aporte de la terapia sistémica en carcinoma ductal in situ - Sociedad ...

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aporte de la terapia sistémica en carcinoma ductal in situ - Sociedad ...

IX CONGRESO DE LA SOCIEDAD

CHILENA DE MASTOLOGÍA

“Avances en Cáncer de Mama”

Viña del Mar, 05-07 Septiembre 2007

“Aporte de la terapia sistémica

en carcinoma ductal in situ

Dr. César Sánchez R.

PROGRAMA DE CANCER

PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE


¿Por qué tratar?


CDIS

• Continuo histológico.

• Genéticamente similar a Cáncer invasor (Cinv)

• Modelos animales CDIS precede Cinv.


Portraits of breast cancer progression

BMC Bioinformatics 2007, 8:291


Portraits of breast cancer progression

BMC Bioinformatics 2007, 8:291


Results of 23,810 Cases of Ductal

Carcinoma-in-situ

Annals of Surgical oncology 2007; 14:1638-1643


Riesgo de Cinv comparado con

HDA y CLIS

Semin 2001: 28

30

25

20

15

10

5

0

B 17

lumpectomía

P1 CLIS

HDA


Historia natural CDIS no tratados

Autor N % Cinv Seguimiento RR

Rosen

1980

Page

1982

Eusebi

1994

Collins

2005

15 53 1-24 años

28 32 3-31 años 9.1

80 14 1-14 años

13 46 4-18 años 13.5


Heterogeneity of ductal carcinoma in situ

and its effects on management

Lancet Oncol 2006; 7: 756-65


Long-term outcome after breast-conservation

treatment with radiation for mammographically

detected ductal carcinoma in situ of the breast

Cancer 2005; 103: 1137


¿Cómo tratar?


NSABP B-24

CDIS .QX +RT

Estratificación por edad

Placebo por 5 años

TAM por 5 años


Incidencia acumulativa a 7 años de

Ca ipsilateral

12

11,1

P=0.02

10

8

6

4

7,7

P=0.01

5,3

2,6

P=0.048

5,8

5

Placebo

TAM

2

0

Todas

31%

Inv 36% No Inv

15%


Incidencia acumulativa a 7 años de Ca

contra-lateral

4,9

P=0.01

2,3

3,2

P=0.16

1,8 1,7

P=0.03

Placebo

TAM

0,5

Todas

53%

Inv

36%

No Inv

68%


Efecto de Tam relativo a placebo según

RE. Reducción RR

59%

20%

RE pos

P=0.0002

RE neg

P=0.51


UK/A-NZ


Radiotherapy and tamoxifen in women with completely

excised ductal carcinoma in situ of the breast in the

UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled

trial.

Lancet 2003 ;362:95-102


Uso de Tamoxifeno luego de los RCT

JCO 2007: 25


Radiotherapy and tamoxifen in women with

completely excised ductal carcinoma in situ of the

breast in the UK, Australia, and New Zealand:

randomised controlled trial

Lancet 2003 ;362:95-102

• DIFERENCIAS CON B-24:

– Diseño.

– Seguimiento.

– Pacientes menores de 50 años.


Edad y Recurrencia

Wiilliam Beaumont experience

JCO 2002: 273

Tipo de

recurrencia

Cinv

ipsilateral

Dist Inv

Edad < 44 años Edad > 45 años P

5

años

10 años

5

años

10 años

17.5 22.7 4.5 5.8 0.02

14.7 19.9 1.9 3.2 0.003

Recurrencias


Edad y recurrencia

25%

20%

15%

10%

5%

40

49

0%

EORTC

10853

B-24 B17


Pacientes jóvenes……

William Beaumont experience

JCO 2002: 273

72%

38%

24%

44%

Edad < 44

Edad > 60

GH 3

Necrosis


Diferencias en marcadores tumorales

según edad

Cancer 2003; 97:1393-403

RE

RP

P53

P=0.06

HER2/neu

CD1

Jóvenes

Mayores

bcl-2

ki-67


HER 2 y CDIS

Expresión de HER 2 mayor en CDIS que Cinv

Cancer res 2007;67:14:6531

60

50

40

30

20

Porcentaje

HER2+

10

0

CDIS D+Inv INV


Sobre-expresión de HER2 asociada a FR

• Sobreexpresión HER

asociada a variedad

comedo

3

2,5

2

• B24 grupo control

con comedo mayor

riesgo

de

recurrencia con Qx y

RT.

1,5

1

0,5

0

comedo

no comedo

RR recurrencia


The role of aromatase inhibitors in the management of ductal carcinoma in

situ with an estrogen receptor-positive/progesterone receptornegative/Her-2/neu

receptor-positive pattern.

Am J Surg 2007; 194: 270-273

The receptor expression pattern in ductal carcinoma in situ predicts

recurrence.

Am J Surg 2006;192:68-71

• Log rank, P = .001


Semi-quantitative immunohistochemical analysis of

aromatase expression in ductal carcinoma in situ of

the breast

Breast Cancer Res Treat 2002; 74:47-53

• Actividad aromatasa

mayor en CDIS que en

Cinv.

• Mayor actividad en

células del estroma

en CDIS que en Cinv

(p


Correlation of cyclooxygenase-2 and aromatase

immunohistochemical expression in invasive ductal

carcinoma, ductal carcinoma in situ, and adjacent

normal epithelium

Breast Cancer Res Treat 2006; 95: 235–241


Familia EGFR en cáncer de mama

Resistencia

TAM


Señales de trasducción en CM endocrino

resistente: oportunidades de acción

0


Desarrollo de STIs en CM

Endocr Relat Cancer. 2005 Jul;12 Suppl 1:S145-57.


Development of Vaccines for High-Risk

Ductal Carcinoma In situ of the Breast

Cancer Res 2007;67:14:6531

Largo periodo de latencia

Pacientes sanos

Lenta progresión

Pequeño volumen de

enfermedad


¿A quién tratar?


Long-term outcome after breast-conservation

treatment with radiation for mammographically

detected ductal carcinoma in situ of the breast.

Cancer 2005 ;103:1137-46 2%


Mortalidad por Cáncer de mama a 5 y 10

años del Dg de CDIS

Nº CDIS

Total

muertes por

CM

Porcentaje de muertes

por CM (IC 95%)

A 5 años

A 10 años

Edad al DG

40-49 1567 30 0.5 (0.2-0.9) 2.1 (1.3-2.9)

>50 5505 115 1.0 (0.7-1.3) 2.4 (1.9-2.9)


Modelos de riesgo

• CLASICOS

: HISTOLOGICOS

• GENETICOS

: PERFIL Y BRCA


Ductal Carcinoma In Situ, Complexities and Challenges

JNCI 2004;96:906-920

CLASIFICACION HETEROGENEA

?


Factores clásicos que determinan riesgo

de recurrencia

• Biológicos

• Historia familiar

• Edad

• Estado menopáusico

• Tamaño tumoral

• Grado tumoral

• Necrosis

• Multifocalidad

• Relacionados al

tratamiento

• MT vs MP

• Márgenes

• RT

• Uso de Tamoxifeno


Critical assesment of new risk factors for

breast cancer

Endocrine relat cancer 2007; 14:169-187


Hormonas-densidad ósea


Genes y RR CM

Gen RR < 50

años

RR 50-69

años

RA

BRCA1 33 15 65%

BRCA2 12 12 45%

TP53 90%

PTEN 30%

ATM 5 1.5 15%

CHEK2 3 2 10%


Novel markers for

differentiation of lobular

and ductal invasive breast

carcinomas by laser

microdissection and

microarray analysis

BMC 2007, 7:55


Classification of ductal carcinoma in situ by

gene expression profiling

BCR 2006


Modelo de neoadyuvancia-terapias target

Neoadjuvant hormonal therapy for ductal carcinoma in

situ: Trial design and preliminary results

Annals of Surgical Oncology, (1):37S-43S


Costo/beneficio Tam


Moving forward with breast cancer

prevention

Cancer 2007 ; 109: 12


Eventos en B24

NNT: 16

Qx+RT+pl

acebo

Qx

+RT+Tam

P

Nº pac 809 899

Ipsilateral 11.1% 7.7% 0.02

Contralate

ral

Todos los

eventos

4.9% 2.3% 0.01

17% 11.1% 0.003


Número de eventos en 5 años en 10000

mujeres tratadas con tamoxifeno

Weighing the Risks and Benefits of Tamoxifen Treatment for

Preventing Breast Cancer

JNCI 1999; 91:1829

Severidad

Tipo

Casos esperados

en 10.000 mujeres

no tratadas

Efecto esperado

en 10.000 mujeres

tratadas con Tam

por 5 años

CMInv 200 97 evitados

Amenaza la vida

Fractura cadera 2 1 caso evitado

Ca endometrio 10 16 más causados

TEP 7 15 más causados

Severo

CDIS 106 53 evitados

TVP 24


Situación ideal

• Población con riesgo de CMInv de 15% a 10

años.

• NNT bajaría de 56 (P 1) a 13.

• Datos ? de Inhibidores de aromatasa (50% ):

NNT 9 Aspirina >50/>150


Long-Term Results of Tamoxifen Prophylaxis for

Breast Cancer—96-Month Follow-up of the

Randomized IBIS-I Trial

JNCI 2007; 99:272-282


IBIS I


IBIS I

NS


CONCLUSIONES


• Mujeres jóvenes

• Alto riesgo

• Mujer mayor

• Bajo riesgo

• Toxicidad

NNH

NNT


• Nivel de evidencia tipo I Tamoxifeno

– B24

– UK/A-NZ


CONCLUSIONES

• SEGUIMIENTO LARGO PLAZO: > 10 años

• GRUPOS DE RIESGO: No clásicos

• RELACION COSTO BENEFICIO

• NNT NNH TAMOXIFENO

• ELEGIR TUMOR y PACIENTE ADECUADO


Selective Estrogen-Receptor Modulators for

Primary Prevention of Breast Cancer

JCO 2005: 23;1644

• Aumento riesgo/beneficio con SERM:

– Usar bajas dosis de Tamoxifeno

– Nuevos SERM con perfil agonista/antagonista de

RE mejor: Raloxifeno y otros?

– Terapia combinada para RE + resistente a

tamoxifeno y para RE -


GRACIAS

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