10.Mioglobina y Hemoglobina

Mioglobina y HemoglobinaProteínas globulares implicadas en elalmacenamiento y transporte deoxígeno respectivamente.

ESTRUCTURA DE LA MIOGLOBINA153 aa con un PM0 17,8 KdaDimensiones: 45X35X25 A8 segmentos helicoidales A, B, C etc5 segmantos no helicoidales más dosen los extremos.Primera proteína cuya estructura tridimensional fue resuelta (Kendrew y cols 1957)

Grupo prostético: Hemo (protoporfirina IX más hierro (+2))

Coordinación del hierro y posición del grupo hemo en las globinas

La afinidad del Fe por la Hb y Mb por el O 2 es mayor que por el CO gracias aLa His E 7.Otras especies que pueden ocupar esta posición de coordinación son el NO y SH 2

Si el oxígeno se une al hierro del complejo de coordinacióncon la porfirina, por qué no es suficiente con esta estructura .¿por qué se necesita la parte proteica?El Fe+2 se oxida rápidamente a Fe +3 en medioacuoso y éste no se une al oxígeno. El entornoapolar juega un papel crucial para mantener alhierro como Fe +2.Esto se ilustra con los complejos de Collman.Cuando el Fe se oxida se forma metahemoglobina(color pardo de la sangre desecada).En los eritrocitos hay metahemoglobina reductasaque vuelve a reducir las pequeñas cantidades demetahemoglobina que se forman.

HemoglobinaExisten varios tipos de hemoglobina. Todos están formadapor cuatro cadenas polipeptídicas 2 de un tipo y 2 de otro.La hemoglobina A, la predominante en el adulto secompone de 2 cadenas α y 2 β en distribución tetraédrica.Las interacciones son fundamentalmente entra cadenas α yβ. No entre similares. cadenas se mantienen unidas porinteracciones no covalentes.Cuando se compara con la hemoglobina se encuentra unagran similitud en su estructura terciaria aunque sólo 24 delos 141 aminoácidos de las cadenas α y β coinciden con losde la mioglobina. Esto demuestra que secuenciasaparentemente distintas pueden llegar a dar estructurasmuy parecidas. No obstante cuando se estudia la secuenciase pueden apreciar más similitudes (cambiosconservativos). Como es lógico, los residuos conservadosentre mioglobina y hemoglobina tienen papelesestructurales y funcionales clave.

ALINEAMIENTO CON LA INSERCIÓN DE UN HUECOAHORA HAY 38 RESIDUOS EMPAREJADOS, UN 25,9 % DE LOS 147PARA EVITAR EL EXCESIVO USO DE HUECOS Y OPTIMIZAR LOS RESULTADOS EXISTENSISTEMAS D ECALIFICACIÓN QUE PUNTUAN POSITIVAMENTE LAS COINCIDENCIAS YNEGATIVAMENTE LA INTRODUCCIÓN DE HUECOS (+10 Y -25 RESPECTIVAMENTE)Calificación: 38X10-1X25=355

Residuos conservadosE8. His proximalE7 His distalCD1 phe : contactos grupo hemoF4 leu : contactos grupo hemoB6 gli: contactos grupo hemoC2 Pro; terminación de héliceEtc.

EVOLUCIÓN DE LOS GENES DE LA GLOBINA

CINETICAS DE SATURACIÓN DE MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA

ESTRUCTURA DE LA MIOGLOBINA

Coordinación del hierro y posición del grupo hemo en las globinas

Cinética de unión del oxígeno a la mioglobinaMb + O 2 Mb O 2Y= saturación

CURVA DE SATURACIÓN DE LAHEMOGLOBINACOMPORTAMIENTO ALOSTERICOEFECTO COOPERATIVO

ZONAS DE CONTACTO ENTRE α Yβ DIMEROS Y DE ESTOSCON EL OTRO DIMERO

Hb + 4 O 2 Hb + 4 O 2REPRESENTACIÓN DE HILL

CAMBIOS EN EL HIERRO POR LA UNION AL OXIGENO

HEMOGLOBINA

TRANSICION OXI-DESOXIHEMOGLOBINA

EFECTO BOHR

EFECTO BOHREFECTO DEL pH SOBRE LA AFINIDAD DEL OXIGENO POR LA HEMOGLOBINAHb O 2 + H + + CO 2 O 2 + Hb—C0 2H +

EFECTO DEL 23BPG

Unión del 2,3 bifosfoglicerato a la hemoglobina.

UNION DEL 23BPGA LA HB

Efecto de la altura sobre el 23BG y la saturación de oxógeno

HEMOGLOBINA FETAL (α 2 γ 2 )La subunidad gamma se originó por duplicacióngénica y presenta una homología del 72 % conlas cadenas β. Una de las diferencias consiste enuna mutación de la histidina 143 de la cadena βpor una serina. Esto hace desaparecer doscargas + de la hemoglobina. Así, el 23BG se unecon mayor dificultad y por consiguiente tiene unmenor efecto inhibitorio sobre la afinidad deloxígeno en a la hemoglobina fetal que en laadulta. En definitiva, esto permite un trasvasede oxígeno de una a otra en la placenta.

EXPRESIÓN DE LOS GENES DE LAS GLOBINAS HUMANAS DURANTE EL DESARROLLO

Enfermedades relacionadas con lahemoglobina• Mutaciones con sentido equivocado en e ORF deα o β: cambio de un aminoácido por otro.– Drepanocitosis (ej. anemia falciforme)– Alteración de la afinidad por el oxígeno.– Pérdida del grupo hemo.– Disociación del tetrámero.• Talasemias (α o β): alteraciones en la síntesis de lascadenas:– Falta del gen– Alteraciones en la región del promotor: expresión disminuida.– Error en el ORF del gen: cadenas anómalas .

MUTACIONES (CON SENTIDO EQUIVOCADO)CON CAMBIO DE AMINOÁCIDOS EN LA HEMOGLOBINA

Anemia falciforme

Anemia falciformeSangre arterialRetorno venoso

Anemia falciforme

Electroforesis a pH 8.6(HbS con más carga neta positiva que HbA)Anemia falciforme

Anemia falciforme: mapa tríptico.

Anemia falciformeAnophelesPlasmodium falciparum