Farmacología Médica en Esquemas

Son moléculas proteicas normalmente activadas por transmisores o
por hormonas. Recientemente se clonaron muchos receptores y se determinaron
las secuencias de sus aminoácidos. Los cuatro tipos principales
de receptores son:
1. Canales operados por agonistas (ligandos), constituidos por subunidades
proteicas que forman un poro central (p. ej., receptor nicotínico,
cap. 6 ; receptor del ácido y-aminobutírico [GABA], cap. 24).
2. Receptores acoplados a proteínas G (véase más adelante), que
forman una familia de receptores con siete hélices (dominios) que atraviesan
la membrana. Se vinculan (por lo general) con respuestas fisiológicas
por medio de segundos mensajeros.
3. Receptores nucleares para hormonas esteroideas (cap. 34) y hormonas
tiroideas (cap. 35), que se encuentran en el núcleo celular y
regulan la transcripción y, por lo tanto, la síntesis de proteínas.
4. Receptores unidos a una cinasa, los cuales son receptores de
superficie que poseen (por lo general) actividad intrínseca de tirosinacinasa.
Incluyen a los receptores de la insulina, de citocinas y de factores
de crecimiento (cap. 36).
Sustancias transmisoras. Son sustancias químicas liberadas de las
terminaciones nerviosas que se difunden a través del espacio sináptico
y se fijan a los receptores. Esto activa los receptores al cambiar su
conformación y desata una secuencia de acontecimientos postsinápticos
que dan lugar, por ejemplo, a la contracción muscular o la secreción
glandular. Después de ser liberado, el transmisor es inactivado
(parte izquierda de la figura) por degradación enzimática (p. ej., acetilcolina)
o recaptación (p. ej., norepinefrina [noradrenalina], GABA).
Numerosos fármacos actúan ya sea reduciendo o aumentando la transmisión
sináptica.
Hormonas. Son sustancias químicas liberadas al torrente sanguíneo
que producen sus efectos fisiológicos sobre los tejidos que cuentan
con los receptores hormonales específicos necesarios. Los fármacos
pueden interactuar con el sistema endocrino inhibiendo (p. ej.,
fármacos antitiroideos, cap. 35) o aumentando (p. ej., agentes antidiabéticos
orales, cap. 36) la liberación de la hormona. Otros fármacos
interactúan con los receptores hormonales, que pueden resultar activados
(p. ej., antiinflamatorios esteroideos, cap. 33) o bloqueados (p. ej.,
antagonistas de los estrógenos, cap. 34). Las hormonas locales (autacoides),
como la histamina, la serotonina (5-hidroxitriptamina [5HT]),
las cininas y las prostaglandinas, se liberan en los procesos patológicos.
Los efectos de la histamina a veces pueden ser bloqueados con
antihistamínicos (cap. 1 1 ), y los fármacos que bloquean la síntesis de
prostaglandinas (p. ej., la aspirina) se usan ampliamente como agentes
antiinflamatorios (cap. 32).
La membrana celular lipldica constituye una barrera que impide el
transporte de moléculas hidrófilas hacia el interior o el exterior de la
célula.
Canales iónicos. Son poros selectivos que se encuentran en la membrana
y que permiten una pronta transferencia de iones a favor de su
gradiente electroquímico. El estado abierto o cerrado de estos canales
es controlado por los potenciales de membrana (canales operados por
voltaje) o por sustancias transmisoras (canales operados por ligando).
Algunos canales (p. ej., los canales de Ca2+ en el corazón) son operados
tanto por voltaje como por transmisores. Los canales para el sodio,
el potasio y el calcio operados por voltaje tienen la misma estructura
básica (cap. 5) y existen subtipos de cada uno de ellos. Ejemplos
importantes de fármacos que actúan sobre canales operados por voltaje
son los bloqueadores de los canales de calcio (cap. 16), que bloquean
los canales de calcio tipo L en el músculo liso vascular y en el
corazón, y los anestésicos locales (cap. 5), que bloquean los canales
de sodio en los nervios. Algunos anticonvulsivantes (cap. 25) y antiarrítmicos
(cap. 17) también bloquean canales de Na+. Ningún fármaco
de utilidad clínica actúa primariamente sobre los canales de K+
operados por voltaje, pero los antidiabéticos orales actúan sobre un
tipo diferente de canal de fC+ que es regulado por el adenosintrifosfato
(ATP) intracelular (cap. 36).
Procesos de transporte activo. Se utilizan para transportar sustancias
contra sus gradientes de concentración. Emplean moléculas
transportadoras especiales en la membrana y requieren energía metabólica.
Dos ejemplos de ello son:
1. La bomba de sodio. Esta expele iones Na+ desde el interior de la
célula por un mecanismo que obtiene energía del ATP y que involucra
la enzima adenosintrifosfatasa (ATPasa). El transportador está vinculado
con la transferencia de iones K+ al interior de la célula. Los glucósidos
cardíacos (cap. 18) actúan inhibiendo la Na+/K+-ATPasa. A l­
gunos diuréticos inhiben los procesos de transporte de Na+ o de CL en
el riñón (cap. 14).
2. Transporte de norepinefrina. Los antidepresivos tricíclicos (cap.
28) prolongan la acción de la norepinefrina al bloquear su recaptación
en las terminaciones nerviosas centrales.
Son proteínas catalíticas que incrementan la velocidad de las reacciones
químicas en el organismo. Los fármacos que actúan mediante
inhibición de enzimas incluyen los anticolinesterásicos, que aumentan
la acción de la acetilcolina (caps. 6 y 8 ); los inhibidores de la
anhidrasa carbónica, que son diuréticos (es decir, incrementan el flujo
de orina, cap. 14); los inhibidores de la monoaminooxidasa, que
son antidepresivos (cap. 28), y los inhibidores de la ciclooxigenasa
(p. ej., la aspirina, cap. 32).
Son sustancias químicas cuya concentración intracelular aumenta
o, con menor frecuencia, disminuye en respuesta a la activación del
receptor por los agonistas, lo que pone en marcha procesos que conducen
finalmente a una respuesta celular. Los segundos mensajeros
más estudiados son los iones Ca2+, el adenosinmonofosfato cíclico
(cAMP), el inositol-l,4,5-trisfosfato (IP 3 ) y el diacilglicerol (DG).
El cAMP se forma a partir del ATP por acción de la enzima adenilato-ciclasa
cuando, por ejemplo, se estimula los adrenorreceptores (3.
El cAMP activa una enzima (proteína-cinasa A) que al fosforilar una
proteína (una enzima o un canal iónico) produce un efecto fisiológico.
El IP 3 y el DG se forman a partir del fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato
de la membrana por activación de una fosfolipasa C. Ambos mensajeros
pueden, al igual que el cAMP, activar cinasas, pero el IP 3 lo hace
en forma indirecta al movilizar las reservas intracelulares de calcio.
Algunos efectos muscarínicos de la acetilcolina y los efectos adrenérgicos
a l involucran este mecanismo (cap. 7).
Proteínas G
La estimulación de la adenilato-ciclasa y de la fosfolipasa C tras la
activación del receptor es mediada por una familia de proteínas reguladoras
que se unen a guanosintrifosfato (GTP) (proteínas G). El complejo
agonista-receptor induce un cambio en la conformación de la
protema G, lo que hace que su subunidad a se fije al GTP. El complejo
a-G T P se disocia de la proteína G y activa (o inhibe) la enzima. La
señal para la enzima finaliza debido a que el complejo a-G T P posee
actividad GTPasa intrínseca y se desactiva a sí mismo al hidrolizar el
GTP a guanosindifosfato (GDP). El a-G D P se vuelve a asociar entonces
con las subunidades py de la proteína G.