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Altas dosis

Altas dosis (movilización y profilaxis) Ana Lluch Hernández, Cristina Arbona Castaño Hospital Clínico Universitario de Valencia MOVILIZACIÓN DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS La sangre periférica (SP) movilizada ha sustituido a la médula ósea (MO) como fuente de progenitores para pacientes tratados con altas dosis de quimioterapia, debido, entre otros factores, a que los progenitores de sangre periférica (PSP) son capaces de producir un injerto rápido y duradero, así como reconstituir la función de la médula ósea. La integridad funcional del sistema hematopoyético está mantenida por una población relativamente pequeña de progenitores. La regulación de la autorrenovación, proliferación, diferenciación, maduración y supervivencia es un proceso altamente integrado bajo el control de mecanismos extracelulares, incluyendo moléculas reguladoras y el microambiente, e intracelulares como protooncogenes, reguladores del ciclo celular, genes supresores de tumor y, por último, factores de transcripción. En condiciones normales, existe un pequeño número de progenitores circulando en la SP, que representan a los progenitores liberados tras la remodelación fisiológica ósea y que reconstituirán los nuevos nichos óseos generados; son, por lo tanto, un ejemplo en menor escala de los mecanismos de movilización y homing que ocurren ante el estrés de la quimioterapia y el efecto de las citocinas. Recolectar un número suficiente de progenitores hematopoyéticos, capaces de regenerar la funcionalidad de la médula ósea, constituye la finalidad de los esquemas de movilización. 43

Mecanismos de movilización Aunque éstos no están totalmente aclarados ya que, como se ha dicho anteriormente, la integridad funcional de la médula ósea es un proceso complejo y en el que intervienen muchos factores, parece que una situación de estrés reproduce de forma amplificada lo que ocurre de forma natural en la MO. La MO es un reservorio de células hematopoyéticas maduras e inmaduras que pueden ser liberadas a la circulación para migrar a los sitios lesionados y contribuir a su defensa y reparación. Si la situación basal es interrumpida (quimioterapia, citocinas) se produce un incremento transitorio en la producción de SDF-1 y una proliferación y activación de los neutrófilos y osteoclastos (1). La proliferación de neutrófilos, inducida directa o indirectamente por el G-CSF (2), conlleva a la liberación de enzimas proteolíticas: elastasa, catepsina G, proteasa 3. Por otro lado, los osteoclastos liberan IL-8 y MMP-9. La actividad inflamatoria intensa, así generada, lleva a la destrucción del anclaje de los progenitores al estroma y de sus señales de retención (VCAM-1 y SDF-1). Esto es seguido de la producción de stem cell factor (SCF) que, junto con la proteinasa 3, induce la proliferación de progenitores y de un incremento de la expresión en la superficie celular de CXCR4 (receptor sobre la células progenitoras para el SDF-1), seguido de su inactivación parcial, así como otros cambios en la maquinaria de adhesión de las células hematopoyéticas y de la matriz extracelular (Figura I). Dosis de progenitores El resultado del trasplante depende de que los progenitores reinfundidos implanten los nichos de la MO e interaccionen con el estroma. Aunque de forma teórica, un simple pro- Figura I. Movilización y homming. 44

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