universidad nacional autonoma de méxico trabajo profesional ...

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA
DE MÉXICO
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES
CUAUTITLAN
ESTRUCTURA Y DESARROLLO DE UN PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
EN UNA PLANTA BETALACTÁMICA CON ENFOQUE BASADO EN EL
ANÁLISIS DE RIESGOS
TRABAJO PROFESIONAL
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO
PRESENTA:
ISRAEL GONZÁLEZ GONZÁLEZ
ASESOR: Dr. ENRIQUE ANGELES ANGUIANO
CUAUTITLAN IZCALLI, EDO DE MÉXICO 2010

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA
DE MÉXICO
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES
CUAUTITLAN
ESTRUCTURA Y DESARROLLO DE UN PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
EN UNA PLANTA BETALACTÁMICA CON ENFOQUE BASADO EN EL
ANÁLISIS DE RIESGOS
TRABAJO PROFESIONAL
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO
PRESENTA:
ISRAEL GONZÁLEZ GONZÁLEZ
ASESOR: Dr. ENRIQUE ANGELES ANGUIANO
CUAUTITLAN IZCALLI, EDO DE MÉXICO 2010

AGRADECIMIENTOS
A Dios
Por estar presente siempre en los tiempos de alegría y por enseñarme que los momentos más difíciles son
aquellos en los que has tocado mi corazón para hacerme notar que nunca me has dejado solo.
Agradezco el que me permitas terminar el día y observar el despertar de cada mañana siempre bajo la luz de tus
ojos.
Te pido Señor, fuerzas en mi cuerpo y confianza en mi espíritu para caminar sin temor en busca de mis
objetivos.
A mi Madre
Por enseñarme que Dios existe, porque de él tienes la inmensidad del amor, por haberme cobijado en tu vientre
dentro y fuera de él durante 32 años. Por tus cuidados, por tus consejos, por enseñarme que nada vale más que
lo obtenido con mis propias fuerzas.
Con infinito amor te digo, Gracias Madre, por darme la vida pero sobre todo, porque sé que has dado la tuya
por tus hijos.
A mi Esposa
Por tu infinita paciencia y apoyo en lograr los objetivos planteados a lo largo de los años que hemos estado
juntos. Siempre has estado cuando te he necesitado. De ti aprendí a nunca dar la espalda a los retos que Dios
pone a nuestro paso. Te agradezco con todo el corazón una de las dichas más grande que he tenido: Ser padre.
Que Dios nos permita mantener nuestra unión por el amor que nos tenemos. Te amo.
A mi Padre
Tu cariño ha sido incondicional, tu voluntad, alegría y carisma me dan fuerza para perseguir mis sueños. Eres
mi viejo incansable, mi viejo, del que toda la vida estaré orgulloso. Agradezco a Dios el permitir durante
muchos años más tu presencia entre nosotros.
A mi Hermana Cleme
No habría llegado al escalón en el que me encuentro sin tu apoyo, doblegaste esfuerzos al mantener a una
familia tú sola y reducir gastos personales por ofrecerme una carrera. Tu carácter, tu coraje, han sido ejemplo a
seguir en mi paso por la Universidad y en mi vida profesional. Gracias Hermana.
A mi Hermano Eduardo:
Me hubiese llenado de satisfacción el que compartieras conmigo este momento, sin embargo, Dios te llamó muy
temprano.
Muchas gracias, Lalo, me contagiaste tus ganas de vivir y disfrutar cada instante de la vida.
A todos mis hermanos:
Sé que siempre he contado con ustedes, su apoyo incondicional ha permitido la obtención de satisfacciones en
mi vida. No he encontrado mejor equipo que el que hemos hecho como hermanos. Gracias Mary, Lupe,
Encarnación, Rubén, Shaha.

A Guadalupe Reséndiz:
Por darme la primer oportunidad de ejercer mi profesión y por su constante apoyo brindado para la
culminación de mi trabajo profesional.
A mis amigos (ordenados de forma aleatoria):
Erick Zepeda, Tania, Haidi´s, Angie, Lore, Benja´s, Licha, Gwendy, Olivar, Viole, Chivis, por su amistad y
apoyo durante ya varios años.
Se agradece a los proyectos PAPIIT/UNAM, No. IN203609, IN211108 por su gran apoyo a este trabajo. A
C. Barajas, F. Sotres, M. Hernández, Rosa Ma. Valadéz y al Dr. Jimenez, por su gran asistencia técnica. Así
mismo, se agradece a la parte del Proyecto Cátedra de Química Medicinal de la FESC-UNAM.
Especial agradecimiento al Dr. Enrique Ángeles Anguiano por su gran apoyo y asesoría en el desarrollo del
presente trabajo.
Dedicatoria:
Este trabajo está dedicado a ti, la princesa que vino a iluminar mi vida, Maria José,
Te Amo con todo mi corazón.

ÍNDICE
1.Objetivos…………………………………………………………………………... 1
1.1 Objetivo general ……………………………………………………………….. 1
1.2 Objetivos particulares…………………………………………………….…… 1
2. Alcance ………………………………………………………………….……….. 1
3. Definiciones ……………………………………………………………………… 2
4. Siglas y abreviaturas …………………………………………………………… 9
5. Listado de diagramas ………………………………………………………….. 10
6. Listado de esquemas ………………………………………………………….. 10
7. Listado de figuras ………………………………………………………………. 11
8. Listado de tablas …………………………………………………………….….. 12
9. Introducción ……………………………………………………………………... 13
10. Generalidades …………………………….……………………………….….. 18
11. Desarrollo del trabajo de desempeño …………………………………….… 18
11.1 Formación del equipo multidisciplinario …………….………………….…. 18
11.2 Planeación y diseño …………………………………………………….…… 20
11.2.1 Requerimientos de usuario …………………………………………….… 20
11.2.2 Especificaciones funcionales …………………….……………………… 21
11.2.3 Especificaciones de diseño …………………………………………..….. 22
11.3 Creación del Plan Maestro de Validación …………….…………………... 23
11.3.1 Contenido de un Plan Maestro de Validación ………………………….. 24
11.3.2 Estructurando el Plan Maestro de Validación para la planta
Betalactámica …..………………………………………………………………….. 25
11.3.3 Desarrollo del Plan Maestro de Validación ……………….……………. 30
11.4 Generación de Planes de Validación por proyecto ………….………….. 70
11.4.1 Plan de Validación de Procesos para la planta Betalactámica ……… 70
11.4.2 Puntos clave a considerar en la elaboración de Planes de Validación
por proyecto ………………………………………………………………………… 82
11.5 Generación de programas de validación …………………………………. 83
11.6 Análisis de riesgos …………………………………………………………... 84
11.7 Generación de protocolos de validación …………………………………. 90
11.7.1 Contenido mínimo para un protocolo de validación …………………… 90
11.7.1.1 Protocolo de Validación de Procesos ………………………………… 90
12. Análisis y discusiones ………………………………………………………… 124
13. Recomendaciones ……………………………………………………………. 128
14. Conclusiones ………………………………………………………………….. 129
15 Bibliografía ……………………………………………………………………… 130

1. OBJETIVOS
1.1 OBJETIVO GENERAL
• Estructurar y desarrollar un Plan Maestro de Validación para una planta Betalactámica
con enfoque basado en el análisis de riesgos y con apego a lo descrito en la
normatividad vigente y a las Buenas Prácticas de Manufactura con la finalidad de que
las actividades de validación contribuyan a la obtención de productos que cumplan
con las especificaciones de calidad establecidas.
1.2 OBJETIVOS PARTICULARES
‣ Describir de forma sencilla el alcance de la validación en la industria farmacéutica, con
la finalidad de plasmar la importancia que representa el estado validado de una planta
Betalactámica como parte del Sistema de Calidad.
‣ Plantear de manera general las pruebas a desarrollar durante las actividades de
validación para la liberación de equipos, áreas, procesos y sistemas críticos, lo que
dará pauta a la fabricación de productos farmacéuticos de calidad.
2. ALCANCE
Este documento aplica a la validación y/ó calificación de procesos, equipos, sistemas críticos
y áreas de una planta Betalactámica.

3. DEFINICIONES (1,2,3,4,5)
Acabado sanitario: A la terminación que se le da a las superficies interiores de las áreas
con la finalidad de evitar la acumulación de partículas viables y no viables y facilitar su
limpieza.
Acción correctiva: A las actividades que son planeadas y ejecutadas, con el fin de corregir
una desviación o no conformidad.
Acción preventiva: A las actividades que son planeadas y ejecutadas, para eliminar la
causa de una desviación o no conformidad u otra situación potencialmente indeseable y
evitar su recurrencia.
Acreditamiento: Acto mediante el cual la EMA reconoce organismos nacionales de
normalización, organismos de certificación, laboratorios de prueba y de calibración y
unidades de verificación, para llevar a cabo las actividades a las que se les refiere esta ley.
AMEF: es una técnica preventiva que estudia las causas y efectos de las fallas antes de que
ocurra e inclusive antes de terminar el diseño.
Análisis de riesgo: Al método para evaluar con anticipación los factores que pueden afectar
la funcionalidad de sistemas, equipos, procesos o calidad de insumos y producto.
Área: al cuarto o conjunto de cuartos y espacios diseñados y construidos bajo
especificaciones definidas.
Area aséptica: Al área diseñada, construida y mantenida con el objeto de tener dentro de
límites preestablecidos el número de partículas viables y no viables en superficies y medio
ambiente.
As Built: Como se construyó, referido en caso, a los planos finales para avalar la
construcción de un área, sistema ó equipo.
Auditoría: Al proceso sistemático, independiente y documentado para obtener evidencias y
evaluarlas de manera objetiva con el fin de determinar el nivel en que se cumplen los criterios
establecidos.

Buenas prácticas de fabricación: Al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas
entre sí, destinadas a asegurar que los productos farmacéuticos elaborados tengan y
mantengan la identidad, pureza, concentración, potencia e inocuidad, requeridas para su
uso.
Calibración: Al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la
relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores
representados por una medición material y los valores conocidos correspondientes a un
patrón de referencia (exactitud mayor).
Calidad: Al cumplimiento de especificaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso.
La calidad de un medicamento está determinada por su identidad, pureza, contenido o
potencia y cualesquiera otras propiedades químicas, físicas, biológicas o del proceso de
fabricación que influyen en su aptitud para producir el efecto para el cual se destina.
Calificación: A la evaluación de las características de los elementos del proceso.
Calificación del diseño: a la evidencia documentada que demuestra que el diseño
propuesto de las instalaciones, sistemas y equipos es conveniente para el propósito
proyectado.
Calificación de instalación: A la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas
y equipos se han instalado de acuerdo a las especificaciones de diseño previamente
establecidas.
Calificación de operación: A la evidencia documentada que demuestra que el equipo, las
instalaciones y los sistemas operan consistentemente, de acuerdo a las especificaciones de
diseño establecidas.
Calificación de la ejecución o desempeño: A la evidencia documentada de que las
instalaciones, sistemas, y equipos se desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación
previamente establecidos.
Cambios de aire por hora: Renovaciones de aire dentro de un área en un lapso de una
hora.
Concentración: A la cantidad del fármaco presente en el medicamento expresada como
peso/peso, peso/volumen o unidad de dosis/volumen.

Condiciones dinámicas: A aquellas en donde la instalación se encuentra funcionando en el
modo operativo definido y con el número especificado de personal.
Condiciones estáticas: A aquellas en las que el sistema de aire se encuentra operando,
con el equipo de producción completo e instalado, sin personal presente.
Contaminación: A la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables.
Contaminación cruzada: A la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas
indeseables, procedentes de un proceso o producto diferente.
Control de cambios: A la evaluación y documentación de cualquier cambio que pudiera
impactar en la calidad del producto.
Criterio de aceptación: A las especificaciones, estándares o intervalos predefinidos que
deben cumplirse bajo condiciones de prueba preestablecidas.
Despirogenización: Eliminación de pirógenos.
Desviación o no conformidad: Al no cumplimiento de un requisito previamente establecido.
Especificaciones de diseño: Proporcionan una descripción de los componentes que serán
incluidos en la construcción del sistema para que realice lo que se describe como
requerimientos de usuario.
Especificaciones funcionales: Definen de manera clara y completa lo que se espera que el
sistema realice, las funciones y habilidades son proporcionadas para satisfacer los
requerimientos de usuario.
Esterilización: Método por el cual, se asegura una ausencia total de microorganismos
viables. La esterilización consiste en la destrucción o eliminación de cualquier tipo de vida
microbiana de los objetos inanimados, incluyendo las formas esporuladas de hongos y
bacterias. Significa el nivel más alto de seguridad y, por tanto, de letalidad (o eficacia
biocida).
Fármaco (Principio activo): A la sustancia natural o sintética que tenga alguna actividad
farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones
biológicas, que no se presenten en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser
empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento.
FAT (Factory Acceptance Test): Pruebas de aceptación en fábrica.

F 0: Expresión matemática de la letalidad durante un proceso de esterilización con vapor en
autoclaves.
F H: Expresión matemática de la letalidad durante un proceso de despirogenización por calor
seco en hornos de despirogenización.
HVAC ((Heating, Ventilation, and air Conditioning): Sistema de aire acondicionado.
Identidad: A la comprobación de la presencia de una sustancia específica.
Inocuidad: A la característica de un medicamento de poder usarse sin causar efectos
tóxicos injustificables.
Instrumento Crítico: Instrumento cuya resultado de la medición afecta directamente la
calidad del producto.
Llenado aséptico simulado: A la operación de llenado utilizando medio de cultivo en lugar
de producto, poniéndolo en contacto con las superficies del equipo, sistemas de cierre,
ambiente y operaciones del proceso para reproducir las condiciones de operación.
Medicamento: A toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sintético que
tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica
y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y
biológicas.
Metrología: Es la ciencia que tiene por objeto el estudio de las propiedades medibles, las
escalas de medida, los sistemas de unidades, los métodos y técnicas de medición, así como
la evolución de lo anterior, la valoración de la calidad de las mediciones y su mejora
constante, facilitando el progreso científico, el desarrollo tecnológico, el bienestar social y la
calidad de vida.
Overkill: Sobremuerte microbioana.
Partículas viables: A cualquier partícula que bajo condiciones ambientales apropiadas
puede reproducirse.
Patrón de referencia: Medida materializada, aparato de medición destinado a definir,
realizar, conservar ó reproducir una unidad ó uno ó varios valores conocidos de una
magnitud para transmitirlos por comparación a otros instrumentos de medición.

Peor caso: A la condición o conjunto de condiciones que abarcan límites y circunstancias
superiores e inferiores de procesamiento, dentro de procedimientos de operación
normalizados, que poseen la mayor oportunidad de falla en el proceso cuando se compara
con condiciones ideales. Tales condiciones no inducen necesariamente a fallas en el
producto o proceso.
Plan de Validación: Es el documento que considera solamente el planteamiento y estrategia
de las actividades involucradas con la validación relacionadas con una actividad en particular
(áreas, equipos, procesos, sistemas críticos, sistemas computacionales).
Plan Maestro de Validación: Al documento que especifica la información referente a las
actividades de validación que realizará la compañía, donde se definen detalles y escalas de
tiempo para cada trabajo de validación a realizar. Las responsabilidades relacionadas con
dicho plan deben ser establecidas.
Potencia: A la actividad terapéutica del producto farmacéutico tal como es indicada por
pruebas apropiadas de laboratorio o por datos clínicos controlados y desarrollados en forma
adecuada.
Presión diferencial: Diferencial de presiones dado por el equilibrio de la cantidad de aire de
una zona a otra.
Procedimiento normalizado de operación o Procedimiento, al documento que contiene
las instrucciones necesarias para llevar a cabo de manera reproducible una operación e
incluye: objetivo, alcance, responsabilidad, desarrollo del proceso y referencias bibliográficas.
Protocolo: conjunto de instrucciones por escrito para efectuar procedimientos que se llevan
a cabo normalmente en el curso de cualquiera de las actividades relacionadas con la
fabricación de productos farmacéuticos. Incluyen antecedentes importantes, explican el
fundamento lógico y el objetivo del estudio, ofrecen una descripción completa de los
procedimientos que habrán de seguirse, fija los parámetros que habrán de medirse,
describen como se analizarán los resultados y facilitan criterios de aceptación determinados
con anterioridad para extraer conclusiones.

Protocolo de Validación: Documento que indica cómo se realizará la validación, incluyendo
parámetros de prueba, características de productos, equipos, sistemas críticos, instalaciones
y criterios de aceptación para determinar si un resultado de prueba es aceptable para su
aprobación.
Documento que describe de manera detallada y ordenada, las actividades que se llevarán a
cabo durante las diferentes etapas de la validación, que a su vez será soportado con
formatos particulares y específicos para la ejecución del mismo.
Requerimientos de usuario: Definen de manera clara y precisa lo que el usuario necesita.
Es la descripción de los requerimientos de la instalación, sistema ó equipo en términos de la
función que estará realizando según las necesidades de la planta y condiciones bajo las que
operará.
Revisión anual de producto: Al análisis histórico de la calidad de un producto, el cual toma
como referencia todos los documentos regulatorios vigentes en el ámbito químico
farmacéutico nacional, los criterios internacionales reconocidos generalmente, así como los
lineamientos internos de cada empresa.
SAT: (Site Acceptance Test): Pruebas de aceptación en sitio.
Sistema de Control de Cambios: Sistema cuyo objetivo es evaluar, dirigir y controlar los
cambios para asegurar la calidad, potencia y eficacia de los productos.
Sistemas críticos: A aquellos que tienen impacto directo en los procesos y productos, y que
son: agua, aire (comprimido y ambiental) y vapor limpio.
Trazabilidad: Habilidad de relacionar resultados de mediciones individuales (mediante
documentación) realizados con un instrumento de medición, con los patrones nacionales ó
sistemas de medición aceptados nacionalmente, a través de una cadena ininterrumpida de
comparaciones. El laboratorio debe contar con un PNO escrito y un programa para la
calibración del instrumento diseñados y operados para asegurar la trazabilidad al Sistema
Interacional de Unidades
Validación: A la evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso
específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones de
calidad establecidas.

Validación de procesos: Al establecimiento con evidencia documentada que un proceso
produce de manera consistente un resultado ó que un producto cumple con los
requerimientos predeterminados.
Validación concurrente: Validación ejecutada antes de la venta y distribución de un
producto nuevo
Validación de sistemas computarizados: Al establecimiento con evidencia documentada
que provee un alto grado de seguridad de que el sistema desarrollará sus funciones de
manera consistente y confiable conforme a especificaciones y atributos de calidad
predeterminados de acuerdo a requerimientos regulatorios vigentes.
Validación prospectiva: Validación de un proceso aplicada a un producto nuevo
Validación retrospectiva: Validación de un proceso para un producto ya en distribución
basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control.

4. SIGLAS Y ABREVIATURAS
AMEF
ANMAT
BPF
CAPA
CD
CE
CI
CFR
CO
COFEPRIS
CP
Cp
CpK
ED´s
EF´s
EMA
FAT
HVAC
INVIMA
PAO
PIC/S
PMV
PNO
PV
PVA
PVP
PVSC
RAP
RCS
RU´S
SAL
SAT
SIMA
SIU
TOC
UEX
UMA
WFI
Análisis del modo y efecto de la falla
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología
Médica, Argentina
Buenas Prácticas de Fabricación
Corrective Actions, Preventive Actions (Acciones correctivas, acciones
Preventivas)
Calificación del diseño
Calificación de la ejecución ó calificación del desempeño
Calificación de instalación
Code of Federal Regulations
Calificación de operación
Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios
Colector de polvos
Capacidad del proceso
Habilidad del proceso
Especificaciones de diseño
Especificaciones funcionales
Entidad Mexicana de Acreditación
Factory Acceptance Test (Pruebas de aceptación en fábrica)
Heating, Ventilation and Air Conditioning (Sistema de climatización y
tratamiento de aire)
Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, Colombia
Polialfa olefinas
Pharmaceutical Inspection Convention/ Pharmaceutical Inspection Cooperation
Scheme
Plan Maestro de Validación
Procedimiento Normalizado de Operación
Plan de Validación
Plan de Validación de Áreas
Plan de Validación de Procesos
Plan de Validación de Sistemas Críticos
Revisión Anual de Producto
Reuter Centrifugal Sampler (Muestreador centrífugo de aire)
Requerimientos de usuario
Sterility assurance levels (nivel de garantía de esterilización)
Site Acceptance Test (Pruebas de aceptación en sitio)
Sistema Integrado de Manufactura y Administración
Sistema Internacional de Unidades
Total Organic Carbon (Carbono Orgánico Total)
Unidad de extracción de aire
Unidad manejadora de aire (inyección de aire)
Water for injection (Agua grado inyectable)

5. LISTADO DE DIAGRAMAS
Diagrama 1. Elementos susceptibles de ser validados/calificados
Diagrama 2. Desarrollo de la Validación
Diagrama 3. Concepto integral Validación Planta Betalactámica
Diagrama 4. Organigrama Departamento de Validación y Metrología.
Diagrama 5. Relación costo beneficio de un sistema de validación
Diagrama 6. Hoja de aprobación de protocolos
Diagrama 7. Mantenimiento del estado validado
Diagrama 8. Diagrama de flujo de proceso para X cápsulas 500 mg
6. LISTADO DE EQUEMAS
Esquema 1. Formas farmacéuticas manejadas en la planta Betalactámica
Esquema 2. Programas de calificación y validación
Esquema 3. Análisis de riesgos para la fabricación de suspensiones
Esquema 4 Contenido mínimo para un protocolo de validación
Esquema 5. Consideraciones para la elaboración de protocolos de calificación de áreas
Esquema 6. Consideraciones para la elaboración de protocolos de calificación de sistemas
críticos
Esquema 7. Consideraciones para la elaboración de protocolos de calificación de equipos
Esquema 8. Instrumentos usados en una línea de cápsulas
Esquema 9. Ejemplo hoja resumen. Polvos para reconstituir
Esquema 10. Modelo V para etapas de calificación

7. LISTADO DE FIGURAS
Figura 1. Contenedor cerrado tipo bin fabricado en acero inoxidable
Figura 2. Equipo canguro para el mezclado de polvos betalactámicos
Figura 3. Línea de llenado de polvos pediátricos betalactámicos
Figura 4. Línea de fabricación y acondicionado de tabletas y cápsulas betalactámicas
Figura 5. Llenadora de polvos inyectables betalactámicos
Figura 6. Sistema de aire acondicionado de la planta Betalactámica
Figura 7. Sistema de agua potable de la planta Betalactámica
Figura 8. Sistema de agua desmineralizada de la planta Betalactámica
Figura 9. Sistema de agua de osmosis inversa de la planta Betalactámica
Figura 10. Generador de vapor para procesos de esterilización planta Betalactámica
Figura 11. Sistema de aire comprimido de la planta Betalactámica
Figura 12. Puntos clave a considerar en la elaboración de los PVA y PVSC
Figura 13. Instrumento para monitoreo de T° y %HR
Figura 14. Monitoreo de T° y %HR
Figura 15. Instrumento para monitoreo de velocidad de aire para CA/H
Figura 16. Medición de velocidad de aire en m/s mediante la utilización de anemómetros de
veleta
Figura 17. Medición de volumen en metros cúbicos por hora (MCH) con balómetro
Figura 18. Sentido de flujo y presión diferencial positiva
Figura 19.Sentido de flujo y presión diferencial negativa por cubículo
Figura 20. Pozos
Figura 21. Medición de presiones diferenciales
Figura 22. Multímetro con accesorios para medición de velocidad de flujo
Figura 23. Medición de velocidad de flujo
Figura 24. Tipos de flujo de aire en salas
Figura 25. Contador de partículas para la determinación de partículas no viables
Figura 26. Monitoreo de partículas viables en áreas
Figura 27. Pruebas de integridad y patrón de flujo en filtros HEPA
Figura 28. Equipo Validator para estudios de temperatura y letalidad en Hornos y autoclaves

8. LISTADO DE TABLAS
Tabla 1. Matriz de evaluación de riesgos
Tabla 2. Requisitos de calificación para el sistema de aire comprimido
Tabla 3. Estándares ambientales para productos farmacéuticos no estériles
Tabla 4 Estándares ambientales para productos farmacéuticos estériles
Tabla 5. Ejemplos de pruebas a realizar durante la calificación de equipos

9. INTRODUCCIÓN
Derivado de la globalización de los mercados nacionales e internacionales, una empresa
reconocida, dedicada a la fabricación de productos farmacéuticos para la Salud Humana y
Animal, con capital 100% mexicano, fundada a principios de la década de los 40´s; decide,
por razones estratégicas, políticas de crecimiento y derivadas de procesos de mejora
continua, unir fuerzas con una segunda empresa no menos importante, perteneciente al
mismo grupo corporativo, la cual cuenta también con capital 100% mexicano.
Esta unión genera un conjunto manufacturero en un terreno de 40 000 m 2 con una superficie
construida de 16 376 m 2 . El proyecto consta principalmente de la construcción de dos
unidades productivas para la fabricación de productos farmacéuticos, una dedicada a la
fabricación de productos antibióticos betalactámicos y la otra, a productos de distintas formas
farmacéuticas, así como hormonales y oncológicos en áreas funcionalmente independientes.
Cada una de las unidades productivas cuenta con su propia fuente de suministro de sistemas
críticos, almacenes para materias primas y materiales, baños y vestidores, planta de
emergencia, cisterna de 100 000 litros de agua y planta de tratamiento de fluidos de proceso
y sanitarios, además de un área de enfermería.
Una tercera planta productiva, está dedicada a la fabricación de una materia prima
(metisoprinol) para consumo interno.
El laboratorio de Control de Calidad, está centralizado para dar servicio a las dos unidades
productivas con espacios diseñados para evitar el cruce de materiales provenientes de cada
planta y con análisis mediante pruebas destructivas.
El proyecto contempla también instalaciones de apoyo a las unidades productivas, como lo
son: Comedor, oficinas administrativas, servicios auxiliares, área de residuos peligrosos,
almacén de solventes, área de desechos y departamento de mantenimiento cuya función
principal es la conservación de las instalaciones y de los servicios necesarios para la
obtención de productos que satisfagan las necesidades de nuestros clientes.

El presente trabajo, se centra en la descripción de actividades desempeñadas a partir del
inicio de operaciones y puesta en marcha de cada una de las plantas productivas descritas
anteriormente desde el punto de vista de Validación, la cual ha abarcado:
a) Calificación de sistemas críticos como lo son: Aire acondicionado con sus siglas en
inglés HVAC (Heating, Ventilation, and Air Conditioning) 6 , aire comprimido, vapor
limpio, agua potable, desmineralizada y purificada por ósmosis inversa como parte del
arranque de los mismos a través de proveedores altamente calificados.
b) Calificación de equipos de proceso (heredados y nuevos)
c) Calificación de áreas
d) Validación de procesos productivos (formas farmacéuticas sólidas, líquidas e
inyectables) y de esterilización (por calor húmedo, calor seco, despirogenización,
filtración)
e) Metrología
Todas las actividades descritas han sido aplicadas en cada una de las plantas, sin embargo,
en el presente trabajo, y con el fin de abarcar y desglosar cada uno de los puntos de una
forma más robusta, el enfoque está dirigido a la planta Betalactámica.
Para asegurar el cumplimiento con la normatividad vigente en el traslado de las instalaciones
de las dos empresas involucradas, surge la necesidad de crear un grupo multidisciplinario del
que forma parte el departamento de Validación y Metrología, encargado de la validación y ó
calificación de sistemas críticos, equipos y procesos de producción para la liberación y
puesta en marcha de la planta Betalactámica y poder recibir en las nuevas instalaciones la
visita de la Secretaría de Salud para la obtención de la licencia sanitaria.
El departamento de Validación y Metrología, está conformado por químicos dedicados a
actividades específicas, sin embargo, las actividades de cada químico están
interrelacionadas de forma tal, que para la liberación de un sistema/proceso/equipo, es
necesario la conjunción de todas y cada una de las actividades desempeñadas en el área.

Es de gran importancia en cada empresa contar con un equipo que se encargará de las
actividades de Validación para asegurar que los procesos son efectivos y permiten obtener
resultados dentro de especificaciones para la generación de productos que cumplan con las
características de calidad predeterminadas.
Durante casi 30 años, se ha escuchado hablar del concepto de validación y muchas
empresas lo ven como una obligación ó “como un mal necesario”, sin embargo, en diversos
países de Latinoamérica, aunque este concepto tiene pocos años de ser exigido, se ha
estado consciente de su necesidad, resultados y beneficios a lo largo de todo el tiempo 5 .
Lo anterior se puede visualizar en prácticamente todas las nuevas regulaciones enfocadas al
área farmacéutica. Todas incluyen de alguna u otra manera el requisito regulativo de la
Validación.
Se le llama Validación a la evidencia documentada que demuestra que a través de un
proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las
especificaciones de calidad establecidas 1 .
Se le llama Calificación a la evaluación de las características de los elementos del proceso 1 .
Los elementos susceptibles a ser validados o calificados son representados en el diagrama
1 5 :

PROCESOS
PROCESOS
DE
DE
PRODUCCIÓN
PRODUCCIÓN
Y
Y
ACOND.
ACOND.
SIST.
SIST.
COMPUTA-
COMPUTA-
CIONALES
CIONALES
QUÉ QUÉ DEBO
DEBO
VALIDAR
VALIDAR
SISTEMAS
SISTEMAS
CRÍTICOS
CRÍTICOS
QUÉ QUÉ DEBO
DEBO
CALIFICAR
CALIFICAR
INSTALA-
INSTALA-
CIONES
CIONES
MÉTODOS
MÉTODOS
DE
DE
LIMPIEZA
LIMPIEZA
MÉTODOS
MÉTODOS
ANALÍTICOS
ANALÍTICOS
PROVEEDORES
PROVEEDORES
EQUIPOS
EQUIPOS
Qué sistemas computacionales deben validarse
Qué sistemas críticos se deben calificar
Los relacionados con:
Agua
Aire comprimido
Transferencia de insumos
Disposición de insumos
y producto
y producto
Aire acondicionado
Vapor limpio
Control de procesos
Control de sistemas
y análisis
críticos
Diagrama 1. Elementos susceptibles de ser validados/calificados
La
vali
daci
ón
permi
te
confirmar o modificar los patrones actuales de los elementos representados en el diagrama
1; además, permite tener reproducibilidad y consistencia en las actividades propias
relacionadas con la fabricación de productos.
La planeación de la Validación comienza con la elaboración de un Plan Maestro de
Validación (PMV), el cual contempla la calificación de instalaciones, equipos, sistemas
críticos, sistemas computacionales, así como la validación de procesos, limpieza y métodos
analíticos.
Generalmente, para la organización y planeación de los trabajos de validación, es necesario
estructurar un Plan de Validación (PV) para cada uno de estos proyectos, que contendrá toda
la información conducente para definir los procesos, instalaciones, servicios, programas, etc.

Derivados de los PV, se generan protocolos para desglosar las actividades que permitan la
recolección de datos y los retos establecidos en campo.
Los protocolos de validación, deben incluir los criterios de aceptación, los cuales determinan
si el elemento a evaluar cumple con las especificaciones establecidas, base para aceptar o
rechazar cualquier sistema.
En el diagrama 2, se referencian los pasos a seguir para el desarrollo de las actividades de
Validación:
Formar un equipo multidisciplinario
para validación
Planear el enfoque y definir los requerimientos
Crear un plan maestro de validación
Seleccionar los métodos y herramientas
para validación
Crear protocolos de validación
Llevar a cabo la calificación correspondiente
y documentar los resultados
Determinar controles de procesos continuos
Preparar el informe final y asegurar la
aprobación del sistema/proceso
Controlar el proceso de manera continua
Monitorear y controlar el proceso/sistema
de manera continua
Revalidar según sea apropiado
Diagrama 2. Desarrollo de la Validación
En
general, la validación demuestra que las actividades desarrolladas en los procesos de
producción, cumplen con los estándares de calidad de manera reproducible.

10. GENERALIDADES
El presente trabajo, está enfocado a las actividades relacionadas con el área de Validación y
Metrología desde la transferencia de tecnología con procesos y/ó equipos heredados,
instalación de sistemas críticos y nuevos equipos de proceso, validación de procesos de
fabricación y acondicionado hasta las actividades realizadas actualmente.
El desarrollo contiene información acerca de la estructura del PMV, PV, elaboración y
aplicación de protocolos y generación de reportes; éste último punto es el medio para
demostrar el cumplimiento de parámetros establecidos en forma clara, veraz, completa,
oportuna y rastreable; es la única evidencia histórica que puede demostrar que los productos
de la planta han sido validados en cumplimiento con las Buenas Prácticas de Fabricación
siguiendo los estándares establecidos en la NOM-059-SSA1-2006.
La tendencia de la validación es cada vez más exigente, por lo cual, se hace necesario
contar con estrategias para disminución de riesgos realizando las calificaciones y/ó
validaciones con la consideración de los “peores casos” y con un enfoque de análisis de
riesgos 1 que permita el mantenimiento del estado validado para la obtención de productos
de calidad.

11. DESARROLLO DEL TRABAJO DE DESEMPEÑO
El área de Validación y Metrología está relacionada con prácticamente todos los
departamentos que conforman al grupo manufacturero, lo que permitió estructurar el
concepto integral de lo que fue la liberación de sistemas críticos, equipos y procesos
para la puesta en marcha de la planta Betalactámica. El concepto se visualiza en el
diagrama 3.
11.1 FORMACIÓN DEL EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO
Para asegurar que las actividades de transferencia, así como la instalación de sistemas
críticos se realizan siguiendo los estándares de calidad y las especificaciones que la
normatividad vigente establecen, se forma un equipo multidisciplinario, del cual forma
parte el departamento de Validación y Metrología a cargo de realizar las calificaciones,
validaciones y calibraciones de la planta. El organigrama del área, está conformado de
acuerdo a lo descrito en el Diagrama 4.

Planeación y Diseño
Construcción e integración
del sistema
Arranque/Validación
Liberación/Operación
Aseguramiento del
proceso
Mantenimiento del
estado validado
Requerimientos de usuario
Requerimientos funcionales
Especificaciones de diseño
Calificación del diseño
Pruebas FAT/SAT
Calificación de
instalación
Calificación de operación
Plan Maestro de Validación
Calif. del desempeño
Validación de procesos
Revalidación/
Recalificación
PARTICIPACIÓN VALIDACIÓN Y METROLOGÍA
DIAGRAMA 3. Concepto integral Validación Planta Betalactámica
Diagrama 4. Organigrama Departamento de Validación y Metrología.

11.2 PLANEACIÓN Y DISEÑO
En esta etapa, el equipo conformado por las áreas de Proyectos, Calidad, Operaciones,
Compras, Producción y Mantenimiento se encarga de planear y visualizar el proyecto
de interés. Esta etapa se caracteriza por la planificación, documentación e ingeniería
para la entrega de instalaciones, sistemas críticos y equipos al usuario final y que
resulte en un ambiente seguro y funcional que cumpla con los requisitos de diseño,
especificaciones normativas y expectativas del grupo.
11.2.1 REQUERIMIENTOS DE USUARIO (RUS)
Es la descripción de los requerimientos de la instalación del sistema ó equipo en
términos de la función que estará realizando según las necesidades de la planta y
condiciones bajo las que operará.
Los requerimientos serán establecidos por el líder del proyecto, quien junto con el grupo
multidisciplinario, definirá la filosofía general del mismo y establecerá el alcance, la
capacidad, la proyección a futuro y los requisitos documentales, en cumplimiento con
las especificaciones normativas y con las necesidades de calificación.
Ejemplo:
Condición actual: Actualmente se cuenta con un sistema de llenado de productos
parenterales mediante la utilización de una llenadora con agujas de acero inoxidable,
cuya velocidad de llenado, depende de la habilidad del operador; además, por las
características del equipo, se requiere de una intervención 100% manual para el
dosificado de producto en cada vial de proceso así como para la colocación del tapón y
retapa antes de la etapa de engargolado. Esta última actividad también se realiza de
forma manual. Cabe mencionar, que las actividades en éste proceso, son bajo
condiciones asépticas y en cumplimiento con las Buenas Prácticas de Manufactura.
Requerimientos de usuario: Se desea contar con un sistema que permita la
dosificación de viales, así como la colocación de tapón y retapa de manera
automatizada mediante la utilización de agujas de acero inoxidable a una velocidad
constante. Para disminuir al mínimo la influencia del personal en la actividad de llenado,
se requiere que la etapa de engargolado también se realice de forma automatizada.

Esto reducirá riesgos en la contaminación de producto por disminución en la
manipulación del mismo. Además, reducirá costos mediante la agilización del proceso
al regular la velocidad a un rango que favorezca la obtención de productos de calidad
en menor tiempo.
El sistema automatizado deberá ser mediante un software que permita manejar las
variables de proceso a manera de controlarlas de forma reproducible y consistente. El
software deberá ser validable, en cumplimiento al punto 14.6 de la NOM-059-SSA1-
2006, en cuanto a validación de sistemas computacionales.
11.2.2 ESPECIFICACIONES FUNCIONALES
Ésta es una descripción de los criterios de aceptación, en términos de rangos y lógica
de operación. Aquí se describe qué es lo que tiene que hacer el equipo/sistema para
cumplir los requerimientos de usuario.
Definen de manera clara y completa lo que se espera que el sistema realice, las
funciones y habilidades son proporcionadas para satisfacer los requerimientos de
usuario.
Continuando con el ejemplo:
Para cumplir con los requerimientos de usuario, el equipo debe ser capaz de manejar
diferentes velocidades mediante un variador de velocidad, contar con aditamentos que
le permita tomar el producto mediante un sistema cerrado y dosificar hacia los viales
que estarán siendo alimentados en una estación hacia las agujas de acero inoxidable.
Posterior a ello, deberá contar con brazos para la toma de tapón y retapa de forma
automatizada y colocarlos así en la boca del frasco a alturas diferentes dependiendo del
tamaño del vial a ser llenado. El engargolado se deberá realizar en una estación
inmediatamente después de que el vial está lleno y el tapón y retapa están colocados
en la boca del frasco.
Para que el software sea validable, éste deberá cumplir con los requerimientos
descritos en el CFR 21, parte 11.

11.2.3 ESPECIFICACIONES DE DISEÑO
En ésta parte se documenta el diseño del sistema o instalación de acuerdo con el uso
que tendrá. En este apartado se describe lo que el equipo necesita para hacer lo que el
usuario solicitó en sus RU´S. Considerar que todo deberá ser en cumplimiento con las
regulaciones nacionales y locales en cuanto a especificaciones eléctricas, ambientales,
etc.
Aquí se consideran planos, diagramas eléctricos con voltajes y amperajes, diagramas
neumáticos, diseño de partes en contacto con el producto, piezas críticas, dimensiones,
sistema de lubricación, etc.
Siguiendo el mismo ejemplo:
Para cumplir con las expectativas del usuario, es necesario considerar el diseño de un
equipo cuya construcción sea a base de acero inoxidable y manejar materiales que no
sean reactivos con el producto ó que puedan mermar su calidad. Deberán considerarse
los diagramas eléctricos de acuerdo a las regulaciones locales, diagramas neumáticos y
calcular las dimensiones que abarcará el equipo para informar al usuario y se prepare
para recibirlo en sus instalaciones. El lubricante utilizado (si se va a encontrar en
contacto con el producto) deberá ser al menos grado alimenticio. Los motores a usar
deberán ser capaces de brindar la potencia necesaria para trabajar a diferentes
velocidades y por tiempos prolongados. Los brazos encargados de tomar el tapón y la
retapa, necesitarán ser flexibles para colocar además en la boca del frasco el material
para el tapado y sellado adecuado.
El diseño del equipo deberá ser tal que permita visualizar de manera oportuna cuando
el sistema de llenado no cumpla con las especificaciones establecidas en los
procedimientos de manufactura, esto mediante la incorporación de alarmas visuales ó
sonoras y sensores de presencia de frasco, tapón y retapa, así como sensores de nivel
de frasco y volumen de dosificado.
Lo anterior será utilizado como respaldo durante la primer etapa de calificación
(calificación del diseño) 1 , lo cual deberá estar contemplado como actividad en un PMV.

11.3 CREACIÓN DEL PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
La validación, como evidencia documentada, crea muchos beneficios, al permitir
mediante su implementación aumentar la productividad, reducir rechazos y retrabajos,
reducir costos en servicios, así como pruebas de producto en proceso y producto
terminado (ver diagrama 5). Las investigaciones sobre las desviaciones al proceso, se
tornan más rápidas y precisas. Se reducen de igual forma las devoluciones y colección
voluntaria del producto terminado. Parte de lo más importante, es que mejora la
percepción de los empleados hacia los procesos y facilita la implementación de
programas de mantenimiento a equipos de producción y la implementación de sistemas
automatizados.
GRÁFICO 2. CO$TO BENEFICIO POR LA IMPLEMENTACION UN
SISTEMA DE VALIDACIÓN
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
t1 t2 t3 t4 t5 t6
Tiempos
Costo %
Beneficio %
Diagrama 5. Relación costo beneficio de un sistema de validación
El PMV es un recurso único, descriptivo y documentado en donde los elementos claves
de un programa de validación se definen de forma clara. Todas las actividades de
validación, son previamente planificadas y establecidas en las etapas iniciales de un
proyecto. Esto nos permite conocer el proyecto estipulado de validación respecto al
tiempo, calcular los recursos humanos necesarios y el costo por actividades de acuerdo
a las necesidades plasmadas, permite además a los integrantes del equipo de
Validación, conocer sus tareas y responsabilidades y la estrategia de la empresa para
lograr los objetivos descritos en el plan.

No es factible comenzar actividades sin el documento primario que toda empresa tiene
como filosofía y sentir de la validación como lo es el PMV.
El PMV, es un documento de auditoría, que ayuda a tener una mejor visión de lo que
conforma a nuestros procesos, equipos, sistemas críticos y métodos, pues describe de
una forma general cómo están estructurados los sistemas y cuales son los puntos clave
en las actividades de validación.
11.3.1 CONTENIDO DE UN PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
Página de presentación
Sección de aprobación
Introducción
Descripción de las instalaciones
Objetivo
Alcance
Responsabilidades
Frecuencia
Definiciones
Política de Validación
Estructura organizacional
Planteamiento
Organización de la Validación
Calibraciones
Sistema de Control de cambios
Investigación de desviaciones
Capacitación y entrenamiento de personal
Mantenimiento del estado validado
Histórico de cambios
Referencias bibliográficas
Anexos

11.3.2 ESTRUCTURANDO EL PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA LA
PLANTA BETALACTÁMICA
a) Página de presentación/sección de aprobación: Se debe contar con una página
de presentación, en la cual aparecerá el nombre y logo de la compañía, junto con una
sección de aprobación, la cual una vez firmada, asegura la revisión del documento,
basados en el cumplimiento de los requisitos de la empresa y de los requerimientos
normativos. Ésta hoja de aprobación está conformada por:
LOGO/NOMBRE DE LA COMPAÑÍA
TITULO:
ELABORÓ:
REVISÓ:
APROBÓ:
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
CODIGO:
FECHA DE APLICACIÓN:
FECHA DE VIGENCIA:
REVISIÓN: PAGINA:
AUTORIZÓ:
GERENCIA 1
GERENCIA. 2
JEFATURA 1
GERENCIA. 3
Diagrama 6. Hoja de aprobación de protocolos
DIRECCIÓN DE PLANTA
RESPONSABLE SANITARIO/
Título: El título junto con el código, aparecerán registrados en el listado de control del
área de Documentación; mediante éste código, se realizará el rastreo del documento.
Fecha de aplicación: Esta fecha corresponde a la alta del documento a partir de la
cual es oficial su aplicación y cumplimiento.
Fecha de vigencia: Con base al procedimiento de Buenas Prácticas de
Documentación y políticas internas de la empresa, la fecha de vigencia se cumple un
año posterior a la fecha de aplicación. Cada empresa deberá establecer la fecha de
actualización de su PMV, considerando que las actividades plasmadas en él,
correspondan con lo descrito en los protocolos de calificación y/ó validación.
NOTA: La vigencia de un año, aplica tanto para PMV y PV
Revisión: El número de revisión, será el consecutivo de acuerdo a la fecha en que fue
revisado por actualización de documento, por cambios al sistema o por vigencia.

Página: Este apartado hará referencia tanto a la página actual como al número de
páginas totales del documento.
Elaboró: El Plan Maestro de Validación deberá ser elaborado por un profesionista
capacitado y con conocimiento pleno en el proyecto a realizar.
Revisó: La revisión del documento así como posibles cambios al mismo y
actualizaciones por vigencia del PMV, deberán ser revisados por las Gerencias
correspondientes, por el responsable de la Unidad de Calidad y por el dueño del
sistema (usuario final).
Aprobó: Esta parte es competencia de la Dirección de Planta, quien aprueba cualquier
actividad relacionada y plasmada en el PMV.
Autorizó: Toda actividad plasmada en el PMV, deberá ser autorizada por el mayor nivel
jerárquico de la Unidad de Calidad, que en este y todos los casos le compete al
Responsable Sanitario.
El contenido del formato, se deberá elaborar de acuerdo a lo descrito en el PNO
“Buenas Prácticas de Documentación” en cuanto a tipo de letra, formato utilizado,
márgenes, orden y contenido común.
NOTA: La sección de aprobación se presenta sólo en la primera página.
b) Introducción: En esta parte se hará una pequeña descripción de la importancia de
la validación en nuestros sistemas; a grades rasgos, describirá a la validación como la
parte medular, base para la liberación de los mismos.
c) Descripción de las instalaciones: Para cumplir con lo descrito en la NOM-059-
SSA1-2006, en este apartado, se describirá de forma general la planta productiva,
resumiendo instalaciones, equipos, sistemas críticos y procesos.
d) Objetivo: Se debe definir el qué se va a hacer, cómo se va a hacer, medios a utilizar
y la finalidad de realizar las actividades planteadas.
e) Alcance: En este apartado se debe indicar hasta donde abarca el PMV así como los
límites del mismo.

f) Responsabilidades: Estas son importantes para que las actividades planteadas en
el PMV se desarrollen en tiempo y forma.
g) Frecuencia: Se debe establecer la frecuencia de aplicación del PMV, así como de
las calificaciones de acuerdo a las políticas internas de calidad y en cumplimiento con la
normatividad vigente.
h) Definiciones: Listado de definiciones técnicas, siglas y abreviaciones utilizadas a lo
largo del documento.
i) Política de Validación: Como industria en el giro farmacéutico, se deben establecer
las políticas en una forma clara y los criterios a ser utilizados en los procesos de
calificación y validación. Se deberán establecer los procedimientos que sirvan como
guías y estándares en la preparación de los documentos y las actividades que son
necesarias para demostrar el control de los aspectos críticos de sus operaciones
particulares.
El PMV y demás documentos generados a partir del mismo, deberán ser redactados
siguiendo el formato establecido por la compañía.
j) Estructura organizacional: Se debe contar con un comité formado por un equipo de
trabajo multidisciplinario con representantes de las áreas siguientes:
Dueño del sistema
Gerencia de Validación
Control de Calidad
Proyectos
Producción (cuando aplica)
Mantenimiento (cuando aplica)
k) Planteamiento: Esta parte surge previo al desarrollo de lo que será la validación de
los sistemas involucrados.
Este apartado, es la parte medular del PMV, define cómo se conducirán las actividades
de validación, procedimientos, documentación, estrategias y metodologías a utilizar. Es
importante recalcar que el planteamiento se debe definir de manera general para
asegurar que la estrategia sea ejecutable.

l) Organización de la Validación: Este punto describe de manera clara la
conformación del proyecto en general. Se establece cómo serán atacadas las
actividades de validación, el esquema a seguir y cuáles serán los sistemas de apoyo
bajo los cuales se rige el ciclo de vida de la validación para el mantenimiento del estado
validado.
m) Calibraciones: Independientemente de su impacto de manera directa o indirecta, la
calibración de la instrumentación crítica aplica a todos los sistemas. Este programa es
clave para mantener sistemas de impacto directo en un estado validado y de control.
Las actividades de calibración, deben ser manejadas y documentadas por personal
capacitado y calificado, con amplio conocimiento técnico y práctico.
n) Sistema de Control de Cambios: Todo cambio generado y que impacte el estado
validado, debe ser seguido mediante el sistema de control de cambios y aprobado por
la Unidad de Calidad 1 . Esto asegura que el impacto en el sistema, equipo, instalación
es analizado antes de realizarse y que son identificados los requisitos de validación. El
cambio deberá ser documentado en un plan escrito con las aprobaciones necesarias
antes de ser implementado.
Las diferentes agencias regulativas del mundo, aceptan el hecho de que el cambio es
parte del negocio farmacéutico, sin embargo, se espera que la compañía tenga
implementado un sistema efectivo para controlar dichos cambios con la finalidad de
asegurar que no se compromete la calidad de los medicamentos 5 .
o) Investigación de desviaciones (No conformidades): Toda situación que no
cumpla con alguno de los criterios de aceptación, deberá ser reportada, seguida,
investigada, evaluada y documentada mediante el sistema de manejo de desviaciones.
Todas las desviaciones deben ser firmadas por el responsable de la Unidad de Calidad.
Derivado del seguimiento a una desviación, se generarán las correspondientes CAPAS
(Corrective Actions, Preventive Actions / Acciones correctivas, acciones Preventivas)
según sea requerido, con la finalidad de mantener en estado validado nuestro sistema
crítico, área ó equipo.

p) Capacitación y entrenamiento de personal: Cada persona involucrada en la
manufactura de un medicamento, deberá tener la educación, capacitación y experiencia
ó una combinación de éstas que permita al personal desempeñar sus funciones
asignadas. La capacitación, es un requisito para dar cumplimiento a las BPF. Es
relevante que la organización cuente con personal debidamente capacitado para
favorecer el control de la fabricación de productos con la calidad requerida por nuestros
clientes.
La capacitación deberá ser impartida por personal calificado en una base continua y
con la frecuencia suficiente para asegurar que todos los empleados están familiarizados
con los requerimientos de las BPF que le aplican.
Hoy en día ya no es suficiente el demostrar que el personal está capacitado, es
necesario retar su efectividad mediante una calificación en la cual se demuestran sus
habilidades y experiencia, lo cual nos ayuda a sensibilizar al personal hacia la
importancia de la competencia técnica y a que constantemente está siendo evaluado.
q) Mantenimiento del Estado Validado: La validación forma parte del ciclo de vida del
producto, por lo cual, es necesario establecer los criterios para efectuar las
revalidaciones o para la revisión del estado validado, lo cual puede o no tener el
alcance de una validación inicial.
La revalidación y el alcance de la misma, depende en gran medida del cumplimiento de
programas de soporte (Control de cambios, calibraciones, manejo de desviaciones,
revisión anual de producto, etc.).
r) Histórico de Cambios: En este apartado, se concentran los cambios realizados al
documento en cuestión (PMV) debido a cambios que requieran una nueva revisión o
por vigencia.
s) Referencias Bibliográficas: Este punto es para hacer referencia a los documentos
oficiales de los cuales se hizo uso para la generación de los documentos. La
documentación deberá estar vigente al momento de hacer referencia a ella.

t) Anexos: Con la finalidad de plantear formatos a usar o para visualizar la
documentación de una forma gráfica, se podrá hacer uso de anexos al final del
documento, los cuales formarán parte de la numeración del PMV.
11.3.3 DESARROLLO DEL PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
En esta sección se describe el desarrollo de un PMV para una planta Betalactámica, el
cual se visualizará bajo el esquema y con el formato utilizado para ello.
NOTAS:
1) Para mayor visualización de cómo está integrado el PMV se han anexado figuras y
diagramas, sin embargo, hay que considerar que para que el PMV sea funcional, se
recomienda que éste no exceda más allá de 20 páginas. El motivo es que el PMV
deberá ser claro, breve y conciso.
2) Por razones de confidencialidad, se han anexado algunas figuras de equipos,
sistemas críticos y áreas que no corresponden con los instalados en las áreas de
nuestra planta, sin embargo, el principio es el mismo.
3) Tanto en el PMV, como en el PV descritos en el presente trabajo, se encuentra una
serie de explicaciones, generalmente en letras cursivas referentes a puntos relevantes
con la finalidad de que la información descrita sea más comprensible.
4) Para lograr un PMV efectivo, es necesario trabajar en la efectividad de los sistemas
de calidad que le darán soporte y que mantendrán el estado validado de la planta.

LOGO/NOMBRE DE LA COMPAÑÍA
TITULO:
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA LA
PLANTA BETALACTÁMICA
ELABORÓ:
REVISÓ:
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
CÓDIGO: XXX.XX
FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 1/39
APROBÓ:
AUTORIZÓ:
NOMBRE Y FIRMA
GERENCIA 1
NOMBRE Y FIRMA
JEFATURA 1
NOMBRE Y FIRMA
GERENCIA. 2
NOMBRE Y FIRMA
UNIDAD DE CALIDAD
NOMBRE Y FIRMA
DIRECCIÓN DE PLANTA
NOMBRE Y FIRMA
RESPONSABLE SANITARIO/
DIRECCIÓN CORPORATIVA DE
CALIDAD
1.0 INTRODUCCIÓN
De acuerdo con lo establecido por la NOM-059-SSA1-2006, Buenas Prácticas de Fabricación para
Establecimientos de la Industria Químico Farmacéutica dedicados a la Fabricación de Medicamentos: “La
validación es la evidencia documentada que demuestra, que a través de un proceso específico, se obtiene un
producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad establecidas”.
La validación, se ejecuta con el objeto de obtener estándares de calidad constantes a través del tiempo, para los
diferentes procesos y sistemas que tienen un impacto directo en la calidad el producto, y con el fin de optimizar y
obtener un mejor desempeño de los mismos y un mayor beneficio en cuanto a reducción de costos.
El Plan Maestro de Validación (PMV) es un documento vivo, ya que estará en constante revisión y deberá ser
utilizado todo el tiempo por los integrantes del área de Validación para el desempeño de sus actividades en la
búsqueda de la estandarización de los procesos.
2.0 DESCRIPCIÓN DE LAS INSTALACIONES
Dentro de las instalaciones del grupo manufacturero, se encuentra la planta de fabricación de antibióticos
betalactámicos en diferentes formas farmacéuticas, como lo son: cápsulas, tabletas, suspensiones pediátricas y
polvos inyectables (parenterales). (Ver esquema 1).
Esquema 1. Formas farmacéuticas manejadas en la planta Betalactámica

LOGO/NOMBRE DE LA COMPAÑÍA
TITULO:
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA LA
PLANTA BETALACTÁMICA
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
CÓDIGO: XXX.XX
FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 2/39
Cuenta con su propia fuente de suministro de sistemas críticos, almacenes para materias primas y materiales,
baños y vestidores, planta de emergencia, cisterna de 100 000 litros de agua y planta de tratamiento de fluidos de
proceso y sanitarios, además de un área de enfermería.
El laboratorio de Control de Calidad, se encuentra fuera de la planta, pero dentro de las instalaciones de la
empresa, el cual le da servicio a la unidad productiva con análisis mediante pruebas destructivas.
El proceso de fabricación se lleva a cabo por lotes en un sistema cerrado por contenedores a partir de las
diferentes materias primas y a través de operaciones unitarias de carácter físico que incluyen dependiendo de la
forma farmacéutica, pesado, homogeneización de partículas, mezclado, compresión, llenado, acondicionamiento y
empaque.
La planta está distribuida en cubículos para las diferentes operaciones de fabricación que se requieran,
dependiendo del producto.
El edificio de producción cuenta con planta baja, donde se tienen los almacenes, áreas de fabricación, de
acondicionamiento y de empaque. En el primer piso se encuentran los equipos para mezclado, lavado de
contenedores, así como las estaciones para la alimentación por gravedad a las áreas de fabricación.
Se ha puesto especial atención en la unidireccionalidad de los flujos de proceso y de personal.
La materia prima es recibida en el almacén correspondiente, ingresando inicialmente al área de cuarentena, donde
Control de Calidad es el responsable de la toma de muestras para su análisis y liberación antes de su uso.
Con la orden de fabricación girada por el área de Planeación, de acuerdo al programa correspondiente, se inicia el
proceso, que en términos generales consta de las operaciones descritas a continuación:
PESADO Y SURTIDO
En el almacén, son seleccionadas las materias primas que formarán parte de la orden de fabricación del lote
correspondiente, siguiendo el sistema PEPS (primeras entradas, primeras salidas). El inventario es fuertemente
controlado dentro del Sistema Integrado de Manufactura y Administración (SIMA) de nuestra empresa.
Las materias primas se pesan de acuerdo a la fórmula correspondiente, para ser colocadas en contenedores que
se almacenan en espera de su proceso.
El proceso de surtido se lleva a cabo mediante la utilización de un equipo de dispensado que tiene la función de
tamizar la materia prima antes de depositarla en la tolva en que será surtida usando un sistema de transporte
neumático al contenedor correspondiente fabricado en acero inoxidable, mismo que se identifica de acuerdo con el
producto y la forma farmacéutica (Ver figura 1).

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TITULO:
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA LA
PLANTA BETALACTÁMICA
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
CÓDIGO: XXX.XX
FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 3/39
Figura 1. Contenedor cerrado tipo Bin fabricado en acero inoxidable
A partir de este momento, el proceso se lleva a cabo en forma cerrada, es decir, el producto sólo se trasvasa para
ser llenado y se realizará de igual forma, en un sistema cerrado, mediante un proceso de gravedad.
MEZCLADO
Una vez surtido, el contenedor, es transportado al equipo mezclador en un área independiente. Ver Figura 2
Culminado el ciclo de mezclado para el producto en cuestión, el contenedor se lleva al almacén de cuarentena
donde espera el resultado analítico por parte del área de Garantía de Calidad. Cumplido y aprobado el análisis, el
contenedor es trasladado al área de descarga de acuerdo a la forma farmacéutica correspondiente.
Figura 2. Equipo canguro para el mezclado de polvos betalactámicos
LLENADO DE SUSPENSIONES PEDIÁTRICAS
Este proceso consta de la alimentación por gravedad a los equipos de llenado de frascos con polvos pediátricos.
El contenedor es colocado en la estación de descarga correspondiente. Una vez cumplidos los procedimientos de
acoplamiento y sellado, se abre la válvula de descarga para alimentar a la llenadora de frascos. Los frascos son
alimentados mediante una banda transportadora, a través de un sistema de sopleteado de frasco con el objeto de
eliminar cualquier partícula extraña.

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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA LA
PLANTA BETALACTÁMICA
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
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FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 4/39
El tren del equipo de llenado (ver figura 3) incluye la engargoladora, para pasar posteriormente a la etiquetadora y
culminar en el área de acondicionamiento y empaque. El producto empacado se coloca en tarimas en la esclusa
correspondiente, para ser inspeccionado por Control de Calidad. Cumplido el requisito, el producto es trasladado al
almacén temporal de producto terminado.
LLENADORA DE POLVOS ENGARGOLADORA ETIQUETADORA
Figura 3. Línea de llenado de polvos pediátricos betalactámicos
LLENADO DE CÁPSULAS
En el caso de la fabricación de cápsulas, el procedimiento hasta la etapa de mezclado, es el mismo, salvo que el
contenedor es trasladado a la estación de descarga de cápsulas, donde una vez cumplido el procedimiento de
acoplamiento y sellado, se alimenta a la máquina encapsuladora correspondiente. La cápsula es recibida en
cuñetes aprobados para ser trasladados al almacén de semiterminados.
Una vez aprobados por control de calidad, los cuñetes son llevados en tarimas mediante patines a las máquinas
para emblistado en donde se reciben en cajas individuales para ser empacadas. Las cajas se colocan en tarimas
para ser trasladadas al almacén temporal de producto terminado.
FABRICACIÓN DE TABLETAS
Para su fabricación, el polvo es alimentado también por gravedad a las máquinas tableteadoras. Las tabletas son
recibidas en cuñetes aprobados y posteriormente trasladados en tarimas al almacén de semiterminados.
Aprobados por Control de Calidad, se trasladan a las máquinas emblistadoras donde se reciben en cajas
individuales para ser empacadas y trasladadas al almacén temporal de producto terminado.
Las máquinas para el llenado y acondicionado de tabletas y cápsulas, se visualizan en la figura 4.

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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA LA
PLANTA BETALACTÁMICA
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
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FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 5/39
TABLETEADORA ENCAPSULADORA BLISTEADORA/EMBLISTADORA
Figura 4. Línea de fabricación y acondicionado de tabletas y cápsulas betalactámicas
LLENADO DE POLVOS INYECTABLES
En este caso, el proceso consiste en alimentar directamente la materia prima en forma estéril a la máquina
llenadora de polvos. El cuñete cerrado es trasladado del almacén correspondiente a través de una esclusa, al área
de inyectables. Una vez en el área, el polvo es alimentado a la llenadora de frasco bajo flujo laminar, pasando
después a la etapa de taponado y posteriormente a la de engargolado mediante una banda transportadora. Ver
figura 5. Para el reto del proceso, mediante la técnica de llenado simulado, el polvo es sustituido por un medio
enriquecido.
Los frascos son colocados en canastillas que son trasladadas al almacén de semiterminados, para ser aprobados
por Garantía de Calidad. Una vez aprobados, los frascos se trasladan al área de acondicionamiento, donde se
colocan en cajas individuales, y posteriormente se empacan. El producto empacado, pasa al almacén temporal de
producto terminado.
Fig.5 Llenadora de polvos inyectables betalactámicos

LOGO/NOMBRE DE LA COMPAÑÍA
TITULO:
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA LA
PLANTA BETALACTÁMICA
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
CÓDIGO: XXX.XX
FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 6/39
SISTEMAS CRÍTICOS
Para el control en los procesos de fabricación, es necesario contar con sistemas de apoyo cuyas características
cumplan con los requerimientos establecidos en la norma correspondiente a cada uno y con ello evitar cualquier
tipo de contaminación en planta. A continuación se resumen las características de cada sistema:
SISTEMA DE AIRE ACONDICIONADO (HVAC)
Por razones propias del tipo de fabricación, en la planta Betalactámica la producción de medicamentos involucra un
estricto manejo del aire dentro de la planta, así como un control efectivo de las extracciones del mismo.
Para tal efecto, se cuenta con sistemas de inyección de aire acondicionado diseñados para evitar la dispersión de
polvos dentro de la planta, mediante el manejo de presiones diferenciales adecuadas entre las diferentes áreas, en
función de los requerimientos de cada producto. Esto evita cualquier tipo de contaminación cruzada que pudiera
darse en condiciones no controladas.
En el caso de antibióticos Betalactámicos, este manejo del aire aunado al sistema de manejo de mezclado y
llenado mediante el uso de contenedores cerrados y descarga por gravedad, contribuyen en gran medida al control
de la dispersión de polvos entre áreas de la planta.
Adicionalmente, se cuenta con sistemas de extracción controlados mediante filtración absoluta para evitar la
emisión de polvos a la atmósfera y un sistema de extracción puntual de polvos en áreas específicas, como pesado,
surtido y llenado de polvos, en el que el aire es filtrado primero en un colector de polvos con filtros tipo cartucho,
después del colector de polvos, el aire circula a través de un banco de filtros absolutos.
La cantidad de aire que es necesario extraer por balance para el mantenimiento de las condiciones de presión
diferencial, pasa a través de bancos de filtración equipados también con filtros absolutos.
Las condiciones de filtración se determinan primordialmente para el cumplimiento de lo establecido en la
normatividad vigente (NOM-059-SS1-2006, en lo concerniente a fabricación, y el Instituto Nacional de Ecología,
relativas al control de emisiones a la atmósfera). (Ver figura 6).
SISTEMA DE AGUA
Se cuenta con un sistema de agua, el cual es utilizado como un sistema de lavado para los equipos de
instrumentación, lavado de contenedores, viales, etc.
La planta cuenta con tres tipos de agua. En las figuras 7,8 y 9, se muestra parte de estos sistemas (potable,
desmineralizada y purificada por ósmosis inversa). Dependiendo de la forma farmacéutica a fabricar, se hará uso
de cualquiera de los sistemas mencionados: En las áreas de fabricación de formas farmacéuticas orales, como
cápsulas, tabletas y polvos pediátricos, se utiliza agua potable para el lavado inicial con enjuague final mediante el
uso de agua desmineralizada. Para los productos inyectables, se utiliza agua desmineralizada para el lavado,
enjuagando finalmente con agua purificada por ósmosis inversa.

Flujo de aire
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El efluente de las áreas de lavado, es conducido al área de tratamiento de aguas residuales donde se neutralizará.
El tratamiento consiste fundamentalmente en la neutralización del efluente, coagulación y filtración para cumplir con
los requerimientos de la normatividad correspondiente.
COLECTOR DE POLVOS
Colección de
polvos
Aire de expulsión
Filtros
Tolva
DP1: Transmisión de presión diferencial para monitoreo de saturación de filtros.
FILTROS: Eficiencia mínima de 99.99% sobre partículas de 0.5 micras.
El Colector de Polvos CP-02 posee el ventilador de extracción de polvos integrado, es por ello
que no se hace referencia del mismo en el esquema general de dicho colector.
UNIDAD MANEJADORA DE AIRE (INYECCIÓN DE AIRE)
COLECTOR DE POLVOS (LIMPIEZA PUNTUAL DE
POLVOS)
UNIDAD DE EXTRACCIÓN DE AIRE (UEX)
AIRE EXPULSION
VEX
ZWE
NG
ZWE
FEL-3
ZWE
FEL-2
KEA
• Sección KEA: Sección de compuertas.
• Sección FEL-2: Primera etapa de filtración clase EU-7,
filtros tipo bolsa con una eficiencia de 85%.
•Sección FEL-3: Segunda etapa de filtración H-10,
filtros tipo cartucho con una eficiencia de 98%
• Sección NG: Etapa de filtración absoluta clase EU-13,
filtros tipo cartucho con una eficiencia de 99.997%
• Sección ZWE: Sección plenum, para rectificación de flujo de aire.
VEX: Ventilador de extracción de aire.
AIRE EXTRACCIÓN
UNIDAD DE EXTRACCIÓN
Figura 6. Sistema de aire acondicionado de la planta Betalactámica

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FILTRO LECHO PROFUNDO
TANQUE HIDRONEUMÁTICO
Figura 7. Sistema de agua potable de la planta Betalactámica
TK-201
Lecho
Mixto
Filtro
Carbón
Activado
Tanque de
almacenamiento
de agua
purificada
Figura 8. Sistema de agua desmineralizada de la planta Betalactámica

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Figura 9. Sistema de agua de osmosis inversa de la planta Betalactámica
SISTEMA DE VAPOR
El vapor limpio es generado en cada uno de los puntos requeridos para los procesos de esterilización por autoclave
de vapor limpio, por conversión de agua filtrada por osmosis inversa en vapor puro saturado (Ver figura 10).
PANEL DE
CONTROL TACTIL
CON DISPLAY
MANOVACUÓMETRO
IMPRESORA
PUERTA DE ACCESO
A LA CÁMARA
SERVICIO DE VAPOR LIMPIO
GENERADOR DE VAPOR LIMPIO
AUTOCLAVE DE VAPOR LIMPIO
Figura 10. Generador de vapor para procesos de esterilización planta Betalactámica

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SISTEMA DE AIRE COMPRIMIDO
Se cuenta con un sistema de generación de aire comprimido (ver figura 11) mediante la utilización de un compresor
tipo tornillo libre de aceite, el cual nos permite obtener aire libre de humead e hidrocarburos, que será abastecido a
las áreas que así lo requieran. La importancia de contar con este sistema, es evitar la contaminación de partículas
tanto viables como no viables en los puntos de uso considerados como críticos.
Válvula de Seguridad
Manómetros
Termómetro
Filtro 1 (Grado GP) Prefiltro de partículas y líquidos coalescentes de 1 micra y
partículas de aceite de 0.5 ppm.
Filtro 2 (Grado HE). Postfiltro de Alta Eficiencia, retiene partículas de agua y aceite
con una concentración máxima de 0.01 ppm.
Filtro 3 (Grado DP). Prefiltro de partículas con una capacidad de retención de 1 micra.
Filtro 4 (Grado AC). Postfiltro de Carbón Activado. Remoción de olor de hidrocarburos
y vapor de aceite (excepto metano) con contenido menor a 0.003 ppm.
Válvula de esfera
TANQUE DE ALMACENAMIENTO
COMPRESOR DE AIRE
TAK-02
RED DE DISTRIBUCIÓN
CAK-02
4
SAK-02
1
3
2
SECADOR REGENERATIVO
DE DOS COLUMNAS
Figura 11. Sistema de aire comprimido de la planta Betalactámica

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3.0 OBJETIVO
1) Describir en forma detallada la estructura organizacional y las actividades involucradas, así como el contenido y
planeación para la calificación y/o validación de la planta de productos Betalactámicos.
2) Establecer programas de trabajo con el fin de detectar las necesidades de recursos humanos, recursos
económicos, visualizar prioridades y establecer el tiempo necesario para cumplir con las actividades del presente
Plan.
4.0 ALCANCE
El presente PMV aplica a la planta de productos Betalactámicos, el cual contempla la calificación de instalaciones,
equipos, sistemas críticos, validación de procesos, limpieza, métodos analíticos, sistemas computacionales y
proveedores.
NOTA: El trabajo de desempeño, se centrará en la parte de calificación de instalaciones, equipos, sistemas críticos
y validación de procesos principalmente.
5.0 RESPONSABILIDADES
Los integrantes del área de Validación son responsables de la elaboración, actualización, implementación y control
del PMV.
Los responsables indicados en la matriz de responsabilidades (documento en que se desglosan las actividades de
los integrantes del área de Validación), pueden delegar actividades a los integrantes de los Equipos Operativos de
Trabajo, siempre y cuando se demuestre que están calificados para llevar a cabo las tareas que se les asigne.
Es responsabilidad de los integrantes de los diferentes subcomités el coordinar las actividades descritas en el PMV,
en los restantes Planes de Validación (PV) y protocolos que se generen.
Es responsabilidad de Gerentes y Jefes de las diferentes plantas, dar seguimiento al PMV de acuerdo a la matriz
de responsabilidades, en la cual se indican las actividades involucradas.
Es responsabilidad de cada uno de los involucrados en cada equipo de trabajo, así como del Director de Planta, el
revisar y aprobar el PMV, Planes de Validación y protocolos.
Es responsabilidad de la Unidad de Calidad el revisar y aprobar el PMV, PV y protocolos.
6.0 FRECUENCIA:
La frecuencia de revisión y actualización del PMV, así como de los PV, es anual o antes si así se requiere como
resultado de algún nuevo proyecto.

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7.0 DEFINICIONES
Acabado sanitario, a la terminación que se le da a las superficies interiores de las áreas con la finalidad de evitar
la acumulación de partículas viables y no viables y facilitar su limpieza.
Acción correctiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, con el fin de corregir una desviación o no
conformidad.
Acción preventiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, para eliminar la causa de una desviación o
no conformidad u otra situación potencialmente indeseable y evitar su recurrencia.
Análisis de riesgo, al método para evaluar con anticipación los factores que pueden afectar la funcionalidad de:
sistemas, equipos, procesos o calidad de insumos y producto.
Area, al cuarto o conjunto de cuartos y espacios diseñados y construidos bajo especificaciones definidas.
Area aséptica, al área diseñada, construida y mantenida con el objeto de tener dentro de límites preestablecidos el
número de partículas viables y no viables en superficies y medio ambiente.
Buenas prácticas de fabricación, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre sí, destinadas a
asegurar que los productos farmacéuticos elaborados tengan y mantengan la identidad, pureza, concentración,
potencia e inocuidad, requeridas para su uso.
Calibración, al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relación entre los
valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores representados por una medición material
y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia.
Calificación, a la evaluación de las características de los elementos del proceso.
Calificación del diseño, a la evidencia documentada que demuestra que el diseño propuesto de las instalaciones,
sistemas y equipos es conveniente para el propósito proyectado.
Calificación de instalación, a la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipos se han
instalado de acuerdo a las especificaciones de diseño previamente establecidas.
Calificación de operación, a la evidencia documentada que demuestra que el equipo, las instalaciones y los
sistemas operan consistentemente, de acuerdo a las especificaciones de diseño establecidas.
Calificación de la ejecución o desempeño: A la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas, y
equipos se desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente establecidos.
Términos extraídos de la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2006, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la
fabricación de medicamentos (modifica a la NOM-059-SSA1-1993, publicada el 31 de julio de 1998).

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Control de Cambios: a la evaluación y documentación de cualquier cambio que pudiera impactar en la calidad del
producto.
Criterio de aceptación, a las especificaciones, estándares o intervalos predefinidos que deben cumplirse bajo
condiciones de prueba preestablecidas.
Desviación o no conformidad, al no cumplimiento de un requisito previamente establecido.
Partículas viables, a cualquier partícula que bajo condiciones ambientales apropiadas puede reproducirse.
Peor Caso, a la condición o conjunto de condiciones que abarcan los límites y circunstancias superiores e
inferiores de procedimiento, dentro de procedimientos de operación normalizados, que poseen la mayor
oportunidad de falla en el proceso cuando se compara con condiciones ideales. Tales condiciones no inducen
necesariamente a fallas en el producto o proceso.
Plan Maestro de Validación: es aquel documento que describe que equipos, sistemas, métodos, procedimientos y
procesos deben ser sometidos a validación, indicando el por qué y la frecuencia de validación y/o revalidaciones.
Protocolo: conjunto de instrucciones por escrito para efectuar procedimientos que se llevan a cabo normalmente
en el curso de cualquiera de las actividades relacionadas con la fabricación de productos farmacéuticos. Incluyen
antecedentes importantes, explican el fundamento lógico y el objetivo del estudio, ofrecen una descripción completa
de los procedimientos que habrán de seguirse, fija los parámetros que habrán de medirse, describen como se
analizarán los resultados y facilitan criterios de aceptación determinados con anterioridad para extraer
conclusiones.
Validación, a la evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un
producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad establecidas.
8.0 POLITICA DE VALIDACIÓN:
Como parte del Sistema de Calidad, las instalaciones, sistemas críticos, equipos y procesos utilizados en la
fabricación de formas farmacéuticas estériles y no estériles, deben ser calificados y/ó validados de manera que se
demuestre que son parte de un sistema integrado (Ver anexo I).
Todos los procesos de esterilización deberán estar validados
Se deberá establecer una frecuencia de revalidación y/o recalificación para el mantenimiento del estado validado de
las instalaciones, sistemas críticos, equipos y procesos para asegurar el cumplimiento con la normatividad vigente
de manera reproducible.
Para toda actividad de validación, el personal que desarrolle dichas actividades deberá estar debidamente
capacitado.

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Se deberá contar con la documentación que avale que los PNO`S utilizados tanto para el monitoreo de parámetros
del proceso durante la validación, como los utilizados en el proceso mismo, están aprobados y vigentes.
Para el caso de productos nuevos, se deberá considerar la optimización del proceso así como la transferencia de
fabricación por parte del área de Desarrollo de Formulaciones hacia el departamento de Producción.
En todos los protocolos desarrollados y ejecutados, se deberá contar con un apartado de criterios de aceptación,
base para definir el estatus del proceso, equipo, área o sistema.
Para el caso de validación de procesos, se deberá especificar el número de réplicas a usar para determinar si el
proceso se encuentra validado.
Se deberá realizar una validación prospectiva para el caso de productos nuevos y una validación concurrente para
el caso de productos existentes (en comercialización). La validación retrospectiva no está permitida. Esta última
deberá ser usada solamente como parte de la revisión anual de producto (RAP).
Se deberá considerar la disponibilidad de la documentación generada a partir de las actividades de calificación y/o
validación.
Todo ello, formará parte del ciclo de vida de la validación para el mantenimiento del estado validado.
9.0 ESTRUCTURA ORGANIZACIONAL
Para realizar las actividades de calificación y validación se cuenta con un Comité Técnico, Subcomités y
Equipos Operativos de Trabajo, de acuerdo a los procesos y/o sistemas a validar.
El comité técnico esta conformado por Directores, Gerentes y/o Jefes involucrados en la validación de los
procesos y/o sistemas así como en la calificación de equipos e instalaciones, siendo el personal de
Validación quien coordina las actividades.
Los Subcomités están conformados sólo por las personas involucradas en cada uno de los planes de
validación generados, siendo los responsables de la conclusión de las actividades descritas en cada uno
de ellos (Ver anexo II).
Los Equipos Operativos de Trabajo están conformados por el personal técnico involucrado en la
validación de procesos y/o sistemas así como en la calificación de los equipos e instalaciones (Químicos
Analistas, Químicos de Validación, Supervisores, Jefes de Producción e Ingenieros), quienes están
encargados de ejecutar los protocolos establecidos y autorizados.

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10.0 PLANTEAMIENTO
Los proveedores, las instalaciones, los equipos, los sistemas críticos y computacionales que impacten en la
calidad del producto, deben estar calificados y los métodos analíticos, de limpieza, procesos de producción y
acondicionamiento deben validarse de acuerdo con informaciones vigentes, los recursos disponibles, la
magnitud de su incidencia en la calidad del producto y la regulación sanitaria vigente nacional y en los países
en donde se comercialicen nuestros productos.
La validación deberá llevarse a cabo bajo un esquema de análisis de riesgos (Ver Formato análisis de riesgo,
Anexo III), derivado de lo cual, deberán salir las pruebas de reto de acuerdo al indicador de prioridad resultante.
Estos retos pueden englobar las condiciones de peor caso.
Por la organización y planeación del trabajo de validación de procesos (este considera también la calificación
de equipos de proceso), sistemas críticos, limpieza, áreas y software se estructurará un plan de validación por
proyecto, que contendrá toda la información conducente para definir los procesos, instalaciones, servicios,
programas, protocolos, etc.
Todas las metodologías rutinarias que apliquen a validación estarán descritas en procedimientos normalizados
de operación.
Las características, experiencia y habilidades necesarias para que una persona tenga una responsabilidad
dentro del proceso farmacéutico, estarán definidas en la descripción de puesto. Todo cambio de puesto exigirá
que la persona sea capacitada en sus nuevas labores y será responsable primario de dicha capacitación el jefe
o gerente de área.
Para cada caso (calificación y/o validación) debe establecerse un protocolo escrito que especifique cómo se
llevarán a cabo las actividades. El protocolo debe especificar los pasos críticos, frecuencia de evaluación, así
como los criterios de aceptación. Antes de su ejecución, el protocolo debe ser revisado por el responsable del
proceso o sistema y aprobado finalmente por el responsable de la Unidad de Calidad.
Toda modificación en los protocolos de estudio deberá ser documentada y las actividades establecidas deben
apegarse a éstos, de no ser así se documentarán las razones de cada cambio efectuado, se recopilarán los
resultados, se analizarán y se emitirán los reportes con las conclusiones y recomendaciones pertinentes para
cada caso. Los cambios deben ser revisados por el responsable del proceso o sistema y aprobados por el
responsable de la Unidad de Calidad.
Todo protocolo y reporte de calificación o validación, su ejecución, la interpretación de los resultados y las
conclusiones que de ellos se emitan, deben apoyarse en la literatura técnica reconocida nacional o
internacionalmente, dependiendo del alcance.

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La evaluación de cualquier resultado de los trabajos de calificación, calibración, y/o validación, será conforme a
los criterios de aceptación definidos previamente a su realización en los protocolos correspondientes. Dichos
criterios de aceptación serán acordes a la legislación sanitaria nacional y a las Buenas Prácticas de
Fabricación, las cuales serán congruentes con los conocimientos técnicos existentes.
Toda actividad de validación se hará sin poner en riesgo equipos, instalaciones, sistemas de proceso o
productos.
Con el fin de garantizar que las actividades que arrojaron resultados satisfactorios en los estudios de
calificación y/o validación se apliquen rutinariamente, el personal de validación informará de ello de forma clara
y concisa, a la Gerencia de área involucrada. (Ver anexo IV, esquema general de la validación hasta el informe
del estatus obtenido al responsable del área y a la Unidad de Calidad).
Se considera que un proceso esta validado, un equipo, sistema crítico o instalación calificado, un instrumento
calibrado, en la medida en que se mantienen las condiciones en que se evaluó y/o se reto originalmente. Es por
ello, que cualquier cambio se deberá documentar de acuerdo al procedimiento de control de cambios vigente y
se evaluará el alcance de una posible recalificación, revalidación ó recalibración.
El personal de validación será el responsable de organizar la documentación generada de todos los trabajos
efectuados en base a protocolos elaborados y tenerla disponible para los fines necesarios ya sea originado
dentro de la empresa o por medio de proveedores externos. El sistema de organización de la documentación
deberá estar descrito en un procedimiento normalizado de operación. La documentación debe ser resguarda de
forma segura por el área de Documentación correspondiente a la empresa.
Para mantener las operaciones de la planta de acuerdo a los compromisos con el área de ventas, la Dirección
de Planta y la Dirección de Garantía de Calidad, darán las facilidades requeridas para realizar los proyectos de
validación.
11.0 ORGANIZACIÓN DE LA VALIDACIÓN
El PMV esta conformado por 6 proyectos, los cuales son desarrollados como PV independientes con sus
respectivos programas y protocolos.
Plan de Validación de Áreas
Plan de Validación de Sistemas Críticos
Plan de Validación de Procesos
Plan de Validación de Limpieza
Plan de Validación de Sistemas Computacionales
Plan de Validación de Técnicas analíticas
NOTA: Este trabajo se centrará en la parte de Calificación de áreas, sistemas críticos, validación de procesos (que incluye la calificación de equipos de proceso)

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Los equipos de proceso se van a calificar en diseño, instalación y operación con sus respectivos protocolos, la
calificación del desempeño se realizará cuando así aplique, durante la validación de procesos durante cada
operación unitaria.
El PMV involucra a los sistemas y programas de apoyo bajo los cuales se rige el seguimiento y continuidad de los
estudios de validación, es decir, el Ciclo de Vida de la Validación, los cuales se indican a continuación y que forman
parte del estado validado de los proyectos mencionados 1 :
1) Sistemas de control de cambios
2) Sistema de calibración
3) Programa de mantenimiento
4) Sistema de calificación de personal
5) Sistema de auditorias técnicas
6) Sistema de desviaciones o no conformidades
7) Sistema de evaluación de proveedores
8) Sistema de reporte anual de producto
Diagrama 7. Mantenimiento del estado validado

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12.0 CALIBRACIONES
Todos los instrumentos de medición de los equipos de proceso, equipos de los sistemas críticos y servicios
auxiliares, así como los instrumentos indicadores en las áreas de producción deben calibrarse de acuerdo a un
programa preestablecido tomando en consideración los siguientes puntos:
- Tipo de instrumentos (críticos y no críticos, éstos últimos pudiendo ser considerados sólo como indicativos)
- Requerimientos normativos
- Recomendaciones oficiales
- Acreditamiento de prestadores de servicios (nacional, internacional)
- Trazabilidad
Deben existir procedimientos perfectamente definidos que indiquen el tipo de calibración (interna ó externa),
frecuencia, sistema de control de instrumentos, sistema de codificación e identificación, sistema de recolección y
entrega, límites de tiempo para la entrega de los instrumentos calibrados, criterios de aceptación y rechazo así
como personal autorizado para aprobar los informes de calibración.
Debe existir un listado de proveedores autorizados en cada magnitud de calibración con sus acreditamientos y
cartas de trazabilidad, ó cartas de trazabilidad en caso de proveedores no acreditados, siendo esto último, sólo en
casos extraordinarios. 2
13.0 CONTROL DE CAMBIOS
Como parte del Sistema de Calidad de la empresa, existe un sistema de control de cambios mediante un PNO
autorizado para documentar todas las modificaciones hechas a los edificios, áreas, sistemas, procesos, fórmulas y
todo lo que impacte en la calidad de los productos. Este sistema debe aplicarse a todas las actividades de
validación con la finalidad de evaluar los cambios, asignar responsabilidades, establecer acciones a seguir y definir
el estatus de la validación.
Después de que un sistema o proceso ha sido validado cualquier modificación o cambio debe documentarse de
acuerdo con el sistema de control de cambios. Se debe evaluar el impacto de los cambios para definir si se
requiere revalidación. Los formatos de control de cambios deben archivarse y revisarse periódicamente para
detectar cambios no reportados y cumplimiento de las acciones a seguir. Ver formato anexo V para el sistema de
control de cambios. Si se encuentran cambios no reportados se debe realizar una evaluación mediante el sistema
de investigación de desviaciones o no conformidades y se debe considerar la necesidad de revalidar.
14.0 INVESTIGACIÓN DE DESVIACIONES O NO CONFORMIDADES
La investigación de desviaciones y documentación de inconformidades encontradas durante la ejecución de la
validación debe estar soportada en las actividades realizadas considerando al menos lo siguiente:

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- Número de referencia de la desviación o inconformidad
- Descripción de la desviación ó inconformidad (qué sucedió, cuándo sucedió y cuál será el siguiente paso)
- Investigación (determinar la causa de la desviación)
- Establecer las acciones correctivas
- Determinar el efecto de las acciones correctivas
- Establecer las acciones preventivas
- Conclusión
- Seguimiento a las acciones implementadas
- Determinar el efecto de las acciones preventivas
En el anexo VI se visualiza el formato para la investigación de desviaciones o no conformidades.
15.0 CAPACITACIÓN Y ENTRENAMIENTO
Se debe dar estricto cumplimiento y seguimiento al programa de capacitación y entrenamiento para asegurar que
todo el personal está adecuadamente preparado en el manejo de los equipos, sistemas, procesos, etc. Se debe
contar con registros de capacitación y entrenamiento así como matrices de habilidad de todo el personal
involucrado en las actividades de la planta.
16.0 MANTENIMIENTO DEL ESTADO VALIDADO (RECALIFICACIÓN Y/Ó REVALIDACIÓN)
Los lineamientos de revalidación o recalificación se dividen en los siguientes rubros principales:
- Áreas
- Equipos de proceso
- Sistemas críticos
- Procesos de esterilización
- Procesos de manufactura
La recalificación total de áreas y equipos se debe realizar cada 3 años ó antes si se han tenido cambios
importantes que impacten en el funcionamiento y aplicación y como consecuencia en la calidad de los productos,
para documentar el cumplimiento de las áreas en el periodo de recalificación. Cuando se tengan cambios antes de
éste, debe ser informado al departamento de Validación a través del sistema de control de cambios establecido por
la Unidad de Calidad. La calificación total incluye la etapa de calificación de instalación, operación y hasta la etapa
de desempeño.
Como parte del mantenimiento del estado validado de los equipos de proceso, el químico encargado de su
calificación, deberá verificar el estado físico en que se encuentran con una frecuencia establecida ya sea en un
PNO, protocolo o algún otro documento oficial.
Semestralmente, deberá realizarse una reevaluación de las áreas asépticas.
Anualmente, deberá realizarse una reevaluación de las áreas no asépticas.

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La reevaluación incluye una revisión visual del estado físico de las áreas con base a lo descrito en la NOM-059-
SSA1-2006, mediciones de parámetros del sistema de aire acondicionado, determinación de partículas no viables y
revisión del histórico arrojado en los monitoreos microbiológicos por parte del área de Microbiología.
La validación de los procesos de esterilización y despirogenización se realizará cada año.
La revalidación de los procesos y la recalificación de sistemas críticos se deben realizar cada 3 años o antes si se
han tenido cambios en la composición de los sistemas críticos que impacten en el funcionamiento del mismo y
como consecuencia en la calidad de los productos. Los procesos se deben revalidar antes del periodo establecido
cuando haya cambios en los equipos usados en el proceso, modificaciones en las operaciones unitarias
involucradas, cambios de fabricantes de las materias primas principales (principio activo), alteraciones en el
procedimiento de fabricación en los puntos críticos del proceso. Los cambios deben ser informados al
departamento de Validación a través del sistema de control de cambios.
El área de Validación debe evaluar durante la revisión de la validación, si el sistema o proceso presenta
acumulación de varios cambios menores y establecer si éstos deben ser revalidados en tiempos extemporáneos.
Los instrumentos de medición deben ser calibrados de acuerdo a los periodos establecidos en los programas y
procedimientos correspondientes para cada tipo de instrumento (básculas, balanzas, termómetros, manómetros,
transmisores de presión diferencial, de humedad y de temperatura, medidores de espesores, etc).
Todos los cambios deben ser evaluados en el Comité de Validación para determinar el impacto e influencia de este
cambio en la calidad de los productos.
Cualquier cambio a los periodos de recalificación y revalidación que se encuentre fuera de lo establecido en esta
política, deben manejarse a través del sistema de control de cambios y presentar la justificación técnica que
respalde ampliamente el cambio de frecuencia sin afectar la funcionalidad de las instalaciones y la calidad de los
productos involucrados.
Las actividades antes mencionadas más el complemento con la información extraída de los puntos mencionados en
el apartado 11 de éste documento, en cuanto a sistemas y programas de apoyo, permiten mantener el estado
validado de la planta.
17.0 HISTÓRICO DE CAMBIOS
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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA LA
PLANTA BETALACTÁMICA
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
CÓDIGO: XXX.XX
FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 21/39
17.0 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
• Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2006, “Buenas Practicas de Fabricación en establecimientos de la
industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos”.
• Brian W. Saxton, “A Guide to the Validation Master Plan (VMP)”. Pharmaceutical Engineering. May/Jun
2001.
• W. Maynard “ Master Planning”. David. Journal of Parenteral Science & Technology.

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ANEXOS

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ANEXO I
EQUIPOS, SISTEMAS CRÍTICOS, ÁREAS Y PROCESOS A VALIDAR/CALIFICAR EN LA PLANTA
BETALACTÁMICA
SISTEMAS CRÍTICOS A CALIFICAR
PLANTA BETALACTÁMICA
AIRE
ACONDICIONADO
AIRE COMPRIMIDO AGUA VAPOR LIMPIO
OSMOSIS
INVERSA
POTABLE
DESMINERALIZADA
EQUIPOS A CALIFICAR
PLANTA BETALACTÁMICA
AREA DE DISPENSADO
AREA DE MEZCLADO
AREA DE TABLETAS
Y CAPSULAS
AREA DE
PEDIÁTRICOS
AREA DE
INYECTABLES
1) DISPENSADORES
2) LAVADORA DE BINS
1) MEZCLADORES
1) TABLETEADORAS
2) ENCAPSULADORAS
3) DETECTORES DE
METALES
4) DESENCAPSULA-
DORAS
5) BLISTEADORAS
6) ENCARTONADORAS
7) ESTACIONES DE
DESCARGA CAPSU-
LAS Y TABLETAS
1) SOPLETEADORAS
DE FRASCOS
2) ESTACIONES DE
DESCARGA
PEDIÁTRICOS
3) LLENADORAS DE
POLVOS
PEDIÁTRICOS
4) ENGARGOLADORAS
5) ETIQUETADORAS
6) ENCARTONADORAS
1) CÁMARA DE ENFRIA-
MIENTO
2) LAVADORA DE FRAS-
COS Y AMPOLLETAS
3) CAMPANAS DE
FLUJO LAMINAR
4) HORNO DE DESPIRO-
GENIZACIÓN
5) AUTOCLAVE DE
VAPOR LIMPIO
6) LLENADORA DE
LÍQUIDOS Y POLVOS
7) ENGARGOLADORA
8) ROTULADORA
9) ETIQUETADORA

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INSTALACIONES A CALIFICAR
PLANTA BETALACTÁMICA
AREAS NO
ASÉPTICAS
AREAS ASÉPTICAS
1) PASILLOS
2) ESCLUSAS
3) SOPLETEADO DE FRASCOS
4) LLENADO PEDIÁTRICOS
5) ACONDICIONADO PEDIÀTRICOS
6) ENCARTONADO PEDIÁTRICOS
7) ALMACENES GRANELES
8) ALMACENES MATERIA PRIMA
9) VESTIDORES
10) CONTROL EN PROCESO
11) AREAS DE SURTIDO
12) AREAS DE PESADO
13) AREAS DE DISPENSADO
14) AREAS DE MEZCLADO
15) ENCAPSULADO
16) TABLETEADO
17) LAVADO DE BINS
18) DESCARGAS DE CAPSULAS,
TABLETAS Y POLVOS
PEDIÁTRICOS
19) EMBLISTADO
20) MUESTREO DE MATERIA PRIMA
1) LAVADO DE FRASCOS
2) ESCLUSAS
3) VESTIDORES
4) LLENADO INYECTABLES
5) ENGARGOLADO
INYECTABLES
6) ACONDICIONADO
INYECTABLES
7) ENCARTONADO
INYECTABLES

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PROCESOS A VALIDAR
PLANTA BETALACTÁMICA
AREA DE TABLETAS
Y CAPSULAS
AREA DE
PEDIÁTRICOS
AREA DE
INYECTABLES
1) CAPSULAS FABRICACIÓN
VIA SECA
2) TABLETAS FABRICACIÓN
VIA SECA
3) PROCESO DE ACONDICIONADO
CAPSULAS Y TABLETAS
1) FABRICACIÓN POLVOS PARA
RESUSPENDER PEDIÁTRICOS
2) ACONDICIONADO PEDIÁTRICOS
1) FABRICACIÓN PARENTERALES
2) ACONDICIONADO PARENTERALES
3) PROCESO DE ESTERILIZACIÓN
POR CALOR HÚMEDO
4) PROCESO DE ESTERILIZACIÓN/
DESPIROGENIZACIÓN POR CALOR
SECO
5) LLENADO SIMULADO

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ANEXO II
COMITÉS Y SUBCOMITÉS PARA LA VALIDACIÓN/CALIFICACIÓN DE LA PLANTA BETALACTÁMICA
Dirección de Operaciones
Dirección de Planta
Dirección de Calidad
Gerencia de Proyectos
COMITÉ TECNICO
Gerencia de Producción
Gerencia de Mantenimiento
Gerencia de Documentación
Gerencia de Validación
SUBCOMITÉ DEL PLAN DE VALIDACIÓN DE ÁREAS
Gerencia de Validación
Gerencia de Producción
Gerencia de Proyectos
Gerencia de Documentación
Gerencia de Mantenimiento
SUBCOMITÉ DEL PLAN DE VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS
Gerencia de Validación
Gerencia de Producción
Gerencia de Proyectos
Gerencia de Documentación
Gerencia de Mantenimiento
SUBCOMITÉ DEL PLAN DE VALIDACIÓN DE PROCESOS
Gerencia de Validación
Gerencia de Control de Calidad
Gerencia de Producción
Gerencia de Documentación
SUBCOMITÉ DEL PLAN DE VALIDACIÓN DE LIMPIEZA
Gerencia de Validación
Gerencia de Control de Calidad
Gerencia de Producción
Gerencia de Documentación
Gerencia de Mantenimiento
SUBCOMITÉ DEL PLAN DE VALIDACIÓN DE SISTEMAS COMPUTARIZADOS
Gerencia de Validación
Gerencia de Control de Calidad
Gerencia de Producción
Gerencia de Aseguramiento de Calidad
Gerencia de Sistemas
SUBCOMITÉ DEL PLAN DE VALIDACIÓN DE PROVEEDORES
Gerencia de Control de Calidad
Gerencia de Compras
Gerencia de Planeación
Gerencia de Documentación

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ANEXO III
FORMATO ANÁLISIS DE RIESGOS COMO HERRAMIENTA EN LA VALIDACIÓN
ANÁLISIS DE MODO Y EFECTO DE LA FALLA

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EQUIPO DE TRABAJO
EQUIPO DE TRABAJO:
CONCLUSIÓN:
NOMBRE FIRMA FECHA
Gerencia 1
Gerencia 2
CLASIFICACIÓN DE IMPACTO DE RIESGO
Químico de Validación
Jefatura 1 No impacto (menor a 9) Prioridad: Baja
Jefatura 2
Dirección de Planta Impacto Indirecto (9-63) Prioridad: Media
Responsable
sanitario
Impacto Directo (Mayor a
63)
Prioridad: Alta

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ANEXO IV
ESQUEMA GENERAL DE LA VALIDACIÓN HASTA EL INFORME DEL ESTATUS OBTENIDO AL
RESPONSABLE DEL ÁREA Y A LA UNIDAD DE CALIDAD
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
PLAN DE VALIDACIÓN POR ACTIVIDAD
PNOS POR ACTIVIDAD
ELABORACIÓN DE
PROTOCOLOS
EJECUCIÓN DE PROTOCOLOS
ELABORACIÓN DE REPORTES
INFORME DEL ESTATUS AL
REPONSABLE DEL ÁREA Y A
LA UNIDAD DE CALIDAD

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ANEXO V
FORMATO SISTEMA DE CONTROL DE CAMBIOS
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1/4
FORMATO DE CONTROL DE CAMBIOS
Titulo de cambio:
Propuesto por (líder):
Firma y Fecha:
Área generadora:
Gerente de área:
Firma y Fecha:
Folio:
Fecha de efectividad:
Firma:
Aplica en:
Planta A Planta B Planta C Otros :
Descripción de las condiciones propuestas:
Descripción de las condiciones actuales:
Justificación del cambio y soporte técnico:
Alcance del cambio:
Parámetros críticos de proceso Instalaciones Registro sanitario
Equipo Procedimientos de Fabricación Sistema crítico
Especificaciones Documentos Validación
M arbetes M etodos analíticos Sistema SIM A
Otros: indicar cual

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2/4
Actividades planeadas para el cambio
ACTIVIDAD
Actividades antes de la implementación del cambio
(numerar actividades en orden consecutivo)
FORMATO DE CONTROL DE CAMBIOS
RESPONSABLE
( Nombre y firma)
FECHA
PROGRAMADA
(DD M M M AA)
Folio:
FECHA REAL
(DD M M M AA)
ACTIVIDAD
Actividades durante la implementación del cambio
(numerar actividades en orden consecutivo)
RESPONSABLE
( Nombre y firma)
FECHA
PROGRAMADA
(DD M M M AA)
FECHA REAL
(DD M M M AA)
ACTIVIDAD
Actividades después de la implementación del cambio
(numerar actividades en orden consecutivo)
RESPONSABLE
( Nombre y firma)
FECHA
PROGRAMADA
(DD M M M AA)
FECHA REAL
(DD M M M AA)

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3/4
Áreas y/o Departamentos involucrados en el cambio
FORMATO DE CONTROL DE CAMBIOS
Folio:
A E I
B F J
C G K
D
X
H
Evaluación del riesgo sobre la calidad del producto en caso de implementar el cambio:
(Referencia de No. De analisis de riesgo)
X
X
Otros:
X
X
Evaluación del riesgo sobre la calidad del producto en caso de no implementar el cambio:
(Referencia de No. De analisis de riesgo)
Impacto del costo por el cambio:
Productos afectados por el cambio:
Impacto Regulatorio (referencia a FEUM edición vigente):
(Describir si el cambio tiene que ser notificado a la SS y/o aplica estudios de estabilidad)
Clasificación del cambio
El cambio tiene impacto en el cliente:
(referencia de acuerdo técnico)
Mayor Menor Sí No
Aprobado por comite:
Departamento
Nombre y Firma
Fecha (DD M M M AA)

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4/4
FORMATO DE CONTROL DE CAMBIOS
Folio:
Cierre del Control de Cambios
Líder del cambio: (Verificar la implementación del cambio y cierre del Control de Cambio)
Observaciones y/o comentarios:
Nombre y Firma
Fecha:
Vo. Bo. Del cierre del cambio:
Responsable Sanitario
(Nombre/Firma)
Fecha
Dirección de Planta
(Nombre/Firma)
Fecha
Dirección de Operaciones
(Nombre/Firma)
Fecha
NOTA: Por razones de confidencialidad, se han sustituido nombres de departamentos y plantas por letras.

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ANEXO VI
FORMATO INVESTIGACIÓN DE DESVIACIONES O NO CONFORMIDADES
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Anexo I. REPORTE DE EVENTOS
1. Notificación del evento
No. Folio
Producto(s)/Material(es)/Equipo(s)/Sistema(s) afectado(s):
No. de Lote (si aplica):
Cantidad del piezas del lote involucrada(si aplica):
Fecha de detección:
Detectado por:
(Firma/Fecha)
Area ó Departamento involucrado:
2. Descripción del evento
(Describa brevemente que ocurrió, cuando, y dónde)
3. Establezca las acciones remediales que se llevarán a cabo en el transcurso de la investigación y cierre
de la desviación
Accion(es) tomadas
Responsable (Nombre y Firma)
Fecha de Ejecución
4. Utilice el anexo 2 (hoja 6) para definir si el evento constituye o no una desviación
De acuerdo a la evaluación el evento constituye una desviación Sí No No
Si el evento no se considera desviación, registre la justificación que de soporte a esta decisión y cierre la
notificación, si el evento se clasifica como desviación continue registrando la investigación hasta la hoja 5.
Realizado Responsable de Area:
Nombre/ Firma
Puesto
Fecha:
Revisado por unidad de Calidad:
1/6

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Anexo I. REPORTE DE INVESTIGACION DE DESVIACIONES
No. Folio
5.0 Clasificación de la desviación
Marque con una X la clasificación
Critica
Mayor
Menor
[Es
cri
ba
un
a
cit
a
del
do
cu
me
nto
o
del
res
um
en
de
un
pu
nto
int
ere
san
te.
Pu
ed
e
sit
uar
el
cu
adr
o
de
NOTA: El tiempo de cierre de esta investigación y las acciones correctivas es de 10 días hábiles.
6.0 Equipo multidisciplinario que participa en la investigación:
7.0 Investigación de la Desviación
¿Que pasó
¿Cómo pasó
¿Cuándo
pasó
¿Cuándo se
detectó el
evento
¿Qué
documento o
actividad se
desvió
Nombre
Aquella que puede afectar la estabilidad, o el registro sanitario del producto. Es una desviación a las BPF que
podría poner en peligro la eficacia y/o seguridad del producto debido al uso de un proceso inadecuado o
controles inadecuados. Informar al cliente en un tiempo no mayor a 24 horas (si aplica)
Aquella que puede poner en riesgo la calidad de un producto, reducir su utilidad o eficiencia y/o poner en duda
el procedimiento y/o los controles durante su fabricación.
Es aquella desviación a las BPF que no afectan la calidad del insumo o producto ni a la seguridad del
paciente,sólo es estética y necesita ser investigada y documentada para establecer las acciones correctivas y
preventivas correspondientes, incluye irregularidades menores en documentos.
Departamento o Area
Puesto
Definir y especificar el problema basado en hechos.Describa el problema(defecto/síntoma/impacto)
Firma / Fecha
2/6

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ANEXO 1.REPORTE DE INVESTIGACION DE DESVIACIONES
No. Folio
7.1 Diagram a de Ishikawa
Aplique para cada categoría la lluvia de ideas de todas las causas posibles. Seleccione la(s) causa(s) mas probable(s) basada
en los datos, información y experiencia.
MATERIALES
MAQUINARIA
MANO DE OBRA
PROBLEMA
Defin a aqu í el problema
METODO MEDICION MEDIO AMBIENTE
7.2 Diagram a de 5 Porque´s
Utilice la siguiente herramienta, en base al resultado del diagrama de Ishikawa. Realice las siguientes preguntas para cada
causa hasta que no se tenga una respuesta razonable.
Problem a Por qué Por qué Por qué Por qué Por qué Por qué
1 2 3 4 5 Cóm o
3/6

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REVISIÓN: 00 PÁGINA: 37/39
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ANEXO 1.REPORTE DE INVESTIGACION DE DESVIACIONES
No. Folio
7.3 Opcional
Utilice el siguiente espacio agregar información de soporte
8.0 Impacto de la desviación
9.0 Se ven involucrados otros lotes/productos Si No
¿ Cuáles
10.0 Determinación de Causa Raíz
Causa raíz del
problema
10. CAPA´s
De acuerdo a la Causa Raíz establezca las Acciones correctivas y preventivas para evitar recurrencia.
Acciones Correctivas
Nombre del Responsable /
Firma
Fecha
Fecha
compromis
compromiso
o
Fecha de
cierre
No. CAPA
Acciones Preventivas
Nombre del Responsable /
Firma
Fecha
Fecha
compromiso
compromis
o
Fecha de
cierre
No. CAPA
11.Aprobación de la conclusión de la investigación, determinación de Causa Raíz y establecimiento de
Acciones Correctivas y Preventivas para ser ejecutadas
Nombre y Firma
Puesto
Fecha:
Aprobado por Unidad de Calidad:
4/6

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REVISIÓN: 00 PÁGINA: 38/39
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ANEXO 1. REPORTE DE INVESTIGACION DE DESVIACIONES
No. Folio
12. Dictámen final del producto/ material involucrado:
La unidad de Calidad debe dar dictámen
13. Conclusiones
14. Fecha de cierre de la investigación:
14.1 El cierre se realizó dentro de los 10 días hábiles Sí No
14.2 Si es NO coloque una justificación
15. Autorizaciones:
Director Corporativo de Calidad ó
Responsable Sanitario
Dirección de Planta
Cliente
5/6

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FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 39/39
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ANEXO 2.LISTA DE VERIFICACION
La Evaluación del evento debe realizarse utilizando la siguiente lista de Verificación.
Lista de verificación: SI NO
Registre con una X la respuesta.
¿Ocurrió una desviación a documentos
¿Se operó un proceso o sistema fuera de las condiciones o parametros críticos validados
¿Existe información clave del proceso/sistema/equipo extraviada
¿Se ha rechazado materia prima/material de empaque primario/secundario/producto
¿Se ha re-trabajado o re-procesado un producto o material
¿Se ha detectado un material con identidad o identificación incorrecta
¿Ocurrió un evento atípico o tendencia adversa que pueda afectar la eficacia, seguridad o calidad
de los productos/materias primas
¿Ocurrió un evento atípico que pueda contravenir requerimientos legales o de registro sanitario de
productos
¿Se trata de una queja cuya causa raíz este directamente relacionada con procesos de
manufactura/acondicionamiento locales
¿Se tienen fallas en el cumplimiento de las especificaciones de productos/insumos/procesos
¿Existe alguna actividad descrita en un documento la cual no es ejecutada o es ejecutada
incorrectamente
¿Existió alguna desviación a acuerdo técnico
¿Se tiene algún evento debido a falta de capacitación del personal que realiza las actividades
¿Existe falta de cumplimiento a normas de seguridad establecidas, en equipos, procesos, u
actividades
Al realizar la evaluación mediante la lista de verificación, se requiere anexar este formato al Reporte de Eventos y
Reporte de Investigación (Anexo 1).
Realizó Responsable de Área:
Revisó Unidad de Calidad:
Nombre y Firma
Fecha:
Fecha:
6/6

11.4 GENERACIÓN DE PLANES DE VALIDACIÓN POR PROYECTO
Una vez elaborado el PMV, el siguiente paso, es determinar cuales serán los aspectos
importantes a considerar en cada uno de las disciplinas ó proyectos. Con ello, se debe
establecer la generación de los PV, parte de la estrategia para el mantenimiento del
estado validado.
11.4.1 PLAN DE VALIDACIÓN DE PROCESOS PARA LA PLANTA
BETALACTÁMICA
Como ejemplo a lo anterior, se desarrolla el PVP que se describe a continuación:

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TITULO:
PLAN DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE LA
PLANTA BETALACTÁMICA
ELABORÓ:
REVISÓ:
PLAN DE VALIDACIÓN
CÓDIGO: XXX.YY
FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 1/11
APROBÓ:
AUTORIZÓ:
NOMBRE Y FIRMA
GERENCIA 1
NOMBRE Y FIRMA
JEFATURA 1
NOMBRE Y FIRMA
GERENCIA. 2
NOMBRE Y FIRMA
DIRECCIÓN DE PLANTA
NOMBRE Y FIRMA
RESPONSABLE SANITARIO/
DIRECCIÓN CORPORATIVA DE
NOMBRE Y FIRMA
CALIDAD
UNIDAD DE CALIDAD
1.0 INTRODUCCIÓN
La validación de procesos es un requerimiento regulatorio establecido en la Norma Oficial Mexicana NOM-059-
SSA1-2006, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados
a la fabricación de medicamentos.
La validación de procesos es un mecanismo con el que se demuestra y se documenta que un proceso de
manufactura está bajo control, se realiza confiablemente y se obtiene un producto que es consistente con respecto
a sus características de calidad predefinidas.
La base del proceso de validación es el claro entendimiento del proceso y de aquellos factores que afectan los
atributos de calidad del producto terminado.
2.0 OBJETIVO
El presente plan tiene como objetivo describir la forma como se organiza el trabajo de validación de procesos de
productos de la planta Betalactámicos, la razón de la validación, los procesos que serán sujetos de validación, así
como establecer tiempos y responsabilidades.
3.0 ALCANCE
Este plan de validación de procesos (PVP) aplica a todos los productos que se fabrican en el área de producción
de la planta Betalactámicos.
4.0 RESPONSABILIDADES
Los integrantes del área de Validación son responsables de la elaboración, actualización, implementación y control
del PVP.

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TITULO:
PLAN DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE LA
PLANTA BETALACTÁMICA
PLAN DE VALIDACIÓN
CÓDIGO: BPV.001
FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 2/11
Los responsables pueden delegar actividades a los integrantes de los Equipos Operativos de Trabajo, siempre y
cuando se demuestre que estos últimos, están capacitados y entrenados para llevar a cabo cada una de las tareas
que se les asignen.
La Gerencia y Jefatura del área de Validación, son los responsables de coordinar la elaboración de protocolos, su
ejecución y los reportes generados para la validación de los procesos.
Es responsabilidad de la Gerencia y Jefes de Producción y Control de Calidad, proporcionar las facilidades para
realizar las actividades indicadas en los protocolos elaborados y de informar a los departamentos involucrados
cualquier desviación y/o resultado fuera de especificación.
Es responsabilidad de cada uno de los involucrados en cada equipo de trabajo, Director de Planta, así como de la
Unidad de Calidad, revisar y aprobar el presente PVP, así como los protocolos y reportes generados que se deriven
del mismo.
Es responsabilidad del personal de validación organizar la documentación generada de todos los trabajos
efectuados en base a protocolos elaborados y tenerla disponible para los fines necesarios ya sea originada dentro
de la empresa o por medio de proveedores externos. El resguardo de la documentación, queda bajo
responsabilidad del área de Documentación.
5.0 FRECUENCIA
El presente PVP, debe revisarse y actualizarse anualmente ó antes si así se requiere como resultado de algún
nuevo proyecto.
Las formas farmacéuticas a fabricar son las siguientes:
Formas de dosificación orales (tabletas, cápsulas y polvos para reconstituir)
Formas de dosificación parenterales (polvos para inyectables)
6.0 DEFINICIONES
Acabado sanitario, a la terminación que se le da a las superficies interiores de las áreas con la finalidad de evitar
la acumulación de partículas viables y no viables y facilitar su limpieza.
Acción correctiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, con el fin de corregir una desviación o no
conformidad.
Acción preventiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, para eliminar la causa de una desviación o
no conformidad u otra situación potencialmente indeseable y evitar su recurrencia.

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TITULO:
PLAN DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE LA
PLANTA BETALACTÁMICA
PLAN DE VALIDACIÓN
CÓDIGO: BPV.001
FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
REVISIÓN: 00 PÁGINA: 3/11
Análisis de riesgo, al método para evaluar con anticipación los factores que pueden afectar la funcionalidad
de:sistemas, equipos, procesos o calidad de insumos y producto.
Area, al cuarto o conjunto de cuartos y espacios diseñados y construidos bajo especificaciones definidas.
Area aséptica, al área diseñada, construida y mantenida con el objeto de tener dentro de límites preestablecidos el
número de partículas viables y no viables en superficies y medio ambiente.
Buenas prácticas de fabricación, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre sí, destinadas a
asegurar que los productos farmacéuticos elaborados tengan y mantengan la identidad, pureza, concentración,
potencia e inocuidad, requeridas para su uso.
Calibración, al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relación entre los
valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores representados por una medición material
y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia.
Calificación, a la evaluación de las características de los elementos del proceso.
Calificación del diseño, a la evidencia documentada que demuestra que el diseño propuesto de las instalaciones,
sistemas y equipos es conveniente para el propósito proyectado.
Calificación de instalación, a la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipos se han
instalado de acuerdo a las especificaciones de diseño previamente establecidas.
Calificación de operación, a la evidencia documentada que demuestra que el equipo, las instalaciones y los
sistemas operan consistentemente, de acuerdo a las especificaciones de diseño establecidas.
Calificación de la ejecución o desempeño, a la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y
equipos se desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente establecidos.
Control de Cambios: a la evaluación y documentación de cualquier cambio que pudiera impactar en la calidad del
producto.
Criterio de aceptación, a las especificaciones, estándares o intervalos predefinidos que deben cumplirse bajo
condiciones de prueba preestablecidas.
Desviación o no conformidad, al no cumplimiento de un requisito previamente establecido.
Peor Caso, a la condición o conjunto de condiciones que abarcan los límites y circunstancias superiores e
inferiores de procedimiento, dentro de procedimientos de operación normalizados, que poseen la mayor
oportunidad de falla en el proceso cuando se compara con condiciones ideales. Tales condiciones no inducen
necesariamente a fallas en el producto o proceso.

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PLAN DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE LA
PLANTA BETALACTÁMICA
PLAN DE VALIDACIÓN
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FECHA DE APLICACIÓN: 07 SEP 2009
FECHA DE VIGENCIA: 07 SEP 2010
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Plan Maestro de Validación: es aquel documento que describe que equipos, sistemas, métodos y procedimientos
deben ser sometidos a validación, indicando el porque y la frecuencia de validación y/o revalidaciones.
Protocolo: conjunto de instrucciones por escrito para efectuar procedimientos que se llevan a cabo normalmente
en el curso de cualquiera de las actividades relacionadas con la fabricación de productos farmacéuticos. Incluyen
antecedentes importantes, explican el fundamento lógico y el objetivo del estudio, ofrecen una descripción
completa de los procedimientos que habrán de seguirse, fija los parámetros que habrán de medirse, describen
como se analizarán los resultados y facilitan criterios de aceptación determinados con anterioridad para extraer
conclusiones.
Validación, a la evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un
producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad establecidas.
7.0 ESTRUCTURA ORGANIZACIONAL PARA LAS ACTIVIDADES DE VALIDACIÓN
Comité de Validación de procesos
Coordinado por la Gerencia y Jefatura de Validación, conformado por la Gerencia
de Producción de Productos Betalactámicos, la Gerencia de Mantenimiento y los
responsables de los departamentos de Producción Betalactámicos y Control de
Calidad.
Comités Operativos
Personal asignado por cada una de las Gerencias y responsables de los
departamentos involucrados para cubrir las actividades de documentación y
ejecución en campo. Se constituye de acuerdo a la actividad y van modificándose
de acuerdo a los proyectos de la compañía.
Para coordinar y controlar de manera efectiva las actividades planteadas, se nombrará por parte del área de
Validación un responsable por cada línea de producción ó proceso a evaluar, quién coordinará y reportará las
actividades realizadas.

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8.0 DESARROLLO
8.1 Proceso de decisión para la Validación
En la empresa, la validación de procesos se realiza de acuerdo a lo descrito en Políticas Internas y con apego
estricto a la normatividad vigente, en las cuales se establece:
a) En el caso de los productos que se encuentran en comercialización, la validación será concurrente.
-Esto se debe a que la empresa cuenta con productos heredados, que provienen de alguna de las dos empresas
de las que surgió nuestro grupo corporativo. La fabricación se ha realizado en áreas diferentes, pero en equipos
que llegaron de la planta establecida para cada una. En el momento en que la línea de fabricación cambia de
tecnología, se procede a una revalidación de manera prospectiva.
b) Para productos nuevos la validación será prospectiva.
-Esto en cumplimiento a lo que ahora establece la NOM-059-SSA1-2006 en su numeral 14.9 sobre validación de
procesos.
c) La validación retrospectiva no se encuentra autorizada por la NOM-059, esta, sólo debe usarse para la Revisión
Periódica de Producto (RAP), a cargo de la Unidad de Calidad.
-Sin embargo, la RAP forma parte de los sistemas para el mantenimiento del estado validado. Con esto se puede
demostrar que las condiciones de validación se mantienen de manera reproducible o se pueden detectar cambios
y/ó resultados fuera de especificación que nos llevan a una revalidación o recalificación.
d) Tanto los productos nuevos como los productos heredados, no deberán comercializarse sin estar previamente
validados ya sea de manera prospectiva ó concurrente.
-Esto basado en lo que ahora establece la NOM-059-SSA1-2006 en su numeral 14.9 sobre validación de procesos.
Debido a la amplia variedad de productos que se manufacturan, se establece la escala de prioridad para la
validación de los procesos considerando los siguientes criterios:
1. Riesgo de Seguridad para el paciente.
2. Volumen de producción.
3. Estatus del proceso.
4. Confiabilidad en el proceso establecido.
5. BPF’s/Riesgos regulatorios.
6. Instalación de equipos nuevos.
Tanto la elaboración de protocolos de calificación de equipos (CD, CI, CO, CE), como la elaboración de los
protocolos de validación de procesos y su ejecución debe hacerse en cumplimiento con PNO´s vigentes y
aprobados.

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8.2 Requerimientos previos a la Validación de los Procesos
a) Antes de iniciar la Validación de los procesos se deben cubrir los siguientes requerimientos:
1. El Plan de Validación debe estar actualizado y autorizado.
-Recordando que la parte medular para el inicio de las actividades de validación son el PMV y el PV
2. Los procesos deben estar definidos y bajo control (optimizados).
-Previo a la validación del proceso, éste debe ser estandarizado en la línea de producción. La validación
reafirma ó rechaza el proceso de fabricación dependiendo de los resultados obtenidos y en base a la
reproducibilidad de los mismos. Anteriormente, se aceptaba la validación en tres lotes fabricados bajo
condiciones similares, hoy, en nuestra planta, esto no es suficiente, al haber implementado el sistema de
validación bajo el esquema de análisis de riesgos y retos abarcando los peores casos, incluso, antes de la
emisión de la NOM-059-SSA1-2006.
3. Los equipos a ser usados en las etapas críticas del proceso y la instrumentación crítica, deben estar calificados
y/ó calibrados.
-La finalidad de contar con ello, es obtener resultados de manera confiable, sabiendo que los equipos cumplen
con lo establecido en cuanto a requerimientos de instalación, operan de manera adecuada con base a los
requerimientos del usuario y se desempeñan de forma reproducible por tiempos prolongados.
De igual forma, la calibración de instrumentos permite obtener datos sustentados en informes de calibración en
base a patrones de referencia autorizados y trazables a requerimientos de metrología establecidos en normas.
4. Deben existir procedimientos de operación y limpieza de utensilios, equipos y áreas.
-Esto asegura la utilización de equipos y áreas en cumplimiento con lo establecido en la NOM-059-SSA1-2006
en cuanto a limpieza y operación con la finalidad de evitar contaminación microbiológica, contaminación
cruzada ó de partículas no viables
5. Deben existir protocolos de Validación de procesos por producto.
-Sin el protocolo, las actividades de validación no pueden comenzar. En éste documento se plantean todas las
pruebas a realizar, el esquema a seguir durante ellas y los criterios de aceptación a utilizar para dar como
validado el proceso con estatus de aprobado o rechazado.
6. Los métodos analíticos deben ser farmacopeicos o bien estar validados.
-Esto asegura que todos los análisis fisicoquímicos serán confiables al estar basados en métodos cuya
efectividad en la cuantificación de los activos de interés, ha sido probada previamente.
7. Personal involucrado en la validación debe estar capacitado y entrenado apropiadamente.
-Solamente personal capacitado y entrenado adecuadamente puede participar en actividades relacionadas con
los procesos de producción y actividades de validación.

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8. Las áreas deben estar calificadas en instalación, operación y desempeño.
-Las áreas deberán cumplir con lo establecido en la normatividad vigente en cuanto a inspección física,
características de construcción, servicios, cantidad de partículas viables y no viables, control de contaminación
cruzada, número de cambios de aire por hora, acabados, iluminación, instrumentación, etc. lo cual deberá ser
revisado contra planos vigentes.
9. Los sistemas críticos deben estar calificados en instalación, operación y desempeño.
-Para cumplir con los requisitos normativos vigentes, los sistemas críticos (aire acondicionado, vapor limpio,
aire comprimido, agua) deben haber cumplido con las pruebas de calificación establecidos en los protocolos
correspondientes. La liberación de sistemas críticos con estatus de aprobado, da la confianza a la planta de
poder operar bajo condiciones de aceptación sin el riesgo de tener lotes rechazados por algún tipo de
contaminación atribuible a los sistemas mencionados.
10. La calificación del desempeño de los equipos se realizará, cuando sea factible, durante la validación de
procesos.
-La validación del proceso así como la calificación del desempeño de los equipos involucrados, van de la mano,
al contar con resultados que son comunes para las dos disciplinas. Así, si el equipo no llegara a cumplir con las
pruebas que como parte del desempeño se realizan, el proceso no podrá llevarse a cabo de manera
reproducible y consistente, por lo que no se podría hablar de un proceso validado y por lo tanto, bajo control.
11. Previo a la validación de procesos estériles, se debe contar con la validación del proceso de llenado aséptico
simulado.
-Es importante mencionar, que para poder comenzar con la validación de un proceso estéril, es necesario
contar con la validación del llenado aséptico simulado, en el que se sustituye el producto por un medio de
cultivo enriquecido, como puede ser, caldo de soya tripticaseína. Mediante este proceso, se simulan todas las
actividades que se llevan a cabo en un llenado aséptico de producto, retando el proceso a peores casos, como
pueden ser: intervenciones mecánicas, fallas eléctricas, cambios de personal, etc. 6
12. Es necesario clasificar los equipos de proceso de la planta de productos Betalactámicos.
-La clasificación de equipos, ayuda a visualizar de manera importante el número de protocolos a realizar y el
tiempo estimado para cada proyecto. De ello, se derivan programas que se analizan en conjunto con las áreas
de Producción y Mantenimiento.
13. Es necesario listar los productos de la planta de Betalactámicos clasificados por líneas de producción.
-El listado de productos a validar, clasificados por línea de producción, nos ayuda a tener un panorama general
sobre las actividades a planear. Con ello, el equipo encargado de la validación de cada producto, estimará el
tiempo y los costos para lograr su objetivo. De ello, se derivan programas que se analizan en conjunto con las
áreas de Producción y Calidad.

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PLAN DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE LA
PLANTA BETALACTÁMICA
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b) Proceso de Validación
• La validación deberá llevarse a cabo bajo un esquema de análisis de riesgos 1 , derivado del cual, deberán salir
las pruebas de reto de acuerdo al indicador de prioridad resultante. Estos retos pueden englobar las
condiciones de peor caso (Ver anexo III, “Formato análisis de riesgos como herramienta en la validación del
PMV).
• La Validación de los procesos se realizará bajo un esquema de Validación Concurrente para productos
existentes y Prospectiva para los productos nuevos, para lo cual se elaborará el protocolo correspondiente.
• En el caso de la planta Betalactámica se genera un protocolo de validación por producto en el que se
establecen las condiciones particulares de validación para cada caso, así como las especificaciones, criterios
de aceptación y los parámetros estadísticos a través de los cuales se determinará la capacitad del proceso. Los
protocolos deben elaborarse de acuerdo al sistema de documentación establecido (sistemas de codificación,
distribución y control de cambios). Se deberá establecer el formato a usar para la preparación de protocolos y
reportes. Antes de su ejecución, el protocolo debe ser revisado por el responsable del proceso o sistema y
aprobado finalmente por el responsable de la Unidad de Calidad.
-Lo anterior asegura el conocimiento previo de las actividades planteadas en los protocolos en este caso por
parte del departamento de Producción.
• Toda modificación en los protocolos de estudio deberá ser documentada y las actividades establecidas deben
apegarse a éstos, de no ser así se documentarán las razones de cada cambio efectuado, se recopilarán los
resultados, se analizarán y se emitirán los reportes con las conclusiones y recomendaciones pertinentes para
cada caso. Los cambios deben ser revisados por el responsable del proceso o sistema y aprobados por el
responsable de la Unidad de Calidad.
-En algunos casos, una vez elaborado el protocolo de validación, en campo, surge la necesidad de realizar
retos que no se tenían contemplados en el documento autorizado, en este caso, los cambios se deberán
plantear buscando siempre que la validación sea lo más robusta posible.
• A partir del protocolo, se debe elaborar un reporte el cual debe hacer referencia cruzada a dicho protocolo. El
área o gerencia involucrada, deberá ser informada de forma clara y concisa, sobre los resultados obtenidos.
-En nuestro caso, se ha implementado un resumen para hacer del conocimiento del área de Producción sobre
los resultados obtenidos durante la validación del proceso. La reafirmación o modificación de parámetros
establecidos, debe reflejarse en el procedimiento de manufactura del producto involucrado. La información se
hace extensiva también al departamento encargado de dictaminar la aprobación o rechazo final de los lotes a
los que se les dio seguimiento. Ésta actividad corre a cargo de la Unidad de Calidad.
• Durante la ejecución, debe documentarse cualquier desviación encontrada mediante el sistema de
desviaciones o no conformidades. De igual forma, todo cambio detectado, deberá seguirse mediante el sistema
de control de cambios. El impacto sobre el proceso de validación debe ser evaluado con la finalidad de definir
si una revalidación será requerida.
• En el caso de productos nuevos, previo a la validación del proceso, se debe contar con el reporte de
transferencia, a lotes de escala comercial por parte del departamento de Desarrollo Farmacéutico.

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-Como experto, el área de Desarrollo Farmacéutico deberá transferir al área de Producción todos los
parámetros a verificar y el procedimiento a seguir durante la fabricación de un nuevo producto. Para ello, se
deberán fabricar un mínimo de 2 lotes después de los cuales, si el proceso se comporta de manera
reproducible, los siguientes tres lotes, serán asignados como lotes de validación. El área de Desarrollo
Farmacéutico, sin embargo, continúa presente en la fabricación de dichos lotes, atento a cualquier problema
que se pudiera presentar. Su responsabilidad abarca hasta la emisión del reporte de validación con resultados
satisfactorios que permiten un estatus del producto APROBADO.
• Se debe realizar un proceso de optimización o transferencia para los productos que por cambio de áreas o
equipos así lo requieran, para lo cual deben existir protocolos por forma farmacéutica y reportes generados a
partir de ello por parte del área de Producción. La optimización se realiza en un lote o más si es necesario para
establecer las condiciones de proceso bajo las cuales se va a realizar la validación del mismo.
-Después de dichas actividades, el proceso entra a la etapa de revalidación mediante el seguimiento a un
nuevo protocolo.
• Cuando se trate de un equipo nuevo, deberá considerarse la calificación del diseño para el mismo, para lo cual,
deberá existir un procedimiento donde se plasme el alcance de las actividades a realizar y las
responsabilidades por cada departamento involucrado.
- Esto en cumplimiento a lo descrito en la NOM-059-SSA1-2006, apartado 14.4.1
c) Criterios de revalidación de procesos
• Un proceso deberá ser revalidado cuando existan cambios a los parámetros o etapas del mismo que puedan
afectar las características de calidad del producto (cambios de proveedor, cambios de tamaños de lote,
cambios en el principio tecnológico de los equipos, fabricante del principio activo) sin que sea necesario cubrir
el alcance de la validación original, ésta puede ser limitada a los parámetros o etapas de proceso que fueron
afectadas.
• La revalidación del proceso o etapa se realizará con un mínimo de 3 lotes consecutivos y cada 3 años. Si
durante la Revisión Anual de Producto, se comprueba que el proceso no ha sufrido cambios que pongan en
riesgo la calidad del producto o no ha tenido desviaciones de forma recurrente, se podrá seguir un solo lote de
tamaño comercial a los 3 años de la validación original y con ello emitir un reporte de mantenimiento del estado
validado del proceso.
d) Sistemas de Apoyo
Los programas y/o sistemas de apoyo bajo los cuales se rige el seguimiento y continuidad de los estudios de
validación de procesos se indican a continuación:
1) Sistemas de control de cambios
2) Sistema de calibración
3) Programa de mantenimiento
4) Sistema de calificación de personal

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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA LA
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5) Sistema de auditorias técnicas
6) Sistema de desviaciones o no conformidades
7) Sistema de evaluación de proveedores
8) Sistema de reporte anual de producto
9) Calificación de áreas, instalaciones, sistemas críticos y equipos
e) Reportes generados
Los reportes generados, deben indicar claramente todas las condiciones bajo las cuales se realizó la validación del
proceso de fabricación incluyendo como mínimo los siguientes aspectos:
Variables de fabricación en cada operación unitaria con especial interés en los puntos críticos del proceso
-Ejemplo de ello, tenemos el % de humedad final de un producto sólido después del secado y antes de
pasar a la etapa de tableteado, tiempo de mezclado, grado de humectación, etc
Calificación de sistemas y servicios
Calificación de áreas
Calificación de equipos
Proveedores
-Estos 4 puntos, deberán encontrarse claramente referenciados en el reporte de validación
Tamaños de lote estándar
-El seguimiento a las actividades de validación se debe realizar mediante la fabricación de lotes de tamaño
comercial, si el tamaño de lote es diferente en alguno de los 3 considerados para ello, la validación no
podrá ser válida.
Capacitación y entrenamiento de personal
-Recordando que todo el personal involucrado en actividades para la validación del proceso, deberá contar
con capacitación vigente, demostrable mediante registros.
Procedimientos de operación y manufactura actualizados y aprobados
Procedimientos de limpieza actualizados y aprobados
-Sin documentos vigentes y aprobados, el ejercicio de la validación no procede
Resultados analíticos del producto en cada etapa de fabricación incluyendo los datos crudos
Para poder emitir un reporte con estatus de aprobado, los resultados analíticos sin excepción, deben de
cumplir con las especificaciones establecidas para cada parámetro
Tratamiento estadístico de los datos indicando la condición de capacidad y habilidad del proceso

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PLAN DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE LA
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PLAN DE VALIDACIÓN
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-La capacidad y habilidad del proceso, determinan si la fabricación del producto involucrado cumple de
manera consistente con los atributos de calidad establecidas, habla de que el proceso es robusto,
obteniendo resultados dentro de especificaciones de forma reproducible.
• La documentación de las pruebas se realiza conforme a los procedimientos vigentes, toda la información
generada durante la manufactura de los lotes sujetos a validación (datos crudos) deben resguardarse y
anexarse a los correspondientes reportes.
• La validación se considera funcionalmente completa cuando todos los datos crudos han sido generados,
revisados, evaluados y encontrados aceptables.
• La validación queda formalmente terminada al momento en que el reporte ha sido firmado por el responsable
del proceso y aprobado finalmente por las gerencias involucradas, Dirección de Planta y por la Unidad de
Calidad. El reporte de validación se captura en computadora y resume el trabajo experimental realizado, se
realiza la discusión del desempeño y se analiza cualquier desviación del criterio de aceptación o del proceso de
fabricación y se dictamina sí la validación ha sido exitosa. Las desviaciones inesperadas serán discutidas y
explicadas en la conclusión. Una desviación menor puede no invalidar el estudio de Validación, pero debe ser
analizada por los involucrados para determinar si la consecuencia es realizar un nuevo estudio.
9.0 HISTÓRICO DE CAMBIOS
REVISIÓN 00
10.0 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2006, Buenas Practicas de Fabricación en establecimientos de la
industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos.
A Guide to the Validation Master Plan (VMP). Brian W. Saxton. Pharmaceutical Engineering. May/Jun 2001.
Validation Master Planning. David W. Maynard. Journal of Parenteral Science & Technology.
Validation Master Plan. Pharmaceutical Manufacturing Facilities.

11.4.2 PUNTOS CLAVE A CONSIDERAR EN LA ELABORACIÓN DE PLANES DE
VALIDACIÓN POR PROYECTO
Los proyectos a considerar en el presente trabajo de desempeño y en base a lo descrito
en el numeral 11, del PMV son los siguientes
Plan de Validación de Áreas
Plan de Validación de Sistemas Críticos
Plan de Validación de Procesos
En la figura 12, se describen los puntos clave que se deben de considerar al momento
de la elaboración de los PV para áreas y sistemas críticos, además de puntos comunes
que ya fueron descritos en el PVP
PLAN DE VALIDACIÓN
DE ÁREAS
PLAN DE VALIDACIÓN
DE SISTEMAS CRÍTICOS
ORGANIZACIÓN PARA LA CALIFICACIÓN DE ÁREAS
PUNTOS A CONSIDERAR PARA EL PV DE ÁREAS
•Análisis de riesgos (Definición de peores casos)
•Considerar la calificación por unidad productiva
(cápsulas y tabletas, polvos para resuspender,
inyectables)
• Listar las áreas por cubículos para elaboración del
programa de calificación
• Recalificación de áreas cada tres años
• Reevaluación de áreas asépticas cada 6 meses
• Reevaluación de áreas no asépticas cada año
•Clasificación de áreas basados en el número de
partículas no viables en áreas asépticas y no
asépticas, Referencia : Apéndice A de la
NOM-059-SSA1-2006
•Elaboración de protocolos considerando las etapas de:
Calificación del diseño: Para áreas nuevas o
modificadas
Calificación de instalación: Instalaciones nuevas o
modificadas
Calificación de operación: Incluir en las pruebas, los
Peores casos
ORGANIZACIÓN PARA LA CALIFICACIÓN DE SISTEMAS
CRÍTICOS
PUNTOS A CONSIDERAR PARA EL PV DE SISTEMAS
CRÍTICOS
•Análisis de riesgos (Definición de peores casos)
•LISTAR LOS SISTEMAS CRÍTICOS A CALIFICAR:
Sistema de aire acondicionado
Sistema de aire comprimido
Sistema de agua (Desmineralizada, WFI, potable)
Vapor puro
• Recalificación de sistemas cada tres años
•Elaboración de protocolos considerando las etapas de:
Calificación del diseño: Para sistemas nuevos o
modificados
Calificación de instalación: Sistemas nuevos o
modificadas
Calificación de operación: Incluir en las pruebas, los
Peores casos
Calificación del desempeño ó la ejecución: Aplica a
todos los sistemas críticos
Calificación del desempeño ó la ejecución: Aplica a
todas las áreas con actividades críticas
Figura 12. Puntos clave a considerar en la elaboración de los PVA y PVSC

11.5 GENERACIÓN DE PROGRAMAS DE VALIDACIÓN
La programación de las actividades y su seguimiento estricto, es parte fundamental
para cumplir con lo descrito en el PMV y en los PV. Cuando el programa falta, los
planes elaborados se tornan inútiles, repercutiendo en desviaciones que pueden poner
en riesgo el mantenimiento del estado validado. Esta repercusión se vuelve crítica
durante una visita por parte de clientes o de COFEPRIS, al tener un incumplimiento con
la normatividad vigente.
Los siguientes esquemas, muestran ejemplos de los programas de validación que se
han implementado en nuestra área:
PROGRAMA DE LLENADOS ASEPTICOS SIMULADOS
PLANTA BETALACTÁMICOS
Fecha de actualización
Máquina
Calificación
Anterior
Fechas Programadas Año 2010
Enero Febrero Marzo Abril Mayo Junio Julio Agosto Septiembre Octubre Noviembre Diciembre
Observaciones
A
Ago-09
Frecuencia: Semestral
Realizó Revisó Verificó Autorizó
Químico de Validación Jefatura 1
Gerencia 1/Gerencia 2
Responsable sanitario
FORMATO FPVP-01
Esquema 2. Programas de calificación y validación

PROGRAMA DE CALIFICACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS
PLANTA BETALACTÁMICOS
Fecha de actualización
Sistema
Aire Acondicionado
Fechas
anteriores
Dic-07
2009 2010 2011
ENE FEB MAR ABR MAY JUN JUL AGO SEP OCT NOV DIC ENE FEB MAR ABR MAY JUN JUL AGO SEP OCT NOV DIC ENE FEB MAR ABR MAY JUN JUL AGO SEP OCT NOV DIC
Aire Comprimido
Jun-07
Vapor limpio
Nov-07
Agua Desmineralizada
Jun-07
Agua por Osmosis Inversa
Jul-08
Agua Potable
May-06
Frecuencia: Cada tres años
Químico de Validación 1
RESPONSABLES
Químico de Validación 2
Químico de Validación 3
Revisó
Verificó
Autorizó
Jefatura 1 Gerencia 1/Gerencia 2 Responsable Sanitario
FORMATO FPVP-01
11.6 ANALISIS DE RIESGOS
Esquema 2. Programas de calificación y validación
El esquema que hoy en día se tiene para el ejercicio de la validación, es con enfoque al
análisis de riesgos, lo que permite el planteamiento de protocolos para definir controles
y retos que permitan verificar reproducibilidad del proceso.
Se entiende que un riesgo es definido como la combinación de la probabilidad de
ocurrencia de un daño y la severidad de dicho daño.
Para el análisis de riesgos se deberá considerar lo siguiente:
Identificar el riesgo: Las agencias regulatorias consideran de vital importancia que las
empresas farmacéuticas demuestren un entendimiento de sus procesos mediante
identificación de riesgos a una etapa temprana de manera que se eviten situaciones
que pongan en peligro la salud del paciente con la liberación al mercado de un producto
que no cumpla con especificaciones. Se deben determinar las actividades de validación

que son necesarias para demostrar el control de los aspectos críticos de sus
operaciones particulares. Para esta etapa se pueden utilizar diferentes herramientas de
calidad; entre las más importantes están la lluvia de ideas y el diagrama de pescado
manejados entre los involucrados en el tema de interés.
Evaluación de riesgos: Una vez identificados los riesgos, se deberá llevar a cabo el
proceso de aceptación ó rechazo mediante el cálculo del indicador de prioridad del
riesgo (IPR). En base a esta decisión, se establecen las acciones para el control de los
riesgos.
La evaluación del riesgo, puede ser manejada como una estimación cuantitativa
(mediante la utilización de matrices de evaluación para la severidad, ocurrencia y
detección. Ver tabla 1) ó como una medición cualitativa (usando descripciones con valor
“alto, “medio”, “bajo”). Independientemente del estilo a usar, es necesario definir el
esquema al mayor detalle posible.
El IPR, es un valor obtenido mediante la multiplicación de 3 factores (S,O,D):
Severidad (S): Impacto, efecto ó consecuencia del riesgo.
Ocurrencia (O): Frecuencia, probabilidad de que se presente el riesgo y por
consecuencia el efecto.
Detección (D): Capacidad de detectar una falla cuando ya está presente, por ejemplo,
inspecciones, auditorías, documentación vigente, etc.
Existen diferentes técnicas para la evaluación de los riesgos asociados a los procesos
de producción, por ejemplo:
AMEF (Análisis de modo y efecto de la falla)
AMEFC (Análisis del efecto y criticidad del modo de falla)
HACCP (Análisis del daño y puntos críticos de control)
HAZOP (Análisis de peligro y operabilidad)
Control del riesgo (Estrategias de mitigación de riesgos): Queda a criterio de la
empresa el tomar acciones para reducir y/ó aceptar el riesgo. El propósito principal del
control del riesgo es reducirlo a niveles aceptables. Dependiendo del nivel de riesgo, se

deben aplicar estrategias en escala significativa. En esta etapa entra en juego el costo
beneficio sin perder de vista el objetivo principal que es cuidar el riesgo al paciente.
Para cualquier tipo de acción derivada del análisis de riesgos, es necesario plantear
acciones, responsables, fechas compromiso y fechas de cumplimiento.
Comunicación del riesgo: Se hace especial énfasis en la verificación constante (a
largo plazo) de los resultados obtenidos. No basta con establecer acciones sobre el
saber que se tiene un riesgo, es necesario plantear constantemente acciones de mejora
considerando resultados de implementación y cambios regulatorios ó tecnológicos, con
lo cual, se debe plantear un nuevo análisis de riesgos como ciclo de vida 7,8,9 .
AMEF, es la técnica utilizada por la empresa para la administración de riesgos. Con
ésta técnica, se plantean las etapas del proceso para la identificación, evaluación,
priorización y reducción de fallas potenciales.
La tabla 1, muestra las matrices de evaluación en escala dependiendo del grado de
severidad, probabilidad de ocurrencia y probabilidad de detección, con ello, se plantea
el análisis de modo y efecto de la falla de acuerdo a lo descrito en el esquema 4. Esto
será el primer paso previo a la elaboración de los protocolos para la validación y/o
calificación de la planta Betalactámica.
En dicho esquema, se ha representado cada una de las etapas de un proceso de
fabricación de suspensiones, se ha determinado el modo de falla, se ha calculado el
IPR y se han propuesto acciones recomendadas por prioridad, así como el responsable
de cada actividad, dependiendo del impacto el cual para mayor visualización están
clasificados en impacto directo, impacto indirecto y no impacto. Los tiempos propuestos
deberán ser evaluados en conjunto entre el grupo multidisciplinario involucrado en la
actividad verificando que estos sean alcanzables, ya que de ellos dependerán las
fechas de cumplimiento.
Una vez cerrado, se deberá firmar por el equipo, se dará una conclusión y se dará
seguimiento para el planteamiento de mejoras continuas mediante un nuevo análisis.

Matriz de evaluación para el daño
Efecto SEVERIDAD (S) Puntos
Catastrófico
Mayor
Moderado
Menor
Aplica cuando un modo de falla potencial afecta la calidad del producto, sistema, seguridad
del operador ó para el equipo además involucra el incumplimiento de regulaciones
gubernamentales.
Interrupción importante en la línea de producción, se corre el riesgo de desperdiciar el
100% del producto, pero no ocasiona daño para el cliente y no amenaza la seguridad del
operador ó del equipo.
Interrupción menor en la línea de producción, se corre el riesgo de desperdiciar una parte
de la producción, el proceso continúa aún cuando el nivel de desempeño disminuye.
El producto funciona pero se corre el riesgo de retrabajar una parte o el 100% de la
producción.
5
4
3
2
Insignificante No tiene efecto 1
Matriz de evaluación para la probabilidad de ocurrencia
Ocurrencia PROBABILIDAD/OCURRENCIA Puntos
Muy alta La falla es casi inevitable. Cada vez que se fabrica, usa, analiza etc. 5
Alta Generalmente se asocia con procesos similares que han fallado con frecuencia 4
Moderada
Generalmente se asocia con procesos similares a los previos que han fallado
ocasionalmente
3
Baja Fallas asociadas con procesos casi idénticos 2
Remota La falla es poco probable. Nunca se han asociado fallas con procesos casi idénticos. 1
Matriz de evaluación para la probabilidad de detección.
Detección Probabilidad de Detección Puntos
Incertidumbre
absoluta No se conocen controles disponibles para detectar el modo de falla 5
Muy remota Muy remota posibilidad de que los controles actuales detectarán el modo de falla- 4
Moderadamente
alta
Moderadamente alta la posibilidad de que los controles actuales detectarán el modo
de falla 3
Alta Igual que el anterior, pero con alta probabilidad 2
Casi cierta
Casi con certeza los controles actuales detectarán el modo de falla. Como son los
controles de detección confiables con procesos similares.
1
Tabla 1. Matriz de evaluación de riesgos

ANÁLISIS DE MODO Y EFECTO DE LA FALLA
PROCESO: FABRICACIÓN DE SUSPENSIONES PLANTA PRODUCTIVA: ANTIBIOTICOS BETALACTÁMICOS CÓDIGO AMEF: VB-08-001
FECHA DE ELABORACIÓN: 30 DIC 09
REVISIÓN: 00
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ETAPA
Modo de falla
potencial
Efecto
(consecuencia)
S
Causa/Mecanismo de la falla
potencial
O
Controles actuales para su
detección
D
I
P
R
Acciones recomendadas
Responsable
Fecha Compromiso
Fecha de
cumplimiento
Documentacion
incompleta o
incorrecta
Retrasos en la recepción y en la inspección 2 Falta de verificación por parte del
proveedor
3 PNO´s para recepción 1 6 NA NA
RECEPCION
Fabricante o
proveedor no
autorizado
Rechazos por NO cumplimiento de especificación
en insumos
4
Falta de control en el catálogo de
proveedores aprobados
3
PNO´s para recepción, catalogo de
proveedor-fabricante protegido
2 24
RU´s para ligar ordenes de compra con
proveedores y fabricantes autorizados
Compras/Planeación
verificación por una segunda persona
SURTIDO
Cantidades e
identificaciones de
insumos incorrecta
Composición de fórmula incorrecta
4
Basculas y balanzas no calibradas
3 Etiquetas de cal.vigentes 1 12
Evidencia documentada de surtido de
materiales (tickets de peso, boletas de
surtido, evidencia de verificación)
Almacén
Identificación incorrecta de insumos
PNO´s surtido y boletas de surtido
DISPENSADO
Falta de verificación
de pesado e identidad
de materias primas
Secuencia de
dispensado incorrecta
producto rechazdo por no cumplir con
especificación
Falta de supervisión y cumplimiento a Se cuenta con una tabla de secuencia
las actividades en el procedimiento de de dispensado para cada PM
manufactura (PM),
5 2
1 10
Procedimiento de manufactura no Se cuentan con procedimientos
actualizado
vigentes y autorizados, así como con
personal capacitado
Validar todos los productos y actualizar los
PM
Validación/Producción
modificación a la receta, debido a que
se cuenta con una sola clave de
acceso al mezclador
4
Verificación por una segunda persona,
sin embargo, esto no asegura el
control al 100%
4 80
Generación de claves de acceso en el
mezclador y verificarlo mediante calificación
del equipo y validación del proceso
Producción/Validación
Tiempo de mezclado
incorrecto
5
tiempo no optimizado 3
Mezclado a tiempos establecidos por
Producción
4 60
En el caso de productos nuevos que no
cuenten con un tiempo optimo de mezclado,
se deberá esperar resultados químicos para
que puedan pasar a la siguiente etapa.
Producción/Validación
MEZCLADO
Producto rechazado por mezcla no homogénea
Tiempos de residencia no validado 3
Tiempos de residencia establecidos
por historicos en PM
3 45
Validar tiempos de estancia para todos los
productos y actualizar PM
Producción/Validación
Capacidad de BIN
incorrecto
4
Falta de optimización de capacidad de
BIN
Densidad aparente del azucar no
conotrolada
1 Modificación en los tamaños de lote 12
3
No se ha considerado la densidad del
3 asúcar como una especificaión de
36
materia prima
Validar todos los productos y actualizar los
PM
Verificar cumplimiento e incluir como parte de
la especificacion de materia prima.
Producción/Validación
Unidad de Calidad
Velocidad de llenado
incorrecta
Variación en pesos 2
Que la velocidad no sea considerada
crítica como variable en el proceso
1
Se ha establecido en el PM la
velocidad de llenado y verificación de
peso cada media hora
1 2 NA NA
Tiempo de llenado
incorrecto
Segregación de componentes de la formula 4
Paros prolongados en la etapa de
llenado
3
En los Procedimientos de Fabricación
se establece un tiempo efectivo
máximo de llenado, basado en
estudios de validación
1 12
Evaluar tiempos de llenado acumulativos en
cada proceso durante la validación del
proceso
Validación
LLENADO
Llenado fuera de
especificaciones
Dosificación incorrecta , producto rechazado
4
programación incorrecta de los pesos
en el PLC
Tara incorrecta de la bascula durante
el llenado
Verificación del supervisor y
aseguramiento de calidad antes de
iniciar con el proceso de llenado
1 1
4
NA
NA
NA
NA
Balanza rechazada ó fuera de
vigencia de calibración
Seguimiento al programa de
calibración y a lso resultados
obtenidos
NA
NA
DETECCIÓN DE METALES
(Cuando aplica)
Producto con
presencia de metales
Producto rechazado
4
Sensibilidad del detector incorrecta
1
Realización de prueba de desafio al
inicio, medio y final del proceso.
Verificación por parte del supervisor
del área
Detector de Metales calificado y
aprobado acorde al programa de
calificación
1 4 NA NA
1 4 NA NA
Falta de control de proceso de
engargolado
1 Pruebas de torque cada media hora 1 4 NA NA
ENGARGOLADO (Cuando aplica)
Frascos no cerrados
herméticamente
Paro de línea por hermeticidad rechadaza en la
prueba
4
Equipo no calificado 1
Equipo calificado y aprobado acorde al
programa de calificación
1 4 NA NA
Mantenimiento preventivo fuera de
vigencia
1
Etiqueta de vigencia de mantenimiento
preventivo basados en el seguimiento
al programa establecido
1 4 NA NA
Velocidad inadecuada
Altura incorrecta de la etiqueta, por lo tanto
volumen fuera de limites
3
Que la velocidad no sea considerada
crítica como variable en el proceso
1
Se ha establecido en el PM la
velocidad de llenado y verificación de
volumen al inicio, medio y final del
proceso
1 3 NA NA
Sentido del
embobinado
incorrecto
Retrasos de proceso 1
falta de control por parte del
proveedor
3 Inspección de los materiales recibidos 2 6 NA NA
ETIQUETADO
Lote y fecha de
caducidad incorrecto
El material no
corresponde al
producto
Rechazo y/o retiro del producto 4
Rechazo y/o retiro del producto
4
Falta de verificación de codificado
1
correcto
Equipo no calificado 1
Mal funcionamiento de sensores 1
Inspección por parte de Producción y
Calidad antes de iniciar con la
actividad de etiquetado
Equipo calificado y aprobado acorde al
programa de calificación
Pruebas de desafío al lector de código
de acuerdo al procedimiento de
fabricación al inicio, medio y final del
proceso
1 4 NA NA
1 4
NA
NA
Etiqueta No alineada Variación en el volumen, fuera de especificación 2 La deformidad del frasco en la base 1
Control en proceso para prueba de
volumen inicio, medio y final del
proceso e inspección por atributos por
parte de Control de Calidad
1 2 N/A N/A
Velocidad inadecuada
Paros constantes en la línea por defectos en el
proceso de encartonado
3
Que la velocidad no sea considerada
crítica como variable en el proceso
1
Se ha establecido en el PM la
velocidad de llenado y verificación de
volumen al inicio, medio y final del
proceso
1 3 NA NA
ENCARTONADO (Cuando aplica)
Lote y fecha de
caducidad incorrecto
El material no
corresponde al
producto
Rechazo y/o retiro del producto 4
Falta de verificación de codificado
correcto
Equipo no calificado
Mal funcionamiento de sensores
1
Inspección por parte de Producción y
Calidad antes de iniciar con el proceso
de encartonado
Pruebas de desafío al lector de código
de acuerdo al procedimiento de
fabricación
1 4 NA NA
1 4 NA
NA
Rechazo y/o retiro del producto
4 1
Falta de lector de codigo farmaceutico
Inspección por atributos por control de
calidad y verificación en linea por
producción
2 8 NA NA
Esquema 3. Análisis de riesgos para la fabricación de suspensiones

EQUIPO DE TRABAJO:
NOMBRE FIRMA FECHA
Gerencia 1
Gerencia 2
CONCLUSIÓN: El protocolo de validación de procesos para el caso de
suspensiones, deberá estar enfocado en atacar los puntos primeramente de
impacto directo (mayor a 63), y posteriormente las de impacto indirecto (9-63),
dejando de lado las de no impacto. Ésto, mediante pruebas ó retos
considerando las observaciones de la columna 10 (acciones recomendadas).
En este caso, el enfoque se deberá realizar atacando de manera crítica la
actividad de mezclado, que es en la etapa en que se encontró mayor impacto.
Químico de Validación
Jefatura 1
CLASIFICACIÓN DE IMPACTO DE RIESGO
Jefatura 2
Dirección de Planta
No impacto (menor a 9)
Prioridad: Baja
Responsable sanitario
Impacto Indirecto (9-63)
Prioridad: Media
Impacto Directo (Mayor a 63)
Prioridad: Alta
Esquema 3. Análisis de riesgos para la fabricación de suspensiones

11.7 GENERACIÓN DE PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN
Las actividades de validación en campo, dependen de la elaboración previa de los
protocolos de validación.
Los protocolos describen de manera detallada los pasos a seguir durante la ejecución
de las actividades mencionadas, a partir del cual, se generará un reporte en el que se
establecerá la condición final del proceso, equipo, sistema crítico del que se trate,
otorgándole el estatus de APROBADO o RECHAZADO.
11.7.1 CONTENIDO MÍNIMO PARA UN PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
El siguiente esquema muestra el contenido mínimo para un protocolo de validación:
PROTOCOLO PARA
CALIFICACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS/
EQUIPOS/ÁREAS
PROTOCOLO PARA
VALIDACIÓN DE PROCESOS
Objetivo
Alcance
Frecuencia
Responsabilidades
Introducción
Antecedentes
Descripción del sistema/equipo/área
Desarrollo de la calificación
Control de cambios y manejo de desviaciones
Criterios de aceptación
Documentos de referencia
Histórico de cambios
Anexos
Objetivo
Alcance
Frecuencia
Responsabilidades
Introducción
Antecedentes
Evaluación retrospectiva
Descripción del proceso y diagrama de flujo
Requisitos previos a la Validación del proceso
Desarrollo de la Validación del proceso
Toma de muestras
Especificaciones del producto
Reología
Criterios de aceptación
Reporte de resultados
Control de cambios y manejo de desviaciones
Documentos de referencia
Histórico de cambios
Anexos
Esquema 4. Contenido mínimo para un protocolo de validación
11.7.1.1 PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DE PROCESOS
El siguiente desarrollo es el aplicado a un protocolo de validación de procesos, el cual
consta de:

a) Objetivo: Define el propósito que tiene la elaboración del protocolo; es necesario el
planteamiento de un propósito a partir del cual vamos a realizar la validación ó
revalidación de proceso.
b) Alcance: Indican la trascendencia que va a tener el protocolo y a que proceso va a
aplicar la ejecución del mismo.
Como ya se describió en el PVP, para el caso de validación de procesos, es necesario
contar con un protocolo de validación por producto.
c) Frecuencia: Establecer la periodicidad de la validación de acuerdo a las políticas
internas y al PMV correspondiente.
d) Responsabilidades: Importantes para que las actividades planteadas en el
protocolo se lleven a cabo de acuerdo a lo establecido en el mismo.
En este apartado se debe establecer claramente el alcance y responsabilidades de
cada área para la ejecución de las actividades de validación.
e) Introducción: Describe, de manera general el impacto de la validación sobre los
procesos de producción y el producto involucrado.
f) Antecedentes: Este apartado solo aplica para revalidación del proceso y detalla el
estatus de la validación del producto desde que fue validado en las áreas y equipos
correspondientes ó se justifica algún cambio crítico que puediese afectar la calidad del
mismo.
g) Evaluación retrospectiva: Como parte de la revalidación, se debe realizar una
revisión retrospectiva en base a los parámetros de validación originales, evaluando
mediante análisis de tendencias el comportamiento del proceso. Los datos, serán
tomados del reporte de la revisión anual del producto (RAP), dando así seguimiento a
una sola corrida del producto en planta.
En el caso de que no se cuente con la revisión periódica del producto sujeto de estudio,
la revalidación deberá realizarse en tres lotes consecutivos de producción.

h) Descripción del proceso y diagrama de flujo: De manera conjunta con el
diagrama de flujo, muestra las etapas de fabricación del producto.
El diagrama 8, es un diagrama de flujo aplicado a formas farmacéuticas sólidas orales
(cápsulas)
i) Requisitos previos a la validación de procesos: En este apartado se verifica la
evidencia de la documentación y condiciones necesarias para iniciar la validación de
proceso, considerando como mínimo los siguientes puntos ya que estos depende de la
complejidad del mismo proceso:
i-1) Verificar que el procedimiento de manufactura se encuentre vigente y
aprobado
Uno de los documentos más importantes a seguir durante la validación del proceso, es
sin duda el procedimiento de fabricación, en el cual se establecen todas las condiciones
y pasos a considerar desde el surtido de materias primas, hasta la etapa de
acondicionado.
i-2) Calificación de áreas de fabricación vigentes
La calificación de áreas, se realiza en base a lo descrito en el PVA, en el cual establece
los puntos más relevantes, así como la frecuencia de calificación. El esquema 5,
representa los aspectos a calificar y a considerar durante la elaboración de protocolos
para áreas asépticas y no asépticas. Se podrá observar, que el análisis de riesgos, es
el enfoque dado en todos los protocolos de validación y en cada etapa de calificación.

Diagrama 8. Diagrama de flujo de proceso para X cápsulas 500 mg

CALIFICACIÓN DE ÁREAS
• CALIFICACIÓN DEL DISEÑO
Reporte documental de:
Planeación
Requerimientos de usuario
Especificaciones funcionales
Especificaciones de diseño
•MANTENIMIENTO DEL ESTADO VALIDADO
oConsiderar en casos de:
• CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN
Verificación de documentación contra lo existente
físicamente (planos, diagramas, hojas técnicas,
servicios, etc)
Calibraciones
Verificación de la instalación de áreas (servicios y
condiciones adecuadas para poder operar en
cumplimiento con los requerimientos normativos
Programas de mantenimiento, PNO´s
Planos (arquitectónicos, clasificación de áreas,
servicios, presiones diferenciales, flujo de
personal, flujo de materiales, localización de
equipos, sistemas críticos)
•CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN Y DESEMPEÑO
oPruebas operacionales como:
ANALISIS DE RIESGOS
Áreas que no hayan sufrido modificaciones
significativas
•RECALIFICACIÓN
oConsiderar en casos de:
Cambios que afecten la calidad del producto
Cambios que afecten la funcionalidad de las áeras
Establecer alcance de una recalificación dependiendo
del cambio
Temperatura y % Humedad relativa a nivel de áreas
Cambios de aire por hora
Presión diferencial entre áreas
Partículas viables y no viables estático y dinámico
Partículas línea base (conteo de partículas a nivel de
filtros de alta eficiencia HEPA)
Velocidad de flujo en filtros HEPA
Pruebas de integridad y patrón de flujo en filtros
HEPA
Esquema 5. Consideraciones para la elaboración de protocolos de calificación de áreas
CALIFICACIÓN DE
SISTEMAS CRÍTICOS
• CALIFICACIÓN DEL DISEÑO
Reporte documental de:
Planeación
Requerimientos de usuario
Especificaciones funcionales
Especificaciones de diseño
• CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN
Verificación de documentación contra lo existente
físicamente (planos, diagramas, dibujos,
servicios, etc)
Calibraciones
Verificación de la instalación (lista de equipos y su
identificación, lubricantes, refacciones, materiales en
contacto con el producto, filtros, puntos de uso,
aislamientos, pasivaciones, pendientes,)
Programas de mantenimiento, PNO´s
Verificación de condiciones ambientales
Verificación de condiciones de seguridad e higiene
laboral
Planos (Por sistema)
ANALISIS DE RIESGOS
•CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN Y DESEMPEÑO
o Pruebas como:
SISTEMA DE AIRE ACONDICIONADO
Temperatura y % Humedad relativa a nivel de áreas
Cambios de aire por hora
Presión diferencial entre áreas
Partículas viables y no viables estático y dinámico
Partículas línea base (conteo de partículas a nivel de
filtros de alta eficiencia HEPA)
Velocidad de flujo en filtros HEPA
Pruebas de integridad y patrón de flujo en filtros
HEPA
Evaluaciones de peores casos
SISTEMA DE AIRE COMPRIMIDO
Determinación de hidrocarburos
Determinación de humedad
Determinación de partículas viables y no viables
Punto de rocío
SISTEMA DE AGUA
Determinación de límites fisicoquímicos
Determinación de límites microbiológicos
•VAPOR PURO
Determinación de límites fisicoquímicos
Determinación de límites microbiológicos
•MANTENIMIENTO DEL ESTADO VALIDADO
oConsiderar en casos de:
Sistemas críticos que no hayan sufrido modificaciones
significativas
•RECALIFICACIÓN
oConsiderar en casos de:
Cambios que afecten la calidad del producto
Cambios que afecten la funcionalidad de los sistemas
Establecer alcance de una recalificación dependiendo
del cambio
Esquema 6. Consideraciones para la elaboración de protocolos de calificación de sistemas
críticos

i-3) Calificación de sistemas críticos vigentes
La calificación de sistemas críticos, se realiza en base a lo descrito en el PVSC, en el
cual establece los puntos más relevantes, así como la frecuencia de calificación. El
esquema 6, representa los aspectos a considerar durante la elaboración de protocolos
para los diferentes sistemas críticos.
Para la calificación de áreas se contemplan pruebas que son comunes con la
calificación del sistema de aire acondicionado, ya que el objetivo primordial, es evaluar
las condiciones que se han diseñado en la planta Betalactámica para el control del
medio ambiente y superficies que nos permitan evitar contaminaciones cruzadas entre
productos, como la contaminación por partículas microscópicas suspendidas en el aire,
que pueden desplazarse a gran distancia transportando además con ellas
microorganismos en su superficie.
Por ello, se realizan las pruebas mencionadas anteriormente, asegurando en la
calificación del diseño e instalación, la existencia de la documentación que respalda el
cumplimiento de los requerimientos de usuario. Con ello tenemos como parte de las
pruebas más relevantes:
Monitoreo de temperatura y % HR (Humedad relativa) 10
El asegurar estas condiciones, depende en gran medida de la mezcla de aire fresco y
aire de retorno acondicionado termohigrométricamente en la Unidad Manejadora de
Aire, cuyas características se describen en la figura 6 del PMV.
Estas condiciones se logran gracias a la actuación de válvulas de regulación de agua
helada y vapor en serpentines de enfriamiento y calefacción y humidificadores en ducto
de la manejadora antes del ingreso del aire a la planta.
El monitoreo se realiza utilizando probetas para temperatura y %HR calibradas,
definiendo estratégicamente la zona a monitorear, siendo entre los puntos elegidos la
altura de trabajo de cada cubículo:

multimetro
Sonda de T° y %HR
Fig. 13. Instrumento para monitoreo de
T° y %HR
Fig 14. Monitoreo de T° y %HR
Medición de cambios de aire por hora (CA/H) 10
La calidad del aire dentro de la planta, depende de las actividades a la que esté
destinada cada área. La velocidad y caudal de aire entregado a cada cubículo, debe ser
el necesario para poder cumplir con los requisitos de diseño con apego a lo descrito en
las políticas del grupo y a la normatividad vigente.
El número de recambios de aire dentro del área, asegura que las condiciones se
mantendrán dentro de especificaciones por tiempos prolongados.
Anteriormente, se destinaba demasiado tiempo para dicho cálculo por cubículo
mediante la utilización de anemómetros para medir la velocidad de aire de entrada en
cada difusor en diferentes puntos del mismo y posteriormente, mediante fórmulas,
calcular el volumen final y posteriormente realizar el cálculo de CA/H.
SONDA DE MUESTREO
DIFUSOR DE AIRE
TECLAS DE FUNCIÓN
FLUJO DE AIRE
PANTALLA DIGITAL
SONDA DE MUESTREO
Fig. 15. Instrumento para monitoreo de
velocidad de aire para CA/H
Fig. 16. Medición de velocidad de aire en m/s mediante la
utilización de anemómetros de veleta
Ahora, con la adquisición de balómetros (el multímetro para medición de T° y %HR es
el mismo), la optimización de tiempos y el cálculo con un margen de error mucho
menor, se ha visto considerablemente mejorado. El balómetro mide el aire que entrega
cada difusor y mediante corrección a la altura sobre el nivel del mar, calcula el volumen

de entrada. En este caso, solamente es necesario obtener los cambios de aire por hora,
dividiendo el volumen total de aire de entrada, entre el volumen en m 3 del cubículo.
Fig. 17. Medición de volumen en metros cúbicos por hora (MCH) con balómetro
Presión diferencial entre áreas 10 .
La principal finalidad de contar con el equilibrio adecuado de presión diferencial entre
áreas, es evitar contaminaciones cruzadas entre productos fabricados en líneas
diferentes pero que tienen algún acceso, pasillo ó cubículo que puede ser común entre
ellas.
Junto con ello, se logra el concepto de autocontención de la planta, lo que significa que
el aire dentro de ella, será contenido evitando mandar partículas de producto
betalactámico al exterior.
La regulación de las presiones diferenciales, se logra mediante el equilibrio entre el aire
de suministro y el aire extraído de cada cubículo.
El principio, es mantener:
- Las zonas de mayor limpieza con una presión positiva (del cubículo hacia afuera)
CLASE A
PUERTA
CLASE B
CLASE B
PUERTA
Figura 18.Sentido de flujo y presión diferencial positiva
- Las zonas con fabricación de principio activo diferente mientras trabajan a la vez, con
una presión negativa (aire hacia adentro del cubículo).

CUBÍCULO 1 CUBÍCULO 2
CLASE D
CLASE D
PUERTA
PUERTA
CLASE D
PASILLO
Figura 19.Sentido de flujo y presión diferencial negativa por cubículo
- Pozos (Evitan la salida ó ingreso de partículas de un área hacia otra)
CLASE D
AREA COMUN
PUERTA
PUERTA
CLASE E
ESCLUSA
CLASE E
ESCLUSA
CLASE F
PASILLO
Figura 20. Pozos
La presión diferencial se mide generalmente en cada puerta, el cuidado tanto para
presión diferencial como para los cambios de aire por hora, es mantener las puertas
cerradas para evitar falsos negativos durante la medición, considerando que el aire no
es estático.
PUERTA DE ACCESO
MULTIMETRO
PUERTO DE MEDICIÓN
Figura 21. Medición de presiones diferenciales
Para ello, hemos utilizado el mismo instrumento que el que se usa para medir T° y
%HR, así como cambios de aire por hora. Es un multímetro que además de ello, nos ha
permitido calcular el volumen de aire suministrado por manejadora, mediante la
utilización de un accesorio con el que cuenta el instrumento.

Figura 22. Multímetro con accesorios para
medición de velocidad de flujo
Figura 23. Medición de velocidad de flujo
Esto ha disminuido costos a la empresa de manera significativa, ya que las actividades
ya no se hacen por tercería, ahora, se realizan de manera interna.
Partículas viables y no viables
El aire atmosférico, contiene una mezcla compleja de partículas y fibras en suspensión
(partículas minerales y orgánicas, fibras naturales y sintéticas, gases, líquidos en
suspensión, polen, microorganismos, etc) 11 .
Para que pueda ser inyectado a las áreas de la planta, es necesario primeramente
liberar al aire de tal concentración de partículas.
Para ello, se cuenta con Unidades Manejadoras de Aire (UMAS), que es el elemento
central de los sistemas de HVAC. Con estos equipos, el aire es captado por la toma de
aire exterior para luego ser liberado de las partículas y fibras (polvo grueso) por su paso
a través de un sistema de prefiltración con filtros tipo bolsa con eficiencias del 35% y del
85% (ver fig. 6 del PMV).
El aire pasa así a una tercer estación equipada con filtros tipo cartucho con eficiencia
del 98% sobre partículas de 0.5 µ para ser inyectado así a las áreas respectivas.
Para lograr una mayor eficiencia, en las áreas asépticas, se cuenta con un banco de
filtración con filtros HEPA de 99.997% de eficiencia sobre partículas de 0.3 µ y con
filtros HEPA terminales en el techo de cada cubículo con eficiencia similar.
El mantener dentro de límites la cantidad de partículas viables y no viables, es de gran
interés, ya que se pone especial atención en la protección del producto para cumplir
con las especificaciones de calidad desde el ingreso de materia prima hasta el producto
terminado.
Para lograrlo, el aire de cada cubículo es renovado (CA/H) mediante la entrada a través
de filtros ó difusores en el techo y su extracción mediante la instalación de rejillas ó

etornos bajos (llamados así por la posición cerca del suelo para conseguir un mejor
efecto de barrido por gravedad). La impulsión continua de aire filtrado limpio,
combinado con al extracción permite por simpe dilución reducir la contaminación
ambiental de las áreas.
Se pueden tener dos tipos de comportamiento ó flujo: “turbulento” ó “laminar” 11 . El flujo
laminar es un comportamiento típico en una sala aséptica en puntos de llenado de
producto.
FLUJO “TURBULENTO”
FLUJO “LAMINAR”
IMPULSIÓN DE AIRE FILTRADO
CONTROL DE
PARTÍCULAS
POR DILUCIÓN
IMPULSIÓN DE AIRE FILTRADO
CONTROL DE
PARTÍCULAS
POR BARRIDO
UNIDIRECCIONAL
EXTRACCIÓN
DE AIRE
EXTRACCIÓN
DE AIRE
Dentro de cada área, las partículas se encuentran en el aire derivado de varias
actividades como movimiento natural de personal, operación de equipos, manejo de
materiales y materias primas, etc. Esto propicia la generación de partículas no viables,
que pueden transportar en su superficie partículas viables.
La filtración de aire a las zonas de producción, permite reducir el número de partículas
en suspensión y clasificar los ambientes en función del contenido de las mismas. Ver
tablas 3 y 4
Figura 24. Tipos de flujo de aire en salas
limpias
Para el monitoreo de partículas no viables, se consideran 2 situaciones:
a) Condiciones estáticas (en reposo): Instalaciones completas, con su equipo de
producción instalado y en funcionamiento pero sin que el personal esté presente. El
número de puntos a muestrear, se calcula en base a la área (m2) 12
b) Condiciones dinámicas (en funcionamiento): En este caso, las instalaciones se
encuentran trabajando de forma y con la cantidad de personal definida.
La figura siguiente muestra el equipo utilizado para el conteo de partículas:

FILTRO DE PURGA
PROBETA
ISOCINÉTICA
TRIPIÉ DE
SOPORTE
PROBETA ISOCINÉTICA
Figura 25. Contador de partículas para la determinación de partículas no viables
Para el monitoreo de partículas viables (realizado por el departamento de
Microbiología), se utilizan tres procedimientos de manera rutinaria 6 :
c) Monitoreo por Placas por Sedimentación
d) Monitoreo por Placas de contacto
e) Muestreo de aire (centrífugo)
a b c
Figura 26. Monitoreo de partículas viables en áreas
Los medios de cultivo usados, son Agar Soya Tripticaseína y Agar Dextrosa Saboround
Pruebas a filtros de alta eficiencia (HEPA)
Los filtros de alta eficiencia, son la principal barrera para evitar contaminación por
partículas viables y/ó no viables por medio del aire de inyección, por lo cual, es
necesario asegurar que las condiciones físicas de éstos, no contribuirán a la generación
de contaminación de las áreas. Para ellos se realizan las siguientes pruebas:
a) Prueba de integridad: Mediante la utilización de gas PAO (polialfa olefina) inerte
que es impulsado al pleno del filtro mediante un generador que produce un
aerosol polidispersado y escaneado en la cara del mismo para verificar
integridad del marco, así como de la media filtrante de dicho filtro. La fuga en
media filtrante y sello. Para filtros HEPA de eficiencia del 99.99% la fuga
permitida debe ser menor a 0.01% 6,13
b) Patrón de flujo: Mediante la utilización del mismo gas, se verifica el flujo laminar
de cada filtro, tanto en filtros terminales como en campanas de flujo laminar,

éstos últimos, para asegurar la generación de ambientes controlados 14
acuerdo a la especificación descrita en la tabla 4.
de
Figura 27. Pruebas de integridad y patrón de flujo en filtros HEPA
c) Conteo de partículas no viables a nivel de filtro: El conteo de partículas a
nivel de filtro, se realiza a 15 cm de la cara del mismo 14 , el equipo utilizado para
ello, es el contador de partículas portátil. Ver figura 25.
d) Velocidad de flujo: Con la medición de velocidad de flujo, se establece el flujo
laminar ó turbulento 14 . La velocidad debe ser en cumplimiento a lo descrito en la
tabla 4. Para ello, se utiliza el accesorio descrito en la figura 23.
e) Monitoreo de partículas viables a nivel de filtro: Cuando el área llega a
presentar resultados atípicos a nivel de trabajo en cuanto a monitoreo ambiental,
superficies ó por sedimentación en áreas asépticas, la primer recomendación es
realizar el monitoreo de partículas viables por muestreo de aire a nivel de filtro
terminal. El monitoreo a nivel de filtros, en la planta, está sin embargo, dentro de
un programa de evaluaciones de manera rutinaria. El equipo utilizado para ello,
es el muestreador centrífugo de aire. Ver figura 26 inciso c.
Peores casos
Como parte de las implementaciones realizadas y en cumplimiento a la NOM-059-
SSA1-2006, se han considerado peores casos, recordando que éstos, no precisamente
inducen a fallas en el proceso ó sistema. Entre los que podemos mencionar se
encuentran:
a) Recuperación de áreas considerando cubículos con más generación de
partículas, por ejemplo, tableteado.
b) Conteo de partículas en condiciones dinámicas en una llenadora que maneja
estaciones de sopleteado y sellado, donde la cantidad de partículas es alto

c) Recuperación de caídas de presión después de apertura de varias puertas
d) Reto al tiempo en la recuperación de condiciones de presión diferencial después
de una falla eléctrica en la manejadora de aire
i-3.1 Consideraciones generales durante la calificación de sistemas críticos:
i-3.1.1 AIRE ACONDICIONADO (HVAC):
Diseño: El sistema de aire acondicionado debe estar diseñado y construido para
mantener y preservar las condiciones asépticas y/ó no asépticas dependiendo de la
clasificación en base a número de partículas.
Los sistemas de suministro de aire acondicionado no deben introducir contaminantes a
las áreas de fabricación, su diseño debe garantizar y minimizar la introducción,
generación y retención de material particulado en dichas áreas.
El sistema deberá contar con filtros y sistema de prefiltración que protejan a los filtros
de alta eficiencia de partículas de gran tamaño como hojas, insectos, polvo, etc y con
ello evitar una saturación prematura de los filtros finales 11 .
Los sistemas de HVAC deben ser diseñados, validados, operados, monitoreados y
controlados para proveer aire con la calidad requerida
Los criterios de aceptación en cada protocolo, deberán estar basados en estándares de
calidad en cumplimiento con la normatividad vigente.
El sistema de HVAC debe cumplir con las condiciones necesarias para garantizar la
calidad y seguridad de los procesos, a fin de prevenir contaminación ambiental por
partículas viables y/ó no viables, así como para evitar posibles contaminaciones
cruzadas.
El sistema debe tener extracción de aire con filtración grado HEPA para evitar la
emisión de contaminantes penicilínicos al exterior.
La calidad del aire suministrado a las áreas dónde se fabrican productos farmacéuticos
no estériles debe cumplir con los estándares ambientales indicados en la Tabla 3.
La calidad del aire suministrado a las áreas que son utilizadas para la fabricación de
productos estériles debe cumplir con los estándares ambientales indicados en la Tabla
4.
El funcionamiento adecuado de un sistema de tratamiento de aire, reposa sobre un
delicado equilibrio de flujos y volúmenes de aire, de ahí que su regulación y monitoreo

se vuelven críticas primeramente por el tipo de producto que se maneja en la planta,
por lo cual, éste sistema, tiene un control automatizado y registro de datos con alarmas
para los parámetros considerados críticos (temperatura y %HR, CA/H, presiones
diferenciales). El sistema de control, opera gracias a la información obtenida de los
diferentes instrumentos de medición, de ahí, el seguimiento de éstos instrumentos
mediante un programa efectivo de calibración 11 .
i-3.1.2 AREAS*
Las instalaciones deben ser apropiadas en tamaño, diseño, equipo, construcción y
localización para facilitar la limpieza, mantenimiento y operaciones adecuadas.
El diseño debe considerar los requerimientos de construcción, ambientales, seguridad y
BPF.
La construcción debe tener un diseño que asegure el acceso controlado del personal a
las áreas de almacenamiento, producción, acondicionamiento y control de calidad y
éstas no deben ser usadas como vía de paso para el personal y materiales
Las dimensiones de las diferentes áreas deben estar en función de la capacidad de
producción, de los equipos, de la diversidad de productos y tipo de operaciones a las
que se destine cada una.
Debe existir una lista de las áreas que incluya sus especificaciones dependiendo de los
procesos y productos.
Las áreas de producción, muestreo, pesadas, envasado y todas aquellas donde se
encuentren expuestos componentes y producto a granel deben contar con:
a) Acabados sanitarios
b) Inyección y extracción de aire que permita un balanceo adecuado de presiones
diferenciales que eviten la contaminación del producto.
c) Indicadores de presión diferencial fijos.
d) Deben tenerse clasificadas las áreas de fabricación con base en la calidad del
aire.
e) Debe existir una lista de las áreas que incluya sus especificaciones dependiendo
de los procesos y productos.
*Considerado en este punto por el tipo de pruebas que se realizan y que son comunes con el sistema de aire acondicionado

f) Las instalaciones de ductos de los sistemas de aire, líneas de energía eléctrica y
otros servicios inherentes a las áreas de producción y acondicionamiento deben
encontrarse ocultas o fuera de éstas. Su ubicación y diseño debe ser tal, que
permita su mantenimiento.
g) Se debe contar con tomas identificadas de los sistemas críticos aplicables.
h) Las lámparas de las áreas de producción deben estar diseñadas y construidas
de tal forma que eviten la acumulación de polvo y permitan su limpieza. Deben
contar con cubierta protectora lisa.
i) Las áreas betalactámicas de producción, muestreo, pesadas, envasado primario
y todas aquellas donde se encuentren expuestos componentes, productos y sus
servicios inherentes (particularmente los sistemas de aire), deben ser
completamente independientes y autocontenidas.
j) Las condiciones de trabajo (temperatura, vibraciones, humedad, ruido, polvo), no
deben perjudicar al producto ni al operador, directa o indirectamente.
k) Las áreas de producción donde se generen polvos deben contar con sistemas de
recolección y procedimientos para la disposición final de los polvos colectados.
l) Las tuberías fijas deben estar identificadas, en base al código de colores de la
norma correspondiente vigente.
m) El sistema de suministro de agua potable debe estar diseñado de tal forma que
se mantenga la alimentación bajo presión positiva continua en un sistema de
tuberías integro, que prevenga una posible contaminación de un producto.
n) Si los drenajes están conectados directamente a una coladera o alcantarilla,
debe tener una trampa o algún dispositivo que prevenga contra-flujo y
contaminación.
o) Las áreas de mantenimiento localizadas en el interior de las áreas de fabricación
deben cumplir con las mismas condiciones aplicables al área que corresponda.
p) Cualquier instalación usada en la fabricación de los productos debe estar incluida
en un programa de mantenimiento para conservarse en buen estado.
q) Se debe contar con procedimientos efectivos de limpieza para prevenir la
acumulación de contaminantes en la superficie de acuerdo a la clasificación del
área.

) Debe proveerse un sistema de ventilación, calefacción y enfriamiento en todas
las áreas. La filtración del aire debe ser controlada, para las actividades
desarrolladas en cada área. El monitoreo del comportamiento debe incluirse en
el diseño tanto como sea apropiado para el uso de la instalación (Ej.: Mapeo de
temperatura controlada de almacenes).
s) Todas las áreas de fabricación, deben ser identificadas y etiquetadas
individualmente con un código de identificación.
Referencia NOM-059-SSA1-2006
i-3.1.3 AGUA Y VAPOR 1,4
a) Los sistemas de suministro de agua purificada por desmineralización, agua WFI
y vapor limpio deben ser diseñados para generar agua/vapor que cumplan con
las especificaciones establecidas.
b) Los sistemas deben estar diseñados para proteger el agua ó vapor de cualquier
contaminación química o microbiológica (proliferación de microorganismos):
No deben existir piernas muertas en el sistema de distribución de agua (loop).
El sistema de distribución de vapor debe ser diseñado para un drenado
adecuado del vapor condensado.
Todas las superficies de contacto, incluyendo tanques, tubería y equipo
relacionado deben ser de material sanitario para proteger y mantener la calidad
del agua ó vapor.
Las válvulas, bombas y conexiones que contenga en el sistema deben tener
acabado sanitario. Donde se realice un control microbiológico no se debe usar
válvulas de bola, es importante usar válvulas de diafragma donde sea posible.
Los tanques de almacenamiento de agua purificada por desmineralización ó WFI
deben tener filtros de venteo hidrofóbicos de alta eficiencia para la retención de
partículas y microorganismos. Debe realizarse la prueba de integridad de manera
rutinaria a los filtros de venteo 15 .
Toda la tubería del sistema debe tener una pendiente apropiada para permitir al
100% el drenado del agua por los puntos de uso.
c) Los sistemas de agua deben ser sanitizados a través de calor o tratamientos

químicos.
Cuando se emplea un tratamiento químico como agente sanitizante, se debe
realizar y documentar las pruebas para determinar los residuos del agente.
El agua debe cumplir con las especificaciones establecidas para residuos del
agente sanitizante antes de liberar al sistema para su uso.
d) Los sistemas de suministro y distribución de agua purificada y vapor limpio deben
ser validados, operados, controlados y monitoreados para cumplir con la calidad
requerida.
Los puntos de uso deben ser identificados, indicando el contenido y el sentido de
flujo.
Debe documentarse y aprobarse una descripción del sistema, deben existir
planos “as built (como se construyó)” y planos actualizados que incluyan todos
los equipos, puntos de uso, localización de instrumentos y puntos de muestreo.
Deben existir procedimientos de operación y mantenimiento de cada sistema,
que incluyan aspectos importantes como el arranque, el paro, la regeneración, la
limpieza/sanitización y el mantenimiento/pruebas a filtros.
Cada sistema debe contar con un programa de mantenimiento preventivo. Se
debe documentar todos los servicios realizados a los mismos.
e) Los monitoreos químicos y microbiológicos de los sistemas de suministro y
distribución de agua deben cumplir con los siguientes requerimientos:
‣ Puntos de muestreo establecidos e identificados en procedimientos
‣ Frecuencias de monitoreo establecidas en procedimientos
‣ Especificaciones y/o límites de alerta y acción establecidos en
procedimientos
f) El agua usada en las siguientes aplicaciones debe cumplir con los
requerimientos para agua potable:
‣ En la limpieza inicial de equipos y componentes de empaque.
‣ En la limpieza de áreas de fabricación.
‣ En la preparación de agua purificada.

g) El agua usada en las siguientes aplicaciones debe cumplir con los
requerimientos para agua purificada:
‣ En el enjuague final de contenedores.
‣ En el enjuague final de los equipos, con excepción de aquellos donde la
limpieza se realiza a través de un solvente apropiado y el proceso de
limpieza ha sido validado.
h) El agua usada como ingrediente en productos parenterales estériles, así como el
agua usada en el enjuague final (después de un proceso de lavado) de equipos o
componentes que están en contacto directo con productos usados en la
manufactura de productos parenterales estériles, debe:
‣ Cumplir con requerimientos de agua grado inyectable.
‣ Cumplir con un estándar microbiológico de no más de 10 UFC/100mL.
‣ Ser producida y distribuida usando sistemas que hayan sido diseñados,
validados, operados, monitoreados y controlados para asegurar el mínimo
riesgo de contaminación microbiológica, fisicoquímica y de endotoxinas.
i) Los puntos de uso de vapor condensado que entren en contacto directo con
algún artículo, que posteriormente este en contacto directo con productos
estériles, deben cumplir con los requerimientos para agua grado inyectable.
j) El agua potable debe cumplir con los requerimientos de agua para uso y
consumo humano, con los siguientes requerimientos microbiológicos:
‣ No más de 500 UFC/mL
‣ Ausencia de organismos coliformes totales
‣ El agua potable no debe contener contaminantes objetables, ya sean
químicos o agentes infecciosos y que no causen efectos nocivos a la
salud.
i-3.1.4 AIRE COMPRIMIDO
Los sistemas de aire comprimido, deben ser diseñados considerando lo siguiente:
Especificaciones de tubería, uniones, válvulas y materiales de construcción
Especificaciones de trampas y filtros.
Condiciones de operación y especificaciones de uso o aplicaciones.
Detalles de aire comprimido

Se debe considerar el uso de aire comprimido libre de aceite, de lo contrario,
considerar las especificaciones de los aceites usados para la lubricación del
compresor o para un componente de unión o engranaje. Si existe riesgo de
goteo en la sección del compresor, los dos deben ser grado alimenticio.
Las tuberías, válvulas, filtros y otras partes de sistemas de distribución de aire
deben ser compatibles con el aire usado y mantener la calidad del aire filtrado.
Los suministros de aire comprimido deben cumplir con los requerimientos de
calidad establecidos en la tabla 2 en los puntos de uso.
Debe existir un programa de monitoreo tanto para el contenido de límites
fisicoquímicos, como microbiológicos para asegurar la calidad del aire
comprimido con respecto a las características detalladas en la Tabla 2.
Los monitoreos a realizar, son (16,17,18,19,20) :
• Contenido de partículas no viables
• Contenido de partículas viables
• Contenido de humedad
• Contenido de aceite
• Punto de rocío
El punto de rocío, es la temperatura (a una presión constante) a la cual una
mezcla de aire y vapor de agua debe ser enfriado para convertirse en saturado.
Cuando la mezcla de temperaturas de enfriamiento está por debajo del punto de
condensación, el vapor de agua es condensado para producir un sistema de dos
fases de aire saturado y gotitas de agua libre.
Clasificación
Partículas no viables/m 3
Partículas
viables
≥ 0.5μ ≥ 5.0μ UFC/placa
Áreas asépticas 3 500 0

Tabla 3
ESTÁNDARES AMBIENTALES PARA PRODUCTOS FARMACÉUTICOS NO ESTÉRILES
Número máximo permitido de
partículas/m 3
Número máximo permitido de
partículas viables
Parámetros ambientales críticos
Clase
Diseño
Equivalencia
NOM-059-
SSA1-2006
Condiciones
Estáticas
Condiciones
dinámicas
Muestreo
de aire
Contacto Sedimentación Temperatura
% Humedad
Relativa
Cambios de
Aire/ hora
Presión diferencial
Ejemplos de procesos
≥ 0.5μ ≥ 5.0μ ≥ 0.5μ ≥ 5.0μ UFC/m 3 UFC/25 cm 2 UFC/
placa
ºC %HR CAH Pa.
100 000 E
E1
3 520 000 29 000
*No
definido
* No
definido
100 50 N/A
E2 N/A N/A 200 50 NA
18-23 30-60 ≥ 20
Una presión diferencial positiva ≥
6 Pa con respecto a áreas
adyacentes de menor
clasificación y una presión
diferencial negativa ≥ 6 Pa donde
se generan polvos con respecto a
cubículos adyacentes
Muestreo, pesado, surtido y
llenado de componentes no
estériles
(Cápsulas, grageas, tabletas,
suspensiones, jarabes, cremas
ungüentos, óticos)
Áreas de lavado, oficinas,
esclusas y pasillos dentro de
áreas productivas
Empaque secundario
S/C
F
*No
definido
* No
definido
N/A
N/A
**No
definido
** No
definido
N/A 18-26 Máx. 60 ≥ 10
Una presión negativa donde se
generen partículas con respecto a
cuartos adyacentes
Áreas técnicas dentro de
producción
S/C
*No
definido
* No
definido
N/A
N/A
**No
definido
** No
definido
N/A 18-26 Máx. 60 N/A
Una presión diferencial negativa
con respecto a las áreas de
producción y presión positiva con
respecto del medio ambiente
externo
Puentes vestidores que
comunican a los vestidores
exteriores con las áreas
productivas
Almacenes producto terminado
G
100 000 3 520 000 29 000 N/A N/A
**No
definido
** No
definido
N/A 18-23 30-60 ≥ 10
Una presión negativa ≥ 5 Pa en
áreas comunes (lavado, estufas,
almacén, esclusas) con respecto
a pasillos
Áreas comunes laboratorio de
microbiología
Una presión positiva ≥ 5en áreas
de análisis microbiológico con
respecto a pasillo
* Monitoreo de de carácter informativo
** Monitoreo microbiológico de carácter
informativo

Tabla 4
ESTÁNDARES AMBIENTALES PARA PRODUCTOS FARMACÉUTICOS ESTÉRILES
Partículas no viables/m 3 Partículas viables Parámetros ambientales críticos
Clase
Diseño
Equivalencia
NOM-059-
SSA1-2006
Condiciones
Estáticas
Condiciones
dinámicas
Muestreo
de aire
≥ 0.5μ ≥ 5.0μ ≥ 0.5μ ≥ 5.0μ UFC/m 3 UFC/
Contacto Sedimentación
25 cm 2 UFC/
placa
Temperatura
% Humedad
Relativa
Cambios de
Aire/ hora
Presión diferencial
ºC %HR CAH Pa.
Ejemplos de procesos
Preparación y llenado asépticos
100 A 3 520 20 *3 520 *20

i-4 Calificación de equipos:
La calificación de equipos se realiza en base a lo descrito en el PVP, en el cual
establece los puntos más relevantes, así como la frecuencia de calificación. El
esquema 7, representa los aspectos a calificar y a considerar durante la elaboración de
protocolos para la calificación de equipos.
CALIFICACIÓN DE
EQUIPOS
• CALIFICACIÓN DEL DISEÑO
Reporte documental de:
Planeación
Requerimientos de usuario
Especificaciones funcionales
Especificaciones de diseño
•MANTENIMIENTO DEL ESTADO VALIDADO
oConsiderar en casos de:
Equipos que no hayan sufrido modificaciones
significativas
• CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN
Verificación de documentación contra lo existente
físicamente (planos, diagramas, dibujos,
servicios, paneles de control, etc)
Calibraciones
Verificación de la instalación (identificación de equipos,
lubricantes, refacciones, materiales en
contacto con el producto, filtros, aislamientos,
componentes mayores, certificados de construcción,
servicios requeridos, )
Programas de mantenimiento, PNO´s
Verificación de condiciones ambientales
Verificación de condiciones de seguridad para el
producto y el personal
ANALISIS DE RIESGOS
•RECALIFICACIÓN
oConsiderar en casos de:
Cambios que afecten la calidad del producto
Cambios que afecten la funcionalidad de los equipos
Establecer alcance de una recalificación dependiendo
del cambio
•CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN
o Pruebas como:
Inclusión de pruebas SAT
Operación de componentes y controles de mando
Dispositivos de seguridad
Rangos de operación (evaluación, cuando aplica de los
Peores casos)
Capacitación de personal
•CALIFICACIÓN DEL DESEMPEÑO
oPruebas como:
Rangos de operación (evaluación, cuando aplica de los
Peores casos mediante la utilización de placebos ó
producto en proceso) por tiempos prolongados.
Tratamientos estadísticos
Esquema 7. Consideraciones para la elaboración de protocolos de calificación de equipos
La utilización de equipos calificados, contribuye a asegurar la reproducibilidad del
proceso. Es por ello la importancia de contar con equipos que cumplan con los
requerimientos para el fin destinado.
La terminación de una calificación operacional satisfactoria debe permitir la ratificación o
modificación de los procedimientos de calibración, operación y limpieza, la capacitación
y calificación del personal y los requerimientos de mantenimiento preventivo. Debe
permitir una “liberación” formal no sólo de los equipos, sino también de las instalaciones
y sistemas 1 .

Dentro de las pruebas a realizar durante la calificación de operación y desempeño, en la
Tabla 5 se describen ejemplos por equipo.
EQUIPO ESTUDIO ESQUEMA FRECUENCIA
Hornos de
Despirogenización
Autoclave de vapor
limpio
Campanas de Flujo
Laminar
Tableteadoras
Encapsuladoras
Bombos de
Grageado
Etiquetadoras
Emblistadoras
Cámaras de
refrigeración/
Estabilidad
Liofilizadoras
Mezcladores
Mezclador de
Lecho Fluidizado
Procesador de
Cremas
Equipos de
Bioseguridad
Perfil termodinámico, distribución de calor 3 ciclos en cámara vacía Anual
Penetración de calor/
Reto microbiológico
Perfil termodinámico, distribución de calor
Penetración de calor/
Reto microbiológico
Pruebas de Funcionalidad:
Pruebas de Integridad
Patrón de flujo
Conteo de partículas
Velocidad de flujo
Velocidad de tableteado
Dureza
Friabilidad
Peso
Inspección física del producto
Velocidad de Encapsulado
Peso
Inspección física del producto
Pesos
Velocidad de grageado
Presión de aspersión
Temperatura
Funcionalidad de recetas (cuando aplique)
Inspección física del producto
Carga
Altura (mL)
Inspección física
Velocidad de etiquetado
Reto a los sensores de presencia
Resistencia de impresión al contacto con
alcohol al 70%
Temperatura de termoformado
Temperatura de sellado
Tiempo de exposición del producto
Velocidad de emblistado
Retos a los sensores y lectores
Retos de expulsión de producto
defectuoso(cuando aplique)
3 ciclos con carga máxima
3 ciclos con carga mínima Anual
3 ciclos en cámara vacía
Anual
3 ciclos con carga máxima
3 ciclos con carga mínima Anual
Por filtro
Seguimiento a 3 lotes
Seguimiento a 3 lotes
Seguimiento a 3 lotes
Seguimiento a 3 lotes
Seguimiento a 3 lotes
Semestral
Cada tres años
Cada tres años
Cada tres años
Cada tres años
Cada tres años
Perfil termodinámico, distribución de calor Cámara vacía Anual
Perfil termodinámico, distribución de calor
Ciclo de liofilización
Prueba de estanquiedad*
Perfil térmico*
Test de funcionalidad
Humedad residual
Inspección física del producto
Ciclo de esterilización*
Velocidad de mezclado
Tiempo de mezclado
Funcionalidad de recetas (cuando aplique)
Funcionalidad de recetas
Funcionalidad del CIP
Funcionalidad de recetas
Funcionalidad del CIP
Aforo de tanques y mezclador
Pruebas de Funcionalidad
-Pruebas de Integridad
-Patrón de flujo
-Conteo de partículas
-Velocidad de flujo
Peróxido residual
Cámara con carga mínima y
máxima
3 lotes
Seguimiento a 3 lotes
Seguimiento a 3 lotes
Seguimiento a 3 lotes
Anual
Cada tres años
* Anual
Cada tres años
Cada tres años
Cada tres años
1 prueba Semestral
Tabla 5. Ejemplos de pruebas a realizar durante la calificación de equipos

i-5 Calibración de instrumentos:
Esta actividad se debe cumplir basados en lo descrito en el punto 12 del PMV.
La calibración está presente como apoyo a todas las etapas del proceso (ver esquema
8), ya que en cada etapa, participa por lo menos un instrumento de medición el cual
debe estar calibrado con estatus de aprobado. El rechazo de un instrumento, deberá
desencadenar una investigación retrospectiva y evaluar el posible efecto en los
productos involucrados desde la calibración anterior dependiendo de su grado de
criticidad.
ETAPA DEL PROCESO
INSTRUMENTO USADO
SURTIDO
Básculas
Balanzas
Transmisores de T° y %HR
Transmisores de Presión diferencial
DISPENSADO
Básculas
Transmisores de T° y %HR
Transmisores de Presión diferencial
Manómetros
MEZCLADO
Transmisores de Presión diferencial
Transmisores de T° y %HR
ENCAPSULADO/TABLETEADO
Balanzas
Manómetros
Transmisores de Presión diferencial
Transmisores de T° y %HR
EMBLISTADO
Pirómetros Manómetros
Transmisores de Presión diferencial
Transmisores de T° y %HR
Esquema 8. Instrumentos usados en una línea de cápsulas
Los instrumentos utilizados en el monitoreo y control de los parámetros críticos del
proceso deben ser calibrados e inspeccionados, de acuerdo con un programa escrito
diseñado para asegurar su funcionamiento. El control de los instrumentos debe estar
documentado para evitar posibles omisiones de calibración. Las operaciones de
calibración e inspección deben documentarse considerando lo siguiente:
Debe quedar establecida la frecuencia de calibración, métodos de calibración, límites
aprobados para exactitud y precisión así como la identificación del instrumento, estos
puntos deben estar descritos en un procedimiento.
El control de las etiquetas de calibración debe establecerse en un procedimiento y éstas
deben ser resguardadas.

Los registros de calibración deben ser resguardados y controlados.
En el caso de que la calibración de equipos o instrumentos se realice por un tercero,
éste deberá cumplir con lo establecido en la normatividad correspondiente 1
i-6 Verificación de especificaciones de producto en proceso y producto terminado
Esta parte es fundamental, ya que formará parte de los criterios de aceptación para la
aceptación ó rechazo mediante la validación del proceso correspondiente. Estas
especificaciones deberán estar vigentes y autorizadas antes de comenzar con las
actividades de Validación.
i-7 Verificación del número de registro sanitario del producto y la fórmula unitaria
o porcentual
El producto deberá contar con el registro sanitario y fórmula unitaria vigente. Esto nos
servirá para verificar las cantidades por materia prima durante el surtido y la etapa de
dispensado.
i-8 Verificar que el método analítico se encuentre validado y en estatus vigente
Los métodos analíticos que no sean farmacopeicos deben ser validados de acuerdo a
un protocolo aprobado y que sean utilizados para evaluación de producto a granel, en
proceso y terminado así como validaciones. 1
i-9 Verificar la capacitación del personal involucrado vigente
Sólo personal capacitado podrá participar en actividades de Validación, como se
describe el punto 15 del PMV
I-10 Verificar la aprobación de proveedor de activos y excipientes
Las materias primas sólo deberán adquirirse mediante proveedores aprobados.
Cuando exista cambio de fabricante de alguna de las materias primas, deberá
considerarse la revalidación del proceso en cuestión.
El cambio en el fabricante de principio activo, repercute en una revalidación de manera
directa.
Para el caso de procesos para la fabricación de productos estériles, se deberá
considerar lo siguiente antes de comenzar con las actividades de validación 1 :

‣ El desarrollo de productos estériles nuevos, debe considerar la esterilización
terminal, de preferencia usando calor húmedo, como el método de elección. Este
requisito puede omitirse cuando se haya demostrado que la esterilización terminal
no es factible para el nuevo producto.
‣ Tanto los procesos de fabricación de productos estériles sin y con esterilización
terminal, deben realizarse usando procedimientos asépticos.
‣ Se debe asegurar el contar con un programa para la validación de los procesos de
esterilización. Como parte de ello, debemos considerar lo siguiente:
Se deben validar los procesos de esterilización nuevos y/o con cambios
significativos. La calificación de rutina se puede concretar a estudios de
penetración de calor con una frecuencia marcada en la tabla 5
Esta parte está enfocada en la esterilización térmica (calor seco, calor húmedo) y
esterilización por filtración.
EN ESTERILIZACIÓN POR VAPOR SATURADO EN AUTOCLAVES
El condensado del vapor suministrado a la cámara de una autoclave para
esterilización, debe ser muestreado en el punto de salida de dicha cámara, el
condensado debe cumplir con los requisitos químicos y de endotoxinas del Agua
WFI.
Los lugares para el monitoreo de temperatura y/o presión, usados en la
operación rutinaria, deben ser suficientes para proporcionar garantía de que
todas las partes en proceso son esterilizadas; lo cual debe ser reafirmado
mediante los estudios de validación.
La validación de de estos procesos se debe realizar usando una combinación de
métodos físicos y biológicos. La utilización de termopares distribuidos en el
interior de la cámara del equipo, definirá si el vapor dentro de ella, es
homogéneo.
La temperatura de exposición del material dentro de la cámara de la autoclave,
debe ser suficiente para asegurar la probabilidad de sobrevivencia de un número
de unidades no mayor de 10 -6 , es decir, se debe garantizar que la probabilidad
de encontrar microorganismos en el artículo ó medio esterilizado, es menor a uno

en un millón 21 . Esto debe ser demostrado a través del uso de indicadores
biológicos, en este caso de esporas de Bacillus stearothermophilus con
concentraciones entre 5x10 5 y 5x10 6 (4) , bajo el esquema del peor caso. Para
materiales termoestables, se suele exceder considerablemente el tiempo crítico
de probabilidad de supervivencia bacteriana (10 -6 ), dándole al estudio un enfoque
de sobremuerte (overkill) 21
La temperatura para esterilización, debe ser especificada como 121 o C o mayor.
Sin embargo, se debe poner especial atención en el caso de la utilización de
medios sensibles a temperaturas mayores.
Se debe establecer un valor mínimo aceptable de F o , Con ello, se establece un
tiempo de esterilización para alcanzar dicho valor. Esto será establecido por
carga. Generalmente, se establece un tiempo de 15 minutos a 121°C 21
Establecer la distribución de carga que es específica para el tipo de material o
medio que se está tratando en la autoclave usada.
Con lo anterior, se deberá definir el patrón de carga máximo y mínimo por
material o medio, teniendo:
Cargas máximas y mínimas para material líquido (por ejemplo, producto
esterilizado terminalmente).
Carga máxima y mínima para materiales porosos (por ejemplo filtros, tapones de
hule, mangueras)
Carga máxima y mínima para materiales duros (por ejemplo cucharones, partes
de acero de una llenadora, recipientes de acero)
EN DESPIROGENIZACIÓN POR CALOR SECO EN HORNOS
El calor seco se puede usar para esterilizar o para despirogenizar materiales
(eliminación de pirógenos/endotoxinas bacterianas). Las combinaciones de
tiempo y temperatura que son suficientes para destruir las endotoxinas
bacterianas, son suficientes para lograr esterilidad. Se puede usar cualquiera de
estas dos tecnologías: hornos y túneles.
Se debe definir una especificación de esterilización que define las condiciones
mínimas requeridas de temperatura y tiempo, dentro del material que se está

tratando, para asegurar que la probabilidad de sobrevivencia de un número de
unidades, no sea mayor de 10 -6 (22) utilizando esporas de Bacillus subtilis o que
se logra una inactivación de 3 logaritmos de endotoxina bacteriana. 21
Se deberá realizar conteo de partículas insitu de los filtros HEPA.
Las condiciones representativas de la despirogenización por calor seco son
temperatura de despirogenización a 250°C por un tiempo mínimo de 2 horas.
El equipo a utilizar tanto para hornos como para autoclaves durante los estudios
de distribución y penetración de temperatura, se visualiza en la figura 28. Este
equipo permite obtener datos de temperatura dentro de la cámara con la
posibilidad de distribuir 24 termopares, a la vez que realiza el cálculo de la
letalidad acumulada a lo largo del estudio
Figura 28. Equipo Validator para estudios de temperatura y letalidad en Hornos y autoclaves
‣ Como proceso inyectable, se debe considerar la simulación del proceso mediante la
utilización de un medio de cultivo enriquecido y una materia prima inerte irradiada
(cuando aplique) en sustitución del producto, teniendo en cuenta 6 :
• La validación de un proceso de llenado aséptico nuevo o cambios significativos al
mismo, invariablemente requiere la terminación exitosa de tres pruebas
consecutivas de simulación del proceso.
• El estado validado de cada proceso debe ser reevaluado por simulación del
mismo, por lo menos cada seis meses con el seguimiento a un solo lote.
• Las pruebas de simulación de proceso, deben ser una réplica completa del
procedimiento de fabricación e incluir todos los riesgos de contaminación
microbiológica, mediante retos descritos en el respectivo protocolo (Ej. Fallas
mecánicas, incursiones de personal, cambios de turno, falla eléctrica). Esto
deberá ser el resultado del correspondiente análisis de riesgos.

• En las pruebas de simulación del proceso, se debe llenar una cantidad de piezas
que permita asegurar la incubación de por lo menos 5000 unidades, cuando el
tamaño del lote es igual o mayor a 5000 piezas.
• Cuando se tienen diferentes tamaños de contenedores llenados por el mismo
medio, es suficiente con realizar los llenados simulados mediante la utilización de
los extremos como peor caso, es decir, el más grande y el más pequeño.
• Este número puede ser que tenga que aumentar para permitir un tiempo de
llenado suficiente para simular todos los eventos del proceso potencialmente
contaminantes.
• Para lotes con tamaño menor a 5000 piezas, se deberá seguir la simulación del
proceso, con el número de piezas por lo menos del mismo tamaño que el lote
comercial.
• El número máximo aceptable de unidades contaminadas microbiológicamente,
predeterminado para las pruebas de simulación de la validación, debe ser capaz
de demostrar un nivel de aseguramiento de esterilidad.
• EL personal a participar en actividades de llenado simulado, deberán contar con
exámenes médicos y de laboratorio, curso básico de microbiología,
procedimiento de ingreso a áreas asépticas y reto al vestido (comportamiento
dentro de áreas asépticas) (1)
• Deberá de evaluarse en la simulación del proceso el tiempo máximo de estancia
del personal dentro del área, así como el número máximo de personas dentro de
la misma.
• Se deben de simular actividades como: Esterilización por filtración, liofilización,
esterilización terminal.
• Todo lo anterior, junto con los criterios de aceptación, deberá estar escrito en
protocolos de validación aprobados. Entre los criterios de aceptación se deberán
de considerar: Contenido de partículas viables y no viables, presiones
diferenciales, cambios de aire por hora, límites microbiológicos en el monitoreo al
personal y piezas de la llenadora, número de piezas aceptables contaminadas
(esta deberá ser menor a 1), temperatura de incubación de frascos, volumen a
llenar, hermeticidad

j) Desarrollo de la Validación del proceso
Para el desarrollo de las etapas de validación, es necesario considerar lo siguiente:
La validación del proceso se deberá realizar en al menos tres lotes consecutivos a
escala comercial, considerando que deberán ser del mismo tamaño.
Se deberán tomar para el protocolo, la identificación de las etapas críticas del proceso
basados en el análisis de riesgos en base al formato anexo III del PMV.
Con lo anterior, deberán de quedar establecidos los retos y peores casos a los que será
sometido cada lote de validación. Ejemplo de retos:
Velocidad máxima y mínima de tableteado
Temperaturas máximas y mínimas de sellado en la etapa de emblistado
Reto al lector de códigos en emblistado
Reto al detector de metales en encapsulado
Velocidad máxima y mínima de llenado en polvos para resuspender
Se deberá evaluar el tiempo máximo de estancia del producto en las etapas críticas del
proceso. Ejemplos de ello:
Tiempo máximo de estancia de la etapa de mezclado al encapsulado
Tiempo máximo de estancia durante el encapsulado
Tiempo máximo de estancia del encapsulado al emblistado.
Para productos inyectables:
Tiempo límite entre la esterilización y la utilización de los materiales
Entre la preparación y el llenado del producto
Entre el llenado y la esterilización del producto (para productos de esterilización
terminal).
De almacenamiento del agua para producción de productos estériles.
Entre el inicio y término del proceso de llenado.
k) Toma de muestras
En este apartado se describe la forma, el número, frecuencia de muestreo y análisis
físico- químico y microbiológico que debe realizarse a las muestras durante el proceso.

El número de muestras deberá de ser lo suficientemente robusto para asegurar que
todo el proceso fue monitoreado. Las muestras son distribuidas a lo largo de todo el
proceso.
l) Especificaciones del producto
En este punto se describen de manera detallada las especificaciones de calidad que
debe cumplir el producto en proceso y el producto terminado para la validación.
Los criterios de aceptación, se basan principalmente en este apartado del protocolo,
con ellos, se decide sobre la aprobación de la validación del producto.
m) Reología
En este apartado, se reporta la densidad aparente, distribución de partícula y el % de
compresibilidad que se realiza al polvo de la mezcla final.
Los datos obtenidos de este apartado, nos sirven para ver la reproducibilidad en el
comportamiento del polvo en la siguiente etapa (tableteado, encapsulado, llenado de
polvos para resuspender) en cuanto a fluidez, facilidad en la compresión que se refleja
en los parámetros físicoquímicos del producto (desintegración, peso, disolución,
valoración, dureza, etc).
n) Criterios de aceptación
Es un apartado donde se determinan los criterios bajo los cuales se avaluará cada
parámetro de validación y sin los cuales el proceso no puede considerarse como
validado, estos difieren dependiendo del proceso en cuestión, sin embargo deben
considerarse mínimo los siguientes:
Cumplir con los requisitos previos para la validación
Contar con la Calificación vigente de áreas, equipos y sistemas críticos
Capacitación del personal involucrado en el proceso
Contar con la Calibración vigente de instrumentos involucrados en el proceso
Contar con la Validación de los métodos analíticos con estatus Vigente
Cumplir con pruebas de uniformidad de contenido con un CV no mayor a 6 %
La desviación estándar relativa en la valoración no debe ser mayor al 6%
Para la operación de llenado, encapsulado, grageado y tableteado se debe
calcular la capacidad y habilidad del proceso en los parámetros de peso,

debiendo obtener valores de Cp≥1.33 y Cpk ≥1.33 23 para considerar el
proceso controlado. Dicho tratamiento estadístico deberá realizarse a cada
lote. En el caso de productos que cuenten con un solo límite de especificación
se deberá realizar un cálculo de capacidad unilateral, y para los productos
cuyos parámetros por presentar una variación poco significativa no permitan el
calculo de Cp y Cpk, se deberá realizar un gráfico de control para verificar el
comportamiento del proceso.
Las pruebas de control en proceso como: hermeticidad, torque, peso, pH,
volumen deben estar dentro de los límites de especificación de acuerdo a
especificaciones de control de Calidad.
0) Reporte de resultados
Es el apartado donde se indicarán los resultados obtenidos de cada punto evaluado
durante la validación del proceso. Al término de la ejecución, es necesario realizar el
reporte de validación correspondiente el cual se emitirá bajo el mismo código del
protocolo.
Este reporte hará referencia cruzada al protocolo y contendrá al menos lo siguiente:
• Objetivo
• Alcance
• Análisis de resultados
• Desviaciones y acciones correctivas
• Conclusiones
• Recomendaciones
• Desarrollo de la validación del proceso de fabricación
• Criterios de aceptación
• Anexo de resultados
• Hojas resumen: Se plasman los parámetros de operación de los equipos y
el resumen de los controles en proceso del producto validado. Dicho
resumen deberá estar firmado por quien realiza, verifica, autoriza, así
como la firma de conformidad del Gerente de producción. Deberá
colocarse un objetivo, alcance, observaciones, recomendaciones y
conclusiones. En éste anexo los resultados analíticos pueden ser

sustituidos por los resultados estadísticos de capacidad y habilidad de
proceso (cp y cpk) cuando así aplique.
El formato y la información
contenida en la hoja resumen está sujeta a cambios dependiendo de las
características de fabricación para cada producto (Ver esquema 9).
• Control de cambios y manejo de desviaciones
• Documentos de referencia.
• Histórico de cambios En este apartado, se concentran los cambios
realizados al documento en cuestión (PMV) debido a cambios que
requieran una nueva revisión ó por vigencia.
• Hoja de Aprobación
RESUMEN DE REPORTE DE VALIDACIÓN
PRODUCTO:
TAMAÑO DE LOTE:
CÓDIGO DEL REPORTE:
FECHA DE VALIDACIÓN:
PROCEDIMIENTO DE MANUFACTURA:
LOTES DE VALIDACIÓN: LOTE 1:
LOTE 2:
LOTE 3:
DICTAMEN:
SURTIDO DE MATERIALES
MATERIA PRIMA CLAVE CANTIDAD (Kg) PROVEEDOR FABRICANTE
LÍNEA
CAPACIDAD DEL BIN
DISPENSADO
ORDEN DE ADICIÓN
Componente
Cantidad (Kg)
TAMAÑO DE LOTE
Pz
Kg
EQUIPO
MEZCLADO
EQUIPO VELOCIDAD TIEMPO
LLENADO
LÍNEA EQUIPO VELOCIDAD
TIEMPO EFECTIVO DE
LLENADO
TIEMPO ACUMULATIVO DE
LLENADO
ACONDICIONADO
LÍNEA EQUIPO VELOCIDAD
CAPACIDAD Y HABILIDAD DEL PROCESO
LOTE 1:
LOTE 2:
LOTE 3:
Cp
Cpk
CONTROLES EN PROCESO
LOTE 1:
LOTE 2:
LOTE 3:
PESO VOLUMEN pH TORQUE HERMETICIDAD
RESULTADOS ANALITICOS
LOTE 1:
LOTE 2:
LOTE 3:
MEZCLADO
LLENADO
INICIO MEDIO FINAL
FC15.VF.12.001 (02)-01
Esquema 9. Ejemplo hoja resumen. Polvos para reconstituir

12.0 ANALISIS Y DISCUSIONES:
Una planta Betalactámica está diseñada adecuadamente como un sistema de
autocontención, esto es, que el aire que ingresa previamente filtrado, es expulsado al
final mediante un sistema de extracción que evita emitir contaminantes al medio
ambiente. Las actividades dentro de la planta, están controladas de forma tal que se
evitan contaminaciones cruzadas; el ingreso a ella, sólo se permite a personal
autorizado y capacitado. El comportamiento de dicho personal, es tal que no contribuye
de manera significativa a la contaminación del producto.
Considerando que el ser humano puede ser una de las principales fuentes de
contaminación, el tipo de vestimenta es fuertemente controlado dependiendo del tipo de
producto y del área en cuestión.
Derivado de la globalización del mercado farmacéutico, ha sido necesaria la incursión
de diferentes áreas dentro de una organización que permitan realizar mejora continua a
la vez que disminuir costos de manera importante sin comprometer en ningún momento
la calidad del producto. Una de éstas áreas, es el área de Validación.
La validación se caracteriza por la evidencia documentada de todas las actividades
realizadas considerando que “lo que no está escrito, no está hecho”.
La validación permite reproducibilidad en todos los procesos con resultados
satisfactorios, reduciendo con ello costos por reprocesos, retrabajos, mantenimientos
correctivos, paros continuos de línea, etc.
Las actividades de validación, en muchas empresas, se realizan mediante “out
sourcing” (reducción de gastos directos, basados en la subcontratación de servicios
externos que no afectan la actividad principal de la empresa), sin embargo, con este
tipo de servicio, en base a nuestra experiencia, nos hemos enfrentado a diferentes
dificultades en cuanto a:
Programación de actividades con el proveedor
Disponibilidad del tercero (empresa contratada vía out sourcing)
Falta de calidad en protocolos y reportes entregados
Tecnología utilizada
Capacitación de personal prestador del servicio

La empresa, ha optado por realizar muchas de las actividades de validación descritas
en el presente trabajo de manera interna, con lo cual hemos visto:
Reducción de costos
Mayor capacidad de respuesta como prestadores de servicio a nuestros clientes
internos (Producción, Unidad de Calidad, Mantenimiento, etc).
Resultados en menor tiempo
Calidad en reportes bajo el esquema “bien a la primera”
Desarrollo y experiencia de nuestros químicos
Mejoras en tecnología utilizada
Cumplimiento a listados de verificación en auditorías ante COFEPRIS, clientes y
entidades internacionales como ANMAT de Argentina e INVIMA de Colombia.
El Plan Maestro de Validación, es la herramienta fundamental y el disparador para
plantear el esquema general del área, es la plataforma sobre la que se desprenden
todas las actividades relacionadas con la calificación de equipos, áreas, sistemas
críticos así, como con la validación de procesos, limpieza y métodos analíticos.
Con la elaboración del PMV, se visualizan tiempos y costos por actividades a
desempeñar, así como la responsabilidad que adopta cada área sobre los diversos
temas.
El enfoque hoy en día de lo que es la validación, está basado en el análisis de riesgos;
esta herramienta, permite visualizar las deficiencias en un sistema y lo más importante,
desglosa el proceso en su totalidad, con ello, podemos atacar la etapa que puede
presentar una falla de manera directa, revisar controles actuales y proponer acciones
que permitan mitigar el riesgo de que el proceso quede fuera de control.
Con el análisis de riesgos, se plantean pruebas mediante protocolos aprobados,
considerando con ello el evaluar las condiciones de peores casos ó rangos en los
cuales el proceso puede fallar. Estas pruebas pueden justificar una falla real en el
proceso, incluso antes de que ocurran, esto se identifica como falla potencial.
El análisis de riesgos permite de manera significativa administrar el riesgo en los
procesos de fabricación, con la finalidad de reducir los riesgos sanitarios que se
pudiesen presentar en el consumo de nuestros productos. Esto se logra con el
entendimiento real del proceso al analizar lo que le puede afectar al mismo.

El análisis de riesgos es el esquema para identificar el riesgo, evaluarlo, controlarlo y/ó
mitigarlo.
El planteamiento de los análisis de riesgos, se debe de considerar como un proceso de
mejora continua. El hecho de haber mitigado un riesgo, no significa consideración de
procesos estáticos, es necesario hacer énfasis en la verificación constante.
Para que la Validación se lleve a cabo de manera eficiente, es necesario involucrar a
todos los departamentos de forma tal, que cada uno adopte el rol que le corresponde,
así, toda la empresa se ve beneficiada con resultados que permiten obtener productos
que cumplen con las especificaciones por norma establecidas y con los requerimientos
del cliente.
La validación comienza con el PMV, y siguiendo el modelo siguiente:
Planeación
Mantenimiento del
estado validado
RU´S
Calificación del
desempeño
EF
Calificación de
operación
ED
Calificación de
instalación
Construcción
integral
Esquema 10. Modelo V para etapas de calificación
Este esquema representa de forma general, las etapas consideradas para calificar los
sistemas (hablando de equipos de proceso, sistemas críticos, áreas) que estarán
involucrados en la validación de un proceso para la obtención de un producto
betalactámico dependiendo de la forma farmacéutica de la que se trate.
El esquema anterior, asegura que en cada etapa del proceso contaremos con equipos,
áreas y sistemas críticos calificados (involucrando la calibración de instrumentos) para
dar seguimiento a dicho proceso con la seguridad de que estará bajo control y que los
resultados arrojados serán confiables.

Para el mantenimiento del estado validado, es necesario hacer uso de los sistemas
mencionados en el punto 11 del PMV. Junto con ello, es responsabilidad de cada
empresa el fijar la frecuencia de reevaluación, recalificación ó revalidación mediante la
emisión de programas a seguir. Estos programas son fuertemente auditables, por lo
cual, es necesario considerar el tenerlos siempre actualizados.

13.0 RECOMENDACIONES
1) Considerar como parte del desarrollo e innovación de una planta productiva, el
realizar actividades de validación de manera interna. Esto puede ayudar a reducir
gastos y canalizar los recursos económicos a otras fuentes de inversión como por
ejemplo, tecnología de punta para las áreas productivas.
2) La validación es un recurso único, es necesario aprovecharlo al máximo para generar
beneficios significativos.
3) La validación hoy en día es normativo, por lo cual, cada empresa debe generar su
propio esquema de trabajo con la finalidad de dar cumplimiento a lo descrito
principalmente en la NOM-059-SSA1-2006.
4) Generar el PMV enfocando las actividades de Validación al análisis de riesgos y a la
evaluación de peores casos.
5) Involucrar a todos los departamentos que participan de manera directa ó indirecta en
actividades de validación, con la finalidad de que cada área asuma la responsabilidad
que le corresponde como departamento, considerando que son piezas indispensables
como integrantes de los diferentes equipos multidisciplinarios.
6) Para mantener el estado validado, es necesario establecer las frecuencias de
revalidación y hacer uso de los sistemas de calidad mencionados en el apartado 11 del
PMV.
7) El PMV es un documento vivo y auditable, por lo tanto, es necesario darlo a conocer
a cada un de los integrantes del departamento del área de Validación y exponer el
alcance a los responsables de cada área.
8) Toda actividad realizada como parte de la calificación/validación, deberá demostrarse
mediante registros elaborados en el momento de la actividad y revisados por una
segunda persona capacitada.
9) La documentación de respaldo a las actividades, deberán de ser de fácil acceso y
con lenguaje sencillo.

14.0 CONCLUSIONES
1) Basados en lo desarrollado en el presente trabajo de desempeño, se concluye lo
siguiente:
2) El PMV, es un documento necesario y de carácter obligatorio que deberá estar
autorizado previo al desarrollo de cualquier actividad relacionada con calificaciones y/ó
validaciones.
3) El PMV, esquematiza de manera general, el panorama a considerar por la
organización en las actividades mencionadas.
4) El análisis de riesgos, es una herramienta que permite visualizar un sistema y atacar
la parte que puede considerarse susceptible de falla.
5) El análisis de riesgos, deberá ser utilizado de manera rutinaria previo al
planteamiento de protocolos de validación.
6) La validación es una de las ramas más importante para la obtención de productos de
calidad mediante diversas pruebas realizadas a lo largo de cada proceso
7) Una planta que cuenta con equipos, áreas y sistemas críticos calificados, así como
con procesos validados, permitirá la obtención de productos para consumo humano que
cumplen con las especificaciones y características por norma establecidas y de manera
reproducible.
8) Para que la planta se mantenga en estado validado, es necesario la participación
activa de todos y cada uno de los departamentos involucrados en alguna etapa del
proceso.

15. BIBLIOGRAFÍA
1) Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2006, Buenas prácticas de fabricación
para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la
fabricación de medicamentos.
2) Miguel Vázquez, “Curso básico de Metrología”, Capacitación y Metrología
(CAPYMET), 21 al 28 de febrero de 2008.
3) www.ich.org
4) Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos FEUM, Secretaría de Salud,
Volúmen I, Novena edición, 2008.
5) V Simposio Nacional de Validación, Colegio Nacional de Químicos
Farmacéuticos Biólogos México, AC, Julio 2008.
6) Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing —
Current Good Manufacturing Practice, September 2004.
7) Quality Risk Managment Q9, ICH Harmonised Tripartite Guideline, International
Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use, Current Step 4 version, 09 Noviembre 2005.
8) ISO 14971:2007, Medical devices- Application of risk management to medical
devices.
9) World Health Organization, Who Technical Report Series 908, Who expert
committee on specifications for Pharmaceutical preparations, Thirty-seventh
Report, OMS, Geneva 2003.
10) ISO 14644-3, Cleanrooms and associated controlled environments- Part 3,
Metodology and test methods, 2002.
11) A. Ríos, ABC para el diseño de Plantas Farmacéuticas, Servicios y Equipos
HVAC, LUWA, A Division of the Zellweger Luwa Group, Junio 2005.

12) ISO 14644-1, Cleanrooms and associated controlled environments- Part 1,
Classification of air cleanliness, first edition 1999-05-01.
13) Testing cleanrooms. IEST-RP-CC006.2. Rolling Meadows, IL: Institute of
Environmental Sciences and Testing (IEST), 1997.
14) Pharmaceutical Inspection Convention/ Pharmaceutical Inspection Co-operation
Scheme, Guide to Good Manufacturing Practice For Medicinal Products.
Annexes, PE 009-9, 01 September 2009.
15) Informe 32, OMS (Organización Mundial de la Salud), Serie de informes
técnicos, Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las
preparaciones farmacéuticas, Ginebra 1992.
16) ISO 8573-1, Compressed air- Part 1: Contaminants and purity classes, 2001.
17) ISO 8573-2, Compressed air- Part 2: Test methods for aerosol oil content, 1996.
18) ISO 8573-3, Compressed air- Part 3: Test methods for measurement of humidity,
1999.
19) ISO 8573-4, Compressed air- Part 4: Test methods for solid particle content,
2001.
20) ISO 8573-7, Compressed air- Part 7: Test methods for viable microbiological
contaminant content, 2003.
21) Farmacopea de los Estados Unidos de América U.S. Pharmacopeia, The
standard Quality, Formulario Nacional, USP 32/NF 27 volume 1, 2009.
22) Guidance for Industry, for the Submission Documentation for Sterilization
Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products.
Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Veterinary
Medicine (CVM), November 1994.
23) NASH R W A, Pharmaceutical Process Validation, Volumen 129, Ed Marcel
Dekker inc. New York 2003. Capitulo 2 Prospective Process Validation.