Farmacología y Embarazo

Curso de FARMACOLOGÍA CLÍNICA APLICADA - 2008
Farmacología a y Embarazo
Dr. Víctor Caire V.

Cinética materna

Fármacos durante el embarazo
Un elevado porcentaje de embarazadas
(hasta un 80%) están n expuestas a algún
medicamento durante la gestación,
aunque se estima que sólo s
un 2-3% 2
de los
neonatos presentan anomalías
as
congénitas, nitas, y sólo s
un 2-5% 2
de éstas se
atribuyen al consumo de fármacos, f
aunque muchas de ellas pueden
prevenirse. (USA.2002)

Cambios cinéticos inducidos
por el embarazo

ABSORCIÓN
Vía a digestiva: ∆ de pH= mínimo impacto
↓ vaciamiento gástricog
↑ protección n mucosa
↑ efecto de ‘primer paso’
F: ± ↓

Vía a respiratoria: ↑perfusión y ↑ventilación
modifica fármacos f
inhalados.
Vía a intramuscular: ↑ absorción

DISTRIBUCIÓN
↑↑ volumen intravascular
↑ volumen de agua (hasta 8 lts.)
– Hemodilución
↓↓ de unión n a proteínas plasmáticas
– ►↑ fracción n libre de fármacosf
↑ contenido de grasa corporal (±4(
kg)

METABOLISMO
Estrógenos y Progesterona inducen la
actividad de Citocromo P450
Otras enzimas, p ej. Colinesterasa
disminuye su actividad.

EXCRECIÓN
↑Flujo
sanguíneo neo renal en 60 – 80%
↑ filtración glomerular en 50%
⇒ ↑ excreción n de fármaco f
libre

Unidad Feto - Placentaria

Placenta hemocorial
. La sangre materna es separada de la
sangre fetal en las vellosidades, por una
barrera que consiste en una capa de
sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto, , tejido
conectivo y endotelio

Barrera placentaria

Administración
de FARMACOS
Madre
Fármaco
unido a pp
Líquido
amniótico
Feto
Sitio de acción
Placenta
Fármaco libre
Sitio de acción
Metabolitos
Fármaco
libre
metabolitos
Riñón

Transporte en Placenta
Difusión n Simple : utilizado principalmente para
la transferencia de O 2 – CO 2 , electrolitos y
nutrientes. El movimiento es proporcional a la
gradiente de concentración n del medicamento a
través s de la placenta.
Difusión n facilitada: mecanismo de
transferencia placentaria mediada por un
transportador (carrier), pero no dependiente de
energía. Permite la transferencia de compuestos
endógenos como la glucosa. No utilizado para el
transporte de fármacos. f

Transporte Activo:
mecanismo de transferencia mediante un
transportador (carrier)) , que requiere
de energía para transportar compuestos
en contra de una gradiente de
concentración.
n.
Utilizado para el transporte de nutrientes
esenciales como aminoácidos y calcio.

Placenta: Transportadores
Transportadores para Monoaminas:
– SERT
– NET
– OCT3 (Transportador extraneural)
Comparten transporte de:
– Anfetaminas
– Imipramina
– Clonidina

Placenta: Transportadores
Transportador de Carnitina
– OCTN2
Comparte el transporte de:
– Verapamilo
– Cefalosporinas

Placenta: Transportadores
Transportadores de Monocarboxilatos
(lactato y piruvato):
MCT1-7
Transportadores de Dicarboxilatos
(succinato
y cetoglutarato):
NaDC3
Comparten el transporte de:
– Aspirina
– Cefalosporinas

Placenta: Transportadores
Transportador de sodio-Vitaminas
– SMVT
Comparte el transporte de:
– Anticonvulsivantes

Placenta: Transportadores
Transportadores de nucleótidos
– ENT1
– ENT2
Comparten el transporte de:
– Antineoplásicos

Placenta: Transportadores
Transportador de folato
– FOLT1
Comparte en transporte de:
– Metotrexato

Placenta: Transportadores
Glicoproteína
na-P
Comparte el transporte de:
– Antineoplásicos
– Antivirales
– Morfina

Placenta: Transportadores
Transportadores de aminoácidos
Comparten en transporte de:
– Gabapentina
– Tiroxina

Placenta: Transportadores
Transportador de prostaglandinas
– PGT
Comparte el transporte de:
– Análogos de prostaglandinas: Misoprostol

Fármacos en Placenta
La mayoría a de los fármacos f
atraviesan la
placenta por difusión n simple.
La transferencia no requiere energía a y
depende de la concentración n de un
gradiente entre la sangre materna y la del
feto, el área de superficie y el grosor de la
membrana (Ley de Fick).

Circulación n placentaria

El índice de transferencia de los fármacos f
a través s de la placenta es definido no solo
por factores en la Ley de Fick (Difusión),
sino también n por factores que regulan el
flujo de sangre materna y fetal.
En una gestación n a termino hay aumento
de flujo sanguíneo neo uterino, lo que favorece
mayor transferencia de nutrientes y
fármacos a través s de la placenta.

Fármacos que atraviesan la
Placenta
Alta solubilidad en lípidosl
pidos: : los fármacos f
liposolubles cruzan más m s rápidamente r
que los
hidrosolubles
Tamaño o de la molécula
cula:
PM < de 100: transferencia rápida r
PM hasta 1000 transferencia lenta
PM sobre 1000 no cruzan
Grado de ionización: : medicamentos no
ionizados a pH fisiológico, difunden más m s rápido r
que los compuestos más m s básicos b
o ácidos.

Fármacos que NO atraviesan
F hidrofílicos
F unidos a proteínas plasmáticas
F de alto peso molecular
– Heparina
– Insulina

Cinética fetal
La Placenta y el Hígado H
fetal presentan
actividad metabólica a partir de la 8ª 8 sem
La actividad enzimática
es baja
Los metabolitos son polares y tienden a
acumularse en el feto
– El feto tiene un pH más ácido causando un
fenómeno de “ion
trapping” lo que polariza
los metabolitos.

Fármacos y etapas del Embarazo

Periodo pre-embrionario
embrionario
y de implantación
Se considera que esta etapa es poco
sensible a los fármacos, f
al no existir unión
circulatoria madre-feto.
Es válida v
la “Ley del todo o nada”. . Si hay
daño, este es incompatible con la vida.

Periodo embrionario
Primer trimestre
Organogénesis
nesis:
Existe más m s posibilidades que se
produzcan malformaciones
‘estructurales’ siendo, incluso, abortivos.

Malformaciones inducidas
TALIDOMIDA
METOTREXATO

Periodo fetal
Segundo y el 3° 3 trimestre
Algunos fármacos f
pueden afectar al
crecimiento y desarrollo funcional del
feto, originar anomalías as morfológicas de
menor gravedad o inducir complicaciones
en el parto.

Teratogenia
Alteración
morfológica, bioquímica o funcional
inducida durante el embarazo que es
detectada durante la gestación, en el
nacimiento, o con posterioridad.

Clasificación n de riesgo según
la FDA

Categoría a A
Los estudios controlados en mujeres no
han demostrado riesgo para el feto en el
primer trimestre y no hay evidencias de
riesgo en los trimestres posteriores. La
posibilidad de daño o al feto es remoto.

Categoría a B
- Los estudios en animales no han
mostrado riesgo, pero no existen estudios
controlados en mujeres gestantes.
- Se ha encontrado algún n efecto adverso
mediante estudios en animales pero no ha
sido confirmado con los estudios
controlados, en mujeres gestantes, en el
primer trimestre ( y no hay evidencia de
riesgo en los otros trimestres)

Categoría a C
- Los estudios en animales han revelado
efectos. Estos efectos pueden ser muerte del
embrión,
teratogénicos
nicos, , u otros, pero no hay
estudios controlados en mujeres.
- No se dispone de estudios en animales ni en
mujeres gestantes.
- Estos medicamentos sólo s
deberían emplearse
en mujeres embarazadas cuando los beneficios
potenciales justifiquen el emplearlos a pesar del
riesgo para el feto.

Categoría a D
- Hay evidencia positiva de riesgo en humanos
para el feto, pero el beneficio de uso del
fármaco en la mujer embarazada puede se
aceptable a pesar del riesgo.
- Incluye los medicamentos empleados para
tratar patologías as que ponen en peligro la vida de
la gestante o para tratar enfermedades serias o
graves para las cuales no pueden ser utilizados
medicamentos más m s seguros o estos son
inefectivos

Categoría a X
- Los estudios en animales o en humanos
han demostrado anormalidades fetales.
- Hay evidencia de riesgo fetal basado en
la experiencia en humanos o ambos y el
riesgo de uso del fármaco f
en la mujer
embarazada claramente sobrepasa
cualquier beneficio.
- El fármaco f
esta contraindicado en las
mujeres embarazadas o que pueden
llegar a quedar embarazadas.

Medicamentos teratogénicos
Antiepilépticos: pticos: como fenitoína
na, carbamazepina,
valproato de sodio
Litio
Warfarina
Retinoides: isotreonina
Hormonas: dietil-etilbestrol
etilbestrol, , andrógenos
Antineoplásicos
sicos: metotrexato, ciclofosfamida
Vitamina A ingesta diaria:> 8.000 UI / dia (FDA)
Talidomida

RECOMENDACIONES PARA
UNA FARMACOTERAPIA EN EL
EMBARAZO

Considerar que ningún n medicamento es
totalmente inocuo; ni siquiera los
preparados tópicos. t
Hacer una valoración n individual sobre :
Relación n beneficio/riesgo considerar la
necesidad de tratar la enfermedad.

Utilizar preferentemente medicamentos
sobre los que se disponga mayor
experiencia clínica.
Intente no utilizar, en lo posible, los
fármacos de reciente comercialización.

Evitar la prescripción n de preparados con
múltiples principios activos , ya que es
difícil valorar la posible potenciación n de
efectos teratógenos
genos.

El 19,4% % de mujeres en Canadá tuvieron
contacto con fármacos f
C , D y X durante
el periodo de embarazo.
Maternal characteristics associated with pregnancy
exposure to FDA category C, D, and X drugs in a
Canadian population.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. . 2008 Jan 8