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Estrógenos y Cáncer de Mama - IGBA

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FASGO Salta 2010


Estrógenos y Cáncer <strong>de</strong> <strong>Mama</strong> " La mayoría <strong>de</strong> los cánceres<strong>de</strong> mama expresan RE y serianpotencialmente sensibles alefecto estimulador <strong>de</strong> losestrógenos.


Estrógenos y Cáncer <strong>de</strong> <strong>Mama</strong> " Las estrategias <strong>de</strong> tratamientoactuales para el cáncer <strong>de</strong> mamacon RE positivos están basados en laprevención <strong>de</strong> la activación <strong>de</strong> los REpor los estrógenos.


Estrógenos y Mujeres Premenopáusicas Los niveles estrogénicos circulantes son producidos principalmente por los ovarios y la inhibición <strong>de</strong> la acción <strong>de</strong> los estrógenos es lograda a través <strong>de</strong> la supresión <strong>de</strong> la función ovárica: Ablación ovárica Lutenizing hormone releasing hormone (LHRH) agonistas (gorserelin, Zola<strong>de</strong>x).


Estrógenos y Mujeres Postmenopáusicas Aproximadamente el 80% tienen RE + Los ovarios no producen mas estrógenos y los estrógenos son sintetizados a nivel periférico en tejido no-­‐ovárico (hígado, supra-­‐renal, mama).


Premenopáusia: Es9mulación estrogénica es suprimida: Actuando directamente sobre los RE a través <strong>de</strong>l uso <strong>de</strong> SERMs (Tamoxifeno)


Postmenopáusia: Es9mulación estrogénica es suprimida: Actuando indirectamente bloqueando la conversión <strong>de</strong> andrógenos a estrógenos (IA)


Inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa Actúan inhibiendo la enzima aromatasa y <strong>de</strong> esta forma bloquea la conversión <strong>de</strong> andrógenos a estrógenos En la actualidad los IAs más ampliamente utilizados son: el anastrozol, el exemestano y el letrozol.


Inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa Enzimas aromatasas Ovario, Células <strong>de</strong> la granulosa Placenta Tejido celular subcutáneo Higado Músculo Cerebro Tejido mamario normal Cáncer <strong>de</strong> mama


Aromatasas Premenopausal women Ovarian source Postmenopausal women Adipose tissue Aromatase transcription regulated by: Cytokines Cyclic nucleoti<strong>de</strong>s Gonadotropins Glucocorticoids Growth factors


Evolución <strong>de</strong> los inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa Aminoglutetimida 1ra generación Anticonvulsivante Supresión Adrenal Formestano 2da generación, Tipo I IM Fadrozol Supresión <strong>de</strong> Aldosterona


Tamoxifeno Gold Standard SERM que previene la proliferación celular actuando como un antagonista competitivo a los estrógenos en la mama. 5 años <strong>de</strong> TMX: • Prolonga la sobrevida libre <strong>de</strong> enfermedad (47%) • Previene el cáncer contralateral (47%) • Disminuye la muerte (26%). • Propieda<strong>de</strong>s contra la osteopenia y la hipercolesterolemia.


Tamoxifeno Limitaciones " Efectos in<strong>de</strong>seables serios: × Cancer endometrial × Eventos tromboembólicos " Baja adherencia al tratamiento × solo 1/3 <strong>de</strong> las pacientes adhieren a los 5 años <strong>de</strong> tratamiento " El <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> resistencia al TMX es común y no seria efectivo mas allá <strong>de</strong> 5 años.


Inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa Tipo I Esteroi<strong>de</strong>s-­‐ Inhibidores Irreversible Tipo II No esteroi<strong>de</strong>s Inhibidores Reversibles Primera Generación Amoniglutetimida Segunda Generación Formestano Fadrozol Rogletimi<strong>de</strong> Tercera Generación Exemestano Anastrazol Letrozol Vorozol


Inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa Causan menos problemas serios que el TMX??? Mayor riesgo <strong>de</strong> hipercolesterolemia y fracturas.


Inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa IA TMX Sofocos Si Si TEV No Incremento Endometrio No Incremento Met. Lipídico ? Efecto Protector DMO Incrementa resorción Efecto Protector Cognición ? -­‐ Ef. Urogenitales ? -­‐


Inhibidores <strong>de</strong> la Aromatasa Mujer Premenopausica La actividad <strong>de</strong> los IA se refleja por el incremento <strong>de</strong> LH y FSH Se utilizan combinados con agonistas GnRH Mujer Postmenopausica Supresión <strong>de</strong> la secreción <strong>de</strong> estradiol por el tejido adiposo y tejido mamario Las concentraciones locales son más altas que las concentraciones plasmáticas


3ra Generación <strong>de</strong> IA Tipo I: Exemestane Vida media : 27h Tipo II: Anastrozol y Letrozol Vida media= 48hs, una dosis diaria 99% <strong>de</strong> inhibición <strong>de</strong> la aromatasa 1000-­‐10.000 veces mas efectivos Administración Oral Efecto más selectivo sobre la aromatasa Sin efectos sobre la aldosterona o niveles <strong>de</strong> corticoi<strong>de</strong>s Sin efectos plasmáticos sobre TSH, LH, FSH, Androstenediona,


Inhibidores <strong>de</strong> la Aromatasa ATAC 5 años <strong>de</strong> terapia adjuvante con anastrazol mostró un intervalo libre <strong>de</strong> enfermedad mas prolongado y menor inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> enfermedad contralateral que el Tamoxifeno Menor inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> metrorragia, cáncer <strong>de</strong> endometrio, eventos tromboembólicos Mayor incie<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> fracturas Letrozol es primera línea para cáncer <strong>de</strong> mama metastásico <strong>de</strong> larga evolución luego <strong>de</strong>l tratamiento con Tamoxifeno


Inhibidores <strong>de</strong> la Aromatasa: Estudios Clínicos Alta Calidad ATAC BIG 1-­‐98, IE Study MA.17 Baja Calidad (Estudios Abiertos) ABCSG 6a, ARNO-­‐95 ITA NSABP B-­‐33 – (paso <strong>de</strong> un estudio a doble ciego a un estudio abierto y luego fue terminado prematuramente). ABCSG 8 – No publicado aún


IA: Impacto en la calidad <strong>de</strong> vida Se utilizaron 3 cuestionarios para evaluar la calidad <strong>de</strong> vida: The Functional Assessment of Cancer Therapy – Breast (FACT-­‐B) (ATAC and IE study), 36-­‐Item Short Form, Health Survey (SF-­‐36) (MA.17) Menopause-­‐specific QoL questionnaire (MENQOL) (NSABP B-­‐33 and MA.17). No se encontraron diferencias clínicas significativas en el impacto general sobre la calidad <strong>de</strong> vida.


Calidad <strong>de</strong> vida


IA: Impacto en la calidad <strong>de</strong> vida ATAC – Reporto un aumento en QoL <strong>de</strong> 2.9 puntos en 60 meses tanto en el grupo control con en el tratamiento. IE – una pequeña diferencia a los 24 meses se encontró en favor <strong>de</strong>l TMX (þ0.89 [0.22–1.99]).* MA17 – Resultados similares en 36 meses. NSABP B-­‐33 – No se encontró ninguna diferencia significativa en ninguna <strong>de</strong> los 4 dominos <strong>de</strong>l MENQOL (vasomotor, psychosocial, physical and sexual)


Conclusiones <strong>de</strong> la Revisión Estudios Clínicos Los IA prolongan la sobrevida libre <strong>de</strong> enfermedad en los 3 subgrupos estudiados. El mayor efecto se ve con la terapia secuencial. (HR 0.72 [95% CI 0.63–0.83] p < 0.00001). Los IA prolongan la sobrevida global cuando son administrados en forma secuencial. (HR: 0.78 [0.68–0.91] p ¼ 0.001). Ningún estudio ha podido <strong>de</strong>mostrar un beneficio a largo plazo en la sobrevida global.


Aspectos pendientes… Sin información sobre la eficacia <strong>de</strong> la terapia secuencial con los IA en comparación con la monoterapia con los IA. El numero <strong>de</strong> eventos adversos reportado fue bajo. Existe evi<strong>de</strong>ncia confusa en lo que respecta a la importancia <strong>de</strong>l ‘status’ ganglionar. " La mayoría <strong>de</strong> los estudios no pudo mostrar una diferencia entre los pacientes con ganglios negativos y ganglios positivos.


Aspectos pendientes – Calidad <strong>de</strong> vida La calidad <strong>de</strong> vida <strong>de</strong>be ser consi<strong>de</strong>rada ya que pue<strong>de</strong> afectar la adherencia al tratamiento. Aunque los efectos in<strong>de</strong>seables variaron, la calidad <strong>de</strong> vida fue comparable entre la terapia secuencial con IA y TMX. Se necesitan mas estudios que evalúen la calidad <strong>de</strong> vida. Los estudios han <strong>de</strong>mostrados que los IA son costo-­‐efectivos en los 3 esquemas.


Conclusiones <strong>de</strong> la Revisión Estudios Clínicos Existe evi<strong>de</strong>ncia que los IA <strong>de</strong>ben ser incluidos como parte <strong>de</strong>l tratamiento adyuvante en aquellas mujeres con cáncer <strong>de</strong> mama y receptores estrogénicos positivos. Los IA prolongan la DFS con los 3 esquemas. El efecto es mayor con terapia secuencial. Solo las mujeres que cambiaron a IA luego <strong>de</strong> 2 o 3 años <strong>de</strong> TMX, prolongaron la sobrevida global y seria costo-­‐efectivo. Se necesitan estudios que evalúen la calidad <strong>de</strong> vida para proveer a los pacientes y a los profesionales <strong>de</strong> mayor información al elegir terapia hormonal adyuvante.


Inhibidores <strong>de</strong> la Aromatasas : Costos


Razones por la cual el aumento en la sobrevida DFS no se traslada a aumento en la sobrevida global: 1. La <strong>de</strong>finición <strong>de</strong> DFS no fue la misma en los estudios que evaluaron a los IA. 2. Retraso inicial en la recaída en aquellas mujeres que recibieron al inicio anastrozol, pue<strong>de</strong> estar balancardo con una mayor sobrevida luego <strong>de</strong> la recaída en aquellas que recibieron TMX.


Razones por la cual el aumento en la sobrevida DFS no se traslada a aumento en la sobrevida global: 3-­‐ Una mejora en la sobrevida especifica por cáncer <strong>de</strong> mama podría estar contrarrestado x un aumento en las muertes por otras causas. ATAC TRIAL – En el grupo anastrozol hubo una reducción no significativa <strong>de</strong> muertes post-­recurrencia en contraposición con un aumento en el numero <strong>de</strong> muertes en las pacientes que no tuvieron recurrencia. Toxicidad <strong>de</strong>l Anastrazol a largo plazo?


Conclusiones <strong>de</strong> la Revisión Estudios Clínicos La evi<strong>de</strong>ncia proveniente <strong>de</strong> los estudios clínicos no avala el uso rutinario INICIAL, <strong>de</strong> los IA como terapia adyuvante. Las recomendaciones para su uso fue hecha en base a mejoras en DFS, in<strong>de</strong>pendientemente <strong>de</strong> este es un resultado imperfecto <strong>de</strong> sobrevida global y sin evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> mejor tolerabilidad o calidad <strong>de</strong> vida.


Conclusiones <strong>de</strong> la Revisión Estudios Clínicos " En base a la evi<strong>de</strong>ncia actual el uso <strong>de</strong> los IA pue<strong>de</strong>n ser recomendados solo en mujeres que tienen contraindicado el uso <strong>de</strong>l TMX.


IA Terapia Neoadjuvante Enfermedad temprana Terapia preoperatorio efectiva y bien tolerada Alternativa para pacientes con Cáncer <strong>de</strong> mama RE (+) Alta rasa <strong>de</strong> regresión vs Tamoxifeno NEJM 2003; 348:2431-­‐2442.


IA Terapia Neoadjuvante Énfermedad Metastásica Segunda linea <strong>de</strong> terapia luego <strong>de</strong> la falla <strong>de</strong> Tamoxifeno Aprobada como primera línea <strong>de</strong> terapia en pacientes postmenopausicas con RE (+) con enfermedad metastásica Mayor regresión tumoral Mayor tiempo para progresión <strong>de</strong> enfermedad (41 sem vs. 26 sem) Letrozol > Tamoxifen Anastrozol > Tamoxifen Ann Rev Med 2005;56:103-­‐16.


IA Terapia Adjuvante Estado actual Enfermedad temparana RE (+) 5 años <strong>de</strong> tamoxifeno <strong>de</strong>spúes <strong>de</strong> la cirugía Reduce el riesgo <strong>de</strong> muerte en un 25% 10% <strong>de</strong> mejoría en la sobrevida a 10 años


IA Terapia Adjuvante ATAC Trial Doble ciego, prospectivo, randomizado 5 años <strong>de</strong> terapia adjuvante en mujeres PM con cáncer <strong>de</strong> mama localizado 9366 mujeres enroladas Anastrazol 1mg TMX 20mg Anastrazol /TMX 3125 3116 3125 ATAC Trialist Group. Lancet 2005 365:60-­‐62.


Recurrence


ATAC Trial Anastrazol y Tamoxifeno no son más efectivos que tamoxifeno solo Anastrazol Mayor tiempo <strong>de</strong> intervalo libre <strong>de</strong> enfermedad Tiempo <strong>de</strong> recurrencia mas prolongado Metástasis a distancia: tiempo mas prolongado Menor enfermedad mamaria contralateral Sobrevida global similar Primera linea como terapia adjuvante en cáncer <strong>de</strong> mama localizado en mujeres postmenopáusicas con RE (+)


IA Terapia Adjuvante El tamoxifeno es una prodroga que se transforma en dos metabolitos hidroxilados (hidroxi tamoxifeno y endoxifeno) que presentan 100 veces mayor actividad por el receptor estrogénico. La biotransformación se produce a través <strong>de</strong> la isoforma CYP2D6 <strong>de</strong>l citocromo P450 (CYP). Esta isoforma presenta polimorfismo genético y 10% <strong>de</strong> la población <strong>de</strong> raza blanca hereda una variante genética que lleva a la ausencia <strong>de</strong> CYP2D6 funcionante

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