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Nutri info 1Nutri infoGlutaminaen el pacienteestresadoDr. Pedro Marsé Milla. Servicio de Medicina Intensiva.Hospital Universitario Son Dureta. Palma de MallorcaDr. Jon Pérez Bárcena. Servicio de Medicina Intensiva.Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca1


Nutri info 1Nutri info 11Introducción ...................................................................................................................................................................................................................................................32Funciones de la glutamina ...............................................................................................................................................................................................43 Dosis y vías de administración .................................................................................................................................................................................64 Administración parenteral de glutamina: dipéptidos ...........................................................................................75 Uso clínico de glutamina ......................................................................................................................................................................................................86 Controversias en el uso de glutamina ................................................................................................................................................ 107CONCLUSIONES ............................................................................................................................................................................................................................................... 108Bibliografía ......................................................................................................................................................................................................................................................11Fresenius Kabi España, S.A.U.Torre Mapfre - Vila Olímpica C/ Marina, 16-18 08005 BarcelonaTel. 93 225 65 65 Fax 93 225 65 75www.fresenius-kabi.esDepósito legal: B-20965-2010ISSN: 2013-8199


Glutamina en el paciente estresadoGlutaminaen el paciente estresadoDr. Pedro Marsé Milla. Servicio de Medicina Intensiva.Hospital Universitario Son Dureta. Palma de MallorcaDr. Jon Pérez Bárcena. Servicio de Medicina Intensiva.Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca1INTRODUCCIÓNLa glutamina (Gln) es el aminoácido (Aac) másabundante en plasma y tejidos y utilizado pormúltiples sistemas biológicos básicos; pero a lavez, los depósitos de Gln son sumamente lábilesen situaciones catabólicas y de estrés, entonces,las necesidades del organismo superan laproducción endógena. En pacientes en estassituaciones clínicas, la Gln pasa a convertirse enun Aac indispensable o condicionadamente indispensabley es necesario su aporte en el contextodel soporte nutricional (SN); aporte, que seha demostrado eficaz al aumentar los nivelesplasmáticos disminuidos por la enfermedad. Suuso presenta un interés creciente en la investigaciónnutricional, en la que, aunque parecen claramentedemostrados sus beneficios, todavía noestán absolutamente establecidas las ventajas dela vía de administración (parenteral/enteral),dosis y la conveniencia o no de su aporte endeterminado procesos.En situaciones catabólicas yde estrés, las necesidades deglutamina por parte delorganismo superan laproducción endógena, siendonecesario su aporte en elcontexto del soportenutricionalA su vez, hay que contemplar el aporte de Gln enel contexto de una perspectiva cambiante delsoporte nutricional, en el que determinadosnutrientes, se consideran más desde el punto devista de la terapia nutricional, remarcando susefectos farmacológicos en grupos homogéneosde enfermos. Esto puede suponer que, en situacionesconcretas de agresión, la Gln pueda seradministrada integrada y a la vez independientedel SN que reciba el enfermo.Una visión actualizada de las acciones de la glutamina,obliga a enfrentarse a una enorme cantidadde información; en la base de datos Medline,aparecen más de 30.200 citaciones, de ellas, másde la tercera parte en los últimos diez años, loque demuestra el interés generado por sus posiblesefectos nutritivos y no nutritivos.Una puesta al día en glutamina, además de unrecordatorio de sus funciones y de un repaso asus efectos conocidos y demostrados, debe abordarsobre todo las incógnitas que aún existensobre su modo de actuación y las controversiassobre sus indicaciones, dosis y vía de administracióny las posibles contraindicaciones o limitacionesen su uso.Estas controversias generan las opiniones a vecesdivergentes, de las guías de las diferentes sociedadescientíficas y a su vez, los proyectos deinvestigación en activo existentes. Los objetivosprimarios de estos estudios son similares: disminuciónde la tasa de infecciones (general y específica:neumonía nosocomial,…), disminución deestancias (en UCI, hospitalarias) y de días de ventilaciónmecánica; de los que se derivarán comoconsecuencia lógica, otros como la disminuciónde costes, que pueden colaborar a la justificacióndel aumento de los mismos, que representa elsoporte nutricional con fármaconutrientes.3


Nutri info 1También se plantea si la acción de la glutaminaes dosis y vía de administración dependiente, elrecurso a dosis elevadas parece avalado por losrecientes meta-análisis, y aunque parece existiruna preferencia por la vía parenteral para cumplirmejor sus objetivos como sustrato nutricional yfarmacológico, no se puede obviar la vía enteralpara determinados objetivos o se podría optarpor la simultaneidad de ambas.Asimismo, se intentan definir las poblaciones depacientes, en las que el aporte de glutaminaparece ser más efectivo: postoperatorio decirugía abdominal, quemados, politrauma ypacientes críticos. Existen también estudios, queintentan confirmar que, como sugieren trabajosprevios, la asociación de glutamina con otrosnutrientes como los antioxidantes, puede influiren una mejor evolución en los pacientes críticos.La valoración de la literatura sobre glutamina,debe ser muy cuidadosa, ya que pese a la cantidadexistente, se observa una gran disparidad enlas poblaciones estudiadas (en muchas ocasionesno muy bien definida o heterohenea en sus características:gravedad, mezcla de diagnósticos,…) yde los objetivos principales y secundarios de cadauno de los trabajos, lo que contribuye a hacerlospoco equiparables en el momento de generarunas conclusiones válidas. También se presta aconfusión la poca exactitud presente en variosestudios, en cuanto a dosis y presentación farmacológicaempleada; al no especificar si la dosisusada corresponde a glutamina o a uno de susdipéptidos se crea confusión sobre dosis realesefectivas y dosis máximas recomendadas.2Funciones de la glutaminaLa glutamina es el aminoácido libre más abundanteen plasma y tejidos (2% en el líquidoextracelular y más del 60% en el músculo esquelético),representa el 50% del total de aminoácidosdel organismo y aunque su producciónendógena es muy importante, es superada ensituaciones de estrés y de aumento del catabolismo,en las que se la considera como unmarcador de estrés.En individuos sanos y en situación basal, la produccióndiaria de glutamina es de 50-70 g.; enuna ingesta proteica diaria entre 100 y 200 g., elaporte exógeno de glutamina representa entre el5 y 40% (5-20 g) del total disponible.La presencia en su estructura de grupos amino yamida, la convierten en un aminoácido que proporcionanitrógeno de un modo muy fácilmentemovilizable, gracias a su rápida metabolizaciónpor las glutaminasas, enzima que predomina enriñón y lecho esplácnico, donde se convierte englutamato y amonio.La glutamina se sintetiza a través de otro enzima:la glutaminosintetasa (sus precursores son glutamatoy amonio) sobre todo a nivel de músculoesquelético y en menor grado a nivel pulmonar.Prácticamente en todo el organismo existe actividadde ambos enzimas, dependiendo del tipo detejido de que se trate: consumidor o productor.Considerando como objetivo principal del soportenutrional, el mantenimiento del balance energéticoy nitrogenado, la glutamina interviene enla homeostasis de ambos sistemas; aunqueadquiere cada vez mayor interés el estudio de susefectos no nutritivos. En la tabla I, se sintetizanresumidos, los efectos generales de la glutamina;cada uno de estos puntos, sobre todo losrelacionados con funciones inmunitarias, base demuchos de los estudios más actuales, se encuentramás ampliamente desarrollado en la bibliografía.Los mecanismos potenciales a través de losque actuaría la glutamina, incluyen:a) protección tisularb) efectos inmunomodular y antiinflamatorioc) preservación de glutatión y de la capacidadantioxidante, metabolismo del óxido nítrico,d) preservación del metabolismo tisular en situaciónde estrés.Uno de los probables mecanismos por los que laglutamina ejerce la protección tisular es a travésde la inducción a una mayor expresión de “heat4


Glutamina en el paciente estresadoTabla 1. Actividad de la glutaminaTransporte de nitrógeno (de la periferia a las visceras)Equilibrio ácido-base (sustrato de la amoniogénesis renal)Síntesis de glucógeno hepático (generación de ATP y ADP)Aporte de energía para células de la mucosa intestinal (enterocitos) y del páncreas.Resistencia a la insulina (mejora sensibilidad a insulina)Procesos de curación y cicatrizaciónSíntesis de glutatión (procesos de antioxidación)Síntesis de nucleótidos (producción de DNA y RNA)Precursor de neurotransmisores excitadores (glutamato) e inhibidores (ácido gammahidroxibutírico)Precursor de arginina (producción de citrulina y alanina)Marcador de estrésshock proteín” HSP70 tanto a nivel tisular comosérico, tanto in vitro como in vivo. Los estudiosrealizados en animales de experimentación y enenfermos críticos, parecen confirmar que la glutaminaes un importante inductor de expresiónde HSP70 en situaciones de sepsis con efectosevidentes en la evolución clínica de los receptoresde esta dieta.En la sepsis (endotoxemia) los captadores deglutamina son los linfocitos, macrófagos ehígado, su papel es importante por el aporte quehace en la síntesis de nucleótidos precisos parala proliferación de células inmunocompetentes yla fagocitosis.A nivel intestinal, la glutamina colaboraría encontrolar el aumento de permeabilidad e impedirla atrofia de las vellosidades, factores quecondicionan la traslocación bacteriana. Lamucosa intestinal debe disponer de un aportede glutamina en las situaciones en que el aporteoral de nutrientes está imposibilitado por unespacio de tiempo prolongado (ileo,…).GLUTAMINA: VÍAS DE ACTUACIÓNMejoríaMetabolismo Celular↑ ATP, ↓ LactatoProtección tisular↑ expresión HSP↓ disfunción barreraintestinalInmunomodulador↓ RespuestainflamatoriaEfecto Antioxidante↑ glutatión en estrés↓ iNOS en sepsisEfectos clínicos: Reducción en las complicaciones infecciosas,de estancia hospitalaria, mortalidad...HSP: Heat Shock ProteiniNOS: Sintetasa de óxido nítrico inducible5


Nutri info 1De las funciones descritas, puede deducirse lamayor parte de procesos clínicos en que intervienela glutamina y en aquellos que aumentan sus requerimientos.Estas situaciones son las de agresión,sepsis…en las cuales se requiere una alta proliferacióncelular del sistema inmune y donde aumentanlas necesidades de glutamina. Se requierentambién mayores aportes de glutamina en lasfases de curación y cicatrización de heridas.Aunque es factible que este aumento de necesidades,pueda ser atendido por la movilización de lasreservas del músculo esquelético, la concurrenciaen procesos graves de un aumento del catabolismocon las exigencias de un SN adecuado, lo hace másdifícil sin un aporte exógeno de glutamina. Alactuar como un mecanismo endógeno de defensafrente al estrés, si el organismo es incapaz de aportarla,es evidente que hay que proporcionársela.Se ha considerado a la glutamina como un marcador/predictoren situación de estrés; se hanencontrado bajos niveles plasmáticos en pacientescríticos a su ingreso e incluso, entre los queingresaban con un similar nivel de gravedad(medido por APACHE II), la mortalidad era sensiblementemayor en aquellos con niveles deglutamina inferiores a 420 µMol/l (Tabla II).Se considera la glutamina unmarcador/predictor ensituaciones de estrés. Lamortalidad en pacientescríticos es mayor a menoresniveles de glutaminaTabla II. Niveles plasmáticos en pacientes críticos a su ingresoAutor Año Pacientes (µMol/L) Controles (µMol/L)Oudermas 2001 < 420Morlion 1998 356 526Griffiths 1997 400 640Palmer 1996 343 635Jensen 1996 420 573García de Lorenzo 1993 337 5353DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIóN6El uso más frecuente de la suplementación delsoporte nutricional con glutamina, se ha acompañadode un aumento de las dosis administradasal comprobarse la ausencia de toxicidad clínicay bioquímica de la propia glutamina o sus metabolitos.Los estudios efectuados, que consideraban elaumento de marcadores de estrés oxidativo, mayorinflamación y aumento de la disfunción mitocondrial,trasladados a una escala de deterioro defunción orgánica (SOFA), han demostrado la buenatolerancia a dosis elevadas de glutamina tantopor vía enteral como parenteral. También losresultados de varios meta-análisis de glutaminasugieren que una mayor dosis de sustrato seasociaría a mayor efecto del tratamiento.En la actualidad se acepta que por vía parenteral,la dosis habitual sería de 0,35 g/Kg/día de glutaminaque equivalen a 0,5 g/Kg/día del dipéptidoL-alanil-L-glutamina (Dipeptiven ® ); sin quese hayan encontrado efectos perniciosos endosis de hasta 0,75 g/Kg/día.La dosis habitual sería de0,35 g/Kg/día de glutaminaque equivalen a 0,5 g/Kg/díadel dipéptido L-alanil-Lglutamina(Dipeptiven ® ); sinque se hayan encontradoefectos perniciosos en dosisde hasta 0,75 g/Kg/día).


Glutamina en el paciente estresadoEl dipéptidode L-alanil-L-glutamina se administrasuplementando las fórmulas habituales denutrición parenteral, o mejor que suplementando,deberíamos decir que se administra corrigiendoel déficit de una fórmula incompleta para unasituación clínica definida.Por vía enteral, la dosis eficaz se considera apartir de 30 g/día; la suplementación se hace enforma de polvo, disuelta en líquido y administradapor vía oral o por sonda digestiva, repartida envarias tomas y con una limitación de tiempo, unavez preparada, por su inestabilidad. Las dietasenterales habituales pueden contener glutamina,pero su biodisponibilidad no es suficiente para unaporte en dosis altas cuando se precisan y debenser suplementadas. Otra alternativa son los suplementosde farmaconutrientes que contenganglutamina en forma de dipéptidos, éstos sí sonestables en solución.La glutamina administrada por vía enteral seabsorbe en las porciones altas del intestino delgado(yeyuno), usada por los enterocitos y las célulasinmunocompetentes intestinales, la parte quepasa a la circulación portal es absorbida mayoritariamentepor el hígado y solo una mínima cantidadllega a la circulación general para ser aprovechadapor otros tejidos. En algunos de losestudios multicéntricos en curso (REDOXS) seconsidera complementar ambos aportes, enteraly parenteral, a dosis completas, sin que en lasfases preliminares se hayan detectado complicacionesligadas a las dosis elevadas de glutamina.La capacidad de metabolizar glutamina para laconservación de la estructura y función de lamucosa intestinal (mayor a nivel de enterocitosen yeyuno que de colonocitos) parece ser igual enambas vías de administración; lo que indica lacapacidad de la mucosa intestinal para utilizartanto la glutamina de la circulación general (através de la vía portal) como la intraluminal queproporciona la nutrición enteral.De la revisión de la literatura se deduce que la víade elección para garantizar los diferentes efectosde la glutamina, sería la parenteral y dadoel amplio margen de seguridad del compuesto,se recomiendan dosis elevadas del mismo (0,5g/Kg/día del dipéptido L-alanil-L-glutamina(Dipeptiven ® ).4ADMINISTRACIóN PARENTERAL DEGLUTAMINA: DIPÉPTIDOS DE GLUTAMINAA pesar del aumento de necesidades de glutaminaasociado a patologías graves, las soluciones denutrición parenteral y las fórmulas habituales denutrición enteral, no contienen glutamina. Comotal, este aminoácido, es muy inestable a la esterilizaciónpor calor y en la conservación a temperaturaambiente; además, su solubilidad muy limitada:35 g/l a 20º y la recomendación de no usarpreparaciones superiores al 2,5% para evitar suprecipitación, hace que su uso sea muy difícil enpacientes críticos que precisan restricción hídricay porque su administración requeriría la preparaciónpara un uso casi inmediato. Por este motivo,su uso clínico por vía parenteral se ha basadoen la administración de dipéptidos de glutaminay otros aminoácidos (glicina, alanina) que semantienen estables en esterilización por calor ypermiten una prolongada conservación, similaral estándar de conservación de otros aminoácidos.Estos dipéptidos, se hidrolizan fácilmentepor la actividad de las peptidasas, permitiendo lautilización de glutamina prácticamente al 100%.La eliminación plasmática es muy rápida, en losdiez minutos siguientes a su administración endovenosa,solo permanecen trazas del dipéptido,con un aumento equimolar de las concentracionesde los aminoácidos que lo componen.Los dipéptidos son también mucho más solublesque sus componentes aislados; la solubilidad deglicil-L-glutamina (Glamin ® ) a 20º es de 154 g/lsiendo mucho más alta la de L-alanil-L-glutamina(Dipeptiven ® ) que es de 568 g/l a la misma temperaturacon niveles plasmáticos de glutaminamás elevados. Los estudios clínicos con glicil-Lglutaminason escasos para una valoración enprofundidad de sus posibilidades, ya que la granmayoría de los estudios clínicos se han realizadocon L-alanil-L-glutamina (Dipeptiven ® ). En culti-7


Nutri info 1vos de células de mucosa digestiva, la proliferaciónde las mismas, es similar usando glutaminao el dipéptido de alanina-glutamina. L-alanil-Lglutaminaen solución al 20% (Dipeptiven ® ),contiene un 38% de alanina y 62% de glutamina,por tanto aporta 13 g. de glutamina por cada20 g. del dipéptido en 100ml. El aporte de glutaminano debería superar el 30% del total deaminoácidos suministrados por el soporte nutricional.En el caso del dipéptido de glicil-L-glutamina(Glamin ® ), el aporte de glutamina es de20g/1000ml, por tanto, casi 10 veces menos quela presente en la formulación comercial L-alanil-L-glutamina (Dipeptiven ® )La adición de estos dipéptidos en las fórmulas denutrición parenteral, se mantiene estable mientrasdura su administración.En USA y Canadá, la disponibilidad solo deL-glutamina limita seriamente, su uso por los problemasde estabilidad y solubilidad, ya que estospaíses no tienen comercializados dipéptidos deglutamina.5USO CLíNICO DE GLUTAMINALa disponibilidad de los dipéptidos de glutamina,ha facilitado y ampliado su uso a nivel parenteral,lo que ha permitido establecer unos efectosbeneficiosos a nivel general, estando todavía pordefinir totalmente que poblaciones de pacientesse benefician más de todos o algunos de estosbeneficios y en que situaciones clínicas son másrelevantes estos efectos.Establecido ya que el aporte de glutamina, estáindicado en aquellos pacientes que no puedansuplir con la síntesis endógena el aumento denecesidades que les plantea un descenso rápidode sus concentraciones plasmáticas ymusculares, parece claro que el primer objetivode la suplementación es compensar este déficite intentar volver a unos valores fisiológicos;lo que no es contradictorio con que elpaciente pueda también beneficiarse de unaserie de probables acciones farmacológicas de laglutamina.La mayor disponibilidad de glutamina se asociaa una menor mortalidad, un descenso enlos días de estancia hospitalaria y de ventilaciónmecánica y un menor número de procesosinfecciosos al mejorar la respuesta inmune.La mejoría en el balance nitrogenado,coincide con una mayor síntesis proteica a nivelmuscular donde mejora la concentración de glutamina.A nivel intestinal, previene la atrofiade la mucosa y favorece su adaptación trasresecciones importantes. En el postoperatoriode cirugía abdominal mejora la función de losneutrófilos y facilita el control de glucemia delos enfermos críticos, mejorando la situaciónde resistencia a la insulina.La revisión de las recomendaciones que hacenlas guías de tratamiento, es quizás la mejoraproximación para concretar estos grupos depacientes que van a beneficiarse más del tratamientocon dipéptido de L-alanil-L-glutamina(Dipeptiven ® ), ya que proceden del análisis delos estudios con calidad más contrastada.La recomendación principal de la glutamina porvía enteral se hace para pacientes traumáticos yquemados (Guías canadienses; revisión Enero2009, guías ESPEN 2006): ya que reduce la mortalidaden el paciente quemado y las infecciones(bacteriemia, neumonía y sepsis) y la estanciahospitalaria en ambos grupos de pacientes;mientras que las guías de ASPEN 2009 sí queamplían la recomendación a los pacientes críticospolivalentes aunque también limitan lareducción de mortalidad solo a los quemados.Por vía parenteral la reducción de infecciones,estancias hospitalarias y mortalidad enpacientes críticos, recomienda la suplementacióncon glutamina en las nutriciones parenterales(Guías canadienses, revisión Enero 2009,guías ESPEN 2009); alguno de los estudios utilizadosen la elaboración de estas guías, confirmaun aumento significativo de la supervivencia alos seis meses de recibido el tratamiento. Losmismos beneficios se señalan en el paciente críticoen las guías ASPEN 2009.8


Glutamina en el paciente estresadoLas guías alemanas (German Guidelines 2009)recomiendan la suplementación con glutaminaen todos los enfermos críticos que no recibanningún tipo de soporte nutricional por vía digestivadurante cinco días.Mientras en el paciente crítico, la acción de glutaminaparece claramente definida, en el pacientequirúrgico, la revisión de la literatura quehacen las principales guías no recomiendan suuso generalizado; sin embargo, existen evidenciassuficientes para considerar su uso ensituaciones definidas (en el postoperado grave,por peritonitis secundaria, se recomienda sucomo en el resto de pacientes críticos –GermanGuidelines 2009), como para estimular estudiosen estos enfermos. En el postoperatorio programado,la indicación se plantea en aquellospacientes con desnutrición prévia importante,que van a necesitar nutrición parenteral postoperatoria.Aunque no existe recomendación enlas guías para el uso de glutamina en el pacientequirúrgico en general, es probablemente unaconsecuencia de que la mayoría no van a necesitarnutrición parenteral en un postoperatorio nocomplicado. Sin embargo, es evidente que aúnen una cirugía mayor programada, existe unaumento del consumo de glutamina para cubrirunas necesidades en un contexto en que probablementese ha interrumpido el aporte oral habitual.En varios estudios en pacientes de cirugíaelectiva, se han comprobado beneficios clínicoscon la suplementación con glutamina:disminución de estancias y morbilidad postoperatoria,con más rápida regeneración de lafunción inmune y una mejoría de la permeabilidadintestinal medida por la relación lactulosa/manitol.En un documento que define la posición delgrupo de trabajo de nutrición y metabolismo dela Sociedad Europea de Medicina Intensiva, serecomienda ampliar los estudios para definir lasindicaciones en diversos grupos de pacientescríticos y se dan como evidencias preliminares,aprobar su uso en pacientes con grave estrésmetabólico: trauma, quemados, sepsis y postquirúrgicos.En pacientes con pancreatitis aguda grave, sireciben nutrición parenteral, se recomienda elaporte de glutamina; en estos enfermos se hacomprobado también un efecto de estimulacióninmunitaria (linfocitos T).En pacientes con insuficiencia renal agudatambién se recomienda la suplementación conglutamina pero teniendo en cuenta que enaquellos casos en que no exista algún sistemade depuración extrarrenal, se ha de evitar elaumento de contenido total de nitrógeno quepueda representar en el soporte nutricional.En el enfermo oncológico, se ha planteado suuso para prevenir las complicaciones secundariasa los tratamientos: mucositis, toxicidadintestinal, protección de la función hepática…pero los estudios, escasos y con resultados contradictorios,impiden una recomendación sobresu uso. Igual ocurre con los enfermos sometidosa trasplantes de médula ósea, en los que tambiénse han encontrado efectos beneficiosos(mucositis, balance nitrogenado, infecciones,..)pero en espera de más amplios ensayos clínicos.Las guías recientes (ASPEN, ESPEN 2009) opinanque estos pacientes pueden beneficiarsede aporte de glutamina a dosis farmacológicaspor vía parenteral.Los ensayos con el dipéptido de glicina-glutaminason más escasos, en trabajos experimentalesha mejorado los niveles plasmáticos de glutamina,el balance nitrogenado y ha disminuido lacantidad de agua en tejido muscular, aunque nose han demostrado beneficios en la actividadabsortiva intestinal.9


Glutamina en el paciente estresado8BIBLIOGRAFÍA1. Heyland DK, Dhaliwal R, Day AG et als. ReducingDeaths due to Oxidative Stress (The REDOXS Study):rationale and study design for a randomized trial ofglutamine and antioxidant supplementation in critically-illpatients. Proceedings of the NutritionSociety. 2006, 65:250-263.2. Heyland DK, Dhaliwal R, Day AG et als. Optimizingthe dose of glutamine dipeptides and antioxidants incritically ill patients: A phase I dose-finding study.JPEN. 2007, 31:109-1183. Heyland DK, Dhaliwal R, Drover JW et als. Canadianclinical practice guidelines for nutrition support inmechanically ventilated, critically ill adult patients.JPEN. 2003, 27:355-3734. Braga M, Ljungvist O, Soeters P et al. ESPEN guidelinesin parenteral nutrition: Surgery. Clin.Nutr. 2009,28:378-386.5. Singer P, Berger MM, Van der Berghe G et al. ESPENguidelines in parenteral nutrition: Intensive Care.Clin.Nutr. 2009, 28:387-400.6. Van Gossum A, Cabré E, Hebuterne X et al. 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JPEN 2008, 32:389-402RECURSOS EN INTERNET: Guías alemanas ennutrición parenteral 2009: Egms.de/en/journals/gms/2009-7 (en inglés). Guias canadienses 2009:Criticalcarenutrition.comFICHA TÉCNICA:1. Nombre del medicamento: Dipeptiven®, Principio activo: N(2)-L-alanil-L-glutamina. 2. Composicióncualitativa y cuantitativa: 100 ml contienen: N(2)-L-alanil-L-glutamina 20 g (= 8,20 g L-alanina, 13,46 gL-glutamina) Agua c.s.p. 100 ml. Osmolaridad teórica: 921 mosmol/l. Acidez titulable: 90-105 mmol NaOH/l.Valor del pH: 5,4 - 6.0. 3. Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión. 4. Datos clínicos: 4.1.Indicaciones terapéuticas: Dipeptiven® está indicado como parte de un régimen de nutrición parenteralintravenosa como suplemento de soluciones de aminoácidos o de un régimen de infusión conteniendo aminoácidos,por ejemplo en pacientes en estados hipercatabólicos y / o hipermetabólicos. 4.2. Posología ymétodo de administración: La dosificación depende de la gravedad del estado catabólico y del requerimientode aminoácidos. En la nutrición parenteral, no se deberá exceder una dosis máxima diaria de 2 g de aminoácidos/kgpeso corporal. En el cálculo, habrá que tener en cuenta el aporte de alanina y glutamina a travésde Dipeptiven®; la proporción de aminoácidos aportados por Dipeptiven® no deberá ser superior al 20% delaporte total.Dosis diaria: 1,5 - 2,0 ml de Dipeptiven® por kg de peso corporal (equivale a 0,3 - 0,4 g N(2)-Lalanil-L-glutaminapor kg peso corporal). Esto corresponde de 100 a 140 ml de Dipeptiven® para un pacientede 70 kg peso corporal. Dosis máxima diaria: 2,0 ml (equivalente a 0,4 g de N(2)-L-alanil-L-glutamina) deDipeptiven® por kg peso corporal. Con ello, los ajustes siguientes resultan para el aporte de aminoácidos através de la solución vehículo: Requerimiento de aminoácidos 1,5 g/kg peso corporal por día: 1,2 g aminoácidos+ 0,3 g N(2)-L-alanil-L-glutamina por kg peso corporal. Requerimiento de aminoácidos 2 g/kg peso corporalpor día: 1,6 g aminoácidos + 0,4 g N(2)-L-alanil-L-glutamina por kg peso corporal. La velocidad de infusióndepende de la velocidad de infusión de la solución vehículo y no deberá exceder 0,1 g de aminoácidos/kg pesocorporal por hora. Dipeptiven® es una solución de infusión concentrada que no está diseñada para la administracióndirecta. Deberá mezclarse con una solución vehículo de aminoácidos compatible o con un régimende infusión conteniendo aminoácidos antes de la administración. Las soluciones mezcladas con una osmolaridadsuperior a 800 mosm/l deberán infundirse por vía venosa central. La concentración máxima de L-alanil-L-Glutamina en la solución mezclada y lista para su uso no deberá ser superior al 3,5% m/v. 4.3.Contraindicaciones: Dipeptiven® no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramientocreatinina < 25 ml/min.), con insuficiencia hepática grave, con acidosis metabólica grave o hipersensibilidadconocida a cualquiera de los componentes. 4.4. Advertencias especiales y precauciones para el uso:Se recomienda monitorizar regularmente los parámetros de funcionamiento hepático en pacientes coninsuficiencia hepática compensada. Dado que actualmente no se dispone de datos suficientes sobre laadministración de Dipeptiven® a mujeres embarazadas o en período de lactancia y niños, no se recomiendala administración del preparado a estos grupos de pacientes. Deben controlarse los niveles de electrólitosséricos, la osmolaridad sérica, el balance hídrico, el equilibrio ácido-base así como los tests de funciónhepática (fosfatasa alcalina, ALT, AST) y los posibles síntomas de hiperamonemia. Deben monitorizarse losniveles de los enzimas fosfatasa alcalina, GPT, GOT y bilirrubina, así como el balance ácido-base. La elecciónde una vena periférica o central depende de la osmolaridad final de la mezcla. El límite generalmente aceptadopara una infusión periférica es aprox. 800 mosm/l, pero varia considerablemente con la edad y la condicióngeneral del paciente y las características de las venas periféricas. Dipeptiven® no debería utilizarsede forma continuada durante más de 9 días. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción: No se han descrito. 4.6. Uso durante el embarazo y la lactancia: Dipeptiven® no se debe administrardurante el embarazo y la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y de manejar máquinas:No aplica. 4.8. Efectos secundarios: No se han descrito. 4.9. Sobredosis: Como en el caso de otras solucionesde infusión, se pueden producir escalofríos, náuseas y vómitos si se excede la velocidad de infusiónpara Dipeptiven®. En este caso, la infusión se debe interrumpir inmediatamente. 5. Propiedades farmacológicas:5.1. Propiedades farmacodinámicas: El dipéptido N(2)-L-alanil-L-glutamina es fraccionado de maneraendógena en los aminoácidos glutamina y alanina y permite el aporte de glutamina a través de solucionesde infusión para la nutrición parenteral. Los aminoácidos liberados entran como nutrientes en sus reservascorporales correspondientes y se metabolizan de acuerdo con los requerimientos del organismo. En muchoscasos en los que la nutrición parenteral está indicada se suele producir un agotamiento de glutamina, quees contrarrestado por los regímenes nutritivos de infusión que contienen glutamina. 5.2. Propiedades farmacocinéticas:N(2)-L-alanil-L-glutamina se fracciona rápidamente en alanina y glutamina después de la infusión.En el hombre, se determinaron vidas medias de entre 2,4 y 3,8 min (4,2 min en insuficiencia renal terminal)y un aclaramiento plasmático de entre 1,6 y 2,7 l/min. La desaparición del dipéptido fue acompañadopor un aumento equimolar de los aminoácidos libres correspondientes. La hidrólisis probablemente tienelugar exclusivamente en el espacio extracelular. La eliminación renal de N(2)-L-alanil-L-glutamina durante lainfusión constante está por debajo del 5% y con ello es idéntica con la de los aminoácidos infundidos. 5.3.Datos preclínicos de seguridad: Toxicidad aguda y subcrónica: Se realizó una matriz de ensayos de determinaciónde dosis en ratas y perros durante 1 a 7 días. En las ratas, la infusión de 50 ml/kg p.c. de una soluciónal 10%, 15%, 20% y 30% de N(2)-L-alanil-L-glutamina durante 4 h/día causó espasmos tónicos, ritmo respiratorioaumentado y muerte. La infusión de 50 ml/kg p.c. de soluciones al 10% (5 g de N(2)-L-alanil-L-glutamina/kg p.c.) provocó áreas necróticas en el lugar de la infusión, peso corporal reducido y coloración amarilla delos riñones en las ratas (6 h/día) y un aumento temporal del ritmo cardíaco en los perros (8 h/día). Se realizaroninvestigaciones en perros (8 h/día) y en ratas (6 h/día) con 0,5 y 1,5 g de N(2)-L-alanil-L-glutamina/kgp.c. por día, administrados por vía i.v. durante 13 semanas y con 4,5 g de N(2)-L-alanil-L-glutamina/kg p.c. pordía, administrados por vía i.v. durante 6 semanas. En los perros, se produjeron vómitos. Con la dosis alta, seobservaron calambres tónicos o tónico-clónicos, salivación aumentada, ataxia, sedación y posición lateral.Potencial mutagénico y tumorigénico: Ensayos in vitro y en vivo no dieron indicaciones de un potencialmutagénico. No se realizaron estudios investigando el potencial tumorigénico. No hay razón de esperarefectos carcinogénicos. Toxicidad reproductiva: En ensayos con animales, no se observaron indicaciones delesiones teratogénicas u otras lesiones embriotóxicas y peripostnatales hasta una dosis de 1,6 g de N(2)-Lalanil-L-glutamina/kgp.c. por día. Tolerancia local: Después de la infusión i.v. repetida de N(2)-L-alanil-Lglutamina(solución al 5 y al 10%) durante 13 semanas, se produjeron reacciones de intolerancia en loslugares de infusión (hinchazones, decoloraciones, necrosis) en las ratas y los perros a partir de 0,5 g/kg p.c.Histopatológicamente, se observaron reacciones inflamatorias inducidas por la sustancia con dermatitispurulenta necroticans ligera a grave y osteomalacia de las vértebras del rabo, tromboflebitis y periflebitis enlas ratas. En el perro, se observaron reacciones inflamatorias perivasculares y en ocasiones bloqueo vascular.Los ensayos de tolerancia local realizados en el perro después de una administración única, intraarterial,paravenosa e intramuscular no dieron indicaciones para reacciones de intolerancia insólitas en casos deadministración incorrecta. 6. Datos farmacéuticos: 6.1. Listado de excipientes: Agua para inyección. 6.2.Incompatibilidades: Al mezclarse con una solución vehículo, es imprescindible asegurar la inyección bajocondiciones higiénicas, una mezcla minuciosa y la compatibilidad. No se deben añadir otros medicamentosa la mezcla. Dipeptiven® no se debe almacenar después de la adición de otros componentes. 6.3. Caducidad:36 meses en el envase original. Usar inmediatamente después de la apertura del frasco. 6.4. Precaucionesespeciales para el almacenamiento: Almacenar a temperatura ambiente (20ºC) 6.5. Naturaleza y contenidode los envases: Frascos de vidrio de 50 ml y de 100 ml 6.6. Instrucciones de uso y de manejo: Dipeptiven® esuna solución de infusión concentrada que no está diseñada para la administración directa. La adición delconcentrado a la solución de aminoácidos antes de la administración deberá realizarse bajo condicionesasépticas, asegurando que el concentrado se diluya bien. Las partes de solución no utilizadas deben desecharse.Dipeptiven® se infunde en una solución vehículo. Una parte de volumen de Dipeptiven® se debemezclar con 5 partes de volumen de solución vehículo como mínimo (ver tabla). La concentración máximadurante la terapia deberá ser del 3,5% de N(2)-L-alanil-L-glutamina. 6.7. Nombre y razón social permanentedel titular de la autorización de comercialización. FRESENIUS Kabi Deutschland GmbH. 61346 Bad Homburgv.d.H. ALEMANIA. 7. Número de la autorización de comercialización: 61.771 8. Fecha de autorización/Revalidación: Septiembre 1997. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Con receta médica. Usohospitalario. CONDICIONES DE LA PRESTACIÓN FARMACÉUTICA DEL SNS. Financiado por el SNS.Aportación normal. Fecha elaboración del material: mayo 2010I. Dechelotte et al. L-alanyl-L-glutamine dipeptide–supplemented total parenteral nutrition reduces infectious complicationsand glucose intolerance in critically ill patients: The French controlled, randomized, double-blind, multicenterstudy. Crit Care Med 2006 Vol. 34, No. 3. II. Zheng et al. Glutamine dipeptide for parenteral nutrition in abdominalsurgery: A meta-analysis of randomized controlled trials. World J Gastroenterol 2006 December 14; 12(46): 7537-7541.III. Jiang et al. The impact of glutamine dipeptides on outcome of surgical patients: systematic review of randomizedcontrolled trials from Europe and Asia. IV. Bakalar et al. Parenterally administered dipeptide alanyl-glutamine preventsworsening of insulin sensitivity in multiple-trauma patients. Crit Care Med 2006 Vol. 34, No. 2. V. Novak et al. Glutaminesupplementation in serious illness: a systematic review of the evidence. Crit Care Med 2002;30(9):2022-29. VI.Canadian Clinical Guidelines for Nutrition Support in Adult Critically Ill Patients, January 2009.


NUTRICIÓN PARENTERALLa llevamos en la sangreDipeptiven ®Solución concentrada para infusiónMucho por muy poco Beneficios de Dipeptiven ® :✔ Mejora el balance nitrogenado (II)✔ Mejora la resistencia a lainsulina y reduce los episodiosde hiperglicemias (I, IV)✔ Reduce las complicacionesinfecciosas (I, II, III, V, VI)✔ Reduce la estancia hospitalaria( II, III)2055Fresenius Kabi España, S.A.U.Torre Mapfre - Vila OlímpicaC/ Marina, 16-18 08005 BarcelonaTel. 93 225 65 65 Fax 93 225 65 75www.fresenius-kabi.es

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