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Número 1 - EII al día

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PUBLICACIONES ESPAÑOLASEN REVISTAS INTERNACIONALESF. GomollónHospital Universitario Miguel Servet. ZaragozaHigh serum tumor necrosis factor alfa levels are associated withlack of response to Infliximab in fistulizing Crohn´s diseaseLos niveles séricos elevados de factor de necrosis tumoral alfa se asocian afalta de respuesta a infliximab en la enfermedad de Crohn fistulizanteMartínez-Borra J, López-Larrea C, González S, Fuentes D, Diéguez A, Deschamps EM,Pérez-Pariente JM, López-Vázquez A, de Francisco R, Rodrigo L.Am J Gastroenterol 2002; 97:2350-2356.Estudio realizado en 36 pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante que recibieron tratamiento con infliximab. Previamenteal tratamiento se determinaron en sangre los niveles de TNF-α, IL-1β, IL-6 y reactantes de fase aguda. Los pacientes que no respondieronal tratamiento (de acuerdo con criterios clínicos) mostraban unos niveles previos de TNF-α en sangre más elevadosque los pacientes que sí respondieron al tratamiento. Los autores sugieren, por tanto, que la determinación de los niveles deTNF-α en sangre podría ayudar a seleccionar a aquellos enfermos con más probabilidades de respuesta al TNF-α.ComentarioEn relativamente poco tiempo, infliximab ha ocupadoun sitio importante en el tratamiento de la enfermedadde Crohn, particularmente en dos grupos depacientes: aquellos con enfermedad inflamatoriarefractaria y los que presentan enfermedad fistulosacompleja (Am J Gastroenterol 2001; 96: 635-643; APT2000; 14: 501-514). Sin embargo, los resultados de losestudios disponibles son muy difíciles de analizar, puestoque incluso los ensayos clínicos más grandes muestranimportantes lagunas en su diseño (por ejemplo, elACCENT I, Lancet 2002; 359: 1541-1549). En todo caso,en todos los estudios se demuestra, como en el caso deotros agentes biológicos (Gastroenterology 2002; 122:1592-1608), una importantísima variabilidad interindividualen la respuesta inicial, e incluso intraindividualen el mantenimiento de la respuesta a medio o largoplazo (N Engl J Med 1997; 337: 1029-1035; N Engl JMed 1999; 340: 1398-1405; Am J Gastroenterol 2001;96: 722-729; Am J Gastroenterol 2000; 95: 3469-3477).Teniendo en cuenta que el coste directo del fármaco esalto y que, en ocasiones, los efectos negativos sonimportantes, sería del máximo interés poder prever deantemano en qué pacientes se va a observar una respuestay en cuáles no. En el estudio que comentamos,uno de los grupos españoles con más experiencia directaen el uso de infliximab analiza la posible utilidad delos niveles de varias citoquinas, y especialmente delTNF-α, en determinar quién va a responder y quiénno. Los autores encuentran unos niveles mucho máselevados de TNF-α en el suero de los pacientes no respondedores,que eran inicialmente mayores que enlos respondedores. Sin embargo, la relevancia clínicade este estudio es difícil de interpretar. En primerlugar, sólo se encuentra la citoquina (por otra partebiológicamente inactiva) en algunos pacientes, quedandolos números a analizar reducidos a guarismosde muy escasa cuantía. Aunque hay diferencias estadísticasindiscutibles en las medias, el solapamientoentre los grupos es evidente y los niveles altos de sólo4 no-respondedores explican todas las diferencias. Esmás, sorprende que se mantengan los niveles en sangredurante todo el período de tratamiento, puestoque en presencia de infliximab los niveles deberíandisminuir hasta ser prácticamente indetectables utilizandola técnica descrita (inmunológica). Aunque elsistema de medición del TNF-α es absolutamentediferente (en el estudio del grupo de Schreiber semide la producción de la citoquina por células, no sunivel en sangre), estos resultados contrastan absolutamentecon los del grupo de Schreiber (Lancet 2000;356: 1475-1479). Hasta disponer de resultados máscontrastados, por tanto, no parece que los resultadosde este estudio puedan afectar a la práctica clínica.En cambio, dos estudios recientes muy amplios sugierenque algunos datos clínicos pueden ayudar a predecirla respuesta. Severine Vermeire, del grupo delprofesor Rutgeers, ha demostrado mediante un siste-16 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº. 1 - 2003

Publicaciones españolas en revistas internacionalesma de análisis multivariante que la juventud (amenor edad, mejor respuesta), la presencia de colitisy el uso concomitante de inmunomoduladores se asociana una mejor respuesta al infliximab (Am JGastroenterol 2002; 97: 2357-2363), aunque algunosde sus resultados entran en conflicto con otros estudiosque muestran una mejor respuesta en los nofumadores, confirmando el efecto beneficioso de laasociación con otros tratamientos inmunomoduladores(Gastroenterology 2002; 123: 707-713). El estudiodel grupo de Rodrigo debería seguir ampliando elnúmero de pacientes y revisando la fiabilidad delensayo que se utiliza para medir los niveles de TNF-α,o, como los mismos autores sugieren, extendiendo elestudio a los niveles de la propia mucosa, quizás biológicamentemás importantes.F. G.Increased mucosal tumour necrosis factor alfa production in Crohn’sdisease can be downregulated ex vivo by probiotic bacteriaLa mayor producción mucosa de factor de necrosis tumoral alfa en la enfermedadde Crohn puede regularse a la baja ex vivo mediante bacterias probióticasBorruel N, Carlo M, Casellas F, Antolín M, de Lara F, Espín E, Naval J, Guarner F,Malagelada JR.Gut 2002; 51: 659-664.Se estudian fragmentos de mucosa intestinal provenientes del íleon de 10 pacientes con enfermedad de Crohn y 5 controles(pacientes intervenidos por una neoplasia de colon). Posteriormente se estudia la producción por la mucosa de citoquinas ymediadores de la inflamación en el laboratorio, en condiciones de cocultivo con diferentes cepas de bacterias. No se observanefectos significativos en la mucosa no inflamada. Sin embargo, se aprecian efectos moduladores de la inflamación conalgunas bacterias (Lactobacillus casei o Lactobacillus bulgaricus) y no con otras (E. coli). Este estudio sugiere que los agentesprebióticos pueden interactuar con las células inmunocompetentes y modular la producción de citoquinas proinflamatorias.ComentarioLa importancia de la flora intestinal en la fisiopatologíade la enfermedad de Crohn es subrayada en variasexcelentes revisiones recientes (Gastroenterology1998; 115:182-205; Gastroenterology 2001;120:622-635; N Engl J Med 2002;347:417-429; Lancet 2002; 359:62-69; GH continuada 2002; 7: 319-323). Es más, la evidenciaacumulada sugiere incluso un posible papelterapéutico de los pro o prebióticos en la enfermedadinflamatoria intestinal, existiendo numerosos datosque demuestran que el comportamiento de diversascepas bacterianas es también diferente (ver GH continuada2002; 6: 288-291). En este estudio, el grupo delVall d’Hebrón, siguiendo una línea de investigaciónmuy bien enraizada, proporciona evidencias muy sólidasque demuestran: a) que la flora bacteriana puedemodificar la reacción inflamatoria, puesto que semodifican los niveles de citoquinas (se estudia particularmenteel TNF-α) e incluso se afectan las subpoblacionescelulares, disminuyendo la proporción delinfocitos CD4+; y b) que estos efectos no son universales,sino que los producen determinadas especies ycepas bacterianas que corresponden a cepas que enotros modelos han sugerido ser moduladoras de lainflamación (como Lactobacillus bulgaricus). Es más,la cepa de E. coli estudiada (no patógena) producíaincluso un aumento de la producción local de citoquinasen la mucosa de los pacientes con enfermedadde Crohn, lo cual es consistente con el modelo teóricode pérdida de tolerancia a la flora normalque se invoca en algunos artículos recientes(Gastroenterology 2002; 122: 44-54). Este estudiodemuestra directamente, por primera vez, que losagentes prebióticos pueden modular la inflamaciónen la mucosa, como señalan los autores en la discusión,fenómeno que potencialmente posee una granimportancia no sólo para contribuir a la explicaciónfisiopatológica de la enfermedad (GH continuada2002;7:319-323), sino porque podría señalar caminosútiles en la terapéutica.F. G.17 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº. 1 - 2003

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Respuetas Cirugía Casos Clínicos. Volumen 1. Número 2
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