Toledo.<br />
Los autores se concentran en un grupo de pacientes<br />
con sospecha clínica fundada de enfermedad de<br />
Crohn (síntomas muy típicos, <strong>al</strong>teraciones an<strong>al</strong>íticas,<br />
antecedentes familiares, o una combinación de factores).<br />
En estos 23 pacientes, se había llevado a cabo<br />
un estudio exhaustivo (todos habían sido estudiados<br />
con colonoscopia y tránsito intestin<strong>al</strong>, ileoscopia en<br />
más de la mitad, así como gastroscopia). Por ello,<br />
parecía tot<strong>al</strong>mente razonable estudiar los resultados<br />
del estudio con cápsula. Nada menos que 8 pacientes<br />
(1/3 aproximadamente de los estudiados) mostraban<br />
signos muy claros (6) o sugerentes (2) de EC<br />
en el estudio con cápsula.<br />
A mi modo de ver, este resultado es muy importante.<br />
En ausencia de un estudio con cápsula no se habría<br />
<strong>al</strong>canzado el diagnóstico con los métodos convencion<strong>al</strong>es.<br />
En el caso de los pacientes sin anemia,<br />
y sin signos inflamatorios an<strong>al</strong>íticos, los resultados<br />
son especi<strong>al</strong>mente llamativos. En ausencia de un estudio<br />
con cápsula, en los pacientes se habría considerado<br />
muy probablemente el diagnóstico de trastorno<br />
funcion<strong>al</strong>, sin poder beneficiarse del tratamiento<br />
adecuado. En el caso de pacientes con anemia<br />
o cambios an<strong>al</strong>íticos inflamatorios, sin la cápsula<br />
se habría tenido que buscar en otros sitios, llevando<br />
a dos tipos de riesgos: el de las nuevas exploraciones,<br />
y el de no recibir el tratamiento indicado<br />
por su EC.<br />
Los autores llegan a desarrollar un “score”, que v<strong>al</strong>orando<br />
los datos disponibles antes del estudio con<br />
cápsula, identificaría aquél subgrupo en el que sí se<br />
iban a encontrar lesiones, permitiendo seleccionar<br />
a quién hacer y a quién no hacer el estudio. Por supuesto,<br />
este es el punto más débil del estudio (como<br />
los mismos autores reconocen). Por una parte, el número<br />
de pacientes es demasiado pequeño para ev<strong>al</strong>uar<br />
un score diagnóstico. Por otra parte, necesitaría<br />
de una v<strong>al</strong>idación independiente para su posible<br />
aplicación clínica; sin embargo, prefiero concentrarme<br />
en las fort<strong>al</strong>ezas del estudio. Resulta llamativo<br />
que nada menos que el 30% de los pacientes en<br />
los que se había sospechado por el clínico, re<strong>al</strong>mente<br />
había una EC. ¡Cuántos pacientes nos habrán pasado<br />
desapercibidos en el pasado!. Por otra parte,<br />
la “rentabilidad” de la cápsula no podría cuestionarse<br />
si re<strong>al</strong>mente se obtuvieran estos resultados. Y,<br />
por fin, con clínica digestiva sugerente y <strong>al</strong>teraciones<br />
inflamatorias en los análisis, la colonoscopia y el<br />
tránsito (las exploraciones tradicion<strong>al</strong>es) no son suficientes<br />
para excluir el diagnóstico de EC. Esperamos<br />
que los autores amplíen su serie, y nos permitan<br />
extraer conclusiones más definitivas en un futuro<br />
próximo.<br />
F.G.<br />
37 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Cost an<strong>al</strong>ysis and cost determinants in a european inflammatory<br />
bowel disease inception cohort with 10 years of follow-up<br />
ev<strong>al</strong>uation<br />
Análisis y determinantes de costes de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong><br />
en una cohorte europea de inicio con 10 años de seguimiento<br />
Odes S, Vardi H, Friger M, Wolters F, Russell MG, Riis L, Munkholm P, Politi P,<br />
Tsianos E, Clofent J, Vermeire S, Monteiro E, Mouzas I, Fornaciari G, Sijbrandij J,<br />
Limonard C, van Zeijl G, O´Morain C, Moum B, Vatn M, Stockbrugger R.<br />
Gastroenterology 2006; 131:719-28.<br />
Soroka Medic<strong>al</strong> Center and Ben Gorion University of the Neveg, Beersheva. Israel<br />
Resumen<br />
Se trata de una ev<strong>al</strong>uación de los costes directos ocasionados por las <strong>EII</strong>, utilizando los datos de seguimiento de una cohorte<br />
de inicio poblacion<strong>al</strong> europea (Gastroenterology 2006;131:719-28).<br />
Los costes directos ocasionados por la colitis ulcerosa (media 1524 euros por paciente y año), la EC (media de 2548 euros por<br />
paciente y año) son considerables, y se deben sobre todo a hospit<strong>al</strong>izaciones médicas y quirúrgicas, sobre todo en el primer<br />
año tras el diagnóstico.<br />
Los gastos en fármacos también eran considerables, siendo el grupo responsable de más coste los aminos<strong>al</strong>icilatos,<br />
tanto en la CU como en la EC. Curiosamente las variaciones entre países eran considerables, variando entre un mínimo<br />
de 888 euros por paciente y año en Noruega y 3705 por paciente y año (media glob<strong>al</strong> 1871) en Dinamarca. Los<br />
costes directos ocasionados por la <strong>EII</strong> (estudiada en una cohorte de inicio de base poblacion<strong>al</strong>) son considerables,<br />
pero varían considerablemente según el país, el tipo de <strong>EII</strong> (mayor el gasto en el Crohn), y la frecuencia de hospit<strong>al</strong>izaciones.<br />
Los datos españoles estaban situados en un término medio aproximado, con un gasto de 2090 euros por paciente y año, con<br />
la porción más importante de los mismos en dos gastos: hospit<strong>al</strong>arios y farmacológicos.<br />
Summary<br />
Direct costs associated to IBD are ev<strong>al</strong>uated using follow-up data from a European population-based inception cohort (Gastroenterology<br />
2006; 131: 719-28).<br />
Direct costs resulting from ulcerative colitis (an average of 1524 euro per patient per year) are considerable and mainly due to<br />
medic<strong>al</strong> and surgic<strong>al</strong> hospit<strong>al</strong>izations, speci<strong>al</strong>ly during the year following diagnosis.<br />
Medication expenses were <strong>al</strong>so considerable, with 5-ASA representing the biggest cost, both in UC and CD. Oddly enough,<br />
considerable variations among countries were detected, ranging from 888 euro per patient per year in Norway to 3705<br />
per patient per year (glob<strong>al</strong> mean 1871) in Denmark. The direct costs resulting from IBD (an<strong>al</strong>yzed in a population-based<br />
inception cohort) are considerable, but vary depending on country, IBD type (biggest cost in CD) and frequency of hospit<strong>al</strong>ization.<br />
In Spain, costs were placed near the average, 2090 euro per patient per year, distributed mainly in two areas: hospit<strong>al</strong>ization<br />
and medication.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: coste, enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, epidemiología,<br />
fármacos<br />
Keywords: cost, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, epidemiology, medication<br />
Comentario<br />
En el LIBRO BLANCO publicado por GETECCU (disponible<br />
en www.geteccu.org), el Dr. Obrador nos proporcionó<br />
un análisis det<strong>al</strong>lado de los costes ocasionados por<br />
las <strong>EII</strong>. Aunque el estudio que comentamos es sólo parci<strong>al</strong>mente<br />
español, y sólo an<strong>al</strong>iza los costes directos (que<br />
representan menos del 40% de los tot<strong>al</strong>es, los más importantes<br />
son los indirectos); lo he seleccionado para ser<br />
comentado porque: a) es un estudio clave re<strong>al</strong>izado con<br />
una base poblacion<strong>al</strong>; y b) refleja el trabajo de Mercedes<br />
Butrón, Dolores Rodríguez y Joan Clofent y el magisterio<br />
de Víctor Ruiz Ochoa, uno de los impulsores del<br />
estudio de las <strong>EII</strong> en nuestro medio.<br />
Además, el estudio nos proporciona datos de gran interés,<br />
quizás el más relevante de ellos sea la variabilidad,<br />
que resulta enorme entre diferentes países, sin que<br />
38 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
el determinante fundament<strong>al</strong> parezca la renta per capita,<br />
puesto que el país más “barato” ha resultado ser<br />
Noruega, uno de los países con mayor renta per capita<br />
del mundo; los más “caros” muy dispares en su economía<br />
glob<strong>al</strong>: Dinamarca y Portug<strong>al</strong>.<br />
Al no haberse objetivado en otros estudios diferencias<br />
llamativas en morbilidad, c<strong>al</strong>idad de vida o mort<strong>al</strong>idad<br />
(de hecho, como hemos comentado en <strong>al</strong>gún artículo<br />
previo de este mismo número, la ev<strong>al</strong>uación de la c<strong>al</strong>idad<br />
de vida muestra resultados similares en los diversos<br />
países); parece que existe un margen de maniobra considerable<br />
a la hora de reducir los costes directos ocasionados<br />
por las <strong>EII</strong>.<br />
La variabilidad no se observa sólo en las cifras tot<strong>al</strong>es:<br />
aquellos países con mayores tasas de hospit<strong>al</strong>izaciones<br />
(médicas en Dinamarca, quirúrgicas en Portug<strong>al</strong>) son los<br />
que presentan mayores costes directos. Los fármacos<br />
no muestran una relación tan evidente, de hecho It<strong>al</strong>ia<br />
y Noruega presentan gastos proporcion<strong>al</strong>es en fármacos<br />
muy <strong>al</strong>tos, y gasto tot<strong>al</strong> bajo o muy bajo. Evidentemente<br />
son tantos los factores implicados, y f<strong>al</strong>tando los<br />
costes indirectos (podría ocurrir que los costes indirectos<br />
fueran mucho menores en aquellos países con más<br />
costes directos) resulta imposible extraer conclusiones<br />
definitivas.<br />
Sin embargo, el estudio resulta muy relevante porque<br />
sugiere que la variabilidad en el tratamiento es importantísima:<br />
hay mucho que trabajar todavía en este área.<br />
Además, si no hay diferencias en la mort<strong>al</strong>idad, morbilidad<br />
y c<strong>al</strong>idad de vida de los pacientes, t<strong>al</strong> vez todos lo<br />
tendríamos que hacer como en Noruega…<br />
F.G.<br />
Otros artículos publicados<br />
Afortunadamente, el número de trabajos españoles en revistas internacion<strong>al</strong>es va creciendo. He decidido relacionar<br />
simplemente varios artículos de revisión, publicados en Alimentary Pharmacology and Therapeutics; suplemento<br />
originado en el Symposium Internacion<strong>al</strong> Ferring re<strong>al</strong>izado recientemente en Madrid. Es posible que<br />
nos pasen desapercibidos trabajos, por lo que os rogamos que nos comuniquéis si conseguís una publicación internacion<strong>al</strong><br />
(fgomollon@gmail.com).<br />
Colorect<strong>al</strong> cancer surveillance in ulcerative colitis – what should we be doing?<br />
Obrador A, Ginard D, Barranco L.<br />
Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl 3): 56-63. (Review article)<br />
How to control and improve adherence to therapy in inflammatory bowel disease<br />
López San Román A, Bermejo F.<br />
Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl 3): 45-49. (Review article)<br />
The intestin<strong>al</strong> lumen as a therapeutic target in inflammatory bowel disease<br />
Gassull MA.<br />
Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl 3): 90-95. (Review article)<br />
39 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES<br />
J. Hinojosa<br />
Hospit<strong>al</strong> de Sagunto. V<strong>al</strong>encia. España<br />
Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in<br />
remission: a randomized, placebo-controlled, pilot study<br />
Seguridad de celecoxib en pacientes con colitis ulcerosa en remisión: un<br />
estudio piloto <strong>al</strong>eatorizado, controlado con placebo<br />
Sandborn W, Stenson F, Brynskov J, Lorenz R, Steidle G, Robbins J, Kent, Bloom B<br />
Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(2):203-11.<br />
Resumen<br />
Estudio multicéntrico, doble-ciego, controlado frente a placebo que an<strong>al</strong>iza la seguridad de un inhibidor selectivo de la COX-<br />
2, el celecoxib, en el tratamiento de los dolores articulares en pacientes con colitis ulcerosa en remisión. Se randomizaron 217<br />
pacientes a recibir placebo (107 pacientes) o celecoxib 200 mg/12 horas (110 pacientes) durante 14 días. La ev<strong>al</strong>uación de la<br />
recidiva se re<strong>al</strong>izó mediante el índice de Mayo (<strong>al</strong> menos 5 puntos) y la subesc<strong>al</strong>a endoscópica del mismo (<strong>al</strong> menos un punto).<br />
4 de los 107 pacientes del grupo placebo (4%) y 3 de los 110 del grupo celecoxib (3%) presentaron una recidiva de su enfermedad<br />
(p=0,72). 11% de pacientes de cada grupo tuvieron <strong>al</strong>gún otro efecto secundario gastrointestin<strong>al</strong> no relacionado con<br />
reactivación de su enfermedad intestin<strong>al</strong>. No se observaron efectos secundarios graves, incluyendo manifestaciones cardiovasculares.<br />
Los autores concluyen que el tratamiento con celecoxib durante 14 días es seguro no asociándose aun aumento del<br />
riesgo de recidiva de la enfermedad intestin<strong>al</strong>.<br />
Summary<br />
The safety of selective cyclooxygenase- 2 inhibitors in patients with ulcerative colitis in remission is unknown. We performed a<br />
placebo controlled pilot tri<strong>al</strong> to ev<strong>al</strong>uate the safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission who had a present<br />
or past history of nonspecific arthritis, arthr<strong>al</strong>gia, or other condition amenable to nonsteroid<strong>al</strong> anti-inflammatory drug therapy.<br />
A tot<strong>al</strong> of 222 patients with ulcerative colitis in remission were randomized to receive or<strong>al</strong> celecoxib 200 mg or placebo<br />
twice daily for 14 days. Remission was defined as a tot<strong>al</strong> Mayo Clinic score of 2 points or less and an endoscopic score of 1<br />
point or less. Disease exacerbation was defined as a tot<strong>al</strong> Mayo Clinic score of 5 points or more and an increase in the endoscopic<br />
score of 1 point or more. The primary an<strong>al</strong>ysis was disease exacerbation through day 14 among patients who underwent<br />
randomization, had at least 1 dose of study drug, and had both endoscopy and Mayo Clinic disease activity index scores at the<br />
baseline and fin<strong>al</strong> assessments. Three percent of patients in the celecoxib group experienced disease exacerbation through day<br />
14, as compared with 4% in the placebo group (p=719). Eleven percent of patients in each group experienced a bowel-related<br />
adverse event (p>20). Conclusions: Therapy with celecoxib for up to 14 days did not have a greater relapse rate than placebo<br />
in patients with ulcerative colitis in remission who had a present or past history of nonspecific arthritis, arthr<strong>al</strong>gia, or other<br />
condition amenable to nonsteroid<strong>al</strong> anti-inflammatory drug therapy.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: celecoxib, colitis ulcerosa en remisión, artr<strong>al</strong>gia, estudio de seguridad<br />
Keywords: celecoxib, ulcerative colitis in remission, arthr<strong>al</strong>gia, safety study<br />
Comentarios<br />
Hay dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX), la 1 y 2.<br />
Los inhibidores selectivos de COX-2 tienen menos efectos<br />
secundarios gastrointestin<strong>al</strong>es en la población gener<strong>al</strong>,<br />
aunque hay dudas sobre su seguridad de utilización<br />
en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong><br />
(EICI). En este estudio multicéntrico, doble ciego,<br />
controlado frente <strong>al</strong> placebo se an<strong>al</strong>iza la seguridad<br />
del celocoxib (200 mg/12 h), un inhibidor selectivo de la<br />
COX-2, administrado durante 14 días en pacientes con<br />
colitis ulcerosa en remisión. Todos los pacientes se encuentran<br />
en remisión clínica (indice de Mayo ≤ 2 pun-<br />
40 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Resumen de artículos relevantes<br />
tos) y endoscópica (subscore de Mayo adicion<strong>al</strong> de 0-1),<br />
mantienen su tratamiento habitu<strong>al</strong> para la CU (5-ASA o<br />
inmunomoduladores) y tienen una historia de dolores<br />
articulares actu<strong>al</strong>es o pasados subsidiarios de tratamiento<br />
con AINEs. Se definió la recidiva como una puntuación<br />
de Mayo de <strong>al</strong> menos 5 puntos y un aumento en la puntuación<br />
endoscópica de <strong>al</strong> menos 1 punto. De los 217<br />
pacientes ev<strong>al</strong>uados el 4% del grupo placebo (4/107) y<br />
3% (3/110) del grupo celecoxib presentaron una recidiva<br />
de su enfermedad (p=0,72). Por otra parte, 12 pacientes<br />
de cada grupo (11%) presentaron otros síntomas<br />
gastrointestin<strong>al</strong>es (dolor abdomin<strong>al</strong>, epigastr<strong>al</strong>gia,<br />
flatulencia) y no se observaron efectos cardiovasculares.<br />
Este estudio proporciona evidencia de que el celecoxib,<br />
un inhibidor de la COX-2 no aumenta el riesgo de<br />
recidiva en los pacientes con colitis ulcerosa (CU) en remisión,<br />
administrados durante un periodo de 14 días.<br />
Este es un aspecto que viene a sumarse a la ventaja adicion<strong>al</strong><br />
de los inhibidores selectivos de la COX-2 respecto<br />
a los antiinflamatorios no esteroideos convencion<strong>al</strong>es<br />
(AINEs) en la incidencia de efectos secundarios t<strong>al</strong>es<br />
como la úlcera y la hemorragia gastrointestin<strong>al</strong>.<br />
Hay estudios previos controlados de inhibidores selectivos<br />
de la COX-2, como el celecoxib y el nimeluside, frente<br />
<strong>al</strong> placebo, acetaminofén, naproxén (AINE con acción<br />
inhibidora COX-1 y COX-2), nabumetona (pro-fármaco<br />
no acídico que inhibe ambas COX) o aspirina (inhibidor<br />
COX-1 a bajas dosis) (inhibidor selectivo de COX-2) en<br />
los que ya se habían ev<strong>al</strong>uado la seguridad de estos fármacos<br />
en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>,<br />
tanto CU como enfermedad de Crohn (EC). Las<br />
conclusiones de estos estudios confirman que la frecuencia<br />
de recidivas en los pacientes tratados con los AI-<br />
NEs no selectivos, como naproxeno y nabumetona es superior<br />
a las observadas en los pacientes que recibieron<br />
tratamiento con aspirina, acetaminofén, o un inhibidor<br />
selectivo de la COX-2 (nimeluside, celecoxib, etoricoxib)<br />
(Am J Gastroenterol 2006;101:311-317. Clin Gastroenterol<br />
Hepatol 2006;4:196-202). Estos datos sugieren que<br />
el posible mecanismo de recidiva en la EICI podría relacionarse<br />
con la doble inhibición de ambas isoformas<br />
de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2).<br />
En la práctica clínica muchos médicos aconsejan a sus<br />
pacientes con EICI que procuren evitar los AINEs. Aunque<br />
esto parece prudente, dificulta el manejo de muchos<br />
de estos pacientes con dolores articulares de tipo<br />
reumático refractario a acetaminofén. El presente estudio<br />
de Sandborn y cols. supone un primer paso para<br />
ev<strong>al</strong>uar la eficacia y seguridad de los inhibidores selectivos<br />
de la COX-2 en el tratamiento de las manifestaciones<br />
articulares en los pacientes con CU o EC. Sin embargo,<br />
este estudio tiene dos limitaciones que creemos<br />
importantes: a) se limita a pacientes con colitis ulcerosa<br />
en remisión sin corticoides, y b) se administran durante<br />
un periodo de tiempo corto (2 semanas). Por lo<br />
tanto, aunque estos resultados son interesantes y esperanzadores<br />
no hay que asumir el uso de forma sistemática<br />
del celecoxib para el tratamiento de las manifestaciones<br />
articulares en nuestros pacientes con EICI.<br />
Hay que recordar las complicaciones cardiovasculares<br />
asociadas a la utilización de los inhibidores selectivos<br />
de la COX-2 descritos en tres amplias series de pacientes<br />
(N Engl J Med 2005; 352:1133-1134), por lo que parece<br />
prudente el utiliza estos agentes de forma muy<br />
selectiva en los pacientes con enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong>.<br />
41 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
ENFERMEDADES ASOCIADAS<br />
Artritis reumatoide y enfermedad de Crohn: ¿hermanas<br />
gemelas?<br />
J.L. Pablos Álvarez<br />
Servicio de Reumatología y Unidad de Investigación. Hospit<strong>al</strong> Universitario 12 de Octubre. Madrid. España<br />
Resumen<br />
La artritis reumatoide (AR) y la enfermedad de Crohn (EC) son el prototipo de enfermedades inflamatorias crónicas inmunomediadas<br />
en sus correspondientes sistemas (locomotor y digestivo). Su coincidencia es excepcion<strong>al</strong> y tanto epidemiológica como<br />
genéticamente son enfermedades discordantes. Clínicamente las frecuentes manifestaciones articulares de la EC se superponen<br />
más con las espondiloartropatías que con la AR, pero los elementos de la respuesta inmune implicados en su patogenia<br />
son similares. La historia de la terapia de ambas está fuertemente entrelazada, y ha contribuido a identificar las bases comunes<br />
o diferentes de las enfermedades inflamatorias que permiten una rápida transferencia de las nuevas terapias entre diferentes<br />
enfermedades.<br />
Summary<br />
Rheumatoid arthritis (RA) and Crohn’s disease (CD) are prototypic<strong>al</strong> immune-mediated inflammatory diseases in their particular<br />
systems (locomotive or digestive). They are exception<strong>al</strong>ly coincident<strong>al</strong> in the same individu<strong>al</strong>, and their genetic and epidemiologic<strong>al</strong><br />
background are overtly discordant. Clinic<strong>al</strong>ly, joint manifestations of CD are more similar to spondyloarthropaties<br />
than to RA, but the pathogenetic elements of immune response involved are often shared by both diseases.<br />
The history of the therapy of both diseases has been tightly linked, and contributes to draw the common or divergent bases of<br />
inflammatory diseases, <strong>al</strong>lowing for a rapid transfer of new therapies among different diseases.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: Inflamación, inmunidad, terapia, enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn<br />
Keywords: Inflammation, immunity, therapy, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, Crohn’s disease<br />
Introducción<br />
La relación entre reumatólogos y gastroenterólogos ha<br />
sido siempre intensa a lo largo de diferentes épocas por<br />
diferentes razones. La más tradicion<strong>al</strong> ha sido la yatrogenia<br />
sobre la mucosa digestiva relacionada con una de las<br />
terapias más utilizadas por los reumatólogos, los antiinflamatorios<br />
no esteroideos (AINE), motivo de una buena<br />
parte de la morbilidad y actividad asistenci<strong>al</strong> en gastroenterolología.<br />
En sentido contrario, los reumatólogos hemos<br />
contribuido <strong>al</strong> estudio de los pacientes con enfermedad<br />
inflamatoria intestin<strong>al</strong> que con frecuencia presentan<br />
manifestaciones articulares, pero sobre todo <strong>al</strong> desarrollo<br />
de terapias antiinflamatorias e inmnosupresoras en las enfermedades<br />
reumáticas autoinmunes, más frecuentes que<br />
sus equiv<strong>al</strong>entes gastrointestin<strong>al</strong>es, y que han repercutido<br />
de forma muy directa en la terapia de éstas.<br />
Esta transferencia se inició con la utilización de la s<strong>al</strong>azopirina,<br />
un fármaco diseñado y utilizado por primera<br />
vez por Nana Svartz en 1938 para tratar la artritis reumatoide<br />
(AR), con la idea de tratar con un fármaco a la<br />
vez antibiótico y antiinflamatorio esta enfermedad aún<br />
considerada infecciosa (1) . Otros fármacos como los glucocorticoides<br />
e inmunosupresores han seguido el mismo<br />
camino, pero t<strong>al</strong> vez el más claro exponente de este<br />
proceso ha sido la aplicación de los antagonistas del factor<br />
de necrosis tumor<strong>al</strong> <strong>al</strong>fa (TNF-α), inici<strong>al</strong>mente desarrollados<br />
en la AR, para el tratamiento de la enfermedad<br />
de Crohn (EC) (2,3) .<br />
Aunque existen tantas diferencias como similitudes entre<br />
la artritis crónica y la EC (Tabla I), la buena respuesta<br />
de ambas a terapias dirigidas a dianas relacionadas,<br />
particularmente <strong>al</strong> TNF-α, las acerca <strong>al</strong> mismo concepto<br />
patogénico de enfermedades inflamatorias crónicas inmunomediadas,<br />
cuyas características comunes están permitiendo<br />
una rápida traslación transvers<strong>al</strong> de conocimientos<br />
entre diferentes enfermedades, y acelerando<br />
la rápida difusión de las nuevas terapias a un grupo muy<br />
amplio de enfermedades.<br />
Aspectos clínicos<br />
Independientemente del órgano afectado, <strong>al</strong>gunas características<br />
clínicas como el curso en brotes inflamatorios,<br />
y las manifestaciones derivadas de la disfunción primero,<br />
y la destrucción de los tejidos inflamados después,<br />
son comunes a ambas enfermedades. Ambas causan manifestaciones<br />
gener<strong>al</strong>es similares durante los periodos<br />
activos como fiebre, astenia, anemia o elevación de<br />
reactantes de fase aguda, gener<strong>al</strong>mente más floridas en<br />
la EC.<br />
Ambas tienen un carácter sistémico, con múltiples manifestaciones<br />
extradigestivas o extraarticulares, que en<br />
<strong>al</strong>gún caso son comunes a ambas, como el pioderma<br />
gangrenoso o la epiescleritis, dos patologías infrecuentes<br />
fuera de este contexto. Una consecuencia tardía que<br />
demuestra el carácter similar de la respuesta biológica<br />
asociada a la inflamación crónica característica de las<br />
42 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Enfermedades asociadas<br />
Tabla I. Algunos datos comunes y diferenci<strong>al</strong>es de la AR y EC.<br />
Artritis reumatoide<br />
Enfermedad de Crohn<br />
Prev<strong>al</strong>encia 5/1000 0,5/1000<br />
Concordancia gemelos monozigóticos 10-30% 20-50%<br />
Ratio mujeres/hombres 3:1 1:1-1,5<br />
Influencia del tabaco RR 1,75 RR 2,2<br />
Asociación con genes HLA DRB1 *0101, *0102, *0401, *0404, *0405 DRB1 *0103<br />
Asociación con otros genes TNF-α, PTPN22 TNF-α, CARD15, TLRs<br />
Autoanticuerpos Si No<br />
Implicación respuetas T Si (Th1/Th2) Si (Th1)<br />
Respuesta a terapias:<br />
SSZ Sí Sí<br />
5ASA No Sí<br />
Anti-TNF (mAb) Sí Sí †<br />
Anti-TNF (receptor soluble) Sí No<br />
Nat<strong>al</strong>izumab - Sí<br />
Anti-IL6R Sí Sí<br />
Anti-IL1 Sí -<br />
Anti-IL15 Sí -<br />
Anti-IL12 - Sí<br />
Anti-CD20 Sí -<br />
RR: riesgo relativo en fumadores. (†) Dosis más elevadas. (-) No existen ensayos controlados publicados.<br />
dos enfermedades es la amiloidosis secundaria, afortunadamente<br />
cada vez menos frecuente en ambas.<br />
Sin embargo, las manifestaciones articulares de la EC<br />
son más cercanas clínicamente <strong>al</strong> concepto de espondiloartropatía<br />
que <strong>al</strong> de AR, asociando con frecuencia una<br />
forma indistinguible de espondilitis anquilosante (4) . En<br />
las espondiloartropatías también se ha detectado una<br />
<strong>al</strong>ta prev<strong>al</strong>encia de enteritis subclínica, y pueden ser precipitadas<br />
por enteritis infecciosas, lo que junto a <strong>al</strong>gunos<br />
datos experiment<strong>al</strong>es, sugieren una relación directa<br />
de este grupo de enfermedades con la flora digestiva<br />
de forma superponible con la concepción actu<strong>al</strong> de<br />
la EC (5) . Por el contrario, la artritis reumatoide no se asocia<br />
a manifestaciones digestivas similares a las de la EC,<br />
y sólo infrecuentemente parece asociarse con <strong>al</strong>gunas<br />
otras formas de enteritis, como la colitis colágena.<br />
Otras manifestaciones de la EC como la uveitis, el eritema<br />
nodoso, o las úlceras mucosas son también más características<br />
de las espondiloartropatías y sobre todo de<br />
la enfermedad de Behcet, otra enfermedad inflamatoria<br />
relacionada en muchos aspectos a las espondiloartropatías<br />
y a la EC.<br />
Factores genéticos y ambient<strong>al</strong>es<br />
Como casi todas las enfermedades inflamatorias crónicas<br />
inmunomediadas, ambas enfermedades se ajustan a<br />
un modelo poligénico con una concordancia familiar y<br />
en gemelos moderada en la AR y más marcada en la EC,<br />
que apunta a influencias ambient<strong>al</strong>es poco específicas (6) .<br />
Por ejemplo las influencias hormon<strong>al</strong>es son diferentes<br />
en ambas enfermedades, la EC es igu<strong>al</strong> o ligeramente<br />
más frecuente en varones y la AR en mujeres, mientras<br />
que el tabaquismo casi duplica el riesgo de ambas.<br />
La influencia genética más importante de las conocidas<br />
en la EC es la variación en el gen NOD2 o CARD15 (caspase-activating<br />
recruitment domain 15), en forma de diferentes<br />
polimorfismos que incrementan el riesgo (7) . Este<br />
gen codifica una proteína implicada en la transmisión<br />
intracelular de señ<strong>al</strong>es proinflamatorias en respuesta a<br />
factores moleculares microbianos reconocidos como extraños<br />
por receptores específicos que forman parte de<br />
la inmunidad innata (8) . Otros elementos de esta respuesta<br />
como los receptores Toll-like (TLR) TLR4, TLR5 o CARD14,<br />
también tienen <strong>al</strong>gunas variantes genéticas asociadas<br />
a una mayor susceptibilidad a EC (6) . La función conocida<br />
de estos genes apunta a que en la interacción entre inmunidad<br />
innata y microorganismos, presumiblemente<br />
la flora intestin<strong>al</strong>, se asienta la susceptibilidad a esta enfermedad.<br />
Otras influencias genéticas incluyen polimorfismos<br />
en genes del complejo de histocompatibilidad<br />
como el <strong>al</strong>elo de clase II DRB1*0103, y probablemente<br />
variantes del gen de TNF-α (6) . Una de las manifestaciones<br />
asociadas, la espondilitis anquilosante, se<br />
asocia con el HLA-B27 igu<strong>al</strong> que la forma primaria (4) .<br />
La genética de la AR por el contrario incluye asociaciones<br />
con <strong>al</strong>elos HLA variantes de DRB1*01 y DRB1*04 que<br />
comparten un epítopo idéntico denominado epítopo<br />
compartido, muy diferente en su secuencia de aminoácidos<br />
del DRB1*0103 asociado a la EC y que puede ser<br />
incluso protector en la AR (9) . También se ha descartado<br />
en varios estudios que las variantes de CARD15 asociadas<br />
a la EC confieran <strong>al</strong>gún riesgo en la AR (10) . Curiosa-<br />
43 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
mente, un factor ambient<strong>al</strong> común a ambas enfermedades,<br />
el tabaquismo, proporciona un interesante modelo<br />
de interacción genética-ambient<strong>al</strong> en la AR, ya que<br />
en presencia del epítopo compartido en DRB1 se asocia<br />
con una respuesta autoinmune muy específica, los anticuerpos<br />
anti-péptidos citrulinados (11) . La diferente asociación<br />
HLA y la ausencia de estos anticuerpos en la EC,<br />
pone de manifiesto importantes divergencias genéticas<br />
y patogenéticas incluso en la respuesta a un factor común<br />
a ambas como el tabaco.<br />
Por último, una variante genética de una tirosín-fosfatasa<br />
(PTPN22), uno de los factores más ampliamente confirmados<br />
como factor de riesgo en la AR, tampoco parece<br />
ser un factor de susceptibilidad a la EC, subrayando<br />
el diferente fondo genético de ambas enfermedades (12) .<br />
Mecanismos patogénicos<br />
De forma muy gener<strong>al</strong> podríamos señ<strong>al</strong>ar que en ambas<br />
enfermedades elementos de la inmunidad innata y<br />
adaptativa parecen participar por igu<strong>al</strong> en la respuesta<br />
inflamatoria crónica. El iniciador exógeno o endógeno<br />
de estas respuestas no ha sido completamente confirmado<br />
en ninguna de las dos enfermedades, aunque parece<br />
más claro el papel de los microorganismos de la flora<br />
intestin<strong>al</strong> como factor exógeno relacionado con una<br />
respuesta inapropiada en la EC, mientras que en la AR<br />
se desconocen factores antigénicos o proinflamatorios<br />
exógenos y es en cambio más prominente una respuesta<br />
autoinmune humor<strong>al</strong> inespecífica (13) .<br />
Independientemente de su inicio, ambos procesos comparten<br />
el reclutamiento a través del endotelio de una<br />
población de células mieloides y linfoides que se organizan<br />
loc<strong>al</strong>mente, y crean un medio rico en citoquinas<br />
y otros factores proinflamatorios que perpetúan el proceso<br />
inflamatorio y de agresión crónica a la mucosa o <strong>al</strong><br />
tejido óseo y cartilaginoso.<br />
La importancia de la participación de la inmunidad adaptativa<br />
en la AR se ha visto reforzada en la última década<br />
por varias observaciones. En primer lugar, junto <strong>al</strong><br />
factor reumatoide se han descrito nuevos autoanticuerpos<br />
fuertemente asociados a la enfermedad, los<br />
anti-péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP), y se ha demostrado<br />
una buena respuesta de la enfermedad a la<br />
terapia deplecionante de células B (14) . Otra terapia cuyo<br />
éxito subraya la importancia de la respuesta inmune adquirida<br />
es el inhibidor específico de la coestimulación<br />
de células T, abatacept (15) . Sin embargo, los factores iniciadores<br />
de esta respuesta o la polarización articular del<br />
daño inflamatorio, supuestamente derivado de la misma,<br />
permanecen oscuras. La respuesta de células residentes<br />
y macrófagos a través de la activación de cascadas<br />
intracelulares inespecíficas como NF-kB o MAPK, resulta<br />
en la producción de citoquinas, quimioquinas, y<br />
proteasas responsables de la inflamación crónica y del<br />
daño tisular.<br />
En la EC en cambio existen pruebas clínicas indirectas,<br />
como la mejoría con antibióticos, o el empeoramiento<br />
inducido por los AINES que deterioran la barrera intestin<strong>al</strong>,<br />
y sobre todo procedentes de modelos anim<strong>al</strong>es,<br />
que sugieren que el elemento motor de la enfermedad<br />
es una interacción anóm<strong>al</strong>a del sistema inmune con la<br />
flora intestin<strong>al</strong> norm<strong>al</strong> (13,16) . La respuesta innata a elementos<br />
o “patrones” moleculares microbianos a través<br />
de la activación de receptores específicos, sobre todo<br />
los denominados toll like (TLR), vía en la que se integra<br />
CARD15, resulta en la activación de vías intracelulares<br />
proinflamatorias NF-kB o MAPK y en la expresión de citoquinas,<br />
quimioquinas y otros múltiples factores capaces<br />
de perpetuar el proceso inflamatorio. La intensa infiltración<br />
de la mucosa por células con patrón Th1, caracterizado<br />
por la expresión de IL-12 e interferón gamma,<br />
y la disfunción de las células T reguladoras, posiblemente<br />
relacionada con una defectuosa señ<strong>al</strong>ización<br />
de TGF-beta, sugieren qué elementos de la respuesta<br />
adaptativa también están presentes en esta patología (17) .<br />
Una prueba indirecta de ello es la respuesta observada<br />
a la terapia neutr<strong>al</strong>izante de IL-12 (18) ; aunque del mismo<br />
modo que en la AR, las relaciones jerárquicas entre respuesta<br />
innata y adaptativa son oscuras.<br />
Quizás el elemento más novedoso que nos han revelado<br />
las nuevas terapias es la importancia centr<strong>al</strong> en este<br />
proceso de la cascada de las citoquinas proinflamatorias<br />
IL-1, TNF-α e IL-6. Independientemente de los mecanismos<br />
que llevan a activar su producción, su importancia<br />
en mantener el proceso es crítica, y entre ellas la<br />
relevancia de TNF-α tanto en la EC como en la AR han<br />
sido indirectamente demostradas por el uso clínico de<br />
sus antagonistas.<br />
Conceptos derivados de la terapia<br />
A lo largo de la historia pasada y reciente, la AR ha representado<br />
el banco de pruebas de todas las terapias<br />
posteriormente empleadas en otras enfermedades inflamatorias,<br />
pero este desarrollo ha sido particularmente<br />
fructífero en el caso de la EC. La síntesis y utilización de<br />
la s<strong>al</strong>azopirina en 1938 y de los glucocorticoides en 1949<br />
para tratar la AR fueron seguidos de un notable éxito<br />
inici<strong>al</strong> que condujo inmediatamente su ensayo en otras<br />
enfermedades inflamatorias (1,19) .<br />
Paradójicamente, los efectos colater<strong>al</strong>es de los esteroides<br />
y las dificultades en confirmar el efecto terapéutico<br />
de la s<strong>al</strong>azopirina, llevaron <strong>al</strong> abandono de ambos<br />
fármacos en la AR hasta la década de los 80 en que nuevos<br />
estudios demostraron la utilidad de la s<strong>al</strong>azopirina<br />
y de los esteroides utilizados a dosis bajas. Sin embargo,<br />
ambos fármacos y sus derivados más modernos se<br />
han mantenido y siguen siendo la terapia de elección<br />
en la EC.<br />
Ambos fármacos muestran efectos de amplio espectro<br />
sobre la inmunidad y la inflamación, coincidentes en la<br />
inhibición de NF-kB, en efectos variados sobre la activación<br />
linfocitaria, la síntesis de citoquinas o la migración<br />
celular. Los mecanismos de acción verdaderamente<br />
relevantes a los que atribuir los efectos terapéuticos<br />
de ambos fármacos no han sido aún definidos con precisión.<br />
Una paradoja más, mientras en la AR la parte ac-<br />
44 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
Enfermedades asociadas<br />
tiva de la s<strong>al</strong>azopirina parece la sulfapiridina, siendo ineficaz<br />
el 5-ASA, éste parece el componente más activo<br />
en la EC.<br />
Otros fármacos posteriores como la ciclosporina, la azatioprina<br />
o el metotrexate han tenido un éxito variable,<br />
y aunque son activos en ambas enfermedades no han<br />
resuelto el problema ni reorientado la terapia en una<br />
dirección concreta y basada en sus supuestos mecanismos<br />
de acción.<br />
Las nuevas terapias, denominadas biológicas o dirigidas,<br />
sí han supuesto un cambio en nuestra manera de entender<br />
ambos procesos, pero sobre todo en definir mejor<br />
las dianas u objetivos terapéuticos, aunque presumiblemente<br />
los próximos años, y el desarrollo creciente<br />
de las múltiples opciones terapéuticas, nos darán indirectamente<br />
un perfil más claro de la patogenia de la<br />
inflamación crónica.<br />
Uno de los hitos más importantes en ambas enfermedades<br />
ha sido el descubrimiento de la relevancia de <strong>al</strong>gunas<br />
citoquinas proinflamatorias en el mantenimiento y<br />
progresión de estas enfermedades. La eficacia de los antagonistas<br />
de TNF-α, y más recientemente de IL-6, han<br />
demostrado la eficacia de esta estrategia en ambas enfermedades<br />
(20,21) . Sin embargo, cada uno de estos avances<br />
abre nuevas incógnitas y una vez más interesantes<br />
diferencias entre ambas enfermedades.<br />
La diferencia más llamativa es que los únicos antagonistas<br />
de TNF-α eficaces en la EC son los anticuerpos infliximab<br />
y ad<strong>al</strong>imumab (los datos son aún muy preliminares<br />
con los nuevos anticuerpos certolizumab y CDP571),<br />
mientras que los receptores solubles etanercept y onercept<br />
son ineficaces (22) . Por el contrario, tanto etanercept<br />
como los anticuerpos son eficaces en la artritis reumatoide.<br />
Otra diferencia importante es la necesidad de dosis<br />
más <strong>al</strong>tas de anticuerpos en la EC. Estas diferencias<br />
han recibido diferentes interpretaciones, una sería una<br />
mayor sensibilidad de la AR a la inhibición de TNF-α, que<br />
apuntaría a qué diferencias farmacocinéticas o de afinidad<br />
entre los distintos antagonistas explicarían su diferente<br />
eficacia en la EC. Alternativamente, se ha postulado<br />
con <strong>al</strong>gún apoyo experiment<strong>al</strong> que los anticuerpos<br />
serían capaces de inducir apoptosis de células mononucleares,<br />
incluyendo linfocitos CD4, <strong>al</strong> reconocer<br />
TNF-α de membrana y que éste es el mecanismo relevante<br />
en la EC, mientras que en la AR, la simple neutr<strong>al</strong>ización<br />
de la citoquina sería responsable de los efectos<br />
terapéuticos (23) .<br />
La información con otros inhibidores de citoquinas es<br />
más escasa; los primeros ensayos clínicos del anticuerpo<br />
anti-receptor de IL6 (MRA) demuestran efectos positivos<br />
en ambas enfermedades (20,21) . Aunque este hecho<br />
apoya el concepto de la relevancia de las citoquinas, el<br />
mecanismo preciso de acción de este anticuerpo debe<br />
establecerse. IL-6 se sitúa en los esquemas patogénicos<br />
junto a TNF-α, entre los efectores fin<strong>al</strong>es de la inflamación<br />
inmunomediada, pero <strong>al</strong>gunos datos recientes cierran<br />
el círculo colocando a esta citoquina en el origen<br />
de una nueva forma de polarización de la respuesta inmune<br />
celular T denominada Th17 (por la participación<br />
de IL-17 en el proceso) (24) . Por tanto, los datos obtenidos<br />
con nuevas terapias dirigidas a bloquear la respuesta<br />
adquirida T como la terapia anti-IL12 con efectos positivos<br />
en la EC, o como abatacept y anti-IL15, ensayados<br />
y con efectos positivos en la AR, tendrán sin duda su reflejo<br />
en el conocimiento y t<strong>al</strong> vez en la terapia de ambas<br />
enfermedades (15,18,25) .<br />
Por último, otros frentes terapéuticos comunes son el<br />
bloqueo de las señ<strong>al</strong>es intracelulares implicadas en la<br />
inflamación y activación inmune, como NF-kB y MAPK,<br />
y los inhibidores de la adhesión y migración celular implicados<br />
en el reclutamiento de células inflamatorias<br />
(quimioquinas, integrinas, etc). Algunos antagonistas<br />
de estos procesos como los inhibidores de p38 o nat<strong>al</strong>izumab<br />
siguen un desarrollo par<strong>al</strong>elo en ambas enfermedades,<br />
aun sin datos suficientes para un análisis comparativo<br />
(26,27) .<br />
En cambio los agentes deplecionantes de células B, como<br />
el anti-CD20 rituximab, parecen haber despertado un mayor<br />
interés en la AR y en otras enfermedades asociadas a<br />
autoanticuerpos (28) , lo que no parece el caso de la EC.<br />
Sin embargo, estos datos no excluyen un potenci<strong>al</strong> papel<br />
patogénico de las células B loc<strong>al</strong>es en la EC, cuya relevancia<br />
podrá ser indirectamente determinada con el<br />
uso de esta terapia; por ejemplo, en pacientes con EC y<br />
comorbilidad sensible a esta terapia, como linfomas B<br />
o citopenias autoinmunes.<br />
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46 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
NOTICIARIO<br />
CONVOCATORIAS 2007<br />
ENERO<br />
IV Encuentro Médico-Quirúrgico en Enfermedad<br />
Inflamatoria Intestin<strong>al</strong><br />
12 de enero de 2007<br />
Auditorium Madrid Hotel. Centro de Congresos Príncipe Felipe<br />
Madrid, España<br />
http://www.crohnandcolitis.com<br />
FEBRERO<br />
Inflammatory Bowel Diseases 2007.<br />
Congress of the European Crohn’s<br />
and Colitis Organization (ECCO)<br />
1-3 de marzo de 2007<br />
Innsbruck, Austria<br />
XI Curso Práctico en Cirugía Colorrect<strong>al</strong><br />
5-9 de marzo de 2007<br />
V<strong>al</strong>encia, España<br />
E-mail: lledo_s<strong>al</strong>@gva.es<br />
18 th Annu<strong>al</strong> Colorect<strong>al</strong> Disease Symposium:<br />
An Internation<strong>al</strong> Exchange of Medic<strong>al</strong> and Surgic<strong>al</strong><br />
Concepts<br />
15 -17 febrero de 2007<br />
Marriotts Harbor Beach Resort &. Fort Lauderd<strong>al</strong>e.<br />
Cleveland Clinic<br />
Florida. Estados Unidos.<br />
http://www.clevelandclinic.org/florida<br />
ABRIL<br />
Society of American Gastrointestin<strong>al</strong> Endoscopic<br />
Surgeons, Scientific Session<br />
19 -22 abril de 2007<br />
Paris Las Vegas Hotel.<br />
Las Vegas, Nevada. Estados Unidos.<br />
http://www.sages.org<br />
MARZO<br />
JUNIO<br />
III Curso práctico de Microcirugía Endoscópica<br />
Transan<strong>al</strong> (TEM): Diagnóstico, Técnica<br />
y Seguimiento<br />
1-3 marzo de 2007<br />
Sabadell. Barcelona. España<br />
http://www.aecirujanos.es/patrocinados_por_la_AEC/temdts_<br />
2006.php<br />
9 th World Congress on Gastrointestin<strong>al</strong> Cancer<br />
20-23 junio de 2007<br />
Barcelona. España<br />
meetings@imedex.com<br />
CARTAS AL DIRECTOR<br />
• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día” sirva para difundir entre el amplio colectivo de profesion<strong>al</strong>es<br />
interesados, los conocimientos más actu<strong>al</strong>es sobre la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, se ha creado la sección “Cartas<br />
<strong>al</strong> Director”, a través de la cu<strong>al</strong> los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenido<br />
de la publicación, a fin de que el Comité Editori<strong>al</strong> pueda v<strong>al</strong>orar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de los<br />
contenidos para cubrir todas las necesidades de Formación Continuada de los profesion<strong>al</strong>es interesados en esta patología.<br />
• Pueden remitir sus cartas a Ad<strong>al</strong>ia farma. c<strong>al</strong>le Chile, 4 - Edificio II - 2ª planta - oficina 40 - 28290 Las Matas (Madrid).<br />
E-mail: ad<strong>al</strong>iafarma@ad<strong>al</strong>iafarma.com.<br />
Referencia: <strong>EII</strong> <strong>al</strong> día. Cartas <strong>al</strong> director.<br />
47 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOS<br />
Los manuscritos presentados a la revista ENFERMEDAD IN-<br />
FLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA se adecuarán a las recomendaciones<br />
del Comité Internacion<strong>al</strong> de editores de revistas<br />
Médicas en su última revisión de octubre de 2004.<br />
http://www.icmje.org/<br />
A continuación se exponen unas normas gener<strong>al</strong>es para presentación<br />
de origin<strong>al</strong>es, y seguidamente, aparecerán las normas<br />
específicas para cada una de las secciones de esta revista.<br />
NORMAS GENERALES<br />
Entrega de origin<strong>al</strong>es<br />
Los manuscritos pueden remitirse a la siguiente dirección<br />
de correo electrónico sestebaran@ ad<strong>al</strong>iafarma.com, o bien<br />
enviarse a esta dirección de correo post<strong>al</strong>:<br />
Ad<strong>al</strong>ia farma<br />
Ap. Correos nº 4<br />
28290 LAS MATAS (MADRID)<br />
Los textos se entregarán sobre un soporte informático de<br />
uso extendido (disquete, CD-ROM…) y re<strong>al</strong>izados con un<br />
procesador de textos tipo Word. El CD o disquete deberá<br />
venir correctamente identificado, reseñando el nombre del<br />
autor y el título de artículo. Complementariamente se adjuntará<br />
un juego impreso en hojas de tamaño DIN-A4, escritas<br />
en tipo de letra Ari<strong>al</strong> y tamaño 12 pt. a doble espacio,<br />
con las páginas numeradas.<br />
Contenido del manuscrito<br />
El contenido del manuscrito deberá ajustarse <strong>al</strong> siguiente<br />
esquema:<br />
a) Carta de presentación<br />
En esta carta de presentación se hará mención expresa<br />
del título propuesto para el artículo, así como el nombre<br />
completo de todos los autores, entendiéndose que todos<br />
los autores firmantes del manuscrito han aceptado<br />
los contenidos del mismo. Además, se hará mención expresa<br />
de la origin<strong>al</strong>idad del artículo, indicando que éste<br />
no ha sido publicado en ninguna otra revista o libro.<br />
b) Primera página<br />
• En la primera página deberá aparecer el título del artículo,<br />
el nombre completo y filiación de todos y cada<br />
uno de los autores, así como una dirección de correo<br />
electrónico y teléfono de contacto de los mismos.<br />
• A continuación, aparecerá un resumen en español que<br />
no deberá sobrepasar las 10 líneas de texto, así como<br />
su correspondiente traducción en inglés.<br />
• También se recogerá un listado de p<strong>al</strong>abras clave en<br />
español y en inglés de entre 5 y 8 p<strong>al</strong>abras.<br />
c) Artículo<br />
La extensión y estructura del artículo dependerá de lo<br />
previsto en cada una de las secciones<br />
d) Figuras y tablas<br />
Las figuras y las tablas, deben ser origin<strong>al</strong>es y se introducirán<br />
<strong>al</strong> fin<strong>al</strong> del manuscrito, en hojas aparte. Dentro<br />
del texto deberán aparecer referenciadas en su lugar correcto.<br />
Tanto las figuras como las tablas estarán numeradas<br />
correlativamente, pero de forma independiente.<br />
Las tablas serán claras y con un diseño simple donde se<br />
deje muy claro dentro de su estructura la jerarquización<br />
de sus contenidos.<br />
Las figuras han de tener muy buena c<strong>al</strong>idad técnica e ir<br />
acompañadas de su correspondiente pie. Si se aportan<br />
origin<strong>al</strong>es en papel o diapositivas, estas deberán ser origin<strong>al</strong>es<br />
y muy nítidas, y si se aportan origin<strong>al</strong>es en formato<br />
electrónico, estos han de tener, como requisito,<br />
una resolución mínima de 300 ppp <strong>al</strong> tamaño re<strong>al</strong> <strong>al</strong> que<br />
vayan a ser reproducidas. Su número dependerá del establecido<br />
en cada una de las secciones de la revista.<br />
e) Bibliografía<br />
Las citas bibliográficas deberán ir referenciadas dentro<br />
del texto y adecuarse a las normas de Vancouver.<br />
NORMAS POR SECCIONES<br />
Sección Revisiones<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 16 páginas (<strong>al</strong>rededor de 4.000 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 10<br />
– Límite de figuras: 10<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 90<br />
Sección Debate<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 7 páginas (<strong>al</strong>rededor de 2.000 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 3<br />
– Límite de figuras: 3<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 20<br />
Sección Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 6 páginas (<strong>al</strong>rededor de 1.500 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 15<br />
Sección Resumen de artículos relevantes<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 6 páginas (<strong>al</strong>rededor de 1.500 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 90<br />
Sección Enfermedades asociadas<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 16 páginas (<strong>al</strong>rededor de 4.000 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 10<br />
– Límite de figuras: 10<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 90<br />
Sección Terapéutica breve<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 4 páginas (<strong>al</strong>rededor de 1.000 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 2<br />
– Límite de figuras: 2<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 10<br />
48 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007
PENTASA ® 1 g GRANULADO DE LIBERACIÓN PROLONGADA, envase de dosis única. NOMBRE<br />
DEL MEDICAMENTO Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada. COMPOSICIÓN CUALITATI-<br />
VA Y CUANTITATIVA Un sobre contiene 1 g de mes<strong>al</strong>azina ( D.O.E ) FORMA FARMACÉUTICA<br />
Granulado de liberación prolongada. Granulado blanquecino/ marrón pálido. DATOS CLÍNICOS<br />
Indicaciones terapéuticas: Colitis ulcerosa leve a moderada. Posología y forma de administración.<br />
Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda. Dosis ajustada individu<strong>al</strong>mente, hasta 4 g de mes<strong>al</strong>azina<br />
<strong>al</strong> día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosis ajustada individu<strong>al</strong>mente, la dosis<br />
recomendada es de 2 g de mes<strong>al</strong>azina <strong>al</strong> día dividida en 2 dosis. No se presenta ninguna recomendación<br />
acerca de la posología en los niños debido a que existen pocos datos clínicos. No se deben<br />
masticar los gránulos de Pentasa ® . Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua, e ingerirlo con<br />
agua ó zumo de naranja. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier otro<br />
componente del producto, ó a los s<strong>al</strong>icilatos. Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> ó hepática grave.<br />
Contraindicado en niños menores de 12 años. Advertencias y precauciones especi<strong>al</strong>es de<br />
empleo. Debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución en el tratamiento de pacientes <strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina<br />
(riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse precauciones especi<strong>al</strong>es en pacientes con la función<br />
hepática ó ren<strong>al</strong> deteriorada, y en pacientes con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso<br />
del fármaco en pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong>. Se debe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>os<br />
regulares (por ej, creatinina sérica), especi<strong>al</strong>mente <strong>al</strong> inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen<br />
una <strong>al</strong>teración ren<strong>al</strong> durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la<br />
mes<strong>al</strong>azina. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovir<strong>al</strong>es y<br />
azatriopina, podría incrementar el riesgo de reacciones ren<strong>al</strong>es. Debe tenerse precaución en pacientes<br />
con úlcera péptica activa. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad<br />
cardíaca inducidas por mes<strong>al</strong>azina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente casos de discrasias<br />
sanguíneas graves. El tratamiento concomitante con mes<strong>al</strong>azina puede incrementar el riesgo<br />
de discrasia sanguínea en pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.<br />
Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones.<br />
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No existen<br />
datos sobre interacciones entre Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada y otros fármacos.<br />
Embarazo y lactancia. No se debe utilizar Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada durante<br />
el embarazo y la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista el beneficio<br />
potenci<strong>al</strong> supere <strong>al</strong> riesgo. Embarazo: Se sabe que la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria, pero<br />
los pocos datos disponibles respecto <strong>al</strong> uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la<br />
ev<strong>al</strong>uación de posibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios<br />
en anim<strong>al</strong>es, y en un estudio controlado en humanos. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia,<br />
trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® 1g granulado de<br />
liberación prolongada. Lactancia: La mes<strong>al</strong>azina pasa a la leche materna. La concentración de mes<strong>al</strong>azina<br />
en la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito,<br />
acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones similares o superiores. No se han re<strong>al</strong>izado estudios<br />
controlados de Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada durante la lactancia. Hasta la fecha,<br />
solo existe una experiencia limitada tras la administración or<strong>al</strong> en mujeres durante el periodo de lactancia.<br />
No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad como diarrea. Efectos sobre la capacidad<br />
de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ninguno conocido. Reacciones adversas.<br />
Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea<br />
(3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas<br />
(1%). Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. A<br />
continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos<br />
clínicos e informes de farmacovigilancia:<br />
Frecuentes (≥1% y < 10%)<br />
Gener<strong>al</strong>:<br />
Gastrointestin<strong>al</strong>:<br />
Alteraciones dérmicas:<br />
Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)<br />
Alteraciones cardíacas:<br />
Gastrointestin<strong>al</strong>es:<br />
Muy raras (< 0,01%)<br />
Alteraciones dérmicas:<br />
Alteraciones del colágeno:<br />
Hepáticas:<br />
Urogenit<strong>al</strong>:<br />
Respiratorias:<br />
Musculoesqueléticas:<br />
Alteraciones sanguíneas:<br />
Dolor de cabeza<br />
Diarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas, vómitos<br />
Erupciones t<strong>al</strong>es como urticaria, exantema<br />
Mio*- y pericarditis*<br />
Aumento de la amilasa, pancreatitis*<br />
Alopecia reversible<br />
Casos aislados de reacciones semejantes <strong>al</strong> lupus eritematoso<br />
Aumento de las enzimas hepáticas<br />
Alteración de la función ren<strong>al</strong> (incluida nefritis interstici<strong>al</strong>*,síndrome<br />
nefrítico). Decoloración de la orina<br />
Reacciones pulmonares Alérgicas(incluida neumonitis)<br />
Mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>gia<br />
Eosinofilia (como parte de una reacción <strong>al</strong>érgica) . Anemia, anemia<br />
aplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,<br />
agranulocitosis, pancitopenia<br />
(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis<br />
y hepatitis, pero puede tener un origen <strong>al</strong>érgico. Es importante res<strong>al</strong>tar que varias de estas <strong>al</strong>teraciones<br />
pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en sí misma. Casos aislados de<br />
Edema de Quincke. Casos aislados de hipertensión intracrane<strong>al</strong> benigna en adolescentes.<br />
Sobredosis. Experiencia en anim<strong>al</strong>es: La administración de una dosis única intravenosa de mes<strong>al</strong>azina<br />
de 920 mg/kg en ratas ó de dosis or<strong>al</strong>es únicas de mes<strong>al</strong>azina de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron<br />
lugar a mort<strong>al</strong>idad. Experiencia en humanos: No se han comunicado casos de sobredosis.<br />
Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospit<strong>al</strong>. Monitorización<br />
cuidadosa de la función ren<strong>al</strong>. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, celulosa<br />
microcrist<strong>al</strong>ina. Incompatibilidades. No aplicable. Período de v<strong>al</strong>idez. 2 años. Se deben utilizar<br />
los gránulos inmediatamente después de la apertura del sobre. Precauciones especi<strong>al</strong>es de<br />
conservación. Ninguna. Instrucciones de uso /manipulación. No requiere instrucciones especi<strong>al</strong>es.<br />
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FERRING S.A. Saturno, 1, Edificio<br />
Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón .Madrid - España. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL<br />
TEXTO. Marzo 2004. PRESENTACIÓN Y PVP: Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada,<br />
envase con 50 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga duración.<br />
PVP.: 56,48 Euros PVP IVA.: 58,74 Euros. Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada,<br />
envase con 100 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga<br />
duración. PVP.: 110,10 Euros PVP IVA.: 114,51 Euros<br />
NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Pentasa ® SUSPENSION RECTAL 1 g<br />
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Un envase de 100 ml contiene 1 g de mes<strong>al</strong>azina.<br />
Para excipientes ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA: Suspensión rect<strong>al</strong>. DATOS CLÍNICOS:<br />
Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la colitis ulcerosa loc<strong>al</strong>izada en recto y colon sigmoideo.<br />
Posología y forma de administración. Dosis recomendada: Adultos: Se recomienda una dosis<br />
de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rect<strong>al</strong> de 100 ml) <strong>al</strong> acostarse durante 2-3 semanas. Se<br />
puede reducir la dosis según el peso corpor<strong>al</strong> del paciente. Se recomienda usar los servicios sanitarios<br />
antes de la administración de la suspensión rect<strong>al</strong> y supositorios. Véase las instrucciones de uso adjuntas.<br />
Agitar bien el envase antes de usar. Los envases de suspensión rect<strong>al</strong> están protegidos por una doble<br />
capa de <strong>al</strong>uminio y deben ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones.<br />
No debe administrarse Pentasa ® suspensión rect<strong>al</strong> 1 g, en los siguientes casos:<br />
- Hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier otro componente del producto, o a los s<strong>al</strong>icilatos<br />
- Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> o hepática grave.<br />
- Contraindicado en niños menores de 12 años.<br />
- Úlcera duoden<strong>al</strong> o gástrica.<br />
- Diátesis hemorrágica.<br />
Advertencias y precauciones especi<strong>al</strong>es de empleo. Se puede administrar Pentasa ® a la<br />
mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfas<strong>al</strong>azina sin riesgo<br />
de que aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución en pacientes<br />
<strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina (riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse precauciones especi<strong>al</strong>es en<br />
pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de Pentasa ® en pacientes con<br />
insuficiencia ren<strong>al</strong>. La aparición de una insuficiencia ren<strong>al</strong> durante el tratamiento puede atribuirse <strong>al</strong><br />
efecto nefrotóxico de la mes<strong>al</strong>azina. Se debe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>os regulares (creatinina<br />
sérica), especi<strong>al</strong>mente <strong>al</strong> inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una <strong>al</strong>teración<br />
ren<strong>al</strong> durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mes<strong>al</strong>azina. El uso concomitante<br />
de otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovir<strong>al</strong>es y azatriopina, podría incrementar<br />
el riesgo de reacciones ren<strong>al</strong>es. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad<br />
cardíaca inducidas por mes<strong>al</strong>azina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneas graves. El<br />
tratamiento concomitante con mes<strong>al</strong>azina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en<br />
pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento<br />
cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Uso en ancianos: se<br />
debe utilizar con cuidado en ancianos y solamente en pacientes con la función ren<strong>al</strong> norm<strong>al</strong>.<br />
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. En común con<br />
otros s<strong>al</strong>icilatos, mes<strong>al</strong>azina puede:<br />
- Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos.<br />
- Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas.<br />
- Antagonizar los efectos uricosúrico de probenecid y sulfinpirona.<br />
- Manifestar la toxicidad de los s<strong>al</strong>icilatos a dosis más bajas de las habitu<strong>al</strong>es cuando se administra<br />
simultáneamente con furosemida debido a la competencia por los lugares de excreción<br />
ren<strong>al</strong>.<br />
- Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.<br />
Embarazo y lactancia. Debe utilizarse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente<br />
si el beneficio potenci<strong>al</strong> supera <strong>al</strong> riesgo según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista. Se sabe que<br />
la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles respecto <strong>al</strong> uso de este<br />
producto en mujeres embarazadas no permiten ev<strong>al</strong>uar sus posibles efectos nocivos. No se han observado<br />
efectos teratogénicos en los estudios en anim<strong>al</strong>es. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia,<br />
trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® .<br />
La mes<strong>al</strong>azina pasa a la leche materna. La concentración de mes<strong>al</strong>azina en la leche materna es mucho<br />
menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones<br />
similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración<br />
or<strong>al</strong> en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han re<strong>al</strong>izado estudios controlados de<br />
Pentasa ® durante la lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como<br />
diarrea. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. El tratamiento<br />
con Pentasa ® SUSPENSION RECTAL no ejerce ninguna influencia sobre la capacidad de conducir<br />
y utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente<br />
en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor de<br />
cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones<br />
de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Tras la administración rect<strong>al</strong> pueden aparecer reacciones<br />
loc<strong>al</strong>es t<strong>al</strong>es como prurito, molestias rect<strong>al</strong>es y urgencia de defecar. A continuación se incluye una<br />
tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:<br />
Común Gener<strong>al</strong>: Dolor de cabeza<br />
(≥1% y < 10%) Gastrointestin<strong>al</strong>: Diarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas, vómitos<br />
Alteraciones dérmicas: Erupciones t<strong>al</strong>es como urticaria, exantema<br />
Raras Alteraciones cardíacas: Mio*- y pericarditis*<br />
(≥ 0,01% y < 0,1%) Gastrointestin<strong>al</strong>es: Aumento de la amilasa, pancreatitis*<br />
Muy raras Alteraciones dérmicas: Alopecia reversible<br />
(< 0,01%) Alteraciones del colágeno: Casos aislados de reacciones semejantes <strong>al</strong><br />
lupus eritematoso<br />
Hepáticas:<br />
Aumento de las enzimas hepáticas, y bilirrubina,<br />
hepatotoxicidad (incluida hepatitis*,<br />
cirrosis, f<strong>al</strong>lo hepático)<br />
Urogenit<strong>al</strong>:<br />
Alteración de la función ren<strong>al</strong> (incluida nefritis<br />
interstici<strong>al</strong>*,síndrome nefrítico).<br />
Decoloración de la orina<br />
Respiratorias:<br />
Reacciones pulmonares <strong>al</strong>érgicas(incluida<br />
disnea, toses, <strong>al</strong>veolitis <strong>al</strong>érgica, eosinofilia<br />
pulmonar, filtración pulmonar, neumonitis)<br />
Musculoesqueléticas: Mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>gia<br />
Alteraciones sanguíneas: Eosinofilia (como parte de una reacción <strong>al</strong>érgica).<br />
Anemia, anemia aplásica,<br />
leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,<br />
agranulocitosis, pancitopeni<br />
(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis<br />
y hepatitis, pero puede tener un origen <strong>al</strong>érgico. Es importante res<strong>al</strong>tar que varias de estas <strong>al</strong>teraciones<br />
pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en si misma.<br />
Sobredosificación. Experiencia aguda en anim<strong>al</strong>es: La administración de dosis or<strong>al</strong>es únicas de<br />
mes<strong>al</strong>azina de hasta 5 g/kg en cerdos ó una dosis única intravenosa de mes<strong>al</strong>azina de 920 mg/kg en<br />
ratas no dieron lugar a mort<strong>al</strong>idad. Experiencia en humanos: No se han comunicado casos de sobredosis.<br />
Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospit<strong>al</strong>.<br />
Monitorización de la función ren<strong>al</strong>.<br />
DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes: Edetato disódico dihidrato, metabisulfito sódico,<br />
acetato sódico trihidrato, ácido clorhídrico concentrado para pH 4,8, agua purificada.<br />
Incompatibilidades. No se conocen. Período de v<strong>al</strong>idez 2 años. Precauciones especi<strong>al</strong>es de<br />
conservación Conservar en el envase origin<strong>al</strong> protegido de la luz y a una temperatura no superior a<br />
25º C. Natur<strong>al</strong>eza y contenido del recipiente. Envase de 120 ml de polietileno transparente<br />
envuelto en una bolsa doble de <strong>al</strong>uminio. Instrucciones de uso /manipulación. Los envases de<br />
suspensión rect<strong>al</strong> están protegidos por una doble capa de <strong>al</strong>uminio y deben de ser utilizados inmediatamente<br />
después de su apertura. Se adjunta a cada envase unas instrucciones de uso det<strong>al</strong>ladas.<br />
Nombre o razón soci<strong>al</strong> y domicilio permanente o sede soci<strong>al</strong> del titular de la autorización<br />
de comerci<strong>al</strong>ización FERRING S.A., C/ Saturno, 1, Edificio Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón,<br />
Madrid, España. PRESENTACION Y PVP: Pentasa ® 1g Suspensión rect<strong>al</strong>, caja con 7 envases de 100<br />
ml. Con receta médica. Tratamiento de larga duración. Aportación reducida.. PVP: 25,70 € PVPIVA:<br />
26,73 €. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO: Abril 2005.<br />
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Pentasa ® 1g Supositorios. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUAN-<br />
TITATIVA Cada supositorio contiene 1g de mes<strong>al</strong>azina (D.O.E.). Para excipientes ver sección excipientes.<br />
FORMA FARMACÉUTICA Supositorios. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas.<br />
Tratamiento de la proctitis ulcerosa. Posología y forma de administración. Durante la terapia de<br />
mantenimiento a largo plazo, el paciente debe seguir rigurosamente el tratamiento establecido por el<br />
médico para asegurar el efecto terapéutico deseado. La dosificación deberá ajustarse en función de<br />
la respuesta del paciente. Se recomienda la siguiente dosificación: Adultos Uno a dos supositorios <strong>al</strong><br />
día vía rect<strong>al</strong>. Ancianos La administración de Pentasa ® 1g Supositorios en ancianos debe re<strong>al</strong>izarse<br />
con precaución y siempre limitada a aquellos pacientes con la función ren<strong>al</strong> norm<strong>al</strong>. Niños No se ha<br />
establecido la eficacia y seguridad del empleo de Pentasa ® en niños. Se recomienda usar los servicios<br />
sanitarios antes de la administración de la suspensión rect<strong>al</strong> y supositorios.<br />
Contraindicaciones. No debe administrarse Pentasa ® 1g Supositorios en los siguientes casos:<br />
- Hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier otro componente del producto, o a los s<strong>al</strong>icilatos<br />
- Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> o hepática grave.<br />
- Contraindicado en niños menores de 12 años.<br />
- Úlcera duoden<strong>al</strong> o gástrica<br />
- Diátesis hemorrágica<br />
Advertencias y precauciones especi<strong>al</strong>es de empleo Se puede administrar Pentasa ® a la<br />
mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfas<strong>al</strong>azina sin riesgo<br />
de que aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución en el<br />
tratamiento de pacientes <strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina (riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse<br />
precauciones especi<strong>al</strong>es en pacientes con la función hepática ó ren<strong>al</strong> deteriorada, y en pacientes<br />
con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficiencia<br />
ren<strong>al</strong>. Se debe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>os regulares (por ej, creatinina sérica), especi<strong>al</strong>mente<br />
<strong>al</strong> inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una <strong>al</strong>teración ren<strong>al</strong> durante el<br />
tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mes<strong>al</strong>azina. El uso concomitante de<br />
otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovir<strong>al</strong>es y azatriopina, podría incrementar el<br />
riesgo de reacciones ren<strong>al</strong>es. Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera péptica activa. Se<br />
han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mes<strong>al</strong>azina<br />
(mio- y pericarditis). Se han descrito muy pocos casos de discrasias sanguíneas graves. El tratamiento<br />
concomitante con mes<strong>al</strong>azina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en<br />
pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.Debe interrumpirse el tratamiento<br />
cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Interacción<br />
con otros medicamentos y otras formas de interacción En común con otros s<strong>al</strong>icilatos,<br />
mes<strong>al</strong>azina puede:<br />
• Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos<br />
• Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas<br />
• Antagonizar los efectos uricosúricos de probenecid y sulfinpirona<br />
• Manifestar la toxicidad de los s<strong>al</strong>icilatos a dosis más bajas de las habitu<strong>al</strong>es cuando se administra<br />
simultáneamente con furosemida debido a la competencia por los lugares de excreción ren<strong>al</strong><br />
• Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.<br />
Embarazo y lactancia No se debe utilizar Pentasa ® 1 g supositorios durante el embarazo y la lactancia,<br />
excepto cuando según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista el beneficio potenci<strong>al</strong> supere <strong>al</strong> riesgo.<br />
Embarazo: Se sabe que la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles<br />
respecto <strong>al</strong> uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la ev<strong>al</strong>uación de posibles<br />
efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en anim<strong>al</strong>es, y en<br />
un estudio controlado en humanos. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia,<br />
anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® . Lactancia: La mes<strong>al</strong>azina pasa a<br />
la leche materna. La concentración de mes<strong>al</strong>azina en la leche materna es mucho menor que en la<br />
sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones similares<br />
o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración or<strong>al</strong> en mujeres<br />
durante el periodo de lactancia. No se han re<strong>al</strong>izado estudios controlados de Pentasa ® durante la<br />
lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como diarrea. Efectos<br />
sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No hay indicios de que Pentasa ® 1 g<br />
supositorios tenga efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.<br />
Reacciones adversas Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos<br />
son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y<br />
erupciones cutáneas (1%). Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre<br />
medicamentosa. Tras la administración rect<strong>al</strong> pueden aparecer reacciones loc<strong>al</strong>es t<strong>al</strong>es como prurito,<br />
molestias rect<strong>al</strong>es y urgencia de defecar. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las<br />
reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:<br />
Frecuentes Gener<strong>al</strong>: Dolor de cabeza<br />
(≥1% y < 10%) Gastrointestin<strong>al</strong>: Diarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas, vómitos<br />
Alteraciones dérmicas: Erupciones t<strong>al</strong>es como urticaria, exantema<br />
Raras Alteraciones cardíacas: Mio*- y pericarditis*<br />
(≥ 0,01% y < 0,1%) Gastrointestin<strong>al</strong>es: Aumento de la amilasa, pancreatitis*<br />
Muy raras Alteraciones dérmicas: Alopecia reversible<br />
(< 0,01%) Alteraciones del colágeno: Casos aislados de reacciones semejantes <strong>al</strong><br />
lupus eritematoso<br />
Hepáticas:<br />
Aumento de las enzimas hepáticas, y bilirrubina,<br />
hepatotoxicidad (incluida hepatitis*,<br />
cirrosis, f<strong>al</strong>lo hepático)<br />
Urogenit<strong>al</strong>:<br />
Alteración de la función ren<strong>al</strong> (incluida nefritis<br />
interstici<strong>al</strong>*,síndrome nefrítico) decoloración<br />
de la orina<br />
Respiratorias:<br />
Reacciones pulmonares <strong>al</strong>érgicas(incluida<br />
disnea, toses, <strong>al</strong>veolitis <strong>al</strong>érgica, eosinofilia<br />
pulmonar, filtración pulmonar, neumonitis)<br />
Musculoesqueléticas: Mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>gia<br />
Alteraciones sanguíneas: Eosinofilia (como parte de una reacción <strong>al</strong>érgica).<br />
Anemia, anemia aplásica,<br />
leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,<br />
agranulocitosis, pancitopenia<br />
(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis<br />
y hepatitis, pero puede tener un origen <strong>al</strong>érgico.<br />
Es importante res<strong>al</strong>tar que varias de estas <strong>al</strong>teraciones pueden también atribuirse a la enfermedad<br />
inflamatoria intestin<strong>al</strong> en sí misma. Sobredosis Experiencia en anim<strong>al</strong>es: La administración de una<br />
dosis única intravenosa de mes<strong>al</strong>azina de 920 mg/kg en ratas ó de dosis or<strong>al</strong>es únicas de mes<strong>al</strong>azina<br />
de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a mort<strong>al</strong>idad. Experiencia en humanos: No se han comunicado<br />
casos de sobredosis. Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático<br />
en el hospit<strong>al</strong>. Monitorización cuidadosa de la función ren<strong>al</strong>. DATOS FARMACÉUTICOS. Relación<br />
de excipientes: Macrogol 6000, povidona, estearato magnésico, t<strong>al</strong>co, <strong>al</strong>cohol isopropílico.<br />
Incompatibilidades No se conocen. Período de v<strong>al</strong>idez 3 años. Precauciones especi<strong>al</strong>es de<br />
conservación Conservar en el envase origin<strong>al</strong> protegido de la luz y a una temperatura no superior a<br />
25º C. Natur<strong>al</strong>eza y contenido del recipiente Blister de doble lámina de <strong>al</strong>uminio cada uno conteniendo<br />
7 supositorios. Cajas de: 28 supositorios y 56 supositorios. No todas las presentaciones se<br />
encuentran comerci<strong>al</strong>izadas. Instrucciones de uso/manipulación Se recomienda evacuar antes<br />
de la administración del supositorio. Sacar un supositorio del blister. Utilizar los protectores de goma<br />
para la administración: Introducir el supositorio hasta que desaparezca la resistencia. Si se expulsa el<br />
supositorio durante los primeros 10 minutos, debe administrar uno nuevo. Nombre y domicilio<br />
soci<strong>al</strong> del titular de la autorización de comerci<strong>al</strong>ización FERRING S.A. C/ Saturno 1, Edificio<br />
Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón (Madrid). Condiciones de prescripción y dispensación y<br />
precio de venta <strong>al</strong> público: Con receta médica. Aportación reducida. Tratamiento de larga duración.<br />
PVP: Pentasa ® 1g 28 supositorios: 45,60 € y PVPIVA: 47,43 € Fecha de la Revisión (Parci<strong>al</strong>)<br />
del Texto Abril 2005