Dermatosis y hepatitis

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Dermatosis y hepatitis

REVISIÓN

Dermatosis y hepatitis

J. MARTÍNEZ ESCRIBANO

Sección de Dermatología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.

Las enfermedades hepáticas y, dentro de ellas, las

hepatitis, sobre todo las de origen viral, se han relacionado

con diversas enfermedades que afectan a la piel

y/o las mucosas (1). No obstante, en ocasiones las hepatopatías

se asocian con signos o síntomas dermatológicos,

más que con enfermedades propiamente dichas.

Entre las manifestaciones cutáneas más conocidas

de la enfermedad hepática crónica, se encuentran la

ictericia, el eritema palmar y las arañas vasculares (2).

Junto a dichas alteraciones, pueden aparecer otras lesiones

cutáneas en las cuales la hepatopatía posee un

papel etiopatogénico más o menos directo. Así, las hepatitis

se han relacionado con enfermedades como el

liquen plano (LP) (3), la porfiria cutánea tarda (PCT)

(4), la vasculitis (5) o el síndrome de Gianotti-Crosti

(6).

Hasta finales de la década de los 80, se concedía

especial importancia a las manifestaciones dermatológicas

derivadas de la infección por el virus de la hepatitis

B (VHB) (7). Posteriormente, se ha ido concediendo

cada vez más importancia a las

manifestaciones cutáneas derivadas de la infección por

otros virus hepatotropos, como el virus de la hepatitis

C (VHC), especialmente en países de la cuenca mediterránea,

como España, Francia o Italia. En países anglosajones,

quizás por la menor prevalencia de la infección

por el VHC, también son menos frecuentes

algunas asociaciones que llegan a ser muy llamativas

en nuestro país, como ocurre con la PCT, o incluso el

liquen plano (8). Con los datos actuales, en países como

España, se puede decir que el VHC se asocia con

diversos trastornos dermatológicos que, en caso de

observarse, obligan a investigar la presencia de infección

por dicho virus, pues la terapia antivírica puede

resultar beneficiosa (9).

■ Manifestaciones cutáneas generales

asociadas a hepatopatía crónica

Ictericia

La ictericia se detecta primero en las escleróticas y

posteriormente se puede manifestar en la piel de modo

más generalizado. En algunas ocasiones hay que distinguirla

de la carotinemia, de la licopenemia (tinción anaranjada

de palmas y plantas por beber grandes cantidades

de zumo de tomate) o de la ingestión de fármacos

como mepacrina o busulfán (2).

Eritema palmar

El eritema palmar de los pacientes hepatópatas

suele comenzar en la eminencia hipotenar y presentar

un patrón moteado; si la enfermedad hepática progresa,

se extiende a los pulpejos de los dedos y se hace

más confluente. Puede tener un aspecto pulsátil y palidecer

a la vitropresión. En ocasiones, también se puede

observar eritema en las plantas de los pies (10).

Arañas vasculares

El término "piel en billete de banco" se ha empleado

para describir los capilares filiformes que pueden

observarse en asociación con las arañas vasculares en

la parte alta del tórax y la espalda de enfermos que padecen

una hepatopatía crónica. Los pacientes que presentan

múltiples arañas vasculares, las cuales pueden

llegar a ser desfigurantes, pueden tratarse de modo eficaz

con el láser pulsado de colorante (11).

Leuconiquia

La coloración blanca de las uñas puede aparecer

hasta en un 80% de los pacientes con enfermedad hepática

crónica, aunque también puede ocurrir en enfermos

con insuficiencia cardíaca congestiva y en diabéticos

(12). Este hallazgo puede ir precedido de la

formación de múltiples bandas blancas transversales

en las uñas.

Prurito

El prurito es uno de los síntomas más frecuentes y

angustiosos que pueden acompañar a la enfermedad

hepática. Se trata de un fenómeno subjetivo, que pue-

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de variar mucho de un paciente a otro, y a veces es

tan intenso que puede perturbar el sueño e incluso originar

ideas suicidas. De hecho, el prurito intratable se

ha considerado una indicación para realizar trasplante

hepático (13). Las alteraciones cutáneas que se observan

en individuos con prurito colestásico suelen ser

secundarias al rascado, e incluyen excoriaciones, liquenificación,

prúrigo nodular e infecciones favorecidas

por la pérdida de la función barrera de la piel.

La patogenia del prurito en la colestasis se desconoce

todavía, por lo que el tratamiento ha sido, sobre

todo, empírico (14). El fármaco más usado contra dicho

prurito es una resina de intercambio aniónico, la

colestiramina; como alternativa se ha empleado el

colestipol. Estas resinas actúan por unión con los ácidos

biliares en el intestino, lo que origina una mayor

excreción de éstos. Además, la colestiramina podría

favorecer la excreción fecal de una sustancia desconocida,

causante de prurito, secretada por la bilis

(15). Muchos pacientes responden inicialmente al tratamiento

con colestiramina, pero a menudo los efectos

beneficiosos son transitorios. Los antihistamínicos

se utilizan ocasionalmente y, aunque no existe evidencia

de que la histamina actúe como mediador en

esta forma de prurito, pueden servir de ayuda, quizás

más por su efecto sedante (16). La rifampicina, antibiótico

inductor enzimático hepático, se ha utilizado

con buenos resultados en el tratamiento del prurito

colestásico (17). Aunque se desconoce el mecanismo

en virtud del cual se alivia el prurito con la rifampicina,

es interesante destacar que dicho fármaco aumenta

la concentración sérica de ácidos biliares (18).

Otros tratamientos antipruriginosos, utilizados con

éxito variable en estudios no controlados, son el metronidazol,

la fototerapia, la carbamacepina, la lignocaína

y los andrógenos (14). Según datos relativamente

recientes, el prurito de la colestasis podría no

asociarse con un aumento en la concentración sérica

de ácidos biliares, sino que sería debido más bien a

un efecto a nivel central, similar al de los opiáceos

(14). En este sentido, los estudios con antagonistas de

los opiáceos, como naloxona (19) y nalmefeno (20),

en el tratamiento del prurito inducido por la colestasis,

han mostrado resultados prometedores. La naloxona

sólo se halla disponible por vía parenteral, por

lo que no es adecuada para tratamientos prolongados.

En cambio, el nalmefeno y la naltrexona se administran

por vía oral y pueden ser una opción terapéutica

útil una vez que hayan sido valorados

adecuadamente.

■ Vasculitis

La causa de las vasculitis que afectan a los vasos

de pequeño calibre se detecta sólo en el 40-60% de

los pacientes. En un pequeño porcentaje de estos enfermos,

la etiopatogenia de la vasculitis está en relación

con una hepatitis concomitante (21).

Síndrome a tipo enfermedad del suero

La hepatitis B puede causar un síndrome a tipo enfermedad

del suero en un 20-30% de los casos, que

suele aparecer de 1 a 6 semanas antes del comienzo

clínico de la hepatitis. Las manifestaciones sistémicas

del síndrome a tipo enfermedad del suero consisten en

fiebre, artralgias o artritis y cefaleas. Las manifestaciones

cutáneas más frecuentes de dicho síndrome son la

urticaria y el angioedema, aunque también pueden

observarse petequias, púrpura palpable y lesiones semejantes

al eritema polimorfo (22). En raras ocasiones,

la infección aguda por VHB también puede dar lugar a

erupciones maculopapulosas y liquenoides, y eritema

nudoso (23).

Se cree que la mayoría de las alteraciones dermatológicas

asociadas a la infección por el VHB se relacionan

con la formación de inmunocomplejos (24).

Crioglobulinemia

Las crioglobulinas son un grupo de proteínas, de la

familia de las inmunoglobulinas, que tienen la propiedad

inusual de precipitar de modo reversible cuando

el suero del paciente es enfriado por debajo de 37º C.

Inicialmente, las crioglobulinas fueron descritas asociadas

al mieloma múltiple y a la macroglobulinemia, pero

después se vio que también aparecían en el contexto

de otras enfermedades, entre las que se incluyen las

hepatopatías tanto agudas como crónicas (25). En este

sentido, existen datos que demuestran la asociación de

crioglobulinemia con hepatitis C (5), hepatitis B (26),

hepatitis A (27), cirrosis biliar primaria (28) y cirrosis

de Laënnec (25).

Se han descrito distintos tipos de crioglobulinemia,

según la proteína precipitable fuera una sola inmunoglobulina

monoclonal (crioglobulinemia simple o de

tipo I); dos o más crioglobulinas, de las cuales una es

monoclonal (tipo II); o una o más inmunoglobulinas

policlonales (tipo III). Las crioglobulinas con frecuencia

aparecen de modo fisiológico formando parte de

mecanismos de aclaramiento de complejos antígenoanticuerpo.

Sólo cuando dichas crioglobulinas aparecen

a títulos elevados y durante períodos prolongados

de tiempo, pueden desempeñar un papel importante

en la inducción de lesiones sistémicas. Cualquiera que

sea su origen, las crioglobulinas pueden agregarse y

precipitar dentro de la luz de los vasos, ocasionando

un daño de las células endoteliales, alterando la permeabilidad

vascular y favoreciendo la aparición de

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trombos. Además, las crioglobulinas pueden provocar

el depósito subendotelial de inmunocomplejos que a

su vez son capaces de ocasionar un daño vascular adicional

(29).

Se han descrito manifestaciones cutáneas en un

67-100% de pacientes con crioglobulinemia, lo cual

supone un frecuente motivo de consulta (30). Los rasgos

clínicos e histopatológicos de estas lesiones cutáneas

pueden permitir el diagnóstico precoz de la enfermedad,

antes de que pueda ocasionar

complicaciones sistémicas, como cirrosis hepática. Las

manifestaciones cutáneas de la crioglobulinemia mixta

son diversas: púrpura, úlceras, urticaria, fenómeno de

Raynaud, síndrome de Sjögren. Se ha demostrado una

correlación entre la presencia de púrpura palpable, lesión

cutánea más frecuente, y los niveles de crioglobulinas

(31). Otras posibles alteraciones asociadas con

la crioglobulinemia son: fenómeno de Raynaud, eritrocianosis,

artritis o artralgias y nefropatía.

Como ya se ha señalado, el VHB se ha asociado

con crioglobulinemia, normalmente de tipo mixto

(IgG-IgM). En estos casos, los crioprecipitados pueden

contener el HbsAg y/o anticuerpos anti-HBs (7, 26,

32). Además se han publicado numerosos estudios sobre

la asociación de la crioglobulinemia mixta esencial

(tipos II o III) con el VHC; en cambio, no se ha

observado asociación de este virus con la crioglobulinemia

de tipo I (33). El ARN del VHC se ha detectado

en más del 90% de los sueros o crioprecipitados de

pacientes con crioglobulinemia mixta esencial, por lo

que actualmente se considera que el VHC es el principal

agente causal de este trastorno (34).

La demostración de infección por VHC en muchos

pacientes con crioglobulinemia mixta justifica el empleo

terapéutico de fármacos antivirales. Se ha descrito

que el tratamiento con interferón alfa puede producir

una mejoría de la vasculitis asociada a la crioglobulinemia,

con reducción de los niveles de crioglobulinas

y mejoría tanto de las lesiones cutáneas como de la

función hepática (35,36). Parece ser que la eficacia terapéutica

del interferón alfa en la crioglobulinemia

mixta asociada con el VHC y está relacionada con su

efecto antivírico (37).

Poliarteritis nudosa

La poliarteritis nudosa (PAN) es una vasculitis necrotizante

multisistémica que afecta a los vasos de mediano

y pequeño calibre, provocando lesiones cutáneas

en el 20-50% de los pacientes; la más frecuente es la

púrpura palpable (38). Otras posibles manifestaciones

cutáneas de la PAN son úlceras en sacabocado, nódulos

ulcerados, necrosis y gangrena digitales, y livedo

reticularis.

La hepatitis B es quizás la causa más relevante de

PAN (39). Se ha descrito que un 10-50% de los individuos

que desarrollan PAN son portadores del HBsAg

(40), aunque es posible que se haya sobreestimado dicha

asociación. En series recientes se ha observado

que la prevalencia de infección por VHC puede llegar

a ser de hasta un 20% de los pacientes con PAN, lo

cual induce a pensar que dicho virus también puede

desempeñar un papel etiopatogénico en el desarrollo

de la PAN (41,42).

Otras formas de vasculitis

Aunque la vasculitis nodular se describió inicialmente

en pacientes con tuberculosis (eritema indurado

de Bazin), también puede estar provocada por infecciones

y enfermedades asociadas con inmunocomplejos,

entre ellas las hepatitis (43).

Se han descrito casos de urticaria vasculitis en pacientes

con infección por VHC, con buena respuesta a

tratamiento con interferón alfa (44). En ocasiones, las

lesiones de urticaria vasculitis ocurren en el contexto

de una crioglobulinemia (45).

■ Porfiria cutánea tarda

La porfiria cutánea tarda (PCT) se produce por una

disminución de actividad de la enzima uroporfirinógeno

descarboxilasa, la cual participa en la vía biosintética

del grupo hemo. Puede ser hereditaria o adquirida.

El tipo esporádico o adquirido supone la mayoría

de los casos de PCT, con una disminución aproximada

del 50% en la actividad de la uroporfirinógeno decarboxilasa

hepática. En los individuos susceptibles a desarrollar

dicha enfermedad es necesario que intervengan

factores adicionales, principalmente trastornos

hepáticos, para poder precipitar la aparición de la

PCT.

La prevalencia de la infección por VHC es bastante

más elevada en individuos con PCT esporádica que en

la población normal, especialmente en España y otros

países de la Europa meridional, donde hasta un 76-

95% de individuos con PCT han presentado infección

por VHC (4, 46, 47). Esta incidencia tan alta de la infección

por VHC en sujetos con PCT no se ha descrito

en países como Estados Unidos (48) o en el norte de

Europa, donde las cifras son más modestas, aunque

significativas: un 10% en Irlanda (49) y un 18% en

Holanda (50).

En cuanto a la etiopatogenia, parece probable que

la enfermedad hepática relacionada con el VHC pueda

desencadenar PCT en los pacientes genéticamente

predispuestos. Cualquiera que sea la verdadera naturaleza

de la relación entre la PCT y el VHC, en los pacientes

con PCT esporádica se debería investigar la co-

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Dermatosis y hepatitis

existencia de una infección por VHC. Aunque se ha

sugerido la posible influencia de la infección por VIH

en el desencadenamiento de la PCT (51), es posible

que en muchos casos coexistan la infección por VIH y

VHC, siendo este último el verdadero agente responsable

de la enfermedad.

■ Liquen plano

En los últimos años, se han publicado numerosos

artículos apoyando la relación entre el liquen plano

(LP) y la infección por VHB y VHC, sobre todo en

pacientes con hepatopatía crónica (7,9). En concreto,

la importancia de la asociación entre LP y VHB

fue documentada por el Grupo Italiano para Estudios

Epidemiológicos en Dermatología, el cual, en

un trabajo que incluía a 577 pacientes con LP y

1.008 controles, demostró que los pacientes con positividad

para HBsAg tenían al menos el doble de

riesgo de desarrollar LP, comparados con los pacientes

que no poseían el HBs Ag (52). Una evidencia

adicional a favor de dicha asociación son los casos

anecdóticos que se han publicado sobre pacientes

en los que ha aparecido LP tras la vacunación contra

el VHB (53). En todos los pacientes, la erupción

de LP ha ocurrido unos 30 días después de la segunda

inyección de la vacuna, por lo que la posibilidad

de que se trate de una simple coincidencia parece

poco probable.

Algunos autores han realizado enzimoinmunoanálisis

sobre lesiones cutáneas de liquen plano, con

anticuerpos monoclonales contra el HBsAg, sin obtener

positividad para dicho antígeno. No obstante,

no se puede descartar la posibilidad de una reactividad

cruzada entre el HBsAg y un epítopo similar

expresado por los queratinocitos (53).

La infección por el VHC ha sido investigada

más recientemente. Una gran parte de las publicaciones

que relacionan LP y VHC, proceden de países

del área mediterránea. En una serie de 79 pacientes

con LP, 21 (26%) presentaron anticuerpos

anti-VHC (54). En otra serie, se encontraron anticuerpos

anti-VHC en el 23% de 56 pacientes con

LP (55). No obstante, cuando se comparan diferentes

estudios, se puede comprobar que existen grandes

variaciones en cuanto a la prevalencia del VHC

en los pacientes con LP, la cual oscila entre el 0,1%

y el 38% (9, 56). Se desconoce si estas cifras pueden

reflejar la prevalencia global de la infección

por VHC en la población general. En cualquier caso,

parece que la infección por VHC tiene una asociación

más clara con el LP que la infección por

VHB (57).

Queda todavía por demostrar la verdadera implicación

del VHC en la etiopatogenia del LP. Boyd y

cols. intentaron demostrar mediante tinción con inmunoperoxidasa

la presencia de VHC en 27 biopsias

de lesiones de LP, dos de ellas en pacientes infectados

por dicho virus, obteniendo resultados

negativos (58). Dichos autores concluyeron que las

lesiones cutáneas de LP son probablemente reactivas

a la infección subyacente y no una manifestación

cutánea directa de la infección por VHC. En cualquier

caso, en pacientes con LP, sobre todo cuando

existen lesiones intensas y erosivas en mucosa oral,

es recomendable descartar una infección subyacente

por VHC.

Por motivos desconocidos, el efecto del tratamiento

con interferón alfa en pacientes con LP y hepatitis

C crónica muestra grandes diferencias de un

enfermo a otro (9), pues puede desde no modificar

la enfermedad hasta mejorarla, desencadenarla o

empeorarla. Por tanto, en pacientes con hepatitis C

crónica que son candidatos al tratamiento con interferón

alfa, debería investigarse si existen antecedentes

de LP. Aunque el LP no es una contraindicación

absoluta para la administración de interferón

alfa, debería considerarse como un posible efecto

secundario de este fármaco, por lo que los pacientes

deberían ser adecuadamente informados al respecto.

■ Alteraciones de las glándulas salivales

Aunque sin tantas evidencias como en el caso

del LP, se ha planteado la posibilidad de que exista

relación entre el VHC y el síndrome de Sjögren (SS).

La posible relación entre la infección por el VHC y

el SS se sospechó por una serie de 28 pacientes con

hepatitis C crónica, de los cuales un 57% tenían alteraciones

de las glándulas salivales caracterizadas

por una sialoadenitis linfocítica similar a la del SS,

frente a sólo el 5% de 20 controles VHC-negativos

(59). No obstante, diversos trabajos han mostrado

que la prevalencia de marcadores del VHC en pacientes

con SS no parece diferir significativamente de

la observada en la población general (60,61). En una

serie de pacientes con hepatitis C crónica en los que

se realizaron biopsias de glándulas salivales, se observó

una prevalencia de capilaritis linfocítica del

49%, caracterizada por una infiltración linfocitaria

perivascular unifocal o multifocal. Aunque algunos

de estos pacientes presentaban lesiones de sialoadenitis

linfocítica que recordaban las alteraciones observadas

en el SS, en ningún caso se demostró afectación

de los túbulos glandulares. En los pacientes

del grupo control no se observaron ninguna de estas

anomalías (62). En posible relación con lo ya comentado,

conviene señalar que la detección ocasional

de ARN del VHC en la saliva plantea la posibilidad

de la transmisión viral a través de este fluido

orgánico, aunque esto nunca ha sido demostrado (9).

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Vol. 4, Núm. 6. Septiembre 2001

■ Síndrome de Gianotti-Crosti

En 1970 se confirmó, simultáneamente por Gianotti

(63) y por otros autores (64), la relación

existente entre el HBsAg y el síndrome descrito por

el primero en 1955 (65). Dicho síndrome se caracteriza

por adenopatías generalizadas y una erupción

papular simétrica localizada preferentemente en la

cara, nalgas y extremidades de niños. Con frecuencia,

acompañando al exantema, pueden existir síntomas

constitucionales leves, como fiebre y astenia.

Aunque clásicamente se ha asociado el síndrome

de Gianotti-Crosti con la infección por VHB (6),

con el paso de los años se han ido comunicando

asociaciones con otros agentes etiológicos (66,67),

como el virus de la hepatitis A (VHA), VHC, virus

de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), Coxsackievirus,

etc. Gianotti enfatizó la importancia de

distinguir entre la clásica erupción asociada con el

VHB y las lesiones de similares características pero

distinta etiología. De hecho, dicho autor propuso el

término de síndrome papulovesicular acrolocalizado

para estas últimas, reservando el nombre de síndrome

de Gianotti-Crosti exclusivamente para los

casos asociados a infección por VHB. En un estudio

retrospectivo de 308 casos, Caputo y cols. señalaron

que no existía distinción clínica entre la acrodermatitis

papulosa infantil provocada por el VHB y

la de otras causas, y consideraron que las posibles

diferencias en cuanto a la presentación clínica se

debían a las características individuales de cada paciente

(68). En este estudio se demostró una relación

del síndrome de Gianotti-Crosti con el VHB

sólo en el 22,4% de los enfermos, mientras que un

77,6% se asociaban con otros virus, fundamentalmente

CMV y VEB. Por ello, según Caputo y

cols., el término de síndrome de Gianotti-Crosti

puede ser utilizado para definir todas las dermatosis

eruptivas acrolocalizadas caracterizadas clínicamente

por lesiones papulosas o papulovesiculosas,

independientemente del agente vírico causal, que

suelen seguir un curso benigno y autolimitado en

pocas semanas (68). El examen histopatológico de

las lesiones cutáneas suele mostrar un infiltrado inflamatorio

linfohistiocitario perivascular en dermis

superficial, sin evidencia de vasculitis.

■ Otras dermatosis asociadas a hepatitis

Existen diversas lesiones cutáneas cuyo estudio

histopatológico demuestra inflamación de los vasos

dérmicos, pero sin llegar a presentar rasgos de vasculitis

en el sentido estricto de la palabra (43). Muchas

de estas dermatosis, que en ocasiones se podrían

confundir con procesos vasculíticos, se han

descrito en asociación con hepatitis. Entre ellas podemos

incluir, por una parte, a las vasculopatías inflamatorias

neutrofílicas, como el síndrome de Sweet,

la enfermedad de Behçet, el eritema nodoso (69)

o el pioderma gangrenoso. Por otra parte, se encuentran

las vasculopatías linfocíticas, como el eritema

multiforme (70) o algunos eritemas anulares.

Se ha documentado la asociación entre urticaria

y seroconversión frente al VHC (71), de modo análogo

a lo ya descrito para la hepatitis B aguda. Sin

embargo, un estudio prospectivo y controlado realizado

en Francia con 110 pacientes con urticaria

crónica, no llegó a demostrar ninguna asociación

entre dicha patología y la infección por VHC o por

virus de la hepatitis G (VHG) (72).

Como precaución general antes de buscar supuestas

relaciones entre diferentes patologías y el

VHC, es conveniente tener en cuenta que la infección

por dicho virus es relativamente frecuente, sobre

todo en nuestro área, de modo que es de esperar

que al menos uno de cada 100 pacientes esté

infectado por VHC (9). En general, se debe buscar

una posible infección por VHC en pacientes que

desarrollan lesiones de vasculitis leucocitoclástica o

PCT y, probablemente, en el caso del liquen plano

erosivo oral.

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Correspondencia:

Jorge Martínez Escribano

Sección de Dermatología

Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca

Ctra. Madrid-Cartagena s/n

30120 El Palmar

Murcia

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