Revista del - Asociación Española de Biopatología Médica

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Revista del Laboratorio Clínico

Revista del

Laboratorio

Clínico

Asociación Española de Biopatología Médica

Asociación Española de Farmacéuticos Analistas

Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular

ISSN:1888-4008

Volumen 1 Número 3 Julio-Diciembre 2008

Volumen 1 Número 3 Julio-Diciembre 2008 • Págs: 83–134

www.elsevier.es/LabClin


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ISSN: 1888-4008


Vol. 1 Núm. 3 Julio-Diciembre 2008

Editorial

Tiempo de siembra 83

F. Antoja Ribó

Originales

Estudio multicéntrico de la estabilidad de las muestras de suero

mediante un protocolo de degradación acelerada 84

F. Recio Quijano

Efectividad de anticuerpos antitransglutaminasa IgA en la evaluación

de la dieta sin gluten en pacientes celiacos. Evolución de la

hipertransaminasemia y ferropenia 94

M.J. Llorente, M.J. Fernández, M. Sebastián, S. Villanueva, L. Criado y E. Aguirregoicoa

Rastreos del grupo de lucha contra la equinococosis-hidatidosis

en los municipios de Elvas y Alandroal 100

G.M. Hernández Mira, I. Barros Fontes, A. Ribeiro Cid, A. Silveira, H. Carola Espiguinha Cortes

y Grupo de Luta Contra a Equinococose-Hidatidose dos Concelhos de Elvas e Alandroal

Estudio del tiempo de procesamiento de un sistema preanalítico

en un laboratorio de atención primaria 106

B.J. Bravo Ayuso, R. López Martínez, M.P. Bermejo López-Muñiz, C. Vilanova Navarro,

J. Ruiz Altarejos, J. Ramis Fossas y J.M. Navarro Olivella

Revisión

Dimetilarginina asimétrica (ADMA) en diferentes enfermedades 113

A. San Miguel, R. San Miguel y F.J. Martín Gil

Documento

Recomendaciones para la elaboración de un cuadro de mando

integral en el laboratorio clínico 122

A.J. Benítez Estévez, I. Caballé Martín y M. Torra Puig

Carta al Director

Tría neonatal de galactosemia: situación del ensayo en orina 133

J.R. Alonso-Fernández


ARTICLE IN PRESS

Rev Lab Clin. 2008;1(3):83

Revista del Laboratorio Clínico

www.elsevier.es/LabClin

EDITORIAL

Tiempo de siembra

Sowing time

La creación de la Revista del Laboratorio Clínico ha

comportado el cese de la actividad de otras tres revistas,

pero no es propiamente el fruto de su fusión. No puede ser

una síntesis ni un remedo de revistas anteriores porque es

una realidad nueva que irrumpe en el panorama científico

con su propia idiosincrasia que integra, a la vez, el empuje

de quien es competente y la prudencia del novel. Es

competente porque dispone de una estructura y un régimen

de funcionamiento que la dotan de una agilidad no

incompatible con el rigor científico. Pero, al mismo tiempo,

es novel porque está empezando su andadura y no debe

asimilar herencias maquinalmente. Puede beneficiarse de la

experiencia humana de las antiguas revistas y aprovechar

sus estrategias positivas, pero no ha de olvidar nunca que

representa una nueva opción, un nuevo planteamiento, con

vida propia.

Así, pues, en esta fase inicial, la revista se ha de ganar la

confianza de los autores y anunciantes para alcanzar una

posición satisfactoria en la comunidad científica. Ha de

labrarse su futuro. Es tiempo de siembra. Todos hemos de

sembrar, cada uno en su propio nivel, para que, en un

futuro, quizá no muy lejano, se recoja un fruto positivo. Este

fruto será la acogida adecuada en la comunidad científica de

lengua española y su presencia indexada en bases de datos

de prestigio.

Más allá, en otro nivel del horizonte, espera el factor de

impacto, un valor que ha pasado a ser la medida cuantitativa

de la actividad científica y de la utilidad de una revista. Es

un valor codiciado por autores con deseos de biografía

científica lustrosa y, por supuesto, por editores que anhelan

situar su revista en posiciones dignísimas. Sin embargo, es

un valor que no se alcanza fácilmente porque, mientras no

se tiene, la revista se halla en inferioridad cuando un autor

decide publicar un artículo relevante. Conseguir invertir

esta tendencia, es decir, que los autores piensen en esta

revista aunque no tenga factor de impacto, será una tarea

difícil. Pero este es el reto: la Revista del Laboratorio Clínico

se ha de ganar la confianza de los autores. Tanto los

consagrados como los noveles han de detectar la seriedad y

el rigor suficientes para que se sientan animados a colaborar

en esta siembra.

Por otra parte, el factor de impacto debe contemplarse

como un objetivo a medio o largo plazo porque no se obtiene

en poco tiempo. El procedimiento que utiliza el Institute for

Scientific Information (ISI) consiste en calcular, para un año,

el número de veces que la revista ha sido citada durante ese

año en artículos publicados por otras revistas durante los dos

años anteriores, efectuando una corrección que depende del

número de artículos que la revista publicó en el mismo

periodo. Dado que se suele dar un margen inicial de unos dos

años para que la revista se asiente, en los que difícilmente

es analizada, se puede pensar, siendo optimista, que el ISI

podría hacer un primer cálculo de un posible factor de

impacto de nuestra revista en el año 2012, a partir de las

citas de artículos del período 2010–2011. El plazo es largo y

su constatación no debe ser motivo de contrición. Simplemente

es una realidad que se ha de aceptar. Conviene

disipar posibles falsas euforias y trabajar para que, desde

ahora, y en los próximos años, vayamos construyendo una

revista que avance firmemente hasta ganar su espacio en la

comunidad científica.

La aportación de manuscritos suficientes permitirá la

edición de los sucesivos números de la revista dentro de los

plazos establecidos. Esta es otra condición inexcusable que

se ha de cumplir, por el respeto debido a los lectores y

anunciantes. El proceso que siguen todos los manuscritos

consistente en la evaluación por dos revisores supone un

tiempo que a veces se dilata, pero cuyos plazos no pueden

acortarse sin merma de la calidad de los artículos. Por eso,

es muy importante disponer, especialmente en esta fase

inicial, de una reserva suficiente de artículos que permita la

confección de los distintos números con puntualidad y

sosiego.

Es tiempo de siembra y todos estamos implicados en esta

tarea. Si se siembra con fe y se actúa con perseverancia,

recoger el fruto será sólo cuestión de tiempo. Este es

nuestro reto. El de todos.

Director Felip Antoja Ribó

Correo electrónico: fantojaribo@gmail.com

1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.labcli.2008.09.005


ARTICLE IN PRESS

Rev Lab Clin. 2008;1(3):84–93

Revista del Laboratorio Clínico

www.elsevier.es/LabClin

ORIGINAL

Estudio multicéntrico de la estabilidad de las muestras de suero

$, $$

mediante un protocolo de degradación acelerada

F. Recio Quijano

Comisión de Garantía de la Calidad, Sociedad Andaluza de Análisis Clínicos

Recibido el 20 de marzo de 2008; aceptado el 3 de septiembre de 2008

PALABRAS CLAVE

Estabilidad muestras;

Calidad en fase

preanalítica;

Degradación térmica

acelerada;

Estrés térmico

acelerado

Resumen

Se presenta un estudio multicéntrico realizado en 12 hospitales andaluces sobre la

estabilidad de 24 magnitudes del suero.

Se analizaron muestras de suero de 5 pacientes de cada hospital, sometidas a 4

temperaturas en los siguientes medios: congelador, nevera, ambiente y estufa, durante

períodos fijos entre 1 y 7 días.

Se registraron las temperaturas en cada medio. Para estudiar la degradación se calculó la

pendiente de la recta de regresión de cada suero, para cada magnitud y para cada centro,

durante los 7 días. Los logaritmos naturales de estas pendientes de degradación se usaron

frente a las temperaturas absolutas de cada medio en cada centro, para obtener una recta

de regresión conjunta para cada magnitud.

Se acordó aceptar como nivel de pérdida de estabilidad el de 1,65 veces el control de

calidad analítica (CV) para esa magnitud.

Se ha hecho la predicción de estabilidad con 4 temperaturas elegidas, y se ha obtenido un

rango que ha ido desde la magnitud más estable, ión cloruro (33,1; 25,9; 22,5 y 19,6 días),

para las temperaturas de 20 1C, +4 1C, +20 1C y +37 1C, respectivamente, a la magnitud

menos estable, alanina aminotransferasa (4; 2,6; 2 y 1,6 días), para las temperaturas de

20 1C, +4 1C, +20 1C y +37 1C, respectivamente.

La imprecisión de dichas predicciones se ha calculado mediante el intervalo de confianza

del 95%.

$ Comunicación premiada en el I Congreso del Laboratorio Clinico de Sevilla 2007. Autores participantes en el estudio: Rosario Aguilar

Peña (Complejo Hospitalario de Jaén)Purificación Gallardo Flores (Hospital de Antequera. Málaga)Juan José Pérez Guerrero (Hospital de Baza.

Granada)Francisca García Caballero y Rocío Jiménez Machado (Hospital de Huércal Overa. Almería)Fernando Pérez Valero (Hospital de

Linares. Jaén)Gemma Álvarez Corral y Félix Gascón Luna (Hospital de Pozoblanco. Córdoba)Javier Lázaro Rodríguez, Salvador Moreno Hevilla

y M. Jesús Gutiérrez (Hospital de Ronda. Málaga)Aurora Jurado (Hospital I. Margarita. Cabra. Córdoba)Fernando Rodríguez Cantalejo (Hospital

Reina Sofía. Córdoba)M. de la Cruz Rueda Rubio (Hospital Torrecárdenas. Almería)Raúl Ramos (Hospital V. Victoria. Málaga)Ana Luisa Delgado

García, Diego Santotoribio y Fernando Mancha Molina (Hospital Virgen del Rocío. Sevilla). Coordinador del estudio: Fernando Recio Quijano

$$ Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en la realización de este trabajo

Autor para correspondencia.

Correo electrónico: frecio@cica.es

1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.labcli.2008.08.002


ARTICLE IN PRESS

Estudio multicéntrico de la estabilidad de las muestras de suero mediante un protocolo de degradación acelerada 85

Este protocolo de degradación acelerada mediante estrés térmico puede usarse para ver la

estabilidad de magnitudes más inestables, o en otros medios (orina, sangre total, etc.).

& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos

reservados.

KEYWORDS

Stability Samples;

Preanalytical

coefficient;

Accelerated thermal

degradation;

Accelerated thermal

stress

Multicentre study on the stability of serum samples using an accelerated degradation

protocol

Abstract

A multicentre study is presented on the stability of twenty four serum biochemical

parameters in twelve Andalusian hospitals.

Serum samples from five patients from each hospital were stored at four different

temperatures, as follows: freezer, refrigerator, room temperature and incubator, for

periods from 1 to 7 days.

Actual temperatures were recorded for each medium. In order to study degradation, the

slope of the regression line for each serum sample over the seven day period was

calculated. Then, their natural logarithms were used, together with the absolute

temperatures in each medium and laboratory, to calculate a new regression line for each

parameter.

It was decided to accept that a sample was degraded when it reached a value 1.65 times

the analytical coefficient of variation for this parameter.

The prediction for degradation at the four temperatures showed a range of values from the

most stable, chloride ion (33.1; 25.9; 22.5 and 19.6 days) to the least stable, alanine

aminotransferase (4; 2.6; 2 and 1.6 days), for temperatures of 20 1C, +4 1C, +20 1C and

+37 1C, respectively.

The imprecision of the predicted values was estimated with the confidence interval at 95%.

This protocol of accelerated degradation by thermal stress can be used to study the

stability of other, more unstable parameters, or in other media: urine, whole blood, etc.

& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción

La estabilidad de las muestras biológicas enviadas al

laboratorio es un asunto de importancia, ya que, en

numerosas ocasiones, se trasladan desde lugares más o

menos distantes, y en condiciones diversas, no siempre

ideales. Esto ocasiona que las magnitudes a estudiar puedan

sufrir procesos de degradación que conducirán a que su

medición posterior en el laboratorio proporcione valores

distintos a los que dichas muestras tenían originalmente.

La mayoría de los materiales biológicos consiste en una

compleja mezcla de moléculas diversas, susceptibles de

sufrir, por efecto de la temperatura, cambios conformacionales

o disociativos, que conducen, por efecto del paso del

tiempo, a una alteración de su reactividad en el procedimiento

analítico.

Por tanto, los factores que de forma más clara van a

afectar a la estabilidad serán la temperatura a que se

mantiene la muestra y el tiempo que transcurre desde su

obtención del paciente hasta el momento de analizarla.

Por otra parte, los numerosos estudios realizados sobre la

estabilidad de diversas magnitudes muestran discordancias

que a veces son muy acusadas, probablemente debido a

diferentes protocolos de estudio 1–6 .

El presente trabajo, iniciativa de la Sociedad Andaluza de

Análisis Clínicos, intenta establecer un protocolo de ensayo

estándar para estudiar el efecto de las variables temperatura

y tiempo de permanencia durante el transporte de las

muestras hasta el momento de su análisis.

Materiales y métodos

Obtención de las muestras

Han participado en el estudio 12 laboratorios de hospitales

públicos de Andalucía. Cada laboratorio tomó una

muestra adicional de sangre a 5 pacientes ambulatorios sin

aspecto de enfermedad manifiesta, excluyendo a niños o

ancianos. En total se analizaron muestras de 60 pacientes.

De cada paciente se obtuvo su consentimiento verbal ante

uno o más testigos, tras informarle del propósito del

estudio.

Se extrajeron 30 ml de sangre a cada paciente, en tubos

sin ningún conservante ni anticoagulante, ni gel separador.

Tras la centrifugación se separaron 21 alícuotas. Una

alícuota de suero fue analizada de forma inmediata, y el

resto de alícuotas fueron sometidas a los tratamientos de

‘‘estrés térmico acelerado’’ 7–10 , manteniéndolas congeladas,

en nevera, a temperatura ambiente, o calentadas a

37 1C, por los períodos descritos en la tabla 1.


ARTICLE IN PRESS

86

F. Recio Quijano

Tabla 1

Programa de estrés térmico acelerado de las muestras

Temperatura Lunes Martes Miércoles Jueves Viernes Lunes

Ambiente (20 1C) t 0 t 1 t 2 t 3 t 4 t 7

Nevera (4 1C) t 1 t 2 t 3 t 4 t 7

Baño a 37 1C t 1 t 2 t 3 t 4 t 7

Congelador ( 20 1C) t 1 t 2 t 3 t 4 t 7

Alícuotas obtenidas de cada suero y su permanencia en cada medio termostatizado. La muestra t 0 representa la que es analizada de

forma inmediata. El resto permanece por tiempos variables a cada temperatura: t 1 ¼ 1día; t 2 ¼ 2días; t 3 ¼ 3días; t 4 ¼ 4días; t 7 ¼ 7

días.

Tratamiento térmico

Para alcanzar las temperaturas esperadas se sumergieron los

tubos de suero, debidamente marcados, en alcohol mantenido

desde varios días antes en un congelador, en un

recipiente con agua guardado en la nevera, en un recipiente

con agua mantenido a temperatura ambiente, o en una

estufa de cultivos mantenida a 37 1C.

Previamente al comienzo del estudio, cada laboratorio

utilizó un termómetro digital para comprobar la temperatura

y su estabilidad en cada uno de los medios usados.

Cuando se observó una desviación considerable en el rango

de temperatura esperada (en torno a 20 1C, 4–6 1C, +20 1C

y371C), se ajustaron los elementos térmicos empleados.

Durante los 7 días de duración del estudio, se registró

diariamente la temperatura de cada medio (congelador,

nevera, temperatura ambiente o estufa), para usar los

valores en el cálculo de degradación.

Duración de los tratamientos térmicos

Las muestras de suero se mantuvieron a cada temperatura

durante períodos diferentes. Así, una muestra de cada

paciente fue analizada de forma rápida (menos de 30 min

tras la separación del suero). Es el considerado como tiempo

cero, y por tanto como el valor inicial de cada magnitud

analizada, o valor al 100%, sin degradación.

El resto de las muestras fueron mantenidas por períodos

de tiempo de 1, 2, 3, 4 y 7 días. Transcurridos estos tiempos,

se analizaron las muestras de los 5 pacientes. La tabla 1

describe las duraciones de los tratamientos térmicos en cada

grupo de alícuotas de suero.

Controles de calidad

Cada centro calculó el coeficiente de variación del control

de calidad interno e interdía de nivel intermedio, utilizando

para ello los datos obtenidos en cada una de las magnitudes

analizadas en este estudio en los últimos 3 meses.

Asimismo, se analizó en paralelo un suero de control de

valor intermedio durante los 7 días de duración del estudio.

El primero se utilizó para el cálculo de predicción de

estabilidad (véase ‘‘Análisis de datos’’, punto 6), mientras

que el segundo, control intraensayo, permitió comprobar

que las posibles derivas de las mediciones analíticas durante

el estudio se mantuvieron en valores pequeños.

Magnitudes analizadas

Se han medido las magnitudes detalladas en la tabla 3. Para

ello se han utilizado los equipos de uso habitual en cada

Laboratorio, sin realizar ajustes ni calibraciones fuera de las

habituales.

Recogida de datos

Para la recogida de datos se ha usado una hoja de cálculo

proporcionada por la Sociedad Andaluza de Análisis Clínicos

(SANAC) a cada centro, y que una vez rellena se remitió al

coordinador del estudio.

Análisis de los datos

Los resultados se han analizado siguiendo el procedimiento

ya descrito 7–8 , que se puede resumir de la siguiente forma:

1. Porcentaje. Conversión de todos los datos en sus

correspondientes porcentajes, considerando el valor

obtenido a tiempo cero como el valor inicial, sin

degradación (valor del 100%). Durante todo el cálculo,

se han usado solamente los valores en porcentaje, y por

tanto, no se han usado ni las unidades de cada centro ni

los valores medidos, sino los porcentajes de los valores

encontrados en días sucesivos respecto al valor del

primer día (valor de 100%).

2. Control intraensayo. Variación de los resultados de los

sueros control introducidos durante el estudio. Se ha

calculado el coeficiente de variación obtenido al

analizar un suero control de nivel intermedio, durante

los 7 días del estudio, medido en paralelo con los sueros

de los pacientes.

3. Temperatura. Determinación de la temperatura media

registrada en cada laboratorio para cada medio

(congelador, nevera, ambiente o estufa), durante el

período de estudio. Conversión en valores de la escala

Kelvin.

4. Pendiente de degradación de un suero. Se calculó la

pendiente individual de degradación (k) propia de cada

suero, para cada magnitud, y para cada uno de los

valores de temperatura, en cada laboratorio. Para este

cálculo, la serie de valores, expresados en porcentaje,

de cada paciente, para cada temperatura y para cada

magnitud analizada en el estudio, y a lo largo de este

período, se sometió a análisis de ajuste a una recta,


ARTICLE IN PRESS

Estudio multicéntrico de la estabilidad de las muestras de suero mediante un protocolo de degradación acelerada 87

mediante mínimos cuadrados. En ordenadas se recoge,

para la temperatura registrada, el porcentaje del valor

inicial, y en abscisas el tiempo transcurrido. La

pendiente k de esta recta ajustada, negativa en caso

de disminución de los valores encontrados en días

sucesivos, o positiva en los casos de aumento de los

valores encontrados (p. ej., fosfato no esterificado),

expresa la degradación que ha sufrido esa muestra

concreta de suero, a esa temperatura, durante los días

del estudio. Así, para cada magnitud bioquímica

estudiada, se obtuvieron hasta 240 valores de k

individuales (60 pacientes, y cuatro temperaturas).

5. Gráfica de Arrehnius. Las pendientes individuales de

cada suero (k i ) a cada temperatura registrada, del punto

anterior fueron transformadas en sus logaritmos naturales

ln (k i ). Estos valores se utilizaron en el eje de

ordenadas. Cada temperatura individual fue transformada

en valores Kelvin, y se calcularon sus inversos:

1/T i , y se llevaron al eje X. Se estimó, así, mediante una

nueva recta de regresión, la cinética de degradación

propia de cada magnitud, pero con los ejes transformados

tal como se ha descrito.

6. Cálculo de pendiente para una temperatura elegida.

Con esta recta se calcula, para cada valor elegido de

temperatura (en este caso, 20 1C, 46 1C, +20 1Cy371C)

la pendiente de degradación K A para una magnitud A,

cuidando de revertir las transformaciones de los ejes

(logaritmos naturales e inversos de la temperatura

absoluta). Esta pendiente K A propia de cada temperatura

será utilizada para la predicción de la estabilidad

(véase la fórmula del punto 9 del ‘‘Análisis de datos’’,

más adelante).

7. Coeficiente de variación analítica. Los coeficientes de

variación analíticos interdía obtenidos durante tres

meses por los laboratorios para cada magnitud estudiada

se usaron para obtener los valores promedio,

desviación típica e intervalo de confianza del 95%, por

cada magnitud y cada centro (CV A ).

8. Criterio de estabilidad (EST). Se ha considerado, de

acuerdo con el Comité de Garantía de Calidad y

Acreditación de los Laboratorios de la Sociedad Española

de Química Clínica 4 , que una muestra se ha degradado

cuando la variación entre resultados supere 1,65 veces

el coeficiente de variación analítico para una magnitud

concreta (EST ¼ 1,65 CV A ). En este caso se ha usado el

valor de la media de los coeficientes de variación

obtenidos por los 12 laboratorios.

9. Predicción del período de estabilidad. Usando la

regresión obtenida mediante la ecuación de Arrehnius

7,11 , y de acuerdo con el punto 6 anterior se ha

calculado el tiempo que tarda cada magnitud A en

alcanzar el nivel de degradación considerado como

límite (EST), si se mantiene la muestra a una temperatura

teórica elegida discrecionalmente: 20 1C, +4 1C,

+20 1C o+37 1C. Para este cálculo se ha usado la fórmula:

t 1;65CVA ¼ lnð1; 65 CV A Þ=K A

donde t representa el número de días en los que la

magnitud permanece estable; CV A es el coeficiente de

variación analítico medio para dicha magnitud, y K A es

la pendiente de la recta de regresión obtenida con los

inversos de las temperaturas absolutas (1/T i ) y los

logaritmos naturales de las pendientes individuales [ln

(k i )] de cada suero a cada temperatura, según se detalla

en el punto 7 anterior.

10. Intervalo de confianza de la predicción. Se ha estimado

la imprecisión de estos cálculos de predicción, obtenidos

con la ecuación anterior. Para ello, se ha determinado

el intervalo de confianza del 95%, de los valores de

predicción (valor de Y para un valor elegido de X)

obtenidos mediante la recta de regresión 22 . Se han

elegido dos temperaturas intermedias: +4 1C y +20 1C.

Resultados

En la tabla 2 se describen las temperaturas medias

registradas por cada laboratorio en los cuatro diferentes

niveles: congelador, nevera, ambiente y estufa. Los

valores de cada nivel son diferentes en cada centro: las

Tabla 2

Temperaturas registradas en los laboratorios

Congelador Nevera Ambiente Estufa

Centro Media DE Media DE Media DE Media DE

1 23,08 1,12 5,65 0,14 20,47 0,87 34,05 0,55

2 36,67 0,52 5,80 0,57 24,60 0,43 30,48 1,39

3 26,70 1,13 5,40 0,11 19,62 0,40 35,00 0,60

4 19,08 0,54 2,52 0,11 21,18 0,80 35,26 0,85

5 31,05 0,23 6,80 0,36 20,20 0,30 37,02 0,31

6 20,00 1,58 4,80 1,64 24,00 1,58 36,60 0,55

7 24,17 2,93 5,02 0,31 24,37 0,20 36,47 0,30

8 19,07 0,38 6,30 0,56 20,58 1,24 36,45 0,30

9 19,98 0,43 4,48 0,23 22,83 0,22 37,55 0,19

10 20,10 0,00 4,13 0,53 22,38 0,71 36,35 0,33

11 20,17 0,75 5,17 0,48 24,15 1,08 34,93 0,43

12 31,00 0,00 4,28 0,31 22,72 0,66 34,23 1,11

Temperaturas en grados centígrados (media y desviación estándar [DE]) registradas durante el estudio, en cada medio y en cada

laboratorio.


ARTICLE IN PRESS

88

F. Recio Quijano

Tabla 3 Coeficiente de variación analítica promedio

durante el período de estudio

Tabla 4 Coeficiente de variación analítica promedio de

los 12 laboratorios durante los últimos 3 meses

Magnitud

Coeficiente de

variación (%)

Magnitud Media DE IC del

95%

Alanina aminotransferasa 1,50

Albúmina 1,30

Alfa-amilasa 1,01

Aspartato aminotransferasa 3,84

Bilirrubina 1,60

Calcio 0,82

Cloruro 1,91

Colesterol 1,78

cHDL 2,64

Creatincinasa 1,44

Creatinina 3,36

Fosfatasa alcalina 7,27

Fosfato (no esterificado) 0,95

gamma-glutamiltransferasa 1,00

Glucosa 0,74

Hierro (II+III) 1,69

Ión potasio 1,16

Ión sodio 0,45

Lactato-deshidrogenasa 0,76

Magnesio 2,42

Proteína 0,85

Triglicérido 2,09

Urato 1,69

Urea 2,87

Los sueros control se analizaron en paralelo con las muestras

de pacientes y se calculó el valor del coeficiente de variación

promedio de los 12 laboratorios, durante los 7 días, para cada

magnitud.cHDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta

densidad.

Alanina aminotransferasa 4,24 3,23 1,47

Albúmina 3,27 1,43 1,06

Alfa-amilasa 3,46 2,00 1,10

Aspartato aminotransferasa 3,96 1,78 1,45

Bilirrubina 6,20 3,38 2,70

Calcio 2,96 1,29 0,85

Cloruro 2,25 1,83 1,06

Colesterol 4,44 2,93 2,00

cHDL 5,42 3,17 2,44

Creatincinasa 4,57 2,53 1,32

Creatinina 4,57 2,38 1,43

Fosfatasa alcalina 5,37 3,58 1,54

Fosfato (no esterificado) 4,14 1,92 2,10

Gammaglutamiltransferasa

4,20 3,00 1,09

Glucosa 3,24 1,75 1,08

Hierro (II+III) 3,50 2,70 1,00

Ión potasio 3,39 4,76 1,14

Ión sodio 1,96 1,57 0,85

Lactato-deshidrogenasa 2,66 1,46 1,08

Magnesio 5,04 3,27 1,58

Proteína 3,25 2,25 0,97

Triglicérido 4,64 2,49 1,69

Urato 3,58 2,60 1,20

Urea 4,42 2,14 1,81

Coeficiente de variación obtenido durante los 3 últimos

meses anteriores al estudio por los laboratorios participantes.

Se expresa el valor medio de los 12 laboratorios, la

desviación estándar (DE) y el intervalo de confianza (IC) del

95%.cHDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad.

temperaturas de congelador oscilaron entre 19,07 y

36,67 1C; en nevera oscilaron entre +2,52 1C y +6,30 1C;

las mantenidas a temperatura ambiente variaron entre

+19,62 1C y +24,60 1C, y las calentadas en estufa o baño se

mantuvieron entre +30,48 1C y +37,55 1C. Sin embargo, la

constancia en el mantenimiento de estas temperaturas en

cada laboratorio se manifiesta en el hecho de que las

desviaciones típicas fueron pequeñas.

Los sueros control, analizados de forma paralela durante

todo el período de estudio presentaron una imprecisión

pequeña, tal como muestra la tabla 3, en la que se detallan

los promedios de los 12 coeficientes de variación analítica

(%), obtenidos al analizar las magnitudes estudiadas,

durante los 7 días.

Los controles de calidad interdía calculados con los

valores de los últimos 3 meses por cada laboratorio se

muestran en la tabla 4. En ella se expresa el valor promedio,

la desviación típica y el intervalo de confianza del 95%, del

conjunto de los coeficientes de variación obtenidos por los

12 laboratorios, para cada magnitud analizada. Estos valores

promedio de error analítico son los utilizados para calcular

el nivel de degradación en el que se considera que ésta es

significativa (1,65 veces el coeficiente de variación del error

analítico).

La tabla 5 muestra las predicciones de estabilidad de cada

magnitud, basadas en la ecuación de Arrehnius. Se han

elegido para el cálculo 4 temperaturas ( 20 1C, +4 1C, +20 1C

y +37 1C). En esta tabla se expresan los días durante los que

permanece estable cada magnitud, a la temperatura elegida

para el cálculo.

Se han ordenado las magnitudes en función de los valores

de mayor a menor estabilidad, a la temperatura teórica de

20 1C. Se puede observar que a esta temperatura se

predice que la magnitud más estable de las analizadas es el

ión cloruro, que se calcula como estable durante 33,1 días,

mientras que la magnitud menos estable de las estudiadas es

la alanina aminotransferasa, que sólo lo es durante 4 días a

20 1C. A temperatura ambiente, por ejemplo, el ión

cloruro es estable durante 22,5 días, mientras que la alanina

aminotransferasa es estable en suero durante 2 días.

La tabla 6 muestra el intervalo de confianza de estos

valores de predicción de estabilidad. Para su cálculo se han

elegido dos de las 4 temperaturas teóricas (+4 1C y +20 1C).

Se expresan los valores de predicción obtenidos (los de la

tabla 5), y el intervalo de confianza del 95%, con sus valores

mínimo y máximo. Es decir, en esta tabla se describe, para

cada magnitud, el número de días durante los que será

estable, con sus valores mínimo y máximo de estabilidad.


ARTICLE IN PRESS

Estudio multicéntrico de la estabilidad de las muestras de suero mediante un protocolo de degradación acelerada 89

Tabla 5 Días durante los cuales cada magnitud es

estable a una temperatura

Magnitud

20 1C +41C +20 1C +37 1C

Cloruro 33,1 25,9 22,5 19,6

Ión sodio 28,8 23,4 20,7 18,5

Albúmina 26,7 20,8 18 15,6

Proteína 19,2 17,2 16,1 15,1

Ión potasio 17,9 14,8 13,2 11,9

Hierro (II+III) 16,1 12,2 10,4 8,9

Colesterol 16 12,8 11,3 10

Calcio 15,7 14,4 13,7 13

Glucosa 15,2 14,3 13,8 13,3

Urato 12,9 10,1 8,7 7,6

Alfa-amilasa 11,3 10,7 10 9,1

Magnesio 9 7,4 6,6 5,9

Creatincinasa 8,9 3,3 1,9 1,1

Fosfato (no esterificado) 8,9 3,4 2 1,2

Fosfatasa alcalina 8,5 4,9 3,5 2,6

Urea 8,4 6,3 5,3 4,5

Gamma-glutamiltransferasa 6,7 5,8 5,3 4,9

Triglicéridos 6,7 3,1 1,9 1,3

cHDL 6,6 4,6 3,8 3,1

Lactato-deshidrogenasa 6,5 6,3 6,2 6,1

Creatinina 6,5 6,2 6 5,9

Bilirrubina 6,3 2,6 1,6 1

Aspartato aminotransferasa 5,6 3,7 2,9 2,3

Alanina aminotransferasa 4 2,6 2 1,6

Predicción del número de días que permanecerán estables las

magnitudes a las temperaturas indicadas, ordenadas de

mayor a menor duración de la estabilidad predicha para la

temperatura de –20 1C.cHDL: colesterol ligado a lipoproteínas

de alta densidad.

Por ejemplo, la estabilidad calculada del ión cloruro

oscilará, a +20 1C, entre 19,8 y 25,5 días, mientras que la

magnitud menos estable, alanina aminotransferasa, se

mantendrá estable entre 1,7 y 2,4 días.

De esta forma, se refleja que el período de tiempo

durante el cual se considera que una magnitud permanece

estable tiene un rango de oscilación debido, entre otros

factores, a la imprecisión analítica y al uso de equipos

diferentes, y probablemente también al diferente comportamiento

de cada suero individual.

La figura 1 muestra la variación de los niveles medidos de

fosfato inorgánico en suero durante el estudio. En la figura 2

se muestra la degradación sufrida por la enzima alanina

aminotransferasa, cuando se somete el suero a diferentes

temperaturas. La figura 3 muestra que la glucosa se mantiene

aceptablemente estable durante el período de estudio.

En las 3 gráficas, para claridad de los datos presentados,

se han calculado las medianas de los valores por ciento

respecto al valor inicial, en cada período de tiempo, y para

cada temperatura.

La figura 4 muestra el ajuste mediante recta de regresión

lineal, de los valores individuales de las pendientes

de degradación, como logaritmos naturales, frente a

las temperaturas, en forma de los inversos de grados

Kelvin.

Discusión

Las muestras biológicas que llegan al laboratorio para ser

analizadas no siempre se transportan con la suficiente

rapidez y a la temperatura adecuada (que puede variar

para cada magnitud que se mide). A veces, intervienen otros

factores adicionales, distintos de la temperatura o el paso

del tiempo, como la luz, para el caso de la cuantificación de

bilirrubina, o la vibración o el vacío, que pueden provocar

hemólisis o pérdida de los gases disueltos.

Además de esto, en algunas ocasiones, las muestras se

dejan a temperatura de refrigeración, o incluso a temperatura

ambiente, durante demasiado tiempo en el laboratorio,

antes de ser analizadas.

Y, desde luego, el contacto de las células sanguíneas

con el plasma o el suero, una vez extraídas las muestras,

ocasiona importantes alteraciones en las concentraciones

de diferentes analitos, lo que ocurre a veces a gran

velocidad 23 .

Todo esto hace que a veces la cuantificación que se

realiza en los laboratorios produzca resultados que están

más o menos alejados de los valores iniciales.

Los valores de estabilidad de las magnitudes biológicas

que se pueden consultar en la literatura científica varían con

frecuencia, y en bastantes casos son claramente contradictorios

1–6 . Y esto puede deberse a la utilización de

criterios de definición del nivel de estabilidad, o con más

frecuencia a la utilización de protocolos de estudio bastante

dispares. Estas revisiones, alguna de ellas muy amplia, y

otras que amplían revisiones anteriores, como las de la Base

de datos sobre estabilidad de magnitudes de la Comisión de

Garantía de Calidad de la SEQC 1 y Guder et al 6 , son

esfuerzos importantes, pero pudiera ocurrir que cuanto

más amplia sea la revisión de datos de estabilidad de una

magnitud, mayores discordancias se encuentren.

Estos datos de revisión proporcionan una orientación muy

apreciable a la hora de decidir si una muestra puede ser

almacenada con objeto de realizar comprobaciones posteriores,

o con fines de investigación. Pero podría haber llegado el

momento de que cada laboratorio trate de encontrar, en

su propio medio, y con los equipos en uso, una respuesta al

reto de saber cuánto tiempo, y a qué temperatura puede

almacenar sus muestras, y quiere estar seguro de que la

magnitud a medir más tarde va a ser razonablemente

estable.

En este estudio se ha aceptado como criterio de

estabilidad el que ha definido el Comité de Garantía de

Calidad y Acreditación de los Laboratorios de la Sociedad

Española de Química Clínica 4 . Este Comité considera que

una magnitud se ha degradado de forma significativa en una

muestra cuando su valor excede por encima o por debajo, el

nivel que representa el valor inicial más (si aumentan los

valores) o menos (si disminuyen) 1,65 veces el coeficiente de

variación analítica de esa magnitud.

En el presente estudio se ha usado un valor promedio de

los coeficientes de variación obtenidos por los Centros

participantes, en la esperanza de que los valores de los

controles fueran aceptablemente constantes durante estos 3

meses. Y en el caso de que alguna magnitud mostrara, en

algún centro, una desviación excesiva, esto se vería

compensado por el número de centros participantes. En

rigor y, desde el punto de vista teórico, los centros


ARTICLE IN PRESS

90

F. Recio Quijano

Tabla 6

Intervalo de confianza del 95% de los valores de estabilidad

Estabilidad (días) IC del 95% IC del 95%

Magnitud +4 1C Mínimo Máximo +20 1C Mínimo Máximo

Albúmina 20,8 17,5 24,6 18,0 15,7 20,5

Alanina aminotransferasa 2,6 2,1 3,1 2,0 1,7 2,4

Amilasa 10,7 8,7 13,0 10,0 8,7 11,3

Aspartato aminotransferasa 3,7 3,1 4,4 2,9 2,5 3,4

Bilirrubina 2,6 2,0 3,5 1,6 1,2 2,1

Calcio 14,4 12,1 17,1 13,7 11,7 16,0

Cloruro 25,9 22,1 30,3 22,5 19,8 25,5

Colesterol 12,8 11,0 14,9 11,3 9,9 12,8

cHDL 4,6 3,8 5,6 3,8 3,2 4,4

Creatincinasa 3,3 2,7 4,1 1,9 1,6 2,3

Creatinina 6,2 5,3 7,2 6,0 5,1 7,0

Fosfatasa alcalina 4,9 4,1 5,8 3,5 3,0 4,2

Fosfato (no esterificado) 3,4 3,0 3,9 2,0 1,8 2,2

Gamma- glutamiltransferasa 5,8 4,9 6,9 5,3 5,1 5,6

Glucosa 14,3 11,9 17,1 13,8 12,3 15,4

Hierro (II+III) 12,2 10,3 14,5 10,4 9,1 11,9

Ión potasio 14,8 12,5 17,5 13,2 11,7 15,0

Ión sodio 23,4 19,8 27,6 20,7 18,2 23,6

Lactato-deshidrogenasa 6,3 5,3 7,4 6,2 5,2 7,5

Magnesio 7,4 6,2 8,8 6,6 5,7 7,5

Proteína 17,2 14,8 20,0 16,1 14,9 17,4

Triglicéridos 3,1 2,6 3,6 1,9 1,7 2,3

Urato 10,1 8,5 12,0 8,7 7,6 10,1

Urea 6,3 5,3 7,4 5,3 4,6 6,1

Cálculo de los intervalos de confianza para un nivel del 95% de los valores de predicción de estabilidad obtenidos para las temperaturas

de +4 1C y +20 1C. Los intervalos de confianza se expresan en días.cHDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; IC: intervalo

de confianza.

160

120

Por ciento del valor inicial

140

120

100

Por ciento del valor inicial

100

80

60

40

20

80

0 1 2 3 4 5 6 7

Días

0

0 1 2 3 4 5 6 7

Días

Figura 1 Modificación de los valores de fosfato no esterificado

durante los 7 días de estudio, en función de la temperatura. Los

puntos expresan el valor mediana de los porcentajes individuales,

con respecto al valor inicial, de cada muestra (N ¼ 60),

durante el período de estudio, para cada una de las diferentes

temperaturas (E ¼ congelador; ’ ¼ nevera; m ¼ temperatura

ambiente; & ¼ estufa a 37 1C).

Figura 2 Degradación de los valores de alalina aminotransferasa

(ALT) durante los 7 días de estudio, en función de la

temperatura. Los puntos expresan el valor mediana de los

porcentajes individuales, con respecto al valor inicial, de cada

muestra (N ¼ 60), durante el período de estudio, para cada una

de las diferentes temperaturas (E ¼ congelador; ’ ¼ nevera;

m ¼ temperatura ambiente; & ¼ estufa a 37 1C).

participantes que han obtenido coeficientes de variación

analítica superiores al deseable, en función de la variabilidad

biológica intraindividual, no deberían usar los datos de

estabilidad obtenidos en este estudio.

Sin embargo, hemos observado que si se utiliza para el

cálculo del criterio de estabilidad otro valor, como por

ejemplo una pérdida de un 10% del valor inicial, tal y como

se acepta en otros trabajos 7,8 , o del 5%, como se acepta


ARTICLE IN PRESS

Estudio multicéntrico de la estabilidad de las muestras de suero mediante un protocolo de degradación acelerada 91

Por ciento del valor inicial

90

0 1 2 3 4

7

Días

Figura 3 Degradación de los valores de glucosa durante los 7

días de estudio, en función de la temperatura. Los puntos

expresan el valor mediana de los porcentajes individuales, con

respecto al valor inicial, de cada muestra (N ¼ 60), durante el

período de estudio, para cada una de las diferentes temperaturas

(E ¼ congelador; ’ ¼ nevera; m ¼ temperatura ambiente;

& ¼ estufa a 37 1C).

In (k i )

In (k i )

110

105

100

95

4

1

–2

–5

3.2 3.7 4.2

4.5

2.5

0.5

–1.5

–3.5

1/T i

Figura 4 Gráfica de Arrehnius de la variación de fosfato no

esterificado. Ajuste mediante recta de regresión lineal de los

logaritmos naturales de las pendientes de degradación individuales,

frente a los inversos de las temperaturas absolutas.

–5.5

3.2 3.7 4.2

1/T i

Figura 5 Gráfica de Arrehnius de la variación de creatincinasa.

Ajuste mediante recta de regresión lineal de los logaritmos

naturales de las pendientes de degradación individuales, frente

a los inversos de las temperaturas absolutas.

en otros 9 , el cálculo del período durante el cual una

magnitud de las estudiadas en este estudio, permanecería

estable, no se modifica de forma importante. La diferencia

al aplicar estos 2 criterios, variación del 10%, o el de la

Sociedad Española de Química Clínica, sobre la predicción

del número de días de estabilidad diferiría sólo en horas

(datos no mostrados), lo que es poco relevante en la

práctica diaria de los laboratorios.

En cualquier caso, se ha preferido mantener el criterio de

la Sociedad Española de Química Clínica antes expresado, ya

que, además de su sólido fundamento teórico, puede ser

necesario cuando se utilice para la predicción de estabilidad

de magnitudes con coeficientes de variación analítica

excesivamente grandes, o con estabilidades muy cortas.

El protocolo de degradación acelerada, utilizado en este

trabajo ya ha sido probado 7,8 , y es ampliamente usado

por la industria farmacéutica para predecir la estabilidad

de sus preparaciones. Los procedimientos de realización,

de análisis de los datos y de predicción del período

de estabilidad han sido acordados y revisados por

una Conferencia Internacional sobre Armonización en

2003 9,10 .

La utilización de un número importante de laboratorios

aporta varias ventajas, ya que de esa forma se consigue un

mayor número de pacientes, el trabajo es menor en cada

centro, y se incluyen diferentes temperaturas, dentro de

cada medio elegido, al no estar ajustados exactamente a los

mismos niveles. Además, el registro diario, previo al

comienzo del estudio, permitió en algún caso reajustar los

equipos de mantenimiento de temperatura, que estaban

desajustados de forma inadvertida.

Pero el uso de mediciones por varios laboratorios también

puede tener algún inconveniente, ya que se han usado

equipos analizadores distintos, con metodologías de análisis

que pudieran producir resultados demasiado dispares. De

todas formas, no es esperable que estas diferencias puedan

ser significativas en las magnitudes estudiadas.

Sin embargo, se puede suponer que esto será distinto al

analizar concentraciones séricas de magnitudes mediante

reacciones antígeno-anticuerpo. Cabría imaginar que, durante

la conservación del suero, la hidrólisis espontánea de una

proteína sérica produjera fragmentos que pudieran ser

todavía reconocidos por el anticuerpo de un fabricante,

mientras que no lo serían por el anticuerpo de otro fabricante

distinto, dependiendo de los epítopos implicados. Y esto

produciría diferentes estabilidades de una misma magnitud,

según el método usado para el análisis.

En cualquier caso, se recomienda que cada laboratorio

compruebe, usando sus propios equipos de análisis, la

predicción de estabilidad para las magnitudes que considere

conveniente revisar. Así, además, al usar el coeficiente de

variación analítico obtenido por cada laboratorio, no tendrá

que usar un valor intermedio, como se ha hecho en este

caso, con lo que sus resultados se ajustarán más a su propia

realidad. Esto será especialmente conveniente en casos de

que la metodología de análisis presente coeficientes de

variación analítica claramente diferentes de los usados en

este trabajo, o para calcular la predicción de estabilidad de

magnitudes bioquímicas supuestamente muy inestables, o al

utilizar métodos inmunológicos.

La posible deriva en la medida de los analizadores

utilizados por los centros, durante el estudio, ha sido


ARTICLE IN PRESS

92

evaluada mediante el uso de un suero control en paralelo. La

tabla 3 muestra que las mediciones se han mantenido dentro

de un rango aceptable.

Someter las muestras de suero a temperaturas altas, en

torno a +37 1C, lo que no ocurre generalmente en los

laboratorios, se debe al propio diseño de ‘‘estrés térmico

acelerado’’. Esto permite establecer un rango de

temperaturas que ha oscilado en un rango de alrededor de

60 1C, y que establece condiciones muy diferentes para la

estabilidad de cada magnitud estudiada. Con este diseño

‘‘acelerados’’ se pueden predecir estabilidades largas (meses o

incluso años) con estudios de corta duración (días o semanas).

En algunos casos la degradación no ha significado la

obtención de un valor más bajo que el inicial, sino justo lo

contrario, como por ejemplo, se puede esperar por las

actividades esterásicas más o menos específicas del suero,

actuando sobre el fosfato esterificado (figs. 1 y 4). Los valores

de fosfato no esterificado aumentan de forma muy significativa

con el paso del tiempo y el incremento de temperatura, a

causadelahidrólisis de los ésteres de fosfato (fosfolípidos,

proteínas fosforiladas, etc.). No debe olvidarse, por tanto,

que la degradación de un analito no siempre equivale a una

disminución de su valor con respecto al inicial.

No debe extrañar, tal y como muestra la figura 4, que la

gráfica de Arrehnius muestre en el caso del fosfato no

esterificado una línea de ajuste con tendencia negativa,

como ocurre también en el resto de los casos (fig. 5), ya que

ello expresa que, a mayor temperatura, mayor es la

diferencia con el valor inicial de la magnitud analizada, es

decir, más intenso es el proceso de degradación. En otras

palabras, a más temperatura, mayor es la pendiente de

degradación.

Las magnitudes analizadas muestran, como es lógico,

valores de estabilidad muy diferentes, con valores que han

ido desde más de 1 mes a algo más de 1 día (véase en la

figura 2 la degradación de alanina aminotransferasa).

Es llamativo el hecho de que la concentración de glucosa en

suero, lo que no es esperable en sangre total 23 , muestra una

excelente estabilidad (fig. 3). La fiabilidad de las predicciones

de estabilidad obtenidas en este estudio se ha determinado

calculando los intervalos de confianza para las temperaturas

estudiadas, aunque sólo se han calculado para valores

próximos a la zona media de las temperaturas utilizadas

(entornos de +4 y +20 1C), ya que en estas zonas las

dispersiones son lógicamente más cercanas a la recta teórica.

Consideramos que puede ser conveniente que los laboratorios

utilicen un protocolo de estudio de la estabilidad de las

magnitudes a analizar y que dicho protocolo sea común, para

que los valores sean más o menos comparables, especialmente

para magnitudes que se sospecha, a veces con poco

fundamento, que son especialmente delicadas, y que pueden

degradarse rápidamente 12–14 , o bien para comprobar si las

sustancias anticoagulantes 15 conservantes o estabilizantes,

como por ejemplo los inhibidores de proteasas, son realmente

eficaces y en cuánto alargan la estabilidad.

De la misma manera, se considera que es muy conveniente

extender este tipo de estudios de estabilidad a otra

serie de muestras biológicas que plantean problemas

mayores que el suero, como la sangre completa 16–18,23 ,

que es cómo en ocasiones se transporta durante períodos

excesivamente largos, y a otros líquidos biológicos analizados

en el laboratorio, como la orina 19–21 .

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ARTICLE IN PRESS

Rev Lab Clin. 2008;1(3):94–99

Revista del Laboratorio Clínico

www.elsevier.es/LabClin

ORIGINAL

Efectividad de anticuerpos antitransglutaminasa IgA en la

evaluación de la dieta sin gluten en pacientes celiacos.

Evolución de la hipertransaminasemia y ferropenia $

M.J. Llorente a, , M.J. Fernández b , M. Sebastián c , S. Villanueva a ,

L. Criado a y E. Aguirregoicoa a

a Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario de Mostóles, Área VIII, Comunidad Autónoma de Madrid, Madrid, España

b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario de Mostóles, Área VIII, Comunidad Autónoma de Madrid,

Madrid, España

c Servicio de Pediatría, Hospital Universitario de Mostóles, Área VIII, Comunidad Autónoma de Madrid, Madrid, España

Recibido el 1 de abril de 2008; aceptado el 15 de septiembre de 2008

PALABRAS CLAVE

Enfermedad celíaca;

Dieta libre de gluten;

Anticuerpos

antitransglutaminasa

IgA;

Hipertransaminasemia;

Ferropenia

Resumen

Objetivo: analizar la validez de los anticuerpos antitransglutaminasa (tTGA) como

marcador de la respuesta a la dieta libre de gluten (DLG) en pacientes celíacos y valorar

la evolución de la hipertransaminasemia (HT) y ferropenia detectadas en el diagnóstico.

Material y métodos: se analiza a 172 celíacos (141 niños, 31 adultos) en DLG. Se realiza

control dietético-clínico, histológico, serológico y bioquímico. La valoración de tTGA se

realizó utilizando anticuerpo recombinante humano.

Resultados: tras un período en DLG (mediana 18 meses), 114 (81%) niños mostraron

concentración normal de tTGA, 17 (12%) se mantuvieron en la zona gris y 10 (7%), valores

elevados. En adultos las frecuencias eran 15 (48,3%), 11 (33,5%) y 5 (17,2%). Se realizaron

27 biopsias intestinales (26 niños, 1 adulto). La concordancia histológica con la

concentración de tTGA fue elevada; índice kappa ¼ 0,898 (0,72–0,98). Se detectan

trasgresiones en 7 pacientes (4 ocasionales, 3 frecuentes), de los cuales 6 presentaron

tTGA elevada. El control de la DLG se realizó conforme a las recomendaciones establecidas

en los niños, mientras que el 30% de los adultos diagnosticados de EC carece del mismo. En

ambas poblaciones observamos disminución significativa de la HT y normalización de la

ferropenia detectada al diagnóstico (po0,001).

Conclusiones: dado el acuerdo con los hallazgos histológicos, consideramos que la tTGA es

un marcador indirecto útil para evaluar DLG al menos en población pediátrica. Sin

embargo, no sustituye a la biopsia en casos de trasgresiones o de mala respuesta clínica. En

$ Comunicación premiada en el I Congreso del Laboratorio Clinico de Sevilla 2007.

Autor para correspondencia.

Correo electrónico: mllorente.hmtl@salud.madrid.org (M.J. Llorente).

1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.labcli.2008.09.003


ARTICLE IN PRESS

Efectividad de anticuerpos antitransglutaminasa IgA en la evaluación de la dieta sin gluten en pacientes celiacos 95

nuestro medio es necesario concienciar al colectivo adulto de la importancia de la dieta y

las complicaciones que conlleva su enfermedad sin tratar.

& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos

reservados.

KEYWORDS

Celiac disease;

Gluten free diet;

Antitransglutaminase

IgA antibodies;

Hypertransaminasemia;

Iron deficiency

Efectivity of antitransglutaminase antibodies IgA for the evaluation of gluten free diet

in celiac patients. Evolution of hypertransaminasemia and iron deficiency

Abstract

Objective: To analyze the validity of antitransglutaminase antibodies (tTGA) as a serological

marker of response to the gluten-free diet (GFD) in celiac patients and to determine the

outcomeofhypertransaminasemia(HT)andferropeniafoundatthetimeofdiagnosis.

Material and methods: We have retrospectively analyzed the data from 172 patients with

celiac disease (CD) (141 children and 31 adults) following a GFD. We have collected clinical

and diet information and also histological, biochemical and serological data. The tTGA was

measured with a human recombinant antibody.

Results: After a median follow-up time of 1.5 years in GFD, 114 (81%) of the children had

normal levels of tTGA, 17 (12%) showed values in the ‘‘grey zone’’ and only 10 (7%) had

elevated levels of this marker. This contrasts with the figures found in adults, corresponding

to 15 (48.3%), 11 (33.5%) and 5 (17.2%), respectively. In our series we have performed 27

intestinal biopsies during follow-up (26 children and 1 adult). The concordance rate between

the results of this biopsy and the tTGA determination was high, with a Kappa Index ¼ 0.898.

We have detected dietary transgressions in 7 patients (4 occasional and 3 frequently) and 6 of

these 7 patients showed high levels of tTGA. The GFD was correctly followed by children

according to the international recommendations, but only 40% of the adults followed the GFD

adequately. In both populations we have found a significant decrease in HT and normalization

of the ferropenia found at diagnosis (Po0.001).

Conclusions: tTGA is a useful indirect marker for evaluation of GFD in a pediatric

population, with a high concordance between serum levels of the marker and histological

findings in the intestinal biopsy. However, tTGA cannot substitute biopsy in cases of diet

transgressions or unfavourable clinical evolution. In our environment it is still essential to

increase the awareness of the adult population regarding the importance of diet in CD and

also of the serious complications associated with untreated disease.

& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción

La enfermedad celíaca (EC) es una intolerancia permanente

a proteínas del gluten, genéticamente restringida a personas

con un perfil del sistema HLA de clase II DQ2 o DQ8.

Cursa con una atrofia grave de la mucosa del intestino

delgado superior, lo que favorece la malabsorción de

nutrientes. Recientemente se ha reconocido como un

desorden multisistémico que puede afectar a otros órganos,

con frecuencia el hígado.

Los pacientes celíacos presentan con frecuencia anticuerpos

antiendomisio (EMA) y antitransglutaminasa (tTGA)

que son muy sensibles y específicos en la detección

serológica de EC 1,2 . Asimismo, una gran proporción

de celíacos presenta en el momento del diagnóstico

alteraciones bioquímicas como hipertransaminasemia y/o

ferropenia 3,4 .

Actualmente, el único tratamiento eficaz de la EC es una

dieta libre de gluten (DLG) durante toda la vida, que

minimiza las posibles complicaciones posteriores (infertilidad,

osteoporosis, enfermedades autoinmunes) y el

incremento de la mortalidad por linfoma 5 . Tras la instauración

de la dieta, si la adherencia es correcta, mejoran

rápidamente los síntomas clínicos, se normaliza la concentración

de anticuerpos y finalmente se recupera la lesión

intestinal.

La capacidad de la tTGA como predictora del estricto

cumplimiento de la dieta es controvertida 4,6,7 , especialmente

en adultos. Los objetivos de nuestro estudio son

analizar la validez de los anticuerpos antitrasglutaminasa

tisular isotipo IgA (tTGA) como marcador indirecto de la

respuesta a DLG en niños y adultos, y valorar la evolución de

la hipertransaminasemia (HT) y ferropenia durante el

seguimiento de la dieta libre de gluten.

Material y métodos

Se estudia a 172 pacientes consecutivos diagnosticados de EC

en nuestra área, que cumplen los siguientes criterios de

inclusión: a) diagnostico de EC confirmado por evaluación

histológica de la mucosa intestinal (BI) con hallazgos de atrofia


ARTICLE IN PRESS

96

M.J. Llorente et al

vellositaria moderada, grave o subtotal; b) instauración en

estos pacientes de una dieta libre de gluten por un período

mayor de 6 meses, p 50 ¼ 18 meses (6 meses-12 años). Se

excluyen los casos con déficit de IgA.

La población de estudio está compuesta por 141 niños

(90 mujeres y 51 varones), con una edad media de 5,3 años

(1–18) y 31 adultos (26 mujeres y 5 varones) con edad media

de 42 años (20–70).

El control de la adhesión a la dieta sin gluten se realiza

evaluando aspectos clínicos-dietéticos, histológicos serológicos

y bioquímicos en visitas periódicas realizadas a los 3 y 6

meses y posteriormente de forma anual. El pediatra-clínico

valora la mejoría de los síntomas (aumento de peso,

ausencia de cansancio, irritabilidad, dolor abdominal,

etc.) y evalúa la adhesión a la dieta mediante encuesta

dietética, clasificando el seguimiento de la misma en ‘‘DLG

estricta’’ cuando no hay errores en el cumplimiento,

‘‘ingesta ocasional de gluten’’, cuando se constatan algunos

errores al mes, y ‘‘frecuente ingesta de gluten’’, si no se

cumple habitualmente la dieta.

La biopsia intestinal en los niños se realizó tomando una

sola muestra yeyunal mediante cápsula de Watson-Crosby. En

los adultos se realizó endoscopia, y se tomaron varias

muestras entre la segunda y la tercera porción duodenal y

bulbo. En nuestro hospital no se emplea la clasificación de

Marsh, a pesar de su uso generalizado, y los hallazgos

histológicos de las lesiones intestinales se categorizaron con

los siguientes criterios: normal (ausencia de alteraciones

arquitecturales), linfocitosis intraepitelial (aumento del numero

de linfocitos con permeación de las criptas glandulares,

pero sin alteración arquitectural), atrofia parcial leve (APL),

moderada (APM) o severa (APS), con progresiva pérdida de la

altura de las vellosidades y aumento del espesor de las

criptas, y atrofia subtotal AS (práctica desaparición de la

vellosidad). En el momento del diagnostico de EC se considera

que la lesión de la mucosa es clínicamente significativa

cuando la atrofia vellositaria es moderada, grave o subtotal.

El estudio serológico se realiza mediante la valoración de

anticuerpos antitransglutaminasa isotipo IgA, utilizando el

ensayo EIA Celikey (Phadia) con anticuerpo recombinante

humano expresado en baculovirus. El punto de corte se

estableció en nuestro laboratorio mediante curva ROC 8 ,

analizando a los pacientes con EC confirmada por BI y a

aquellos con sospecha clínica de EC y mucosa duodenal normal

(grupo control). Se considera un resultado positivo cuando la

concentración de tTGA 4 7,5 U/ml, negativoo3,5 U/ml, y se

establece una zona gris en el rango de 43,5 a 7,5 U/ml.

La actividad de la aspartato aminotransferasa (AST) y de

la alanina aminotransferasa (ALT) se evalúan por métodos

enzimáticos. Los valores de referencia varían por sexo; en

varones AST (7–37 U/l); ALT (7–40 U/L); mujeres AST y ALT

(7–31 U/L). La concentración de ferritina se evaluó por

inmunoturbidimetría (limite de detección, 15 ng/ml). Los

valores de referencia varían en función de edad y sexo:

varones 50–250 ng/ml; mujereso50 años (30–80 ng/ml) y

mujeres 450 años 50–220 ng/ml.

Análisis estadístico

Se realiza estudio descriptivo de las variables cuantitativas,

expresadas como media o mediana según la distribución de

datos, y análisis de frecuencias para las variables cualitativas.

El test de Wilconxon para datos apareados se utilizó para

evaluar la relación entre las variables AST, ALT y ferritina en

el diagnostico de EC y tras la instauración de la DLG. La

comparación de variables cualitativas se realizó mediante el

test de la w 2 . El grado de acuerdo entre la lesión histológica

y la concentración de tTGA se analiza mediante el índice

kappa. El análisis se realizó con SPSS versión 13.

Resultados

Todos los casos de EC en población pediátrica tuvieron un

control dietético y serológico adecuado y conforme a las

recomendaciones establecidas por la Sociedad Americana de

Pediatría, Gastroenterología, Hepatología y Nutrición la

NASPGHAN 9 . Por el contrario entre los adultos, 14 (30%) de

los 45 casos diagnosticados de EC en el período de estudio,

carecían del control serológico a los 2–3años del diagnóstico

y, por tanto, no se incluyen en el análisis.

Observamos que la concentración de tTGA disminuye

rápidamente tras la instauración de la dieta. En el control

serológico realizado al menos a los 6 meses, 129 (75,4%) de

los celiacos mostraron una concentración normal de tTGA,

27 (15,8%) valores en la zona gris, mientras que 16 (9%)

presentaron una concentración elevada.

Cuando se estratifica por edad los resultados son muy

diferentes. En la población pediátrica, 114 (81%) casos

muestran concentración normal de tTGA, 17 (12%) se sitúan

en una zona gris y 10 (7%) presentan una concentración

elevada, mientras que entre los adultos estas frecuencias

son 15 (48,3%), 11 (33,5%) y 5 (17,2%).

Enelseguimientodelaadherenciaaladieta,elclínico

documentó que7casos,5niños/adolescentes y 2 adultos,

realizaban trasgresiones (4 ocasionales y 3 frecuentes). De

estos, 6 pacientes mostraron alta concentración de tTGA

(rango, 4,7–78 U/ml) y sólounpacienteenelquesedetecto

tTGA normal (0,98 U/ml), mantenía sintomatología abdominal.

Un total de 27 enfermos celiacos, 26 niños y 1 adulto,

aceptaron realizar una segunda biopsia para analizar la

evolución de la lesión intestinal (tabla 1). En 26 casos existió

concordancia entre los hallazgos histológicos y la concentración

de tTGA, obteniéndose un elevado índice

kappa ¼ 0,898 (0,72–0,98). Así, 19 casos que presentaron

BI normal mostraron una concentración de tTGA en el rango

de referencia (0,2–3,2 U/ml); en 5 casos se detectó atrofia

vellositaria moderada o subtotal y elevación de tTGA en un

rango 8,05–20 U/ml; un paciente mostró APL y la concentración

de tTGA se situaba en zona gris (6,2 U/ml); y otro caso

con APL presentaba una concentración de tTGA en el rango

de referencia (0,8 U/ml). El único caso discordante era una

paciente con atrofia vellositaria parcial moderada y una

concentración de tTGA normal (0,98 U/ml).

En el momento del diagnóstico de EC un 60% de los pacientes

mostraron ligera elevación de AST y el 42% de ALT, sin causa

aparente. En los niñosesmás frecuente el incremento de AST,

mientras que en los adultos es de ALT. Asimismo, una

concentración de ferritina disminuida se detectaba en el 75%

de los enfermos celiacos sin tratar (tabla 2).

Tras la instauración de DLG, la frecuencia de HT

disminuye de forma significativa respecto a los valores

basales en el momento del diagnóstico (po0,001) en una

gran proporción de niños y adultos (tabla 2).


ARTICLE IN PRESS

Efectividad de anticuerpos antitransglutaminasa IgA en la evaluación de la dieta sin gluten en pacientes celiacos 97

Tabla 1

Concentración de tTGA y hallazgos histológicos en pacientes celiacos en DLG

tTGA (U/ml)

Hallazgos

histológicos

Tiempo DLG (años) Edad Sexo Control

dietético

Caso 1–19 (0,2–3,2) Normal 0,8–9 1–15 13 M-6 V NDT

Caso 20 14,2 APM 1,5 18 M TD

Caso 21 16,4 AS 6 7 M TD

Caso 22 19,2 AS 4 5 V NDT

Caso 23 20 AS 5 6 V NDT

Caso 24 8,05 APM 1 1 M NDT

Caso 25 6,2 APL 3,8 18 M TD

Caso 26 0.8 APL 7 12 M TD

Caso 27 0,98 APM 1 50 M ND

APL: atrofia parcial leve; APM: atrofia parcial moderada; AS: atrofia subtotal; DLG: dieta sin gluten; M: mujer; ND: no datos; NDT: no

documentadas trasgresiones; TD: transgresiones documentadas; tGTA: anticuerpos antitransglutaminasa; V: varón.

Tabla 2 Frecuencia de hipertransaminasemia y ferropenia en enfermedad celíaca no tratada (EC) y en dieta libre de gluten

(DLG), en niños y adultos

Población de estudio Niños Adultos

EC, N (%) DLG, N (%) EC, N (%) DLG, N (%) EC, N (%) DLG, N (%)

AST m 93 (60%) 45 (29,8%) 79 (67,4%) 43 (33,6%) 14 (36%) 2 (8,3%)

ALT m 65 (42%) 13 (8,6%) 46 (39,3%) 7 (5,5%) 19 (47,5%) 6 (25%)

FERROPENIA k 108 (74,5%) 17 (11,6%) 78 (71,6%) 12 (9,7%) 30 (83,3%) 5 (22,7%)

ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa.

Nivel de significacion po0,001.

100

*

80

60

40

20

0

La actividad de AST desciende desde p 50 ¼ 39,5 U/l hasta

p 50 ¼ 30 U/l, antes y después de la DLG, y la de ALT

p 50 ¼ 29,5 U/l frente a p 50 ¼ 19 U/l (fig. 1). Paralelamente,

se produce un aumento de ferritina p 50 ¼ 19 frente a

p 50 ¼ 34 ng/ml.

AST-EC AST-DLG ALT-EC ALT-DLG FER-EC FER-DLG

Figura 1 Actividad de AST, ALT y ferropenia en pacientes con enfermedad celíaca no tratada (EC) y tras la instauración de una dieta

libre de gluten (DLG).

Discusión

Las recomendaciones de la NASPGHAN establecen que tras la

identificación histológica de la lesión intestinal compatible

con EC se debe informar al paciente sobre la enfermedad y


ARTICLE IN PRESS

98

M.J. Llorente et al

las potenciales consecuencias adversas sobre la salud si se

continúa con la ingesta de alimentos que contengan gluten 9 .

Asimismo, se señala que los pacientes deben ser monitorizados

en visitas periódicas para seguimiento de síntomas,

control serológico y de la adherencia a la dieta. Este

seguimiento exige la determinación periódica de anticuerpos

séricos.

Habitualmente en nuestra área, el clínico asesora al

paciente sobre la importancia de la dieta y remite a los

nuevos casos a la asociación de celiacos de su comunidad

autónoma, donde puede recibir tanto apoyo emocional

como mayor información de los productos libres de gluten

que se encuentran disponibles en el mercado.

Sin embargo, en nuestro medio, el control dietético

presenta notables diferencias entre la población pediátrica

y la adulta, al igual que sucede en el diagnostico de la

enfermedad en ambas poblaciones 10 .

En todos los niños se realiza un seguimiento dietético,

serológico y bioquímico adecuado. Tras la instauración de la

DLG por un periodo mayor de 6 meses, 114 (81%) de los niños

celiacos con adhesión correcta a la dieta presentaron

normalización de los valores de tTGA y clara mejoría de

los síntomas clínicos. Estos datos son concordantes con los

descritos por otros autores 11,12 , que indican que la mayoría

de los niños con dieta correcta muestran valores de

tTGA normales, están asintomáticos y han recuperado la

normalidad histológica. Posiblemente las razones por las que

en la población pediátrica la adhesión a la dieta es correcta

se deben a que la mayoría de los pacientes presenta

síntomas y/o signos de malabsorción severos en el momento

del diagnostico, y porque la educación sobre la enfermedad

y la educación nutricional se realizan también en los padres.

Por el contrario, 4 de los 5 niños que realizaron

trasgresiones dietéticas presentaron elevación de tTGA en

un rango de 4,7–16,4 U/ml. Como señalan otros autores 4

consideramos que la tTGA tiene un alto valor predictivo

positivo (VPP) para evaluar el control correcto de la dieta.

En nuestra población algunos pacientes que realizan

trasgresiones son adolescentes con mayor autonomía en su

alimentación, datos consistentes con lo descrito en la

literatura médica. En estos casos es necesario el refuerzo

dietético permanente.

Se dispone de evidencia suficiente para demostrar que

incluso pequeñas cantidades de gluten ingeridas de forma

regular pueden producir alteraciones de la mucosa intestinal.

La concentración de tTGA tiene elevado VPP para

identificar a los pacientes con lesión intestinal 6 . Nuestros

resultados indican que existe un alto grado de acuerdo

índice kappa ¼ 0,898 entre los hallazgos de la biopsia y la

concentración de tTGA tras la instauración de la dieta libre

de gluten. La evolución de la lesión intestinal muestra una

clara recuperación en la mayoría de los casos analizados. Un

total de 19 pacientes con mucosa normal presentaban una

concentración de tTGA en el rango de referencia. Por el

contrario, los pacientes en los que persistía la atrofia

vellositaria eran aquellos con tTGA elevada. Únicamente

uno de los pacientes con atrofia vellositaria moderada

mostraba valores en el rango de referencia, aunque

mantenía sintomatología abdominal.

En los celiacos adultos, más del 50% de los mismos no

realiza una adhesión correcta a la dieta y persiste en la

ingesta de gluten, un hallazgo reseñado en otros estudios 4 .

Sólo 15 (48%) de los 31 adultos con seguimiento periódico

presentan una concentración de tTGA en el rango de

referencia tras la DLG. Es necesario señalar que, además,

14 pacientes de los 45 diagnosticados de EC carecen del

necesario control serológico y se desconoce el grado de

cumplimiento dietético.

Una dificultad añadida para el tratamiento y control del

enfermo celiaco adulto es que presentan diferencias clínicas

respecto a los niños 10 . Algunos pacientes están oligosintomáticos

o asintomáticos en el momento del diagnostico, lo

que justifica su falta de voluntad para hacer la dieta. Ellos

mismos comentan que ‘‘les gusta comer’’, y por tanto no

tienen en cuenta las repercusiones de la enfermedad sobre

su salud futura.

Un aspecto interesante es que entre sujetos con síntomas

leves o asintomáticos no existen parámetros clínicos para

evaluar la respuesta a la dieta libre de gluten 11 . En estos

casos la disminución del titulo de anticuerpos puede ser útil

como marcador del cumplimiento dietético, ya que estos

pacientes raramente aceptan repetir la biopsia.

La correlación entre la concentración de tTGA, el

cumplimiento de la dieta y la anatomía de la mucosa ha

sido evaluada por diversos autores 4,6,7,13 que afirman que la

tTGA tiene un valor predictivo negativo bajo para descartar

la lesión intestinal tras DLG, ya que un substancial numero

de casos con tTGA normal presenta atrofia vellositaria. Estos

estudios están generalmente basados en el análisis de

población celiaca adulta. En nuestro medio, creemos que

esta hipótesis no se cumple en población pediátrica, aunque

no podemos descartarlo en población adulta. La entrevista

dietética junto con la normalización de los síntomas y de la

tTGA después de 1 año en DLG no hace necesaria la

biopsia 11,12 .

Dado que la tendencia actual en la práctica clínica es

disminuir el número de procedimientos invasivos, creemos

que los resultados obtenidos indican que la normalización de

la concentración de tTGA tras DLG es un marcador indirecto

útil en la monitorización de la dieta especialmente en

población infantil. La elevada concordancia obtenida entre

la biopsia y la concentración de tTGA así nos lo aconseja. Sin

embargo, creemos que la tTGA no sustituye la necesidad de

realizar la biopsia en los casos con mala respuesta clínica, y

en la sospecha de transgresiones dietéticas a pesar de que su

concentración sea normal.

La HT en los pacientes celiacos es un fenómeno frecuente

que suele deberse en la mayoría de los casos a una hepatitis

reactiva inespecífica 3 . En la población pediátrica observamos

que la actividad de AST es mayor que la de ALT y estos

resultados son discrepantes con los descritos en la literatura

médica 14,15 , que señalan una mayor actividad de ALT en

pacientes con EC. Este hecho puede deberse a que los

valores de referencia de AST utilizados en nuestro laboratorio

en población infantil no difieren de los utilizados

en adultos. Por el contrario, la actividad de ALT y AST en

celiacos adultos muestra resultados concordantes con los

descritos por estos autores.

La HT revierte tras la DLG en una gran proporción de

pacientes, tanto en niños como adultos, como se ha descrito

en la literatura médica 3,14,15 . Paralelamente se recupera la

ferropenia detectada al diagnostico 4 .

Finalmente, es necesario reseñar la importancia de la

educación de los pacientes y de los profesionales acerca del


ARTICLE IN PRESS

Efectividad de anticuerpos antitransglutaminasa IgA en la evaluación de la dieta sin gluten en pacientes celiacos 99

tratamiento de la EC. El clínico debe realizar de forma

periódica la revisión dietética, los controles serológicos y

aportar la información adecuada al paciente con el fin de

reforzar los beneficios que la DLG conlleva para su salud. En

nuestra población, la educación nutricional es especialmente

importante entre los adultos celiacos, dada la escasa

conciencia que este colectivo tiene en las futuras complicaciones

que puede acarrear la evolución de su enfermedad

sin tratar.

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Hypertransaminasemia in pediatric celiac disease patients and

its prevalence as a diagnostic clue. Am J Gastroenterol. 2002;

97:3176–81.


ARTICLE IN PRESS

Rev Lab Clin. 2008;1(3):100–105

Revista del Laboratorio Clínico

www.elsevier.es/LabClin

ORIGINAL

Rastreos del grupo de lucha contra la equinococosis-hidatidosis en

los municipios de Elvas y Alandroal $

G.M. Hernández Mira a, , I. Barros Fontes a , A. Ribeiro Cid a , A. Silveira a , H. Carola

Espiguinha Cortes b y Grupo de Luta Contra a Equinococose-Hidatidose dos Concelhos de

Elvas e Alandroal ab

a Servic-o de Patología Clínica do Hospital Santa Luzia de Elvas, Unidade Local de Saúde do Norte Alentejano EPE

b Laboratório de Parasitologia Victor Caeiro, ICAM, Universidade de Évora, Portugal

Recibido el 25 de mayo de 2008; aceptado el 30 de julio de 2008

PALABRAS CLAVE

Echinococcus

granulosus;

Rastreo;

Equinococosishidatidosis;

Programa de control;

Grupo voluntario

Resumen

Los rastreos se desarrollan en un área del nordeste Alentejano donde se registran elevadas

incidencias de parasitación por Echinococcus granulosus. Ello condujo al establecimiento

del primer programa de rastreo de la hidatidosis en el año 1991 y a la formación del primer

Grupo Voluntario Multidisciplinario de Lucha contra la Equinococosis-Hidatidosis en el año

1998. El grupo actúa con diferentes actividades: rastreos (cuestionarios epidemiológicos,

extracción de sangre y ecografía abdominal); educación sanitaria (sensibilización e

información a las poblaciones rurales, distribución de trípticos; entrevistas individuales

con formación sanitaria y de recogida de datos epidemiológicos), y articulación con el

Hospital de Santa Luzia de Elvas (consulta de hidatidologia y cirugía). Se han rastreado 18

localidades habiendo alcanzado el 7,8% de la población.

El objetivo del grupo es avanzar para el estudio de esta enfermedad en la población

animal, y tiene como meta ya no sólo el control sino también la erradicación.

& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos

reservados.

$ Este trabajo corresponde a una comunicación científica presentada y premiada en el I Congreso Nacional del Laboratorio Clínico,

celebrado en Sevilla del 17 al 20 de octubre de 2007.

Autor para correspondencia.

Correo electrónico: imunologia@helvas.min-saude.pt (G.M. Hernández Mira).

1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.labcli.2008.07.003


ARTICLE IN PRESS

Rastreos del grupo de lucha contra la equinococosis-hidatidosis en los municipios de Elvas y Alandroal 101

KEYWORDS

Echinococcus

granulosus;

Survey;

Echinococcosishydatidosis;

Control program;

Volunteer group

Activities of the fight against echinococcosis-hidatidosis group in Elvas and Alandroal

in Portugal

Abstract

The activity of the Group for the Control of Echinococcosis-Hydatidosis takes place in Elvas

and Alandroal counties, north-east Alentejo, Portugal, an area where the prevalence of

parasitism by Echinococcus granulosus is very high. This factor led to the first survey in

1991 and later, in 1998, to the establishment of a multidisciplinary group dedicated to the

control of hydatidosis. The group carries out different activities: Surveys in humans

(epidemiological questionnaire, blood collection and abdominal ultrasound survey); health

education (talks for rural citizens, distribution of information in paper format, individual

interviews with the target populations, collection of epidemiological data); close

interaction/ collaboration with the Hospital de Santa Luzia de Elvas (serological analysis

of collected sera; clinical evaluation of patients and surgery). Eighteen rural population

areas were surveyed, representing 7.8% of the population. The activity of this

multidisciplinary group aims at developing activity in the definitive host and livestock,

having as a main goal the eradication of the parasite.

& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción

Portugal, el país más occidental de Europa, con 10 millones

de habitantes, su gran mayoría localizados en el litoral,

es reflejo de la misión atlántica que la historia le reservó.

La región del Alentejo ocupa una tercera parte (23.686 km 2 )

del país y tan sólo cuenta con un 5% de los habitantes

(500.000 habitantes), es decir, con una densidad de

población de 19 habitantes/km 2 , la gran mayoría población

rural, envejecida, analfabeta, que vive del trabajo

agrícola en pequeñas fincas de las que son propietarios o

empleados agrícolas en grandes explotaciones agropecuarias

(fig. 1).

El Alentejo, región fronteriza con la Extremadura

española, es similar a ésta. Región de llanuras, vegetación

mediterránea, con típica flora de alcornoques y encinas; la

pluviosidad ronda los 300 mm 3 /año, y se concentra casi

exclusivamente entre los meses de octubre y marzo.

La falta de agua en primavera, verano y otoño, y las altas

temperaturas que predominan al sur del río Tajo, condicionan

mucho la explotación agraria así como el asentamiento

de su población. La ganadería, principal factor de riqueza en

Figura 1

Situación geográfica del Alentejo.

esta región, está basada fundamentalmente en la crianza de

ovinos y bovinos. En esta región, la difusión y la perpetuación

de la hidatidosis se ve favorecida por factores

profundamente enraizados:

– Por la gran dependencia de la ganadería tradicional, con

un número de ovinos elevado y una estrecha convivencia

perro-hombre-oveja.

– Por el desproporcionado censo canino por habitante.

– Por la escasa o nula educación sanitaria de la población.

– Por la práctica extendida de sacrificios domiciliarios.

– Por el incremento de producción de cerdo en extensivo.

En otros tiempos fue el cerdo el huésped intermediario

más importante de Echinococcus granulosus. Tiempo que

terminó con la peste porcina que durante décadas

eliminó el cerdo en extensivo de los paisajes alentejanos.

En la actualidad, asistimos a un incremento de su

producción en extensivo, lo que requerirá nuestra

atención. En el nordeste (región de Trás-os-Montes) junto

a Salamanca española, la hidatidosis se expandió a través

del cerdo.

Ante esta realidad, la enfermedad es una constante

en la patología de la región. Ello condujo al establecimiento

del primer programa de control de la hidatidosis,

en el año 1991. Constituyó la primera experiencia

de educación sanitaria de la población para el control

de esta zoonosis, que tuvo lugar en los concelhos de

Elvas y Alandroal, poblaciones fronterizas con Extremadura

española.

En 1998, después de una formación sobre la hidatidosis, se

constituyó el primer grupo voluntario multidisciplinar de

lucha contra la enfermedad, y se denominó Grupo de Luta

Contra a Equinococose-Hidatidose dos Concehos de Elvas e

Alandroal. Está formado por enfermeros tanto del hospital

como del centro de salud, por médicos de diferentes

especialidades (médicos generales, cirujanos, patólogos

clínicos, radiólogos), veterinarios, técnicos de diagnóstico

y terapéutica de diferentes áreas, y administrativos.


ARTICLE IN PRESS

102

G.M. Hernández Mira et al

El grupo actúa con diferentes actividades entre las cuales

se incluyen salidas de campo, donde se efectúan rastreos de

hidatidosis.

Objetivo

Conocer la prevalencia de hidatidosis en esta región

endémica y contribuir a su disminución (información,

educación y prevención). Los casos identificados en los

rastreos serán enviados a su médico de familia con la

finalidad de ser sometidos a tratamiento (médico y/o

quirúrgico); estos pacientes y sus familias son objetivo

especial de educación sanitaria.

En principio, el objetivo del grupo era solamente el

control de la hidatidosis; hoy, pasado este tiempo y

experiencia, el grupo tiene por objetivo la erradicación de

la morbilidad.

Material y métodos

El proceso se inicia con la colaboración de los centros de

salud, ayuntamientos y párrocos, convocando y anunciando

de diferentes formas la realización de los rastreos. Las

personas, voluntariamente, en sábado, se dirigen a la hora

indicada al lugar de la convocatoria, que habitualmente no

reúne todas las condiciones necesarias para el normal

desarrollo de esta actividad. Serían necesarias salas para

la realización de los cuestionarios, salas oscuras, salas de

extracción, sala de conferencias, un mínimo de privacidad

para los pacientes. Lo primero debe ser la adaptación de los

locales (casas de particulares, casa del pueblo, consultorios

médicos y, en el mejor de los casos, centros de salud) de la

mejor manera posible.

Se inicia el rastreo con la realización de cuestionarios

epidemiológicos, creando siempre un ambiente familiar,

agradable y de gran proximidad entre los componentes del

grupo y la población, con el objetivo de obtener la mejor

información y cooperación de los pacientes de nuestro

trabajo.

La segunda fase del rastreo corresponde a la obtención de

muestra de sangre de cada paciente. Se recoge en tubo con

gel separador; posteriormente, se centrifuga y se separa el

suero utilizado en las determinaciones serológicas.

La tercera fase del rastreo, por donde cada uno de los

convocados pasa, es la ecografía abdominal. Para eso se

utiliza un ecógrafo portátil y se procede a la adaptación de

los más diversos espacios, a las condiciones mínimas

necesarias para la realización de este examen. Muchas salas

son transformadas en verdaderas cámaras oscuras.

En el transcurrir de las diversas fases del rastreo, se

aprovecha para desarrollar actividades de educación sanitaria

en el ámbito de la prevención, a la que se atribuye un

papel destacado, como constante en cualquier programa de

control.

Estas acciones comprenden la distribución de trípticos

informativos y explicación de los mismos; la realización de

pequeñas sesiones informativas a la población general y el

desarrollo de actividades específicas para niños en edad

escolar, en las que se utiliza medios didácticos y vocabulario

adecuados al grupo en cuestión.

La fase siguiente, no visible, de este proyecto transcurre

en el Hospital de Santa Luzia de Elvas. Las muestras de suero

congeladas a 80 1C se procesan en el Laboratorio del

Servicio de Patología Clínica, certificado por la Norma ISO

9001:2000.

Se efectúan dos técnicas serológicas en paralelo

(enzimoinmunoensayo y hemaglutinación). En caso de

discrepancia de resultados las muestras se envían a un

laboratorio de referencia (Instituto Nacional de Saúde

Dr. Ricardo Jorge, de Lisboa).

El cruce de datos serológicos y ecográficos permite la

identificación de casos sospechosos y la convocatoria de los

pacientes para la consulta externa de la especialidad de

hidatidologia del Hospital de Elvas.

Muchos de los casos identificados en los rastreos terminan

en el quirófano del hospital. Sin cirugía, muchos casos de

hidatidosis culminarían con la muerte de los pacientes, ya

que sólo el tratamiento médico sería insuficiente.

Otra vertiente del trabajo del grupo es la divulgación

científica de los resultados obtenidos en los diversos

rastreos. Del análisis de los cuestionarios epidemiológicos,

de los datos serológicos y ecográficos, resultaron diversas

participaciones en congresos nacionales e internacionales.

Con ello, mostrando lo que el grupo hace, se pretende

alertar al colectivo médico y todos los profesionales

relacionados con la salud que la hidatidosis todavía existe

y que merece la atención de todos, lo que señala que la

prevalencia está aumentando en áreas donde se abandonan

los programas de control.

La ciudad de Elvas fue sede del III Congreso Ibérico de

Hidatidología, en septiembre del 2005, en cuya realización

participó activamente el grupo, siendo éste parte de la

organización. El grupo de lucha contra la hidatidosis está

presente en todos los acontecimiento (congresos, jornadas)

nacionales o luso-españoles y en gran número de congresos

mundiales. Es de mutuo interés la conjugación de esfuerzos

Tabla 1

Población rastreada

Localidad Población Muestra Porcentaje

Alandroal 1.938 178 9,18

Barbacena 777 90 11,58

Campo Maior 8.387 288 3,43

Degolados 536 120 22,39

Mina de Bugalho 412 72 17,48

Ouguela 146 62 42,47

Santiago Maior 2.557 262 10,25

St. a Eulalia 1.334 130 9,75

S. Romão 1.150 93 8,09

S. Vicente 808 72 8,91

Terrugem 1.307 242 18,52

Varche 1.947 88 4,52

Vila Boim 1.331 120 9,02

Vila Fernando 353 44 12,46

Ferreira dos Capelins 637 106 16,64

Terena 859 70 8,15

Vila Vic-osa 1.078 55 5,1

Mourão 2.111 60 2,84

Total 27.668 2.152 7,78


ARTICLE IN PRESS

Rastreos del grupo de lucha contra la equinococosis-hidatidosis en los municipios de Elvas y Alandroal 103

600

500

Edades

536

400

394

387

300

200

100

176

104

168

215

80

0

< 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 > 80

Figura 2

Distribución por edades.

1.400

1.200

1.000

800

600

400

200

0

800

700

600

500

400

300

200

100

Nivel de estudio

Sin estudio Básico Secundaria Superior

Figura 3 Distribución por nivel de estudios.

716

Profesionales

547

400

407

Resultados

Desde 1994 hasta 2006 fueron rastreados 2.152 pacientes en

los municipios de Elvas y Alandroal.

En la tabla 1 se muestran las localidades donde se ha

realizado el rastreo, el total de población de cada aldea,

las personas que fueron examinadas y el porcentaje de

población que suponen sobre el total.

Del análisis del cuestionario epidemiológico se obtienen

los resultados que se describen a continuación.

La diferenciación en cuanto al sexo, del total de la

población encuestada, corresponde a 780 varones (37%) y

1.362 mujeres (63%).

La distribución por edades, nivel de estudios y profesiones

se muestra en las figuras 2–4.

En cuanto a los antecedentes familiares destaca que el

13% (271 pacientes) tenían un familiar con enfermedad

hepática; el 57% (1.217) tiene contacto con perros. Los

perros censados son 1.001, y 212 no lo están. El 35% de los

perros comen vísceras crudas.

Del análisis de los datos ecográficos se obtienen los

resultados que se describen a continuación. Se diagnosticaron

62 quistes hepáticos, 100 quistes renales y se detectaron

345 casos con otro tipo de alteraciones (fig. 5).

Del análisis de los datos serológicos se obtienen los

resultados que se describen a continuación. Desde 1994

hasta 2006 fueron rastreados 2.152 pacientes en los

municipios de Elvas y Alandroal, encontrando 45 pacientes

serológicamente positivos y 21 pacientes como indeterminados

(positivos sólo en 1 método serológico).

El total de análisis puede no coincidir con el total de

cuestionarios epidemiológicos porque la extracción de

sangre puede ser difícil o la muestra insuficiente para las 2

pruebas efectuadas en paralelo.

En cuanto a la relación ecografía y serología, se

encuentran 62 pacientes ecográficamente positivos; 21 con

ecografía más serología positivas y 24 sólo con serología

positiva (fig. 6).

0

Jubilado Rural Doméstica

Figua 4

Distribución por profesiones.

Otras

entre España y Portugal en la definición de estrategias y

medios de lucha contra la enfermedad, reforzando el

intercambio de experiencias en el campo de la hidatidosis.

Discusión

La muestra de población estudiada es un 7,8% de la

población total, predominando las mujeres, edad entre los

60-69 años, población rural y con un nivel de enseñanza

básico.


ARTICLE IN PRESS

104

G.M. Hernández Mira et al

1.200

1.000

Resultado ecográfico

1.067

800

600

400

407

200

0

62

Quistes hepáticos

547

Quistes renales Otras alteraciones Negativos

Figura 5

Hallazgos ecográficos.

Porcentaje

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

62

Figura 6

X

X

21

Ecografías positivas

Serologías positivas

Ambas positivas

Es importante señalar que en esta actividad de voluntariado,

un grupo multidisciplinario de profesionales involucrados

en la salud se ‘‘desplaza’’ a las zonas más rurales de

24

Relación ecografía y serología.

Rural

Contacto con perros

Perros censados

Alimentación con

vísceras crudas

1994-2000 2000-2006

Figura 7

Evolución de hábitos.

X

Años de estudios

2000 2004 2005 2006

1.225

992

N.° casos/100.000

habitantes

Figura 8

967

976

Disminución de la prevalencia.

1.400

1.200

1.000

800

600

400

200

0

un área desfavorecida, y que contactando con casi 30.000

personas, sin los condicionantes de la relación médicopaciente

del hospital, les lleva mucho más que la problemática

de la hidatidosisy, les habla, les escucha, les da

cariño, pues, como ha escrito Alvaro Ribeiro: ‘‘El médico es

el sanador de almas’’.

Afortunadamente se evidencia un descenso progresivo en

la prevalencia de la infestación ovina y en la hidatidosis

humana, y prueba de ello es el número cada vez menor de

niños tratados en las tradicionales zonas hiperendémicas. A

la par se han realizado progresos en el tratamiento de la

enfermedad humana –parasiticidas con mayor actividad,

procedimientos terapéuticos mínimamente invasivos-PAIR,

cirugía endoscópica–, y se han mejorado los resultados de la

cirugía abierta; ahora bien, se cree que el mayor esfuerzo de

actuación sanitaria se debe centrar en la prevención de la

enfermedad, con programas mantenidos por periodos

prolongados de tiempo. A pesar de todo esto, hay que

señalar que se describe la vivencia en áreas que sufren una

gran desertización humana. Los jóvenes abandonan esta

región para estudiar y no vuelven y los que se quedan, fruto

de valores modernos, tienen pocos hijos.

Hasta el momento este grupo de trabajo está compuesto

por voluntarios, el dilema que se plantea es si las

instituciones deben continuar y ampliar este trabajo. La

detección y tratamiento de nuevos casos de la enfermedad

en estos rastreos debe ser tenida en cuenta.

Si hasta ahora se ha atendido a la vertiente humana de la

enfermedad, se pretende en el futuro relacionar y unir los

diferentes eslabones de la cadena y extender el estudio a la


ARTICLE IN PRESS

Rastreos del grupo de lucha contra la equinococosis-hidatidosis en los municipios de Elvas y Alandroal 105

existencia de Echinococcus granulosus en la población

animal para una mejor adaptación de las herramientas de

lucha contra la hidatidosis. Se pretende la identificación y

desparasitación de huéspedes definitivos infectados, conocimiento

de genotipos importantes en la transmisión, con

localización geográfica de los mismos e identificación de

factores socioculturales relacionados con la perpetuación.

Conclusiones

En la figura 7 se puede ver la evolución favorable de los

hábitos de la población estudiada. De los 2.152 casos

estudiados se encontraron 976 casos por 100.000, verificándose

una disminución con respecto al primer estudio

realizado en el año 2000 (1.225/100.000 habitantes) (fig. 8).


ARTICLE IN PRESS

Rev Lab Clin. 2008;1(3):106–112

Revista del Laboratorio Clínico

www.elsevier.es/LabClin

ORIGINAL

Estudio del tiempo de procesamiento de un sistema preanalítico en

un laboratorio de atención primaria

B.J. Bravo Ayuso ,R.López Martínez, M.P. Bermejo López-Muñiz, C. Vilanova Navarro,

J. Ruiz Altarejos, J. Ramis Fossas y J.M. Navarro Olivella

Laboratori Clínic Bon Pastor, CAP Bon Pastor-Laboratori, Barcelona, España

Recibido el 20 de marzo de 2008; aceptado el 3 de septiembre de 2008

PALABRAS CLAVE

Automatización preanalítica;

Tiempo de procesamiento

preanalítico;

Sistema preanalítica

modular

Resumen

Objetivo: adaptación del sistema preanalítico modular (MPA) conectado a un sistema

modular analítico SWA (Roche Diagnostics) y estudio de la optimización del tiempo de

procesamiento preanalítico basándose en cambios en el proceso de alicuotación.

Material y métodos: descripción de la arquitectura y de la configuración funcional del

sistema preanalítico. Estudio observacional basado en la carga de trabajo diaria,

comparando los tiempos y las velocidades de procesamiento de las muestras tal y como

está definido el sistema en la actualidad, con los que se obtendrían de 2 modelos teóricos

basados en la agrupación de destinos correspondientes a los analizadores de inmunoquímica.

Resultados: se comentan los cambios en el diseño inicial del sistema. El tiempo de

procesamiento para una media de 1.364 especímenes/día es de 255,9 min. La velocidad de

procesamiento resultante es de 319 especímenes/h para una media de 0,95 alícuotas/

espécimen. El tiempo de procesamiento se reduce un 18,3% con la combinación más

favorable de los modelos teóricos.

Conclusiones: el diseño actual del sistema preanalítico se adecua a las características del

laboratorio (volumen de muestras elevado y horario laboral limitado), aunque deben

realizarse mejoras. Con el modelo teórico más favorable, no se disminuye suficientemente

el tiempo de procesamiento como para permitir hacer una alícuota destinada al archivo de

muestras. Se necesitan estudios suplementarios que incluyan el tiempo total de

procesamiento de las muestras en los analizadores, para comprobar si una futura

agrupación de analizadores de inmunoquímica y, en concreto, cuál de ellas aumentaría la

eficiencia del proceso total.

& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos

reservados.

Autor para la correspondencia.

Correo electrónico: jbravo.bcn.ics@gencat.cat (B.J. Bravo Ayuso).

1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.labcli.2008.09.006


ARTICLE IN PRESS

Estudio del tiempo de procesamiento de un sistema preanalítico en un laboratorio de atención primaria 107

KEYWORDS

Preanalytical

automation;

Preanalytical

turnaround time;

Modular preanalytical

system

Study of the processing time of a preanalytical system in a primary care laboratory

Abstract

Objective: Adjustment of a Modular Preanalytics (MPA) and Modular Analytics System SWA

(Roche Diagnostics) to our laboratory. A study was carried out in order to optimize the

turnaround times of the process, changing the system configuration to reduce the number

of aliquots.

Material and methods: Description of the preanalytical system and its operational

configuration. The study of turnaround times of the preanalytical process on the daily

workload was compared with 2 theoretical models in which the serum destined for the

immunoassay analyzers were grouped in 2 different ways.

Results: There are comments about the changes in the initial design of the system. For an

average workload of 1364 serum samples/day, the turnaround time of the current

configuration was 255.9 min. The resulting rate was 319 samples/h with an average of 0.95

aliquots/sample. In the theoretical models, with the most favorable combination of

aliquots, the reduction in turnaround time was 18.3%.

Conclusions: The present design of the preanalytical system was adapted to the

characteristics of our laboratory, with a large number of samples and with limited

working hours, however, improvements should be made. Even the more favorable

theoretical model does not allow us to make an aliquot for storage of serum in our work

time. Additional studies are needed, including the total turnaround time of process in the

immunoassay analyzers, to verify if a possible grouping of immunoassay analyzers and, in

particular. which of them, will increase the efficiency of the overall analytical process.

& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción

La implantación de sistemas preanalíticos en los laboratorios

clínicos se ha convertido en una necesidad en aquellos que

procesan un elevado volumen de muestras y poseen una

amplia diversidad en la cartera de servicios, ya que

posibilitan un aumento en la capacidad de trabajo,

disminuyen los errores, aumentan la seguridad biológica 1 y

incrementan la eficiencia 2 .

La elección de un sistema preanalítico implica una

revisión exhaustiva previa de la estructura física (espacio,

tipo de analizadores) y organizativa (personal, horario

laboral) del laboratorio. También un estudio de las necesidades,

de la posibilidad de reemplazar analizadores, de la

aplicación de estrategias que afectan a cambios organizativos

y de la redistribución de las cargas de trabajo de los

diferentes sistemas analíticos 3 .

En esta elección, hay que considerar que, las políticas de

marketing de la industria del diagnostico in vitro y la forma

de adquisición de instrumentación en los laboratorios

públicos, hacen difícil la desvinculación de los sistemas

preanalíticos y analíticos. Por otro lado, la mayor carga

del trabajo del laboratorio en el área de sueros recae

sobre sistemas analíticos de química general y de inmunoquímica

4 .

Hay una gran diversidad de sistemas robóticos que actúan

en la clasificación, la identificación, la centrifugación, el

alicuotado, la carga de analizadores y el almacenamiento de

muestras. La robotización total incluiría todos los puntos

mencionados, y la parcial, algunos de ellos 5 .

El sistema modular preanalítico (MPA) unido al sistema

modular analítico SWA (Roche Diagnostics) permite la

robotización tanto parcial como total. Realizar alícuotas

previas posibilita el procesamiento analítico simultáneo de

las muestras en diferentes analizadores, conectados o no al

sistema preanalítico. Es un sistema flexible, modular y

mixto, entre un alicuotador y una cadena de transporte, que

permite la posibilidad de evolucionar, en función de la

experiencia y las necesidades que se van planteando en el

tiempo, a un sistema más abierto o más cerrado.

El Laboratorio Clínico Bon Pastor es un laboratorio público

de análisis clínicos que integra las áreas de bioquímica,

hematología y microbiología, y cuya función principal es dar

servicio a los equipos de atención primaria del Área Norte de

la ciudad de Barcelona. Se reciben aproximadamente 1.400

especímenes de suero al día, con una carga de 15.400

magnitudes biológicas. Posee una amplia cartera de servicios

(bioquímica general, hormonas, marcadores tumorales,

proteínas, serología infecciosa, autoinmunidad, diagnóstico

prenatal y bioquímica especial derivada al laboratorio de

referencia). El funcionamiento es de turno laboral único de

8 h/día, y el personal técnico posee un horario de trabajo de

7 h diarias.

La situación previa a la implantación de la gestión

automatizada de muestras era la siguiente:

– Extracción de 2 tubos de suero, uno de ellos exclusivo

para serología infecciosa.

– Procesamiento secuencial de tubo primario en los

diferentes analizadores o realización de alícuotas manuales.

– Equipamiento analítico: 1 analizador modular ISE-DDPP

(Roche Diagnostics), 2 analizadores Architect i2000

(Abbott Diagnostics), 3 analizadores Vitros ECI (Ortho

Diagnostics), 1 analizador Immulite 2500 (Siemens Diagnostics),

1 analizador Elecsys 2010 (Roche Diagnostics), 1


ARTICLE IN PRESS

108

B.J. Bravo Ayuso et al

analizador Vidas (BioMerieux), 1 analizador de ELISA

Zenith (Menarini), 1 analizador Labotech (Palex Diagnostica),

1 analizador Capillarys 2 (Sebia Hispania), 1

fotómetro de llama IL 945 (IZASA) y 1 analizador DELFIA

Xpress (Perkin Elmer).

– Procedimientos manuales: técnicas de serología infecciosa,

la recogida de muestra para laboratorio externo y la

realización de archivo de muestras, por decantación a

partir del tubo primario, una vez finalizados los procedimientos

analíticos.

La elección del sistema preanalítico se realizó para no

realizar cambios radicales en la dotación previa de

analizadores, y para disminuir el impacto de la introducción

del sistema en la organización del personal. Se planteó que

el proceso debería ser dinámico en el tiempo, para poder

evolucionar a un sistema más integrado según las futuras

necesidades y la experiencia adquirida.

Se escogió el sistema modular preanalítico MPA para

unirlo al sistema modular analítico SWA (Roche Diagnostics),

con la intención de disponer de un solo tubo de suero, evitar

la manipulación de muestras (alicuotación manual y decantación),

poseer un sistema automático de control de

trazabilidad de la muestra y disponer, en la medida de lo

posible, de alícuotas no contaminadas para un archivo

informatizado de muestras.

Como condición imprescindible, se decidió que el tiempo

de distribución y alicuotación de las muestras debería ser lo

más breve posible, para dar tiempo a la finalización del

procesamiento de éstas en los analizadores del SWA (ISE-

DDPP y E-170), dentro del horario laboral del mismo día de

su procesamiento por el MPA.

Este trabajo tiene 2 objetivos:

1. Descripción de la aplicación del MPA conectado a un

sistema modular analítico SWA (Roche Diagnostics).

2. Estudio de la velocidad de procesamiento del sistema

MPA en condiciones reales de trabajo, y en condiciones

teóricas obtenidas a partir de 2 modelos basados en la

unificación de destinos de alicuotación. La finalidad de

este estudio es conocer las limitaciones de velocidad del

sistema preanalítico para mejorar la disponibilidad de

muestras en la etapa analítica.

Material y métodos

Descripción del sistema preanalítico

El MPA configurado en nuestro laboratorio consta de los

siguientes módulos:

– Módulo de entrada (IBM).

– Módulo destapador (DSP).

– Módulo alicuotador (AQN).

– Módulo etiquetador (BCL).

– Módulo taponador (RSP).

– Módulo distribuidor de alícuotas (FSS).

– Módulo de salida de tubos (OBM).

– Línea de transporte core (CTL): transporta los racks entre

los distintos módulos del sistema.

– Línea de conexión: es la ruta por la que los racks de

suero pasan a los módulos analizadores ISE-DDPP

y E-170.

Sistema analítico conectado al modulo preanalítico

El SWA está configurado en 2 plataformas unidas mediante la

línea de conexión al MPA. La primera ISE-DDPP consta de 2

módulos potenciométricos (ISE900), 2 módulos fotométricos

(D2400) y 2 módulos inmunoturbidimétricos e inmunoenzimáticos

(P800). La segunda, de un analizador de inmunoquimioluminiscencia

(E170).

El sistema integrado MPA-SWA está conectado al sistema

informático del Laboratorio Silverlab (DAS, S.L.) mediante el

aplicativo Preanalytic System Manager (PSM), que actúa

como estación intermedia. El PSM controla y dirige las

muestras en el sistema, envía los resultados obtenidos al

sistema informático del laboratorio (SIL) y da posición

informatizada de archivo de muestras.

Los destinos y la forma de procesamiento diseñados

inicialmente por el proveedor basados en nuestros requerimientos

se muestran en la tabla 1. Posteriormente, y

durante el período de familiarización, se produjo una serie

de modificaciones representadas en la tabla 2.

Ya en la fase de diseño, acordamos con la casa comercial

no realizar alícuota on-line para los ISE-DDPP, por el gran

incremento de alícuotas que supondría esta posibilidad, ya

que el 93,1% de los sueros introducidos en el MPA requieren

ser procesados por los ISE-DDPP y esto no era posible con

nuestro horario de trabajo.

Modo operativo del sistema

Se cargan los tubos primarios (Vacuette, España) de 10 mL

en racks del MPA en el módulo IBM. Son identificados y

enviados al módulo destaponador desde donde se direccionan

al módulo alicuotador que hace las diferentes alícuotas

de acuerdo con la configuración de los destinos que se haya

programado en el MPA.

Desde el módulo alicuotador, las alícuotas off-line pasan

al modulo etiquetador y posteriormente al módulo retaponador

(actualmente desactivado), y desde aquí son enviadas

al módulo distribuidor, excepto una, la alícuota off-line de

Architect, que por ser el destino de mayor número de tubos,

se envía directamente a la salida cuarta del módulo OBM. Se

ha configurado de esta forma para poder tener más

capacidad en los destinos del módulo distribuidor y no tener

que abrirlo con mucha frecuencia, con lo que se evita

disminuir la velocidad. En el módulo distribuidor, las

alícuotas son colocadas en las bandejas por destinos, de

acuerdo con la configuración establecida para los destinos

off-line (tabla 2). Los tubos primarios circulan por las líneas

de transporte hasta la bandeja tercera del módulo OBM.

Las alícuotas on-line circulan por las líneas de transporte

y conexión hasta el analizador E-170.

Se cargan de forma manual las bandejas con los tubos

primarios en el analizador ISE-DDPP y se anula el destino de

alícuota para archivo de muestras, para optimizar la

velocidad de procesamiento. Una vez procesados en el ISE-

DDPP, los tubos primarios son pasados por el lector de

códigos de barras del PSM, para asignarles posición de

archivo en seroteca.


ARTICLE IN PRESS

Estudio del tiempo de procesamiento de un sistema preanalítico en un laboratorio de atención primaria 109

Tabla 1

Configuración de destinos inicial

Destino Tipo de muestra Módulo de

salida FSS

Módulo de

salida OBM

Architect Alícuota off-line Sí –

Coombs indirecto Alícuota off-line Sí –

Immulite Alícuota off-line Sí –

Zenith Alícuota off-line Sí –

Labotech Alícuota off-line Sí –

Fotómetro de llama Alícuota off-line Sí –

Capyllaris Alícuota off-line Sí –

Pruebas especiales laboratorio externo de bioquímica Alícuota off-line Sí –

Pruebas especiales laboratorio externo de serología Alícuota off-line Sí –

Pruebas manuales Alícuota off-line Sí –

Vidas Alícuota off-line Sí –

Vitros Alícuota off-line Sí –

Modular ISE-DDPP Tubo primario on-line No No

E-170 Alícuota on-line No No

Archivo de suero Alícuota off-line Sí

Errores


Tubos vacíos


Tabla 2

Configuración de destinos modificada y definitiva

Destino Tipo de muestra Módulo de

salida FSS

Módulo de

salida OBM

Architect Alícuota off-line Sí

Coombs indirecto Alícuota off-line Sí –

Immulite Alícuota off-line Sí –

Zenith Alícuota off-line Sí –

Labotech Alícuota off-line Sí –

Fotómetro de llama Alícuota off-line Sí –

Capyllaris Alícuota off-line Sí –

Pruebas especiales laboratorio externo de bioquímica Alícuota off-line Sí –

Pruebas especiales laboratorio externo de serología Alícuota off-line Sí –

Pruebas manuales Alícuota off-line Sí –

Vidas Alícuota off-line Sí –

Vitros Alícuota off-line Sí –

Modular ISE-DDPP Tubo primario off-line – Sí

E-170 Alícuota on-line No No

Archivo de suero No – –

Errores


Tubos vacíos


Estudio de las velocidades de procesamiento

Durante un periodo de 32 días se obtienen datos de las

siguientes variables:

– Tiempo de procesamiento preanalítico. Se entiende como

tal el intervalo de tiempo transcurrido desde que el

módulo IBM lee el código de barras del primer tubo

primario de suero hasta el momento en que sale el último

tubo primario por el módulo OBM.

– Número de especimenes de suero procesados en el

módulo preanalítico.

– Número de alícuotas realizadas. Obtenido a partir de una

extracción en el SIL de un listado con la demanda

solicitada para cada uno de los diferentes destinos

configurados.

– Cálculo de la velocidad de procesamiento por espécimen

procesado y por alícuota producida. Se calcula la media y

su intervalo de confianza (IC) para cada una de las

variables.

– Cálculo de la velocidad de procesamiento en 2 modelos

teóricos. Con la voluntad de realizar en un futuro un

menor número de alícuotas y que éstas puedan ser

procesadas on-line en los módulos E-170, se construyen 2

modelos teóricos producto de la unificación de destinos y


ARTICLE IN PRESS

110

B.J. Bravo Ayuso et al

que afectan a los diferentes analizadores de inmunoquímica.

El primer modelo agrupa los destinos de E170,

Architect y Vitros; el segundo modelo agrupa los destinos

de E170, Architect, Vitros e Immulite. La razón de excluir

en el primer modelo el destino Inmulite es porque

interesa estudiarlo por separado, debido a que en éste

están incluidas magnitudes biológicas poco frecuentes

que, por razones de eficiencia, no se procesan diariamente

Se obtiene para cada modelo el número de alícuotas

resultante y la velocidad de procesamiento de las muestras

en dichas condiciones.

Para conocer el número de alícuotas teóricas, se realiza

una extracción en el SIL de la demanda solicitada para los

diferentes destinos diseñados de cada uno de los modelos.

La diferencia entre la suma de alícuotas reales y el número

de alícuotas teóricas para cada uno de los modelos indica si

hay una mejora de la velocidad de procesamiento en estos

modelos.

Ejemplo. El día A se hacen 1.347 alícuotas: 592 van al

destino Architect, 140 a Immulite, 168 a Vitros y 194 a

E-170. Se realizan en total para estos 4 destinos 1.096

alícuotas. Si aplicamos el modelo teórico 2, con la

extracción realizada en el SIL, se obtiene 852 alícuotas

teóricas. La diferencia entre el modelo real y el teórico es

de 244 alícuotas, lo cual representa un ahorro de un 22% de

alícuotas.

El cálculo del tiempo de procesamiento de los modelos

teóricos se infiere del número de alícuotas teóricas y de los

resultados del número de alícuotas y tiempo de procesamiento

en condiciones reales de trabajo.

La velocidad de procesamiento de los especímenes, para

cada modelo teórico, se realiza dividiendo el número de

especímenes reales procesados por el tiempo teórico

obtenido.

Se comparan los tiempos y las velocidades de procesamiento

obtenidas entre el modelo real y los 2 modelos

teóricos.

Resultados

Las modificaciones realizadas en el sistema y los argumentos

que han conducido a los cambios en el diseño inicial son los

siguientes:

– Anulación funcional del módulo retaponador porque en

nuestro caso no aporta ventajas al proceso (la mayoría de

las alícuotas se procesan en el mismo día y se

externalizan pocas muestras).

– Supresión funcional de la línea de conexión entre MPA y el

analizador modular ISE-DDPP por 2 motivos: el primero es

que el ISE-DDPP requiere para estar operativo de un

tiempo de preparación superior a la capacidad de

almacenamiento del búfer de entrada de tubos que

proviene del MPA y esto produce interrupciones en el

MPA; el segundo es que el sistema no fue pensado

originalmente para trabajar con tubos primarios on-line y

carece de mecanismos de seguridad que impidan que

pasen tubos sin destapar, cuando hay errores de

destaponamiento. Esto da lugar a que se produzcan

roturas de sondas de muestra. Por ello, se decidió la

carga manual en el ISE-DDPP, para realizar una inspección

visual de los tubos.

– Salida por la bandeja cuarta del OBM de las alícuotas

destinadas a Architect. Este cambio se decidió porque el

gran número de alícuotas realizadas para este destino

hacía complicada su ubicación en el módulo FSS.

– No realización de alícuotas no contaminadas para el

archivo informatizado de muestras, por 2 motivos: en

primer lugar, por el gran enlentecimiento de la velocidad

de proceso al tener que hacer una media de 1.364

alícuotas diarias más, y en segundo lugar, por el aumento

de incidencias por muestra insuficiente. Actualmente, al

finalizar el procesamiento de las muestras en el analizador

modular ISE-DDPP, se realiza el archivo de muestras

en tubo primario, sin decantación, utilizando el PSM para

su clasificación. Este archivo se mantiene en nevera a

4–8 1C durante una semana.

Estudio de las velocidades de procesamiento

Durante los 32 días del estudio se procesan en el sistema MPA

una media de 1.364,2 (1342,7–1385,7) especímenes de

suero/día, con un promedio de 1.294,1 (1271,1–1317,2)

alícuotas, que se distribuyen según los destinos especificados

en la tabla 3. El número medio de alícuotas generadas

por espécimen es de 0,95 (0,93–0,96). El número medio de

alícuotas on-line (modular E-170) es de 0,15 (0,14–0,16).

El tiempo de procesamiento preanalítico medio por día de

trabajo es de 255,9 (247,5–264,3) min –4 h y 26 min–, con

una oscilación de aproximadamente 15 min.

La velocidad media del proceso es de aproximadamente

320 especímenes/h. Una especificación de los resultados

Tabla 3

destino

Destino

Media aritmética del número de alícuotas por

Número

alícuotas/día,

media (n ¼ 32)

IC del 95%

Architect 572,6 559,2–586,1

Coombs indirecto 22,2 21,0–23,4

E-170 205,7 197,1–214,3

Immulite 133,9 128,6–129,2

Labotech 60,0 56,4–63,5

Zenith 29,0 27,3–30,8

Fotómetro de llama 4,8 3,9–5,7

Capyllaris 27,3 25,4–29,2

Pruebas derivadas 40,9 38,1–43,8

laboratorio externo de

bioquímica

Pruebas especiales 4 3,1–4,9

laboratorio externo de

microbiología

Pruebas manuales 18,1 16,4–19,8

Vidas 9,6 8,3–10,9

Vitros 165,9 159,3–172,5

IC: intervalo de confianza.


ARTICLE IN PRESS

Estudio del tiempo de procesamiento de un sistema preanalítico en un laboratorio de atención primaria 111

Tabla 4 Medias con intervalos de confianza (IC) de las variables estudiadas para las condiciones de trabajo actuales (modelo

real) y para los modelos teóricos durante un período de 32 días

Modelo real Modelo teórico 1 Modelo teórico 2

Media especímenes/día (IC del 95%) 1364,2 (1342,7–1385,7) 1364,2 (1342,7–1385,7) 1364,2 (1342,7–1385,7)

Media alícuotas/día (IC del 95%) 1294,1 (1271,1–1317,2) 1148,6 (1127,4–1169,7) 1057,4 (1039,4–1075,4)

Media alícuotas/espécimen (IC del 95%) 0,95 (0,93–0,96) 0,84 (0,83–0,85) 0,78 (0,76–0,79)

Media tiempo proceso/día, (IC del 95%), min 255,9 (247,5–264,3) 227,1 (219,6–234,5) 209,1 (202,4–215,8)

Media especímenes/h (IC del 95%) 319,9 (311,3–333,0) 360,0 (351,0–375,0) 391,2 (381,1–407,3)

anteriormente mencionados junto con los obtenidos en los

modelos teóricos se muestra en la tabla 4. Durante el

período de estudio, se observa un rendimiento del sistema

de 303 (295–316) alícuotas/h. No se aportan resultados para

esta variable de los modelos teóricos, ya que para su

obtención es necesario poner en práctica estos modelos.

La carga media de trabajo en magnitudes día de los

analizadores que entran en los modelos teóricos fue la

siguiente: ISE-DDPP 13200, Architect 930, Vitros ECI 460,

Inmulite 240 y modular (E-170) 270.

Con los modelos teóricos 1 y 2 se obtiene respecto al

modelo real:

– Una reducción de 145,5 y 236,7 alícuotas/día, respectivamente,

lo que representa un 11,2 y un 18,3%,

respectivamente, menos del número de alícuotas producido

en condiciones normales.

– Una disminución en el número de alícuotas/espécimen de

0,11 y 0,18, respectivamente.

– Se reduce el tiempo de proceso en 28,8 y 46,8 min,

respectivamente, lo que supone un ahorro de tiempo del

11,3 y el 18,3%, respectivamente, en comparación con las

condiciones de trabajo actuales.

– Un aumento de la velocidad del procesamiento de

muestras en 40,1 y 71,3 especímenes/h, respectivamente,

lo que representa una mejora del 12,5 y el 22,3%,

respectivamente.

Conclusiones

La elección de un sistema preanalítico para el procesamiento

de especímenes de suero no es una tarea fácil 6 , teniendo

en cuenta la diversidad de sistemas en el mercado, así como

la variabilidad de funcionamiento de los laboratorios

clínicos. Las aproximaciones entre la oferta del proveedor

y la demanda del laboratorio se realizan según planteamientos

teóricos, ya que no es posible realizar una

evaluación in situ, previa a la adquisición del equipo, debido

a la complejidad de su instalación.

En nuestro laboratorio, se escogió el sistema preanalítico

MPA conectado a un Sistema Modular Analítico SWA por

diversos motivos. Es un sistema híbrido, que integra robótica

de alicuotación y clasificación de muestras, así como,

conexión directa con los analizadores. En nuestro caso su

conexión con el ISE-DDPP era compatible, que ya estaba en

funcionamiento en el laboratorio y estábamos familiarizados

con él. Los módulos son independientes y pueden desconectarse.

Se proporciona con la adquisición del MPA, un

gestor de muestras PSM, que, entre otras funciones, permite

la trazabilidad de las muestras y la gestión informática del

archivo de éstas. Era una opción que se adaptaba al espacio

físico del laboratorio y su elección no representaba un

cambio radical en su organización.

Si bien el diseño previo realizado por el proveedor no se

ajustó exactamente a nuestros requerimientos, en la fase

inicial de la aplicación se realizaron los cambios pertinentes

para su adecuación.

La introducción del sistema nos ha reportado grandes

ventajas. Entre ellas destacamos: la utilización de un único

tubo de suero, menor manipulación de las muestras,

disminución del número de errores, reducción del riesgo

de contaminación biológica del personal, control de la

trazabilidad de la muestra, archivo informatizado de la

misma y reducción del tiempo de entrega de resultados.

Sin embargo, para optimizar nuestro laboratorio necesitamos

mejorar la velocidad de procesamiento de los

especimenes en el MPA. La forma más factible de hacerlo

es disminuir el número de alícuotas por espécimen,

unificando destinos de alicuotación. Esto permitiría disminuir

el tiempo de procesamiento de los especímenes y el

número de incidencias por muestra insuficiente.

Los resultados del modelo real nos indican que comenzando

a procesar por el MPA los especímenes a las 11.00 h de

la mañana, el proceso preanalítico finaliza a las 15.30 h. Esto

nos da un margen de 1 h para poder acabar el procesamiento

analítico en el SWA. En las condiciones actuales, la velocidad

del proceso es de 320 especímenes/h, para un promedio de

0,95 alícuotas/espécimen. La velocidad máxima teórica

según las especificaciones del proveedor, tal y como está

estructurado nuestro sistema preanalítico, es de 400

especímenes/h, ya que hemos prescindido del módulo de

centrifugación, conocedores de que su introducción enlentece

el proceso a 250 especímenes/h. Con el modelo teórico

2 se alcanzaría una velocidad de 396 especímenes/h, que es

prácticamente la máxima que permite el sistema.

Hay que tener presente que los cálculos realizados para

los modelos teóricos son una aproximación a lo que

sucedería en la realidad si adaptásemos el sistema a dichas

configuraciones, ya que no podemos inferir la presencia

de una relación lineal entre la disminución del número de

alícuotas y el aumento de la velocidad de generación de

éstas. Esta conclusión la corroboran otros autores 7 .

En un estudio realizado en el Hospital Virgen de la

Arrixaca 8 , se obtiene una velocidad para este sistema

preanalítico de 277 especímenes/h para una media de

1,38 alícuotas/espécimen. Si inferimos dicha velocidad de

proceso a nuestra carga de trabajo, la velocidad se sitúa en

402 especímenes/h, que es superior a la máxima teórica del


ARTICLE IN PRESS

112

B.J. Bravo Ayuso et al

sistema. Esto nos refuerza en la idea de que es arriesgado

realizar cambios radicales al implantar un sistema preanalítico:

se deben tener datos de estudios reales de las

prestaciones que proporciona una determinada configuración

de la robótica.

Con la unificación de todas las técnicas inmunoquímicas

en un solo destino podríamos obtener un tiempo adicional de

47 min. Como es obvio, esta solución implica disponer de un

solo tipo de analizador. En nuestro estudio, la combinación

de unificación de destinos en los modelos teóricos 1 y 2 se

realizó según la disponibilidad de los proveedores de las

pruebas realizadas en los diferentes analizadores. En

nuestro caso, E-170 y Architect son los que disponen de un

mayor catálogo de pruebas y una mayor velocidad de

proceso.

Para aprovechar las ventajas de la conexión al MPA, el

analizador E-170 podría ser el escogido. Pero, debido a que

el diseño del sistema está pensado para trabajar con

alícuotas on-line, esta elección nos obligaría a procesar, en

el mismo día del procesamiento en el MPA, la mayor parte de

las pruebas de inmunoquímica. Evidentemente, con nuestra

limitación horaria sería necesario introducir más módulos

E-170, ya que el equipamiento actual sería insuficiente para

absorber toda la carga de trabajo de este modelo teórico.

Otra cuestión que hay que tener en cuenta si se escoge el

anterior modelo es la ubicación física de los nuevos módulos

en el espacio disponible, porque aumentará considerablemente

la longitud de la cadena. Por otro lado, se ha de

planificar de forma meticulosa el número de módulos

necesarios y rediseñar su conexión a la cadena, ya que los

analizadores E170 podrían suponer un ‘‘cuello de botella’’, si

su velocidad de procesamiento es menor que la del sistema

preanalítico.

Posiblemente la solución a nuestras necesidades –que

podría ser aplicable a otros laboratorios de características

similares al nuestro– se basa en un modelo diferente a los

estudiados, en el que se repartan las técnicas de inmunoquímica

en 2 tipos diferentes de analizadores: Uno

conectado al sistema preanalítico y otro externo. Se

necesitaría, por tanto, de otro estudio adicional que

incluyera los tiempos de procesamiento analítico para saber

qué número de pruebas se podrían añadir a E-170 y de qué

analizadores se podría prescindir.

Se deduce del estudio que, incluso alcanzando la máxima

velocidad de proceso que se apunta en el modelo teórico 2,

teniendo en cuenta nuestras limitaciones horarias, no sería

factible hacer una alícuota no contaminada para archivo de

muestras, ya que implicaría realizar un promedio diario de

2.421,8 alícuotas: esto no sería factible con nuestra

organización actual.

En resumen, la aplicación MPA-SWA en nuestro laboratorio

se enmarca en un proceso en evolución. Una vez finalizada la

primera fase de aplicación, se nos plantean nuevos retos

para mejorar las prestaciones del sistema y la organización

del laboratorio.

Bibliografía

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automated preanalytical robotic workstation at two academic

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ARTICLE IN PRESS

Rev Lab Clin. 2008;1(3):113–121

Revista del Laboratorio Clínico

www.elsevier.es/LabClin

REVISIÓN

Dimetilarginina asimétrica (ADMA) en diferentes enfermedades

A. San Miguel , R. San Miguel y F.J. Martín Gil

Comisión de Investigación y Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid, España

Recibido el 20 de marzo de 2008; aceptado el 16 de septiembre de 2008

PALABRAS CLAVE

Dimetilarginina

asimétrica;

ADMA;

Aterosclerosis;

Hipertensión;

Insuficiencia renal

Resumen

La dimetilarginina asimétrica (ADMA) se forma como subproducto metabólico del

almacenamiento continuo de proteínas en las células del cuerpo. Hace más de una década

se propuso que ADMA ejerce efectos biológicos sin inhibir la síntesis de NO. El papel

fisiopatológico de ADMA ha sido elucidado según los esfuerzos de colaboración de

diferentes grupos de investigación en el mundo. Hoy por hoy, se admite que ADMA puede

desempeñar un papel prominente en la patogenia y en la progresión de enfermedades

cardiovasculares, específicamente en la aterosclerosis.

La ADMA es un inhibidor competitivo endógeno de la eNOS, descubierto en pacientes con

insuficiencia renal. La denominación se debe a que los 2 metilos están unidos a un solo

nitrógeno del grupo guanido. ADMA está aumentada en la insuficiencia renal y en otras

situaciones patológicas como la hipercolesterolemia, la aterosclerosis y la hipertensión

arterial. El aumento en las concentraciones de ADMA supone un importante efecto

inhibidor en la enzima. Algunos estudios de intervención indican que la suplementación

con arginina mejora la función endotelial en pacientes con enfermedad coronaria.

& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos

reservados.

KEYWORDS

Asymmetric

dimethylarginine;

ADMA;

Atherosclerosis;

Hypertension;

Renal failure

Asymmetric dimethylarginine (ADMA) in different pathologies

Abstract

Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is formed as a metabolic byproduct of continuous

protein turnover in the cytoplasm of all human cells. For more than a decade it was

proposed that ADMA exerted its biological effects by inhibiting the synthesis of NO. The

pathophysiological role of ADMA has been clarified in more detail by collaborative efforts

of different research groups around the world. Today, it is recognized that the ADMA can

play a prominent role in the pathogenesis and progression of cardiovascular diseases,

specifically atherosclerosis.

Autor para correspondencia.

Correo electrónico: asanmiguel@hurh.sacyl.es (A. San Miguel).

1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.labcli.2008.09.002


ARTICLE IN PRESS

114

A. San Miguel et al

Asymmetrical dimethyl-arginine (ADMA) is a competitive inhibitor of endogenous eNOS,

discovered in patients with renal insufficiency. Its name comes from the methyl groups

bound to the guanidine nitrogen. ADMA is increased in kidney failure and other

pathological situations such as hypercholesterolemia, atherosclerosis and hypertension.

The increase in the concentrations of ADMA shows a significant inhibitory effect on the

eNOS enzyme. Inhibition can be reduced by increasing the concentration of substrate

available. Indeed, some intervention studies indicate that arginine supplements improve

endothelial function in patients with coronary heart disease.

& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción

La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es una molécula

endógena que se puede detectar en sangre y orina. Exhibe

homología estructural con el aminoácido L-arginina, y actúa

como inhibidor de la síntesis del óxido nítrico (NO). Esta

reacción es catalizada por la enzima oxido nítrico sintetasa

(NOS). El NO es uno de los mediadores más importantes en la

fisiología del organismo y desempeña un papel importante

en muchas funciones. En 1992, Vallance et al fueron los

primeros en referir las sustancias que muestran homología

estructural con la L-arginina pero que se diferencian de ella

en que contienen 1 o 2 grupos metílicos y en que pueden

actuar como inhibidores de la síntesis de NO 1 . Estas

sustancias, que por consiguiente se han denominado monometil

argininas o NMMA (por contener un grupo metílico) o

dimetilargininas (que contienen 2 grupos metílicos), están

presentes endógenamente en plasma y orina humanas. Los

autores citados también mostraron que la ADMA se

comportaba como un inhibidor competitivo endógeno de la

NOS endotelial en células humanas aisladas in vitro 2 , y

pueden provocar una interrupción de la producción de NO,

mientras que la dimetilarginina simétrica del isómero

estructural (SDMA) no tenía efecto alguno en la producción

de NO (fig. 1).

La ADMA procede de la hidrólisis de proteínas nucleares

previamente metiladas, implicadas en el procesado y

transcripción del ARN. Las enzimas causantes de estas

metilaciones se denominan proteinarginina metiltransferasas

(PRMT). La PRMT tipo I causa la formación de restos de

ADMA mientras que la PRMT tipo II produce una metilación

simétrica de los restos de arginina que originarán posteriormente

una SDMA (por metilación en distintos restos

nitrogenados, en vez de la dimetilación en un solo grupo

nitrogenado que caracteriza a la ADMA) que no interfiere

con la NOS. Una vez hidrolizadas las proteínas que contienen

HN NH 2

C

NH

CH 2

CH 2

CH 2

CH

H 2 N C O OH

Arginina

CH 3

HN N

CH 3

C

NH

CH 2

CH 2

CH 2

CH

H 2 N C O OH

Dimetil arginina asimétrica

CH:

CH:

CH :

HN CH 2

C

CH 2

NH

HN

NH

C

NH

CH 2

HN

N CH: HC

C

NH

CH 2

N

CH:

C

NH

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

H 2 N C C

H 2 N C C

H 2 N C C

H 2 N C C

L-arginina

CH

CH

N G -monometil-

L-arginina

(L-NMMA)

CH

N G ,N G- dimetil-

L-arginina

(ADMA)

CH

N G ,N G- dimetil-

L-arginina

(SDMA)

Figura 1 Fórmulas químicas de la arginina y la dimetilarginina asimétrica (ADMA), así como de la L-NMMA, la ADMA y el isómero

biológico inactivo SDMA.


ARTICLE IN PRESS

Dimetilarginina asimétrica (ADMA) en diferentes enfermedades 115

Vías secundarias

Proteínas

ADM

Citrulina

+

metilamina

PRMT (tipo I)

Proteínas con ADMA

Hidrólisis

DDAH

Excreción renal

Arginina NO Peroxinitrititos


O 2- .

Excreción renal ADMA Citrulina + Metilaminas


ROS

LDL oxidadas

Homocisteínas

Proteínas metiladas

Figura 3 Regulación del catabolismo de la dimetilarginina

asimétrica (ADMA) por diversos metabolitos. ROS: radicales

libres del oxígeno.

Figura 2 Síntesis y destinos de la dimetilarginina asimétrica

(ADMA). DDAH: dimetil arginina dimetil amino hidrolasa; PRIMT:

protein arginina metil transferasa.

los restos ADMA, este metabolito puede tener varios

destinos (fig. 2) 12 :

1. Excreción renal.

2. Hidrólisis hasta citrulina y metilaminas. La reacción de

hidrólisis está catalizada por la enzima DDAH (dimetilarginina

dimetilaminohidrolasa).

3. Otras vías metabólicas secundarias (reacciones de transaminación

en el riñón o reacciones de acetilación en el

hígado).

La causa mejor establecida del aumento de las concentraciones

plasmáticas del ADMA es la insuficiencia renal.

Además, este metabolito puede aumentar por la inhibición

de la enzima causante de su catabolismo: la DDAH. Esta

inhibición puede ser originada, en general, por las especies

reactivas de oxígeno, especialmente por las lipopoteínas de

baja densidad (LDL) oxidadas 3 .

También se ha demostrado el efecto inhibidor de la

homocisteína 4 . Conviene señalar que las concentraciones

endoteliales de óxido nítrico no disminuyen solamente a

causa de la disminución de su síntesis: como ocurre

en el proceso aterosclerótico, la producción excesiva del

radical superóxido hace que esta molécula reaccione con el

NO, disminuyendo su concentración y originando una

especie oxidativa muy reactiva denominada peroxinitrito

(fig. 3) 5 .

Estudios experimentales en varios laboratorios de

todo el mundo han demostrado que la ADMA no inhibe la

producción de NO in vitro para un intervalo de concentraciones

mensurable en el plasma de pacientes

con enfermedades cardiovasculares o metabólicas 3–5 . En

los macrófagos humanos cultivados (que expresan la

isoforma inducible de NOS), la ADMA no inhibe la producción

de NO en modo dependiente de la concentración 2 . Por

otra parte, los experimentos con las isoformas aisladas,

purificadas, de NOS in vitro 6 así como los estudios clínicos

en pacientes con concentraciones plasmáticas variables

de esta sustancia también demostraron que ADMA dependiente

de la concentración no siempre inhibe la producción

de NO 7–9 .

Síntesis de ADMA

Las dimetilargininas se forman durante la proteólisis de las

proteínas metiladas. La metilación de proteínas es un

mecanismo de modificación postraslacional de proteínas

que produce cambios en la estructura terciaria y en la

función de las proteínas. Este proceso es catalizado por

un grupo de enzimas denominadas S-adenosilmetionina

N-metiltransferasas (proteinmetilasas I y II) 10 . El nombre

complejo de estas enzimas sugiere su función molecular:

transfieren uno o más grupos metilo desde la S-adenosilmetionina,

donadora de grupos metilo, a residuos de L-arginina

dentro de proteínas o péptidos.

Dependiendo del número de grupos metilo transferidos se

obtienen unos u otros derivados arginínicos: NG-monometil-

L-arginina y NG,NG-dimetil-L-arginina (ADMA) se forman por

la actividad de la proteína metilasa I, mientras que la

NG,NG-L-arginina (SDMA) se forma por la actividad de la

proteína metilasa II. La ADMA circulante libre y la SDMA son

liberadas después de la degradación de tales residuos de

proteína metilada.

Los grupos metilo contenidos en las dimetil argininas

se derivan, pues, del grupo metilo disponible de la

S-adenosilmetionina donadora, que es un intermediario en

el metabolismo de la homocisteína. Está experimentalmente

probado que, cuando las células endoteliales humanas se

incuban con S-[14C]-adenosilmetionina marcada radiactivamente,

parte de la radiactividad puede ser detectada

dentro del ADMA sintetizado de nuevo 11 . Este descubrimiento

puede explicar el mecanismo por el que la homocisteína

deteriora la función endotelial en animales y humanos.

Papel fisiopatológico de la ADMA

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de

muerte en EE.UU. y en los países de Europa occidental. Los

factores de riesgo cardiovascular tradicionales como la

hipercolesterolemia, la hipertensión, el tabaquismo y la

diabetes mellitus pueden explicar el 80% de los accidentes

coronarios que ocurren en la población de estos países. Sin

embargo, estos factores no pueden explicar las tasas de

accidentes coronarios extraordinariamente altas que se

registran, por ejemplo, en los pacientes en hemodiálisis 12 .


ARTICLE IN PRESS

116

A. San Miguel et al

La intensa investigación en los mecanismos celulares y

moleculares relacionados con la aterogénesis condujo a la

comprensión de que el endotelio vascular desempeña un

papel crucial para los cambios funcionales tempranos en la

pared celular, que inician y promueven el proceso aterosclerótico.

Hay numerosos datos experimentales que muestran que

el endotelio vascular desempeña un papel central en el

mantenimiento del tono vascular fisiológico y en la

estructura vascular 13 . Uno de los principales mediadores

liberados por las células del endotelio sano es el NO 14 .ElNO

se forma por acción de la NOS a partir del aminoácido

precursor L-arginina. El NO esta relacionado con un gran

número de procesos reguladores del sistema cardiovascular.

Su potente efecto vasodilatador ha sido ampliamente

demostrado, y tal conocimiento condujo en las década de

1980 al descubrimiento de un factor relajante derivado del

endotelio (EDRF) 15 .

Además de sus potentes efectos vasodilatadores, el NO

actúa como un inhibidor endógeno de la agregación

plaquetaria. Inhibe la adhesión de monocitos y leucocitos

al endotelio vascular sano, y subsiguientemente la formación

de placas. (De hecho, la inhibición de la proliferación

de las células musculares blandas vasculares podría ser de

mayor importancia durante el desarrollo de reestenosis

después de la angioplastia.) El NO reduce la liberación

vascular de radicales superóxido (O 2 ), que están relacionados

con procesos inflamatorios y citotóxicos, e inhibe la

oxidación de las LDL. Estas acciones saludables del NO en el

sistema vascular han conducido a su denominación como una

molécula antiaterogénica endógena 16 .

Importancia clínica de la ADMA

Las NOS catalizan la oxidación de uno de los 2 nitrógenos

guanidínicos equivalentes de la L-arginina para producir NO

y L-citrulina (otros sustratos requeridos son el oxígeno

molecular y el NADPH).

En condiciones experimentales que conducen a concentraciones

de L-arginina subóptimas o a una deficiencia

relativa de cofactores esenciales para la NOS, la actividad

de esta enzima es incompleta (es decir, la oxidación de la

L-arginina a NO es incompleta) 17–19 .

En condiciones normales, la formación de NO se produce

en 2 pasos; empieza con la oxidación de 5 electrones de la

L-arginina, 2 de los cuales son provistos por el NADPH para

producir NG-hidroxi-L-arginina, seguida de una oxidación de

3 electrones del nitrógeno hidroxilado para formar NO. Los 5

electrones cedidos por el nitrógeno guanidinio de la

L-arginina se transfieren, en una reacción redox, a los 2

dominios de NOS de origen molecular.

Bajo condiciones subóptimas como las indicadas anteriormente

el flujo de electrones dentro de los 2 dominios

de la NOS está distorsionado, y el oxígeno molecular actúa

como un aceptor de electrones para producir radical

superoxido (O 2 ) 20 .

Las células humanas cultivadas producen O 2 en presencia

de ADMA. Esto conduce a la hipótesis de que el ADMA puede

interrumpir la actividad productora de NO a través de NOS:

la enzima incompleta da lugar a una aceleración de la

actividad enzimática de NO a O 2 . Esto conducirá a la

activación de factores de transcripción redox-sensibles, a la

sobrerregulación subsiguiente de moléculas de adhesión

endotelial, y además a la adhesión aumentada de monocitos

alalínea vascular, que es un paso temprano en la iniciación

y progresión de la aterosclerosis 21 .

En condiciones experimentales, la expresión de moléculas

de adhesión es sobrerregulada y la adhesión de leucocitos

está aumentada en células humanas cultivadas en presencia

de altas concentraciones de ADMA. Un fenómeno similar

puede ser observado cuando los monocitos son aislados de

sangre periférica de pacientes con factores de riesgo

cardiovascular y coincubados con células endoteliales

humanas cultivadas. De hecho, los monocitos de pacientes

hipercolesterolémicos se adhieren más fuertemente al

endotelio que los monocitos de controles normocolesterolémicos.

En este contexto, es interesante señalar que la

hiperadhesividad de los monocitos en sujetos hipercolesterolémicos

puede ser normalizada por la L-arginina

suplementada 22 . Esto también apunta a favor de un desplazamiento

competitivo de L-arginina endógena (por el ADMA)

como causa de estos cambios fisiopatológicos.

Regulación de las concentraciones de

ADMA en sangre

La ADMA se forma en el citoplasma y puede ser liberado al

espacio extracelular y al plasma sanguíneo. Existen evidencias

de que ADMA actúa como un regulador autocrino de la

actividad NOS (dentro de la misma célula en la que se forma,

a diferencia de las hormonas, que actúan sobre células

diferentes de las que las han formado) y de que, en

presencia de colesterol LDL nativo u oxidado, su liberación

está aumentada significativamente 11 . Los valores de ADMA

elevados pueden ser la causa de parte de la acción deletérea

del colesterol unido a LDL (cLDL) en la función celular

endotelial. Tanto la ADMA como la SDMA, son excretados por

la orina. En su primer informe sobre el ADMA como inhibidor

endógeno de la síntesis de NO 2 , Vallance et al ya mostraron

que los valores de ADMA están significativamente aumentados

en pacientes con enfermedad renal en el último estadio.

Varios grupos de investigadores, de forma independiente,

confirmaron que los valores de ADMA y SDMA están

aumentados en el fallo renal crónico. Aunque en la mayoría

de los estudios se sugiere que el ADMA puede ser excretado

por diferentes vías metabólicas, la excreción renal es

el único camino metabólico de eliminación del ADMA

(fig. 4) 23,24 .

La ADMA, pero no la SDMA, se metaboliza por un enzima

denominado DDAH para producir L-citrulina y dimetilamina

25 . La inhibición farmacológica de DDAH produce una

constricción, dependiente de la concentración, de segmentos

arteriales aislados in vitro, que puede ser revertida por

exceso de L-arginina 26 . Este descubrimiento ha conducido a

pensar que la regulación de los valores de ADMA alcanzados

por los cambios en la actividad de la DDAH pueden conducir

a cambios en la producción de NO.

La actividad del DDAH, que media la degradación

metabólica de ADMA, parece conducir a mecanismos

reguladores complejos que no han sido completamente

elucidados. El estrés oxidativo conduce a actividad DDAH

reducida. Esto se mostró no sólo en células endoteliales


ARTICLE IN PRESS

Dimetilarginina asimétrica (ADMA) en diferentes enfermedades 117

Homocisteina

S-adenosilmetionina

L-arginina

N-metiltransferasa

-CH 2

S-adenosilmetionina

L-arginina

CH2

CH2

Homocisteina

Proteolisis

L-arginina

ADMA

NO-sintasa

DDMA

Orina

Disfunción endotelial

L-citrulina

Aterosclerosis

Figura 4 Biosíntesis y metabolismo de la dimetilarginina asimétrica (ADMA) en el organismo 23 .

cultivadas, sino también en tejidos homogéneos de aorta,

riñones e hígado de conejos hipercolesterolemicos 27 . La

homocisteína, un factor de riesgo cardiovascular conocido,

aumenta la concentración de ADMA, lo que da lugar a

una infrarregulación redox-inducida de la actividad de

DDAH por la homocisteína 28 , o alternativamente a la

metilación aumentada de los residuos de L-arginina, y

subsiguientemente a la liberación aumentada de ADMA 11 .

Estos datos permiten concluir que la ADMA se forma

durante la metilación de proteínas y se libera continuamente

al espacio extracelular después de la liberación

de las proteínas, durante el turnover fisiológico de proteínas.

Su acumulación en el organismo se previene en

humanos sanos por la excreción renal, por un lado, y por

la degradación metabólica por ADMA, por otro. Cambios

en la función excretora renal o cambios en la actividad

DDAH, como los que pueden ser inducidos por los factores

de riesgo cardiovascular, conducen a valores de ADMA

elevados en diversas enfermedades metabólicas y cardiovasculares.

Métodos de determinación de ADMA

Los primeros métodos que se establecieron para medir ADMA

se basaron en la cromatografía líquida de alta resolución

(HPLC), que permite la separación cromatográfica de los dos

isómeros ADMA y SDMA (estructuralmente muy similares,

pero funcionalmente muy diferentes) 29 .

Estos métodos presentaban la desventaja de una

preparación de muestras laboriosa, que limitaba el

número de determinaciones/día y hacía necesario la

aplicación de recursos personales y económicos no siempre

disponibles.

Más prometedora parecía la más reciente introducción en

los laboratorios hospitalarios de métodos cromatográficos

asociados a la espectrometría de masas (por ejemplo LC-MS,

LCMS/MS o GC-MS), pero la experiencia no ha sido

significativamente mejor.

Sin embargo, y afortunadamente, en los últimos años se

ha desarrollado un inmunoensayo de fácil realización que ha

sido validado para la determinación de ADMA en plasma o

suero humano 30 : un ADMA-ELISA. Este ensayo permite

procesar grandes series de muestras en períodos relativamente

cortos, en la rutina clínica, y presenta las ventajas de

costes de personal drásticamente reducidos. Es realizable en

cualquier laboratorio clínico en que se disponga de un lector

de placas microtitter ELISA estándar y posee la garantía de

una buena correlación de resultados con los obtenidos por

las metodologías GS-MS y LCMS (el ensayo ha sido validado

para su uso experimental en plasma de rata y ratón, así

como en sobrenadantes de cultivos celulares). Las reactividades

cruzadas con los análogos de la L-arginina presentes

en el plasma o suero son insignificantes (L-NMA 1%, SDMA

1,2%, L-argininao0,02%). Además, este ELISA tiene un rango

de linealidad entre 0,1 y 3 m mol/l en plasma y suero humano

y cubre el rango total de concentraciones fisiológicas y

fisiopatológicas. Actualmente, el ADMA-ELISA se usa en


ARTICLE IN PRESS

118

A. San Miguel et al

cohortes de pacientes de grandes estudios clínicos controlados.

Relevancia clínica de la determinación de

valores de ADMA

El papel clínico de ADMA como marcador del riesgo

cardiovascular es deducible del gran aumento de los

estudios que han demostrado la presencia de una relación

estadísticamente significativa e independiente entre ADMA y

la incidencia de presentar acontecimientos cardiovasculares

adversos o la muerte 31 . En el cuadro se han destacado

diferentes enfermedades en las cuales la elevación de

ADMA puede desempeñar un papel fisiopatológico importante

(fig. 5).

Con la disponibilidad del ADMA s -ELISA competitivo (un

método que, como se ha dicho, está validado y es sencillo,

rápido, específico y fácilmente disponible), se tiene la

posibilidad de obtener, con la cuantificación de los valores

de ADMA en suero o plasma de un paciente dado, más

evidencias de riesgo que la información conseguida por los

marcadores tradicionales y, por tanto, conseguir un acercamiento

terapéutico más específico.

La ADMA como marcador de

disfunción endotelial

En los animales experimentales, los valores de ADMA

comienzan a aumentar muy rápidamente después de la

inducción de la hipercolesterolemia en la dieta. A su vez, las

lesiones ateroscleróticas pueden ser detectadas macroscópicamente.

De modo similar, en sujetos humanos clínicamente

sanos, con hipercolesterolemia aislada y otros

factores de riesgo cardiovascular, se han encontrado valores

en plasma de ADMA elevados 8,32 .

Estos datos sugieren que el ADMA es un marcador

temprano de las etapas iniciales de aterogénesis, lo cual

puede ser útil para conocer el riesgo cardiovascular total de

un paciente tras la información generada por los factores de

riesgo tradicionales. Volviendo a resultados de experimentación

animal, se ha observado, en conejos alimentados con

alto contenido en colesterol, que los niveles elevados de

ADMA se correlacionan con el espesor de la íntima en la

arteria carótida, lo que es visto como un útil marcador para

la progresión de la aterosclerosis en este modelo animal 33 .

De hecho, también en humanos, el espesor de la intima

media en la arteria carótida medido por ultrosonografía

puede ser adoptado como una medida de la progresión de la

aterosclerosis. En un estudio clínico en pacientes con fallo

renal en la última etapa, se ha observado una relación

estadísticamente significativa entre los valores de ADMA y el

espesor de la intima media. En este estudio, el ADMA fue el

factor pronóstico con mayor poder predictivo para el

espesor de la intima, entre todos los factores evaluados 34 .

La explicación puede buscarse en que los valores de ADMA

elevados se asocian con la producción de NO sistémico

reducido, una excreción urinaria reducida de los metabolitos

de NO estables, nitrito y nitrato en orina, y una

vasodilatación dependiente del endotelio insuficiente 7,8 .

Estos estudios sugieren seriamente que el ADMA es un

marcador de la disfunción endotelial en humanos. La

observación de la disfunción endotelial en un paciente dado

es vista por muchos cardiólogos como un indicador de un

elevado riesgo cardiovascular de accidentes cardiovasculares

graves o de muerte. Esta conclusión ha sido referida

desde varios estudios clínicos prospectivos, que señalan que

los pacientes con disfunción endotelial (valorada como

vasoconstricción en respuesta a la infusión intraarterial

de acetilcolina o como vasodilatación inducida de flujo

insuficiente en la arterial braquial) tienen un riesgo de

experimentar accidentes cardiovasculares o muerte, significativamente

mayor que el de pacientes con endotelio

funcionalmente intacto (determinada como vasodilatación

en respuesta a acetilcolina intraarterial o como

vasodilatación inducida de flujo), dentro del rango de grupo

control sano 35,36 .

Como el ADMA deteriora directamente la fisiología

(funciones dependientes de NO de línea endotelial), su

mecanismo fisiológico primario de acción resulta diferente

de todos los otros factores de riesgo conocidos: hipertensión

(presión de sobrecarga de la pared arterial, elasticidad

arterial reducida), hipercolesterolemia (descarga de LDL

oxidado en la capa de la íntima, generación de células de

grasa e inflamación local), tabaquismo (inducción y potenciación

del daño oxidativo de las estructuras celulares

dentro de la pared arterial), etc.

Preeclampsi

Hipertensión

Aterosclerosis

ADMA

Hipercolesterolemia

Fumar

Diabetes mellitus

Hiperhomocisteinemia

Disfunción erectil

Fallo hepático

Enfermedad congestiva crónica

Figura 5

Condiciones clínicas asociadas con una concentración elevada de dimetilarginina asimétrica (ADMA).


ARTICLE IN PRESS

Dimetilarginina asimétrica (ADMA) en diferentes enfermedades 119

En consecuencia, puede esperarse que los efectos de

ADMA sean independientes de otros factores de riesgo y

añadidos a sus efectos. Sin embargo, se han comunicado

dependencias entre ADMA e hipertensión o tabaquismo 37 .

ADMA como factor de riesgo cardiovascular

La relación establecida entre la concentración de

ADMA elevada y la disfunción endotelial, así como la

posible relación entre los valores de ADMA elevados y la

incidencia de accidentes cardiovasculares principales,

han llevado a que varios grupos de investigación hayan

estudiado la asociación entre ADMA elevado y muerte de

cualquier causa.

En uno de los estudios 38 , en que se determinaron valores

plasmáticos de ADMA en 116 humanos sanos que no tenían

signos de enfermedad coronaria o periférica, se encontró: a)

una relación significativa entre la concentración de ADMA y

parámetros como edad, presión sanguínea arterial media y

tolerancia a la glucosa, y b) a través de análisis de regresión

multivariante, una relación significativa entre el ADMA y el

espesor de la intima-media de la arteria carótida. De este

estudio, los autores concluyeron que el ADMA es un

marcador de enfermedad cardiovascular.

En otro estudio simultáneo 39 , un estudio clínico prospectivo,

los valores de ADMA en plasma y otros marcadores de

riesgo cardiovascular fueron determinados en 225 pacientes

con fallo renal final o terminal. Después de una media de

seguimiento de 33,4 meses, durante la que tanto los

accidentes cardiovasculares graves como los fallecimientos

fueron evaluados por un comité independiente, se detectaron

120 accidentes cardiovasculares (fatales y no fatales) y

83 muertes (53, de causa cardiovascular). En un análisis de

regresión de Cox multivariante, solamente ADMA y edad

resultaron significativamente predictivas, independientemente

de la incidencia de episodios cardiovasculares (como

angina de pecho e infarto) y muerte de cualquier causa. Los

pacientes cuya concentración de ADMA en plasma estuvo por

encima del percentil 75 tenían un riesgo tres veces más

elevado de experimentar un episodio cardiovascular adverso

comparado con los pacientes cuyos valores iniciales de ADMA

estaban por debajo de la mediana.

Otro grupo de investigadores de los Países Bajos estudió

la supervivencia de pacientes que estaban sometidos a

tratamiento en una Unidad de Cuidados Intensivos e

identificaron nuevos factores predictivos de supervivencia

durante el tratamiento en la UCI 40 . Entre todos los

marcadores bioquímicos de función de órganos y enfermedad

que fueron medidos en este estudio, el ADMA fue el

factor con mayor poder predictivo. Los pacientes con

valores de ADMA elevados tenían un riesgo 17 veces mayor

de fatalidad durante el tratamiento en UCI.

En la actualidad, se están realizando numerosos estudios

de casos y controles, y ensayos clínicos prospectivos con una

gran variedad de poblaciones de pacientes, al objeto de

contribuir a una mayor comprensión del papel de ADMA

como un factor de riesgo independiente para la enfermedad

cardiovascular y la mortalidad. Los datos generados en estos

estudios ayudarán a determinar el papel del ADMA como un

factor de riesgo y a explorar su papel diagnóstico en

diferentes enfermedades.

Consecuencias terapéuticas de las

concentraciones de ADMA elevadas

Según el conocimiento adquirido durante los últimos años

del papel fisiopatológico del ADMA en el desarrollo de

enfermedades cardiovasculares, puede afirmarse que esta

molécula puede ser utilizada como una nueva herramienta

para la intervención terapéutica. Se ha demostrado que el

ADMA induce la disfunción endotelial no sólo en pacientes

con enfermedades cardiovasculares o metabólicas sino en

los de edad alta en general 41 .

La opción más obvia para antagonizar los efectos de ADMA

en el endotelio es el suplemento de L-arginina en la dieta. El

ADMA compite con la L-arginina por la unión a la NO

sintetasa, y la acción inhibitoria de ADMA sobre la actividad

de esta enzima puede ser revertida por la L-arginina 7,22,42 .

La relación de las concentraciones de L-arginina frente a

ADMA determina la actividad de la NO sintetasa. Esto

significa que niveles elevados de ADMA producen una

relativa deficiencia de L-arginina funcional, incluso en

presencia de valores plasmáticos de arginina dentro del

intervalo normal. La suplementación dietética dirigida

conduce a una elevación en los niveles en plasma de

arginina que normalizan la proporción de L-arginina a ADMA

en presencia de valores de ADMA elevados.

La capacidad de la L-arginina exógena para mejorar la

función vascular, estructura vascular y curso clínico de las

enfermedades cardiovasculares, ha sido probada por una

gran cantidad de estudios experimentales y clínicos 40–44 .

Estos estudios mostraron que la L-arginina no sólo mejora la

función endotelial en poblaciones de pacientes caracterizados

por niveles de ADMA elevados, sino que también

reduce los síntomas clínicos de la enfermedad cardiovascular

establecida 43–47 . La eficacia clínica de esta estrategia

preventiva está siendo investigada en ensayos clínicos. Sin

embargo, esta estrategia no está basada en la intervención

farmacoterapéutica en el sentido clásico, sino que es una

estrategia nutricional que ayuda a mantener las funciones

fisiológicas de NO endógeno en etapas muy tempranas (p.

ej., en prevención primaria). Cuando los niveles de ADMA

elevados se encuentran en pacientes que ya presentan una

enfermedad cardiovascular, la suplementación dietética de

L-arginina puede tener también un papel en la prevención

secundaria. Algunos estudios clínicos han demostrado que

las estatinas, medicamentos usados en principio para la

disminución del cLDL, ejercen muchos de sus efectos

beneficiosos al mejorar también la función endotelial. Estos

efectos varían de acuerdo a la concentración de ADMA de

los pacientes.

Los datos experimentales han demostrado que las

estatinas sobrerregulan la expresión del gen de la NOS

endotelial. En pacientes con valores de ADMA elevados, la

NOS no ejerce su función esperada, ya que su actividad está

bloqueada 48,49 . Un estudio clínico aleatorizado ha demostrado

por primera vez que en pacientes con concentraciones

de ADMA elevadas, las estatinas sólo mejoran la vasodilatación

dependiente del endotelio cuando se administran

concomitantemente con la L-arginina en la dieta 50 .

Se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores de

la enzima angiotensina convertasa o con bloqueadores del

receptor de la angiotensina conducen a una pequeña pero

significativa reducción de los niveles de ADMA circulantes 51 .


ARTICLE IN PRESS

120

A. San Miguel et al

Sin embargo, la relevancia clínica del hallazgo de los efectos

terapéuticos de estos medicamentos no está todavía clara.

Puede especularse que la combinación de estos medicamentos

con suplementos de L-arginina podría también

aumentar sus efectos beneficiosos en el endotelio vascular.

Otros grupos de medicamentos que reducen los valores de

ADMA circulantes son los usados para el tratamiento de

pacientes diabéticos tipo II, metiformina y rosiglitazona, y

los estrógenos 52,53 .Aún no se han descubierto las posibles

sustancias que ejercen su acción principal interfiriendo con

el metabolismo de ADMA.

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Rev Lab Clin. 2008;1(3):122–132

Revista del Laboratorio Clínico

www.elsevier.es/LabClin

DOCUMENTO

Recomendaciones para la elaboración de un cuadro de mando

integral en el laboratorio clínico

Recommendations for preparing a balanced scoreboard in the

clinical laboratory

A.J. Benítez Estévez , I. Caballé Martín y M. Torra Puig

Comisión de Gestión del Laboratorio Clínico del Comité Científico de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología

Molecular Documento G, Fase 1, Versión 2

Recibido el 3 de septiembre de 2008; aceptado el 16 de septiembre de 2008

Introducción

El cuadro de mando como instrumento de control de gestión

ha estado presente en muchas organizaciones desde hace

varias décadas. El concepto de cuadro de mando deriva del

término francés tableau de bord, que traducido literalmente

significa ‘‘tablero de mandos’’ o cuadro de instrumentos.

Su aplicación al mundo empresarial comienza a

mediados del siglo XX. Inicialmente consistía en establecer

una serie de objetivos a alcanzar y en desarrollar un sistema

de medida basado en indicadores para monitorizar los

resultados. La limitación era la falta de coherencia entre

los distintos indicadores y que la medida de los resultados

era fundamentalmente en términos financieros.

El cuadro de mando, tal como hoy lo conocemos, se

origina en la década de 1990, a partir de los trabajos que

sobre la evaluación del desempeño empresarial llevaron a

cabo Norton y Kaplan en 3 estudios consecutivos:

– El primero 1 partía de la premisa de que la evaluación del

desempeño a través de la contabilidad financiera

tradicional dificultaba la capacidad de las organizaciones

Autor para correspondencia.

Correo electrónico: abenest@gobiernodecanarias.org

(A.J. Benítez Estévez).

para crear valor en el futuro. Eligieron como modelo base

un cuadro de mando corporativo que además de los

indicadores financieros tradicionales, contenía otros

relacionados con el tiempo de respuesta, con la calidad

de los procesos y con la eficacia obtenida en el desarrollo

de nuevos productos. Este modelo se mejoró y se amplió

hasta llegar a lo que se denominó cuadro de mando

integral (balanced scorecard). La mejora más significativa

que presentaba el cuadro es que estaba estructurado

en torno a 4 puntos de vista (financiación, cliente,

proceso interno y factor humano) y que obligaba a

considerar y a equilibrar los objetivos a corto con los de

largo plazo, los indicadores financieros con los no

financieros, los indicadores de previsión con los históricos,

etc.

– En principio, el objetivo era mejorar la eficiencia de los

procesos existentes (costes, calidad y tiempo de respuesta)

pero no se identificaban los procesos realmente

estratégicos, es decir, aquellos que deben realizarse

excepcionalmente bien para que la empresa tenga éxito.

En un segundo artículo 2 , Norton y Kaplan destacan la

importancia de elegir para la construcción del cuadro de

mando integral indicadores ligados a los factores clave.

– A mediados de 1993, la experiencia de su implementación

demostró que con sólo un conjunto de 20 a 25

indicadores que cubrían las cuatro perspectivas se podía

comunicar y poner en práctica la mayoría de las

1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.labcli.2008.09.004


ARTICLE IN PRESS

Recomendaciones para la elaboración de un cuadro de mando integral en el laboratorio clínico 123

estrategias 3 . En lugar de construir un cuadro de mando

integral complejo, con un conjunto amplio de indicadores

y muchas veces mal interrelacionados, permitía simplificarlo

y ordenarlo según procesos estratégicos.

Así, el cuadro de mando ha evolucionado de ser un

sistema de control de gestión hasta convertirse en un

sistema de gestión.

Objeto y campo de aplicación

El objeto de este documento es realizar una serie de

recomendaciones que permitan la construcción de un cuadro

de mando integral como un sistema de gestión estratégica

del laboratorio clínico. El campo de aplicación incluye todo

tipo de laboratorios clínicos.

Definiciones

Cuota de mercado. Es porcentaje que se tendrá del total de

mercado disponible o del segmento de mercado que se ha

elegido para competir. Puede expresarse como porcentaje

de las ventas efectuadas frente a las ventas totales

disponibles en dicho mercado. También se pueden usar

otras variables como son el volumen de unidades vendidas o

los ingresos.

Incremento de los clientes. Mide, en términos absolutos o

relativos, la ganancia de nuevos clientes por unidad de

negocio (número de clientes nuevos, ventas totales a nuevos

clientes, ingresos por nuevos clientes, etc.).

Retención de los clientes. Mide, en términos absolutos o

relativos, la proporción en que se mantienen los clientes

preexistentes.

Fidelidad de los clientes. Se expresa, en términos

absolutos o relativos, como el porcentaje de crecimiento

de las ventas a los clientes ya existentes.

Rentabilidad de los clientes. Mide el beneficio neto

obtenido en un grupo homogéneo de clientes después

de descontar los costes necesarios para conservarlos

como tales.

Atributos de productos y servicios. Desde el punto de

vista de la decisión de compra del cliente son su

funcionalidad, su precio y su calidad.

Relaciones con los clientes. Abarca el estudio de factores

relacionados con la entrega del producto y/o servicio al

cliente, la dimensión de la respuesta (adecuación, sensibilidad,

asesoramiento, etc.), el plazo de entrega y la

experiencia de la compra (elementos de servucción:

instalaciones, decoración, personal de contacto, información,

etc.).

Imagen y prestigio. Reflejan los factores intangibles que

atraen a un cliente hacia una empresa en concreto. La

dimensión de la imagen y del prestigio permite a la empresa

definirse a sí misma, de forma preactiva y comunicarla

al exterior.

Principios de economía. Se refiere a las condiciones en

que una organización accede a los recursos financieros,

humanos y materiales. Para que una operación sea económica

el acceso a los recursos debe realizarse en el momento

oportuno, consumiendo la cantidad adecuada de éstos y con

la mejor relación calidad/coste.

Eficacia. Mide los resultados obtenidos frente a los

planificados (óptimo factible), independientemente de los

medios utilizados.

Eficiencia. Relaciona los bienes y servicios consumidos

(inputs) frente a los bienes o servicios producidos (outputs).

Efectividad. Mide el impacto final (outcome) que sobre la

población tienen los resultados producidos (outputs). Por

ejemplo, años de vida ganados o mejora de la calidad de

vida por intervención sanitaria.

Equidad. Garantiza la igualdad en el acceso a las

prestaciones a las que se tiene derecho.

Excelencia. Se trata de maximizar la satisfacción del

cliente al menor coste posible.

Sostenibilidad. Se refiere a la capacidad de prestar un

servicio de calidad a lo largo del tiempo.

El cuadro de mando integral

El cuadro de mando integral es una herramienta valiosa ya

que proporciona un marco, una estructura y un lenguaje

para comunicar la visión y la estrategia a través del sistema

de indicadores elegido. Al definir y comunicar los objetivos

que desean alcanzar y diseñar un sistema de evaluación y de

incentivos oportunos, la energía, la capacidad y el conocimiento

de las personas se orientarán hacia el logro.

Perspectiva financiera

Objetivo Indicador Meta

Perspectiva clientes

Objetivo Indicador Meta

Visión

estratégica

Perspectiva procesos internos

Objetivo Indicador Meta

Perspectiva factor humano

Objetivo Indicador Meta

Figura 1

Perspectivas del cuadro de mando integral.


ARTICLE IN PRESS

124

A.J. Benítez Estévez et al

De esta manera, se promueve un alineamiento estratégico

de toda la organización.

El cuadro de mando integral se diseña en base a cuatro

perspectivas 3 (fig. 1). A continuación se exponen dichos

elementos.

La perspectiva financiera

En la construcción de un cuadro de mando integral se deben

vincular los objetivos financieros con la estrategia del

negocio. En último término, los objetivos financieros tratan

de aumentar los ingresos, reducir los costes, mejorar la

productividad, optimizar el uso de los activos y disminuir el

riesgo. Si logramos cumplir con estos objetivos tendremos

garantizado en parte el éxito empresarial. Sin embargo, el

cambio continuo del entorno (necesidades de los clientes,

prácticas de la competencia, innovación tecnológica,

regulación, etc.) nos obliga a una adaptación continua a

él. La supervivencia nos exigirá como mínimo un catálogo de

productos y servicios dinámico y previsor de las necesidades

cambiantes de nuestros clientes actuales y potenciales. Por

tanto, en un determinado momento, habrá productos y

servicios en fase de lanzamiento, otros productos y servicios

ya consolidados y, por último, algunos que tienden a

desaparecer. Esto es importante, ya que los objetivos

financieros van a diferir según la fase del ciclo de vida de

los productos o servicios.

– Habrá algunas unidades de negocio que estarán en la fase

de crecimiento, que tienen diseñados productos o

servicios con un enorme potencial. Para capitalizar ese

potencial, habrá que invertir en este momento cuantiosos

recursos para su lanzamiento, para crear la capacidad

de producción (instalaciones, tecnología, personas,

etc.), para intensificar las relaciones con los clientes

(generar expectativas), etc. En esta situación, es

habitual operar con un cash flow negativo y con

rendimientos sobre el capital invertido muy bajos. Por

tanto, el objetivo financiero no podrá ser de carácter

económico, sino que se tendrá que establecer en base a

una estimación del crecimiento de la demanda según el

segmento del mercado considerado.

– La mayoría de las unidades de negocio están en la fase de

sostenimiento, con productos y servicios ya consolidados.

En este contexto, los inversores (propietarios o accionistas)

percibirán como valor añadido unos excelentes

rendimientos sobre el capital. Así, esperan que se

mantenga la demanda existente o que, incluso, aumente

un poco año tras año. Las inversiones se destinarán

fundamentalmente a optimizar la capacidad de producción

(solucionar cuellos de botella) y a mejorar los

procesos. El objetivo financiero estará relacionado con

la rentabilidad, medida por los ingresos (actividad

facturable, etc.) o por la remuneración del capital

invertido (rendimientos sobre el capital, valor añadido

económico, etc.).

– Sólo algunas unidades de negocio estarán en la fase de

liquidación, con productos o servicios obsoletos o

tendentes a desaparecer. Estas unidades ya no requieren

inversiones importantes, solo lo suficiente para mantener

la capacidad de producción existente (instalaciones y

equipamiento). Por tanto, el objetivo financiero será

aumentar al máximo el retorno de cash flow y reducir las

necesidades de capital circulante.

Los objetivos relacionados con el crecimiento, la rentabilidad

y el cash flow señalan posibilidades de mejora del

rendimiento obtenido sobre el capital invertido. Podemos

caer en la tentación de seleccionar para operar exclusivamente

a aquellos clientes más rentables, ya que esta

decisión maximizaría la remuneración sobre el capital. Por

contra, esta medida haría depender el negocio de un grupo

pequeño de clientes, lo que supone incrementar mucho el

riesgo. La disminución del riesgo la lograríamos diversificando

las fuentes de ingresos trabajando con varias líneas de

negocio diferentes. Así, es necesario equilibrar en la toma

de decisiones la búsqueda del rendimiento sobre el capital

con la gestión del riesgo. También el empleo exclusivo de

indicadores financieros basados en la rentabilidad nos puede

llevar a desestimar las inversiones en las unidades de

negocio en fase de crecimiento. Esto supondría un error,

ya que sólo éstas nos garantizarán los resultados en un

futuro.

En resumen, los objetivos financieros han de jugar un

doble papel: definir el resultado financiero que se espera

con la implementación de la estrategia (rendimientos vs.

riesgo) y servir como medida final de los resultados de las

demás perspectivas del cuadro de mando (la valoración en

términos económicos es más fácil de comprender).

La perspectiva del cliente

Bajo ésta perspectiva, las empresas identifican los segmentos

que han elegido para competir y qué propuestas de valor

añadido van a ofertar a los clientes 4–5 . Esto es importante,

ya que a partir de esta elección definiremos la fuente de

ingresos y, con ello, la base para establecer los objetivos

financieros. En general, los clientes actuales y los potenciales

no son homogéneos. Tienen sus preferencias y valoran

de manera distinta los atributos de los productos y de los

servicios. El proceso de formulación estratégica debe

analizar en profundidad el mercado, revelando así los

diferentes segmentos y las preferencias de los clientes en

cuanto a aspectos como el precio, la calidad, la funcionalidad,

la imagen, el prestigio, las relaciones y el servicio.

El cuadro de mando integral, como descriptor de la

estrategia de la empresa, debe señalar los objetivos para

cada tipo de cliente de cada uno de los segmentos

seleccionados 6–9 . En este sentido, la mayoría de organizaciones

suelen seleccionar dos conjuntos de indicadores para

la perspectiva del cliente.

– Indicadores centrales de resultados. Incluyen: la cuota de

mercado, el incremento de los clientes, la retención de

los clientes, la satisfacción de los clientes y la rentabilidad

de los clientes. Estos indicadores son genéricos para

todo tipo de empresas. Sin embargo, para ser más

efectivos pueden estratificarse según grupos de clientes

y unidades de negocio.

– Indicadores basados en las propuestas de valor añadido.

Las propuestas de valor añadido suponen los inductores

de resultados de los indicadores centrales. Estos


ARTICLE IN PRESS

Recomendaciones para la elaboración de un cuadro de mando integral en el laboratorio clínico 125

indicadores se pueden agrupar en tres categorías: los

atributos de los productos y servicios, la relación con los

clientes, y la imagen y el prestigio.

Los indicadores de la perspectiva del cliente expuestos

representan, a su vez objetivos para procesos tales como

comercialización, producción, logística, recursos humanos,

investigación y desarrollo, etc. Así, mediante el diseño

oportuno de estos indicadores podemos focalizar a toda la

organización hacia el logro de maximizar el valor añadido

(gestión de la cadena de valor).

Como conclusión, la perspectiva del cliente permite

vincular los indicadores clave (satisfacción, fidelidad,

retención, adquisición y rentabilidad) de los segmentos

seleccionados para competir con propuestas explicitas de

valor añadido ofrecidas a los clientes.

La perspectiva de los procesos internos

En la mayoría de las empresas, en los procesos operativos se

suele medir el coste, la calidad, la productividad y el tiempo

de respuesta. Sin embargo, centrarse exclusivamente en

mejorar los resultados de estas variables puede que no

conduzca a una mejora de la competitividad. En el cuadro

de mando integral, los objetivos e indicadores para esta

perspectiva se derivan de la estrategia elegida para

satisfacer las expectativas de los inversores y de los

clientes. Del análisis de estas expectativas, se identifican

aquellos procesos internos en los que la organización debe

ser excelente para garantizar su éxito.

En teoría, se puede describir un modelo general de

cadena de valor con 3 procesos estratégicos.

– Proceso de innovación. Para algunas empresas, el ser

eficaz, eficiente y oportuno es incluso más importante

que la excelencia en los procesos operativos del díaadía.

Así, la innovación pasa a ser un proceso crítico. Piénsese

en el proceso de innovación como en la onda larga de la

creación de valor (se identifican necesidades, se desarrollan

nuevos productos y servicios para los clientes

actuales y potenciales) y, en cambio, en el proceso

operativo como la onda corta de la creación del valor (se

entregan productos y servicios existentes a los clientes

actuales). Habitualmente, la decisión de invertir se

fundamenta más sobre las expectativas futuras de

resultados y de rentabilidad (onda larga) que sobre las

actuales (onda corta).

– Proceso operativo. Comienza con la recepción de la

solicitud de pedido del cliente (interno o externo) y

termina con la entrega del producto o servicio al cliente.

Cuando los procedimientos de trabajo tienden a ser

repetitivos pueden ser estandarizados y evaluados a

través de diversas herramientas estadísticas para, posteriormente,

poder ser mejorados. La evaluación de los

procesos internos incluye normalmente indicadores relacionados

con la calidad, la productividad, el tiempo de

respuesta y el coste. Sin embargo, puede ser necesario

incorporar otros indicadores relacionados con algunas de

las propuestas propias de valor añadido ofrecida a

nuestros clientes (características diferenciales de nuestros

productos y servicios).

– Proceso de servicio de soporte al cliente. Incluye

procedimientos tales como asesoramiento, capacidad

de respuesta de incidencias, etc. De igual manera que

para el proceso operativo, se pueden incluir indicadores

que midan la calidad, la productividad, el tiempo de

respuesta y el coste. Las empresas cuya actividad

produzcan impactos ambientales significativos, también

pueden incorporar indicadores seleccionados a partir de

su sistema de gestión medio ambiental.

En síntesis, los objetivos con respecto a los procesos

internos se desarrollan en base a dos conceptos: maximizar

el valor añadido (gestionando de la cadena de valor) y

optimizar los resultados económicos de la cuenta de

explotación (ingresos frente a gastos).

La perspectiva de factor humano

A partir de la perspectiva financiera y del cliente,

identificamos aquellos procesos internos en que la organización

ha de ser excelente para tener éxito. La perspectiva del

factor humano es proporcionar el capital humano necesario

para lograrlo.

1. Indicadores de los resultados. Las personas son las que a

través de su creatividad y de sus conocimientos proponen

las soluciones de optimización de los procesos, productos

y servicios. Se miden tres indicadores relacionados

con ellas.

– La satisfacción. Se considera como inductor de los

resultados de los otros dos indicadores. En principio,

las personas satisfechas son más productivas y leales

con la organización. Se mide a través de encuestas de

satisfacción.

– La retención. Cualquier abandono no deseado de la

organización representa una pérdida para la misma.

Se mide mediante el porcentaje de rotación por

abandono en los puestos de trabajo clave.

– La productividad. Relaciona el resultado (output,

outcome) con el número de personas utilizadas para

producirlo (input). Una forma sencilla de mejorar este

indicador es disminuyendo el denominador (el número

de personas) o subcontratando externamente ciertas

actividades. Aunque pueda suponer un beneficio

económico a corto plazo puede conducirnos a una

merma del capital intelectual y sacrificar resultados

futuros.

2. Inductores de los resultados.: La calidad de vida dentro

de la organización favorece el desarrollo personal y

profesional. Se asocia a factores tales como la delegación

de la responsabilidad (empowerment), el enriquecimiento

del puesto de trabajo, la cultura, los valores y las

creencias, el trabajo en equipo, el sistema de evaluación

del desempeño unido estrechamente al sistema de

incentivos, etc. Los indicadores que se han propuesto

son más bien genéricos: porcentaje de personas clave

capacitadas desde un punto de vista estratégico, disponibilidad

e idoneidad de la información, porcentaje de

éxito en la implementación de mejoras, etc.

El objetivo principal de la perspectiva del factor humano

es dotar de las capacidades estratégicas necesarias a la


ARTICLE IN PRESS

126

A.J. Benítez Estévez et al

organización. No vincular los objetivos con las inversiones en

aprendizaje y crecimiento conduce inexorablemente al

despilfarro de recursos.

El mapa estratégico

En los apartados anteriores se han descrito las cuatro

perspectivas y se han propuesto el uso de diversos

indicadores financieros y no financieros agrupados bajo

ellas. Los múltiples indicadores que se encuentran en un

cuadro de mando integral tienen que vincularse y cohesionarse

entre sí para definir una sola estrategia (nuestra

estrategia).

La estrategia no se puede aplicar si no se comprende, y no

se comprende si no se puede describir. Para la descripción de

una estrategia se emplea el mapa estratégico. Éste se define

como la imagen gráfica que muestra la representación de la

hipótesis en la que se basa la estrategia, es decir, qué

resultados se van a lograr y cómo se van a lograr. También se

le conoce como diagrama causa-efecto pues identifica ese

tipo de relación entre las diferentes perspectivas y los

objetivos planteados en cada una de ellas. Cada uno de los

indicadores del cuadro de mando integral forma parte de

una cadena de relaciones causa-efecto que conecta los

resultados deseados de la estrategia con los inductores que

los harán posibles. El mapa estratégico describe el proceso

de transformación de los activos intangibles en resultados

Mapa estratégico

Satisfacción clientes

Adecuación oferta-demenda (stakeholders)

Relaciones clientes

Imagen y prestigio

Rentabilidad

Ventas

Costes-Ahorros

Sistemas

(producción, calidad, información, medio ambiente)

Creatividad e innovación

Sastifacción y motivación

Evaluación del desempeño e incentivos

Figura 2

Capacidad estratégica

Selección de las personas

Ejemplo del mapa estratégico.

tangibles con respecto a los clientes y a los inversores

(fig. 2).

La formulación de la estrategia a través de un mapa (hoja

de ruta) ofrece importantes ventajas.

– Ayuda a desgranar las metas y objetivos estratégicos

hasta niveles operativos, facilitando así que cada persona

de la organización tenga una visión de conjunto y, a su

vez, sepa cual es su contribución personal.

– Evalúa la congruencia del razonamiento lógico-deductivo

empleado en la ruta y facilita la resolución de las

discrepancias. Si se ha considerado un factor como clave,

hay que gestionarlo estratégicamente.

La construcción de un cuadro de mando

integral para el laboratorio clínico

El proceso a seguir para construir un cuadro de mando

integral se recoge en la figura 3. Para una mejor comprensión,

se ha aplicado el proceso a la dirección de un

laboratorio clínico ficticio.

Formulación estratégica

Lo primero será definir la misión-visión: ‘‘Somos un

laboratorio comprometido en proporcionar servicios excepcionales

a nuestros clientes, contribuyendo así incrementar

el estado de salud y la calidad de vida de nuestra

comunidad. En el trabajo del día a día, nos guían los

principios de de economía, eficacia, eficiencia, efectividad,

equidad, excelencia, entorno y sostenibilidad. Perseguimos

el crecimiento y la rentabilidad a través de la creatividad, la

creación de valor y la mejora continua de la calidad. Las

personas son las que realmente marcan la diferencia’’.

El segundo paso será definir la estrategia tratando de dar

respuesta a las siguientes preguntas:

– ¿Cómo vamos a presentar los resultados a nuestros

inversores (propietarios o accionistas) para ser considerados

financieramente exitosos?

– ¿Cuál es la proposición de valor al cliente que va a

generar los ingresos financieros que estamos buscando?

– ¿En qué procesos debemos distinguirnos (ser excelentes)

para entregar nuestra proposición de valor a los

clientes y, finalmente, alcanzar los objetivos financieros

propuestos?

– ¿Qué es lo que necesitamos mejorar o cambiar en nuestra

organización (personas, tecnología, procedimientos) para

cumplir con los objetivos establecidos para los procesos

internos?

En nuestro caso, habrá que formular la estrategia en base

a la misión-visión propuesta:

– Enfocar la organización a satisfacer las necesidades de los

clientes con unos servicios excepcionales, supone que los

objetivos de la perspectiva del cliente son prioritarios y

pasan a presidir el cuadro de mando.

– Al hablar de estado se salud y calidad de vida, nos

obligamos a medir de alguna manera el impacto que


ARTICLE IN PRESS

Recomendaciones para la elaboración de un cuadro de mando integral en el laboratorio clínico 127

Misión

¿Por qué

existimos?

Valores

¿Qué es lo

importante para

nosotros?

Visión

¿Qué queremos ser?

Estratégico

¿Comó pensamos alcanzar

la visión?

Mapa estratégico

¿Traducir la estrategia?

Cuadro de mando integral

¿Medir, alinear, focalizar?

Metas y objetivos

¿Qué debemos hacer?

Resultados estratégicos

Clientes

Sastisfacción

Inversores

Rendimiento

Procesos

Eficientes

Personas

Capacitación

y motivación

Figura 3

Proceso de construcción de un cuadro de mando integral.

nuestra actividad tiene sobre ellos. El indicador elegido

trataría de describir el beneficio-riesgo que un paciente

obtendría a través del consumo de nuestros servicios. El

cociente beneficio-riesgo habrá que valorarlo de acuerdo

a los recursos disponibles (óptimo posible) y a los valores

de la comunidad (prioridades y preferencias). Esto

supone no sólo considerar las necesidades de los clientes

(pacientes, médicos), sino también tener en cuenta los

intereses de otros agentes involucrados en el proceso de

atención sanitaria 9 (véase apartado de ‘‘La aplicación de

la estrategia: el cuadro de mando integral’’).

– También se describe algunos valores organizativos que

debemos asumir: mejorar la calidad de gestión a todos

los niveles, fomentar la creatividad, buscar la creación

de valor y potenciar a las personas.

A continuación, elaboraremos un mapa estratégico, es

decir, un esquema secuencial y completo del proceso de

transformar los activos intangibles (capacidades estratégicas)

en resultados tangibles (financieros o relacionados con

los clientes). En la figura 4, se muestra el mapa estratégico

con los factores que hemos considerado clave para tener

éxito y la ruta que tenemos que seguir para lograr nuestro

fin (desde la selección de las personas hasta la satisfacción

de los clientes). Estos factores clave servirán, posteriormente,

como punto de partida para confeccionar los

indicadores estratégicos del cuadro de mando.

La aplicación de la estrategia: el cuadro de

mando integral

Para la elaboración del cuadro de mando integral se

requiere la selección de los indicadores según los objetivos

estratégicos de las distintas perspectivas 11 . Una amplia

colección de indicadores se describen y se recomienda su

uso en distintos documentos elaborados por la Comisión de

Gestión del Laboratorio Clínico, Sociedad Española de

Bioquímica Clínica y Patología Molecular 12–15 . Especial

atención se deberá prestar a los indicadores de gestión

para la evaluación de la gestión en el laboratorio clínico 16 .

Asimismo, se han desarrollado algunas propuestas para el

desarrollo del cuadro de mando integral para el laboratorio

clínico y se ha llevado a término alguna aplicación práctica

de éste 17–19 .

El la figura 5, se presenta el cuadro de mando integral

para nuestro laboratorio ficticio. Los objetivos tienen que

describir necesariamente nuestra estrategia. Los indicadores

se escogerán en base a estos objetivos. Junto con la

selección de indicadores se tienen que establecer las metas

para ellos, resultados operativos concretos de desempeño

(factibles, realistas, cuantitativos y cualitativos). Así, la

aplicación de acciones de mejora (iniciativa, responsable,

período de ejecución) buscará cumplir con las metas

establecidas, retroalimentando el sistema. La coherencia

del cuadro de mando integral se demostrará en base a la


ARTICLE IN PRESS

128

A.J. Benítez Estévez et al

Estrategia

Perspectiva

Factores clave

Pacientes, médicos, comunidad

Sastisfacción del cliente

Adecuación oferta-demanda

Finanzas

Rendimiento financiero

Procesos

Calidad de productos y servicios

Personas

Figura 4

Mapa estratégico.

Capacitación y motivación

observancia de las relaciones causa-efecto tanto verticales

(personas-procesos-finanzas-clientes) como horizontales

(objetivos-metas-acciones de mejora). Resulta

obvio que no todas las acciones de mejora presentadas se

acometerán al mismo tiempo, sino a través de etapas

sucesivas.

Así, el proceso propuesto de formulación y de implementación

del cuadro de mando integral trata de ayudarnos a

solventar algunos de los problemas más habituales relacionados

con la gestión de las estrategias:

– Desechar las visiones y estrategias que no sean procesables

por la organización.

– Movilizar el cambio a través del liderazgo del equipo

ejecutivo, ya que son dueños y partícipes en la

estrategia.

– Alinear a la organización con la estrategia.

– Asegurar que las estrategias que estén vinculadas al logro

de metas (individuales, del equipo, de las unidades,

etc.).

– Dotar a las estrategias de los recursos necesarios a corto y

largo plazo.

– Facilitar la retroalimentación estratégica y no la táctica.

Limitaciones de un cuadro de mando integral

A continuación, se exponen algunas de las limitaciones que

hay que contemplar a la hora de implementar un cuadro de

mando integral.

Sobre la perspectiva financiera

La consideración del laboratorio clínico como un centro de

coste desde el punto de vista contable, impide el establecimiento

de unos objetivos basados en los ingresos o en los

beneficios. La inexistencia de unos costes de transacción

aplicables para poder facturar a otras unidades de negocio

(servicios médicos, quirúrgicos, etc.) dificulta la posibilidad

de planificar objetivos financieros basados en la rentabilidad

de las inversiones a largo plazo.

El éxito de una empresa, independientemente de su

carácter público o privado, tiene que evaluarse por cuán

eficientemente satisface las necesidades de los usuarios o de

los clientes. Por tanto, los objetivos estratégicos deberían

priorizarse según la perspectiva del cliente quedando la

perspectiva financiera subordinada a un segundo nivel 3 e,

incluso, a un tercero 5 . Así, el cumplimiento del presupuesto

asignado nunca debería convertirse en un objetivo prioritario,

sólo constituiría un elemento restrictivo o facilitador.

Teoría sociológica de los stakeholders

El comportamiento de las organizaciones está condicionado por

el conflicto de intereses que existe entre los distintos grupos de

agentes involucrados en su actividad y que tratan de influir

sobre ella. La teoría sociológica de los stakeholders,sugiereque

los intereses de cada grupo, deberían ser reconocidos e

incluidos en el establecimiento de los objetivos estratégicos

para evitar futuros conflictos. En el modelo original 3 sólo se

recoge las exigencias de los inversores, de los clientes y, hasta

cierto punto, de los trabajadores, quedando excluidos: la

comunidad, las autoridades, los sindicatos, las sociedades

científicas, los proveedores, la competencia, etc. Las relaciones

entre las organizaciones del sector sanitario y los agentes

involucrados resultan numerosas y complejas (tabla 1) 10 .Como

solución, se ha propuesto reunir en el cuadro de mando integral

bajo la misma perspectiva los intereses de los agentes más

importantes 5 . El papel de la comunidad es preponderante, ya

actúa tanto de financiador (contribuyente) como de fiscalizador

de la atención sanitaria (beneficiario-votante).

Sobre los indicadores

Indicadores diagnóstico frente a indicadores estratégicos.

Los indicadores de diagnóstico son aquellos indicadores que


ARTICLE IN PRESS

Recomendaciones para la elaboración de un cuadro de mando integral en el laboratorio clínico 129

nos permiten la gestión por excepciones, es decir, ayudan a

monitorizar el funcionamiento de una empresa y sólo emiten

señales de alerta cuando existe cierto grado de discrepancia

entre lo planificado y lo realmente ejecutado. Hay cientos

de ellos aplicados por todas las áreas de trabajo. Éstos

no deben confundirse con los indicadores incluidos en el

cuadro de mando integral cuyo fin es definir y comunicar la

estrategia.

El cuadro de mando integral se ha diseñado como un

instrumento para la ejecución de una estrategia. Por sí solo,

no presupone la observación y el análisis del entorno, siendo

recomendable complementarlo con otros indicares de

gestión que nos permita vigilar las condiciones cambiantes

del mercado y las acciones de los competidores.

Indicadores financieros frente a indicadores no

financieros. Una de las ventajas del cuadro de mando

integral sobre el cuadro de mando clásico es ponderar

los indicadores financieros con los no financieros. Aun

cuando existen críticas al uso exclusivo de indicadores

financieros, los no financieros no están exentos de algunos

inconvenientes:

– La valoración de los activos intangibles no resulta fácil,

puesto que su valor depende del contexto organizativo y

de la estrategia.

– La inversión en activos intangibles (por ejemplo, capacitación

estratégica) no tiene un impacto inmediato

sobre los resultados financieros.

Perspectiva pacientes, médicos, stakeholders

Objetivos Indicador Meta

Iniciativa

Responsable

Período

Satisfacción

del cliente

interno/externo

Resultados de encuesta de

satisfacción (pacientes y médicos)

N.° de reclamaciones pacientes

N.° de sugerencias médicas % de

recolección en centros de extracción

periférica

7,5 puntos

< 3,5/1.000 pacientes

> 4,5/100 médicos

85%

Descentralización del proceso para

pacientes anticoagunados

Cambiar mobiliario y disposión de sala

de espera de pacientes

Apertura de 1 centro de extracción

periférica

M.C.M.

R.A.J.

R.A.J.

12 meses

5 meses

1 mes

Adecuación

oferta-demanda

Días de lista de espera o demora

N.° de nuevos productos o servicios

15 días

4 nuevos productos y

rediseño de un proceso

Implementación de 4 procedimientos

analíticos en la Unidad de Biología Molecular

Desarrollo de un Poin of care en Centro

de Atención de Urgencias

A.H.D.

A.T.Z.

18 meses

2 meses

Integración en el

proceso sanitario

% cumplimiento con el tiempo de

respuesta

% de impresión remota de informes

% solicitud de derterminaciones bajo

protocolo o guía clínica

95%

70%

60%

Integración del informe en la historia clínica

digital

Revisión conjunta con UCI de los protocolos

vigentes

R.R.E

E.T.Z

8 meses

2 meses

Relaciones con

los clientes

N.° de nuevos clientes

N.° de participaciones en grupos de

trabajo, comisiones, comités

+3% de la couta de

pacientes de atención

primaria

125 horas

Colaboración con la Unidad de

Enfermedades Infecciosas

Colaboración con el Servicio de Oncología

Médica

Pertenencia a la Comisión Clínica

Hospitalaria de Tecnología Sanitaria

O.T.H.

A.D.H.

P.G.M.

3 meses

1 mes

3 años

Imagen y prestigio

N.° de comunicados sobre servicios

y productos (internos, externos)

N.° de aportaciones científico-técnicas

(docencia, publicaciones, comisiones,

etc.)

Horas para el mantenimiento del

sistema de certificación ISO

6 anuales

12 anuales

180 horas

Elaboración de carteles de información sobre

los servicios de recolección de muestras

2 Proyectos financiados por FIS

Dos colaboraciones en la revista editada

por el Hospital

Renovación de la certificación ISO

R.A.J

A.D.H., O.T.G.

R.R.E.

12 meses

30 meses

12 meses

Perspectiva financiera

Objetivo Indicador Meta

Iniciativa Responsable Período

Rentabilidad

Actividad

facturable

Bebeficio neto (por unidad, por tipo

de cliente)

Inversiones I+D+i

Inversiones en solucionar cuellos

de botella

Volumen de actividad facturable

(por unidad, por tipo de cliente)

Actividad facturable (programa, por

GRD)

> 4% de incremento de

beneficio neto global

(2007/2006)

18000 e unidad

biología molecular

Hemicitometría (150

hemogramas/horas)

% incremento de

actividad (2007/2006)

en productos y servicios

por unidad,

por cliente, por GRD

Elaboración de un sistema de costes de

transacción basado en un sistema de

costes por actividad

Inpoecoración tecnológica para el área

de biología molecular

Sustitución tecnología de analizadores

para hemicitometría

Mejora de la base de datos del sistema

de información del laboratoio para calcular

la actividad facturable por unidad, cliente,

GRD

A.B.E.

A.B.E.

M.C.E.

R.R.E.

12 meses

8 meses

4 meses

12 meses

Costes-ahorros

Costes por actividad (servicios,

producto)

Costes de la no calidad (fallos internos

y externos)

% costes de actividades

subcontratadas

% de compras por consurso

o licitación

Rotación de esistencias

± 3% del presupuesto

asignacido para 2007

10% disminución fallos

intentos (2007/2006)

8% de disminución de

costes actividad

subcontratada

95% compras con

concurso público

7 días de media de

rotación de existencias

Aplicativo informático para el control de

gestión presupuestario a través del sistema

informático del laboratorio

Diseño del programa de evaluación de

incidencias y sus indicadores

Ampliación de la cartera de seervicios

del laboratorio

Proyecto para el desarrollo de un proceso

de logística integral

A.B.E.

A.B.E.

A.B.E., E.T.Z

I.G.G

12 mese

1 mes

2 meses

18 meses

Figura 5

Propuesta de mando de cuadro intergral.


ARTICLE IN PRESS

130

A.J. Benítez Estévez et al

Perspectiva de procesos internos

Objetivos Indicador Meta

Iniciativa

Responsable

Período

Sistema de la

calidad

(mejora continua)

% de fallos preanalíticos

% de fallos analíticos

% de fallos postanalíticos

Ranking de Control de Calidad Externo

< 2,5%

< 0,5%

< 2,5%

Posición entre los

50 primeros

Curso de formación para personal de

centros extracción periférica

Programa de Control de Calidad Externo

Preanalítico

Implemantación de sistema automatizado

preanalítico

R.A.J.

R.A.J.

P.G.M.

3 meses

12 meses

12 meses

Sistema de

producción

(productividad)

N.° Output/input (por unidad de

negocio, por tecnología,

por persona,…)

N.° de magnitudes por

unidad, por tecnología,

por persona

Definición de objetivos de productividad

P.G.M.

12 meses

Sistema de

información

(disponibilidad,

oportinidad,

adecuación al uso)

N.° de horas no disponible

% de sugerencias implementadas

Cero defectos

4 mejoras

implementadas

Valoración incidencias SIL

A.B.E.

12 meses

Sistema de

medio ambiental

(impactos

ambientales)

Cantidad de residuos infecciosos,

tóxicos y radioactivos generados

3,5% de disminución

de residuos sólidos

Cursos de formación sobre clasificación

y eliminación de residuos

P.G.M.

12 meses

Consumo de agua y de alectricidad

infecciosos

5% de disminución de

consumo de agua y de

electricidad

Instalación de bombillas y fluorescentes de

bajo consumo eléctrico

Elaboración de carteles para consumo

responsable del agua

P.G.M.

P.G.M.

1 mes

3 meses

Sistema de

facturación

Días para el cobro

% de morosidad

45 días

< 5% de la facturación

Perspectiva factor humano

Objetivo Indicador Meta

Iniciativa Responsable Período

Creatividad e

innovación de los

procesos

% de sugerencias aplicadas

N.° de proyectos de reingeniería

ejecutados

Implemantar el 100%

de las sugerncias

aprobadas

2 proyectos acabados

de reingeniería

Creación de equipos para lluvia de ideas

(brain storning) soluciones para errores

preanalíticos

Equipo de trabajo para la mejora de la

oferta para Atención Primaria

A.B.E.

P.G.M

12 meses

12 meses

Satisfacciónmotivación

Resultados de las encuestas sobre la

calidad de vida en la organización

% de rotación de puestos de trabajo

% de absentismo (I.LT.)

7,5 puntos de calidad

de vida

10% anual

< 10%

Reingeniería de procesos basada

enriquecimiento del puesto de trabajo

Curso sobre la calidad de vidad y cambio

organizativo

A.B.E.

R.R.E.

14 meses

3 meses

Evaluación del

desempeñoincentivos

% de cumplimiento de objetivos

(individuales, equipos)

Retribución por incentivos (en dinero,

en especie, promociones,

reconocimiento)

90% de objetivos de

desempeño cumplidos

2 estancias en otros

laboratorios

Programa de dirección por objetivos

individual y de equipos

Diseños de programa de incentivos:

“reconocimiento y tiempo libre”

M.C.M

M.C.M.

1 mes

4 meses

Capacitación

estratégica

Selección de

candidatos

(interna o Externa)

% de personas cualificadas

estratégicamente

Horas dedicados a formación

Cualificación de candidatos

N.° de personas en formación

1 responsable de

preaanalítica y 1

responsable de calidad

350 horas dedicadas

a la formación

Definición de perfiles

de los puestos de tabajo

8 residentes en

formación

4 Estudiantes en

prácticas de técnicos

de laboratorio/año

Promoción de cursos sobre formación

en gestión de la calidad

Actualizar documentación sobre fase

preanalítica y centros de extracción perifécica

Curso sobre trabajo en equipo y dinámica

de grupos

Elaborar documentación de acogida para

nuevas incorporaciones de personas

Plan de Contingencia para sustituciones de

vacaciones

Preparación de la Auditoria para renovar la

Acreditación Docente por el Ministerio de

Sanidad y consumo

A.B.E.

R.A.J.

A.B.E.

A.B.E.

E.T.Z.

E.T.Z.

12 meses

6 meses

3 meses

3 meses

2 meses

1 mes

Figura 5

(Continued)

Indicadores genéricos frente a indicadores específicos.

Los indicadores genéricos representan metas comunes bien

para las distintas unidades de negocio o bien para las

empresas de un mismo sector. Esto permite evaluar el

desempeño mediante comparaciones entre sí. Los indicadores

específicos son aquellas medidas que se realizan en

una unidad o empresa en particular. Reflejan la singularidad

de la estrategia y refuerzan la toma de decisiones locales.

La alta dirección tiende a considerar exclusivamente

indicadores genéricos en el momento de evaluar las

unidades ya que son más fáciles de obtener e interpretar 6 .

En consecuencia, se desincentiva el enfoque hacia el logro

de los indicadores específicos, que justamente son los que

captan el verdadero sentido de la estrategia y justifican la

construcción de un cuadro de mando integral.

Estrategia de la institución frente a estrategia de la

unidad de negocio

El cuadro de mando integral debe reflejar la estructura de la

organización para la cual se ha formulado la estrategia.


ARTICLE IN PRESS

Recomendaciones para la elaboración de un cuadro de mando integral en el laboratorio clínico 131

Tabla 1

Intereses de los distintos agentes del sistema sanitario público

Qué esperan

los/de

Pacientes Profesionales Instituciones

productoras

Agencias de

compra

Financiador

Ciudadanos/

contribuyentes

Pacientes

Profesionales

Instituciones

productoras

Agencias de

compra

Financiador

Conductas

apropiadas

Consumo

racional de

servicios

Utilización

adecuada del

sistema

Racionalidad

individual

Racionalidad

individual.

Seguro

prudente

Juramento

hipocrático

Agencia

perfecta

+aptitud

Comodidad

Satisfacción

(retribución

más otros)

Acceso

ilimitado

Libertad clínica

Financiación

estable

Gratuidad

Suficiente

financiación

Transparencia

Solidaridad

Adhesión

Lealtad

Actitud Tarifas mínimas Suficiencia Elección

Ética Eficiencia Cobertura

comprehensiva

Ciudadanos/

contribuyentes

Ética+eficiencia

Externalidades

de opción

Reputación.

Excelencias+coste

mínimo

Baja fiscalidad

Racionalidad

colectiva

Relación de agencia es la que se establece debido a la asimetría de información entre un profesional y su cliente. La relación de

agencia perfecta es cuando el profesional aconseja al cliente los productos o servicios a adquirir teniendo en cuenta las preferencias y

gustos de éste.

En teoría, una institución o entidad que consta de varias

unidades de negocios (departamentos, servicios) trata de

recoger las sinergias generadas entre dichas unidades, ya

que presupone un mayor valor al conjunto que la suma del

valor de las unidades por separado. Así, la estrategia de la

institución se basará fundamentalmente en obtener sinergias

entre las distintas unidades:

– Fomentando la identidad y la imagen corporativa.

Implementando una cultura organizativa que debe ser

compartida por todas las unidades de negocio (valores,

creencias, reglas del juego).

– Desarrollando una estructura corporativa. Llevando a

cabo una toma de decisiones centralizada en cuestiones

que permiten crear sinergias a nivel de unidades de

negocio (por ejemplo, compartir tecnología, centralizar

servicios, establecer costes de transacción, etc.).

– Asignando los objetivos financieros a cada unidad de

negocio, pero dejaría a cargo de cada unidad el

desarrollo de su propia estrategia para alcanzarlos.

Así, el cuadro de mando integral de una institución frente

al de cualquier unidad de negocio tiene que ser necesariamente

diferente.

Conclusiones

En las empresas de carácter privado, el cuadro de mando

integral se ha convertido en el principal instrumento de

gestión para implementar la estrategia en una organización,

generar el necesario alineamiento de todos sus elementos y

medir el desempeño.

En las empresas de carácter público se está desplegando

una ‘‘nueva gestión pública’’ basada en:

– La elaboración de una estrategia más orientada hacia

los clientes, que responda a sus necesidades y a sus

preferencias y que trate de anticiparse al cambio de

entorno.

– La evaluación de los resultados en términos de eficacia,

eficiencia, efectividad y calidad.

– El desarrollo de estructuras organizativas más flexibles,

de modelos burocráticos y fuertemente centralizados a

modelos matriciales

– La aplicación de los sistemas de calidad (por ejemplo,

modelo EFQM de excelencia).

– El desarrollo y motivación de las personas a través de

sistemas de evaluación de desempeño basados calidad

del servicio prestado.

Este interés facilita el proceso de adopción de las

mejores prácticas empresariales a nuestro medio.

En el caso concreto del cuadro de mando integral ya

se ha instaurado exitosamente en algunas instituciones

sanitarias públicas 20–22 . Aunque algunos autores 5

sostienen que se necesitan reajustes del modelo para

su aplicación en empresas públicas, al final cada uno

debemos encontrar para nuestra organización nuestra

propia solución.


ARTICLE IN PRESS

132

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Rev Lab Clin. 2008;1(3):133–134

Revista del Laboratorio Clínico

www.elsevier.es/LabClin

CARTA AL DIRECTOR

Tría neonatal de galactosemia: situación

del ensayo en orina

Neonatal galactosaemia screening. Urine

assay situation.

Sr. Director:

En una publicación de la American Academy of Pediatrics 1 en

la sección sobre galactosemia (página 948), Celia I. Kaye y el

Committee on Genetics, en el último apartado, ‘‘Special

Issues’’, dicen que el ensayo para sustancias reductoras en

orina no es sensible ni especifico y que no debe utilizarse

como un ensayo de tría o diagnóstico para galactosemia.

Nuestra experiencia, utilizando un ensayo de reductores,

basado en la reducción de vanadio pentavalente a vanadio

tetravalente en medio sulfurico y el consiguiente viraje del

amarillo al azul 2 –desde 1978 analizamos más de 560.000

recién nacidos– seguido de la cromotografía en capa fina 3–5

de las muestras de orina positivas, no ha tenido ningún falso

negativo (que sepamos), como consecuencia de la técnica,

para galactosemia clásica (9 casos confirmados) y déficit de

galactocinasa (7 casos confirmados). Sabemos que el ensayo

no detecta déficit de galactosa-4-epimerasa; en los últimos

años (desde marzo de 2002), empleando la espectrometría

de masas en tánden, para analizar la muestra de sangre en

papel, con el método de Jensen et al 6 , que mide hexosas

monofosfato, hemos detectado 2 de estos casos (1/63.000),

que dieron resultado negativo, en las orinas de los primeros

días, con nuestro ensayo de reductores; en uno de los casos,

que no acudió a la consulta para confirmación diagnóstica,

hasta los 29 días de edad, dio positivo el ensayo en la orina

recogida en papel (como todas a las que se hace mención), a

esa edad y en la cromatografía se aprecia claramente la

mancha de galactosa; ésta fue la tercera muestra recogida a

este recién nacido; la del medio fue negativa, así como las 2

tomadas al otro recién nacido de menor edad. El método de

Jensen, en cambio, no puede detectar los déficit de

galactocinosa. Algún autor 7 dice que aunque la determinación

de sustancias reductoras en la orina puede utilizarse

como un primer ensayo simple para tría de galactosemia

clásica, el ensayo no debe emplearse ni para confirmar ni

para descartar un diagnóstico, con lo que se está plenamente

de acuerdo (no dice que no sea sensible). Dice que la

galactosa puede no estar presente en la orina, si el niño está

con alimentación parenteral, lo que es frecuente en el

periodo neonatal durante una crisis. Añade, además, que la

galactosuria se encuentra frecuentemente en pacientes con

enfermedades hepáticas. Indica que otros azucares, reductores

como la glucosa, también dan el ensayo positivo y que,

por tanto, este ensayo debe acompañarse siempre de un

ensayo de glucosa; en nuestro esquema de trabajo 8 , con la

cromotografía en capa fina, se hace eso y más.

En nuestra experiencia, en 1980 detectamos galactosemia

en un recién nacido que recibía alimentación parenteral con

suero glucosado; al realizar la cromatografía en capa fina,

apareció la glucosa y la mancha más sobresaliente de

galactosa. En 1993 encontramos un caso en que nuestro

ensayo de reductores fue positivo y la cromatografía en capa

fina mostraba excreción elevada de galactosa; la muestra de

sangre, enviada desde otro hospital en que estaba ingresado

(en otra ciudad) a otro laboratorio, para determinar

actividad de galactosa-1-P-uridil tranferasa, daba actividad

normal; desconocíamos la circunstancia de una transfusión

previa a la toma de muestras, que además se hizo cuando

recibía alimentación parenteral; esta situación hizo que se

retrasara el diagnóstico diferencial de galactosemias (tipificación);

más tarde en un tercer laboratorio se confirmó

que se trataba de una galactosemia clásica.

Es obvio que el ensayo de reductores es inespecífico, pero

si se sigue de la cromatografía en capa fina se consigue la

especificidad y se eliminan los falsos positivos; además,

permite la detección de otras enfermedades, como la

diabetes mellitus neonatal, de la que hemos encontrado 3

casos.

Aun conociendo todo esto hay quien dice 9 , que la tría de

galactosemia en orina produce una alta incidencia de falsos

positivos y falsos negativos, al emplear el ensayo de

reductores en orina y no debe considerarse el método de

elección.

En la búsqueda bibliográfica realizada, no se encontró

ningún articulo que refiriera falsos negativos en el ensayo de

reductores en orina, para tría neonatal de galactosemia; la

realidad es que muy pocos programas de tría neonatal,

recibimos simultáneamente la orina en papel, junto con la

sangre, en la actualidad tomadas a las 48 h de comienzo de

la alimentación láctea (hasta enero de 2003, entre el quinto

y el octavo día de vida 8 ) y, por tanto, no hay datos; pero no

debe afirmarse, como algo que se trasmite sin saber de

donde viene (sin citar artículos que incluyan casos perdidos),

como sucede, que el ensayo ‘‘no es sensible’’.

En 2007 tuvimos el primer falso positivo y hasta ahora

único, la sensibilidad es del 100%, así como la especificidad;

1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.labcli.2008.08.001


ARTICLE IN PRESS

134

Carta al director

el valor predictivo positivo es del 94,1%, el negativo, del 100%,

la razón de verosimilitud (positiva) infinito, y la negativa, 0.

El 23 de enero de 2007 recibí un correo electrónico de un

estudiante de segundo año de biología en el que me pedía

información sobre diabetes mellitus neonatal transitoria, para

un trabajo de bioquímica. A continuación me decía que el la

había tenido y había sido atendido en este hospital. Comprobé

en el archivo que había sido detectado por nosotros en 1987. El

29 de enero, acudió a mi despacho a recoger la información

solicitada. Preguntado, respondió quemedía regularmente la

glucosa en sangre y que no había tenido recidiva. Desde

entonces seguimos en contacto por correo electrónico y me ha

hecho interesarme por esta condición.

El Programa de Berry 10 , en 1959, y el de Woolf 11 , en 1965,

incluían la detección de glucosuria y en consecuencia de

diabetes neonatal. Actualmente es posible que los únicos

programas que hacen esta detección sean el de Galicia 8 yel

de Québec.

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J.R. Alonso-Fernández

Laboratorio de Detección Precoz Neonatal de

Metabolopatías en Galicia, Laboratorio de Metabolopatías,

Departamento de Pediatría, Hospital Clínico y Universidade

de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela,

A Coruña, España

Correo electrónico: joseramon.alonso@usc.es

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