HEPATITIS C

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HEPATITIS C

HEPATITIS CDr. G. Mescia


HEPATITIS C• CARACTERISTICAS DEL HCV• Virus ARN• Familia de flavivirus• Unica cadena de ARN• El genoma codifica una poliproteina de 3.000 aa• Gran heterogeneidad, como todos los virus ARN (debido(a sumecanismo de replicacion , mediante una RNA polimerasa quecarece de sistema de rectificacion de errores, , se sintetizanvarias particulas viricas : cuasiespecies)• Se identificaron por lo menos 6 genotipos ( dentro de loscuales hay subtipos ( “a” a la “g”)• Vida media: 2,7 horas• Produccion diaria: : 10 trillones de viriones


HEPATITIS C• Estimacion de prevalencia global3% ( 170 millones )• Nuevos casos por año o3 millones• Riesgo de cronicidad ( variable) 75 -85%• Tasa de progresion temprana a la fibrosis• Riesgo de cirrosisbajahasta 10% en 10 años20% en 20 años• Mortalidad relacionada a la cirrosis 1 – 5 % por año• Incidencia de hepatocarcinoma en pacientes con cirrosis 1 – 4%por año• Cirrosis por HCV, indicacion de 30% de Tx hepatico


FACTORES DE RIESGO PARA LAINFECCION POR HCVFACTORES DE RIESGOCONOCIDOS•Transfusion de sangre•ExposicionparenteralDrogas i/vTransmision nosocomial•BajonivelsocioeconomicoBAJO RIESGO O NOPROBABLE•Transmisionperinatal•Body piercing/ tatuajes/acupuntura•Hemodialisis•Exposicionocupacional•Cocainaintranasal•PromiscuidadsexualEn un 10 a 30% de pacientes no se puedeidentificar la via de contagio


FACTORES QUE ACELERAN LAPROGRESION DE LA ENFERMEDAD• Consumo previo y actual de alcohol• Edad > 40 añosen el momento de adquirir la infeccion• Sexo masculino• Otras condiciones:coinfeccion HIV / HCVcoinfeccion HBV/ HCVIMC > 30Sobrecarga de hierro• El genotipo y la carga viral no tienen incidencia sobre laprogresion a la fibrosis


PROYECCION DE EVENTOS EN LAINFECCION POR VHC100 INFECCIONES AGUDAS20% RECUPERACION80 % INFECCION PERSISTENTE20 PACIENTES80 PACIENTES30% ESTABLE, CRONICANO PROGRESIVA40 % PROGRESIONVARIABLE30 % HEPATITISPROGRESIVA SEVERA24 PACIENTES 32 PACIENTES 24 PACIENTESTERAPIA ANTIVIRAL56 PACIENTESENFERMEDAD TERMINAL, HCC,TRASPLANTE, MUERTEFALLA DETRATAMIENTO 50%RESPUESTASOSTENIDA 50%28 PACIENTES 28 PACIENTES


DIAGNOSTICOUTILIDAD DE PRUEBAS DIAGNOSTICASMETODOSCREENCONFIRMACIONDURACIONDE LATERAPIARESPUESTA ALA TERAPIAPREDICCION DERESPUESTASOSTENIDAALT/ASTXELISAXRIBAXXHCV / RNACUALITAT,RANGO DE600 UI - 5MILLONESUI (PCR)XHCV / RNACUANTITAT(IDEM)XXGENOTIPOHCVX


INFORMA LA SEVERIDAD DE LAFIBROSIS Y DELA NECROINFLAMACIONEVALUA LA POSIBLECONCOMITANCIADE OTROS PROCESOSPATOGENICOS ( OH, NASH ETC)ROL DE LA BIOPSIAHEPATICAEN LAINFECCIONPOR HCVINDICA LA OPORTUNIDADDE TRATAMIENTOVALORA RESPUESTA ALTRATAMIENTO


OBJETIVOS DEL TRATAMIENTOOBJETIVO PRIMARIO=CURACION•ERRADICACION DELVIRUSOBJETIVOSECUNDARIO=DIFERIRDANO / PREVENIR•REDUCIR PROGRESION ALA FIBROSIS•DETENER PROGRESION( NECROSIS / FIBROSIS)•REDUCIR PROGRESION ALA CIRROSIS•SIN SINTOMAS•PREVENIRDESCOMPENSACIONES•PREVENIR HCC


INDICACIONES DE TRATAMIENTO• Pacientes con hepatitis cronica C con las siguientescaracteristicas:• Elevacion de Ts x 1,5 el VN• Enfermedad hepatica compensada• Fibrosis portal en PBH• Abstinencia de drogas y alcohol• PCR- RNA VHC +• Sin contraindicaciones a la terapia• Manifestaciones extrahepaticas de VHC: crioglobulinemiamixta, vasculitis, , GNMP, PCT, independientemente del grado deafectacion hepatica.• Hepatitis aguda C


RESPUESTA VIROLOGICA:DEFINICIONES‣ RESPUESTA DE FIN DE TRATAMIENTO:Niveles indetectables de HCV RNA al final del tratamiento( 24 semanas para genotipo 2 / 3, 48 semanas para genotipo1)‣ RESPUESTA VIROLOGICA SOSTENIDANiveles de HCV RNA indetectables al fin del seguimiento( 24 semanas post tratamiento)‣ NO RESPONDEDORNiveles de HCV RNA detectables al final del tratamiento‣ RECAIDA INTRATRATAMIENTONiveles indetectables de HCV RNA durante el tratamiento, peroluego se retorna a niveles detectables de HCV RNA durante elmismo‣ RECAIDAHCV RNA negativo al final del tratamiento pero se positiviza enel periodo de seguimiento


Nuevas Definiciones• Respuesta virológicaràpida(RVR)• ARN VHC negativo a las 4 semanas• Respuesta virológica precoz (RVP)• RVP completa• Sin RVR pero ARN VHC negativo a la semana 12• RVP parcial• Sin RVR y carga viral detectable pero con una caìdaa la semana > 2 log


RESPUESTA BIOQUIMICA EHISTOLOGICA• RESPUESTA BIOQUIMICA:Normalizacion en los niveles de ALT• RESPUESTA HISTOLOGICA:Mejoria en 2 puntos del indice de actividadhistologica ( HAI ) al final del seguimiento ( 24semanas post tratamiento) usando el sistema descore de Knodell.


LIMITACIONES A LA TERAPIACONVENCIONAL CON alfa INTERFERON• Rapida absorcion luego de la inyeccion s/c• Vida media corta• Amplia distribucion• Aclaramiento renal rapido• Eficacia limitada• Dosis frecuente• Efectos secundarios mas acentuados


INF PEGILADO• Hay 2 tipos:• Peg- alfa-2a(union con molecula de Peg ramificada de 40kDa)PEGASYS• Peg –alfa-2b( union con molecula de Peg lineal de 12 kDa)• El agregado de 1 molecula inerte, , el polietilenglicol al interferonresulta en:• Vida media mas larga• Niveles persistentes y mantenidos durante 140 hs• Retrasa el aclaramiento renal• Volumen restringido de distribucion• Se metaboliza en el higado y otros organos por proteasas yexcretada por la orina y la bilis• Menos inmunogenica• No debe ser dosificado por kg. de peso ( por su volumen reducidode distribucion) ) PEGASYS• Solucion estable pronta para ser usada ( a diferencia del standardque debe ser reconstituido)


CONCLUSIONES• Buena absorcion• Reducido volumen de• distribucion• Aclaramiento reducidoLleva a concentracionesterapeuticassostenidas en unadosis semanal• Facil de usar: las jeringas prontas son faciles de usar por lospacientes• Dosis fija para la mayoria de pacientes para el Peg-Infalfa 2a• Una dosis semanal provee supresion viral por 7 dias• Franca mejoria de la astenia• Mejor adhesion al tratamiento• Mejor respuesta


OBJETIVOS PARA TRATAMIENTOINDIVIDUALIZADO CON PEGINTERFERON +RIBAVIRINA• Como los estudios previos investigaron solamente 48 semanasde terapia con Peg-InfInf, , y no hubo ningun estudio prospectivocomparando la eficacia y seguridad de diferentes dosis deRBV, no habia recomendaciones basadas en la evidencia; ; de laduracion de tratamiento y dosis de RBV.• Por lo tanto se realizo un ensayo para comparar eficacia yseguridad de Peg-inf– Rbv.• Administracion por 24 semanas vs. 48 semanas• Administracion con baja dosis de Rbv (800 mg/ dia) ) o dosisstandard ( 1000- 1200 mg/diadia)


OBJETIVOS PARA TRATAMIENTOINDIVIDUALIZADO CON PEGINTERFERON +RIBAVIRINASe incluyeron 1284 pacientes, , y se dividieron en 4 grupos.• A) Peg – Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 800 mg 24 semanas• B) Peg – Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 1000/1200 mg 24semanas• C) Peg – Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 800 mg 48 semanas• D) Peg – Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 1000/1200 mg 48semanas


OBJETIVOS PARA TRATAMIENTOINDIVIDUALIZADO CON PEGINTERFERON +RIBAVIRINA• Se estratificaron segun:- genotipo de HCV ( 1 y no 1)- Genotipo no 1 con alta carga viral o baja carga viral- carga viral ( baja [< 2 x 10 6 copias /ml] vs alta [ > 2 x 10 6copias/ / ml])• Distribucion planeada en:- Genotipo HCV 1 con alta carga viral o baja carga viral• Tratamiento doble ciego hasta semana 24• Dosis de Rbv doble ciego hasta finalizacion de tratamiento


EFICACIA Y CONCLUSIONES CON PEG -INTERFERON Y RIBAVIRINA• Hubo 61% de RVS del total de pacientes tratadoscon Peg- Inf + Rbv (1000 / 1200 mg/dia) por 48semanas• 51% de RVS en genotipo 1 HCV en pacientestratados con Peg- Inf + Rbv (1000 / 1200 mg/diadia) por48 semanas• 78% de RVS en genotipo no 1 en pacientes tratadosco Peg- Inf + Rbv (800 mg/ dia) por 24 semanas


PEG- INF + RBV : SEMANA 12PREDICTIBILIDAD – CONCLUSIONES:• INFECCION POR HCV GENOTIPO 1- Si el paciente no tiene una respuesta virologicatemprana, , se debe considerar el cese del tratamientoporque el NPV (valor predictivo negativo ) es 98%• INFECCION POR GENOTIPO 2 -3-Como el 97% de pacientes tienen una respuestavirologica temprana, , no es necesario hacer PCRHCV- RNA en la 12a semana


TRATAMIENTO DE HEPATITIS C CRONICA (HCV 1)Peg Inf + RbvSEMANA 12PCR-PCR +Caida > 2 logPCR +Caida < 2 logSEMANA 24continuarPCR-continuarPCR+pararcontinuarpararSEMANA 48pararparar


ROL POTENCIAL DE LA MONOTERAPIACON INF PEGILADO• Pacientes con contraindicacones ( relativas o absolutas) ) ointolerancia a la ribavirina ( ej. Talasemia,enfermedadcardiovascular, insuficiencia renal)• Tratamiento prolongado en no respondedores conprogresion lenta a la fibrosis• Receptores de trasplante hepatico, coinfectados HIV / HCVcon intolerancia a la ribavirina• Pacientes con infeccion HCV aguda


SEGURIDAD Y TOLERANCIAEFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CONINTERFERON• SINTOMAS SEUDOGRIPALES-CEFALEA- MIALGIAS, ARTRALGIAS- CHUCHOS, FIEBRE• NAUSEAS• ANOREXIA• DIARREA• SINTOMAS SIQUIATRICOS- DEPRESION- INSOMNIO- ALOPECIA- REACCION EN EL SITIO IN- LEUCOPENIA- TIROIDITIS- AUTOINMUNIDAD- TROMBOCITOPENIA


SEGURIDAD Y TOLERANCIAEFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON RIBAVIRINA• ANEMIA HEMOLITICA• TOS Y DISNEA• RUSH Y PRURITO• INSOMNIO• ANOREXIA• EFECTO TERATOGENO ( REALIZAR CONTRACEPCION HASTA 6 MESESLUEGO DE FINALIZADA LA TERAPIA)


CONTRAINDICACIONES DETRATAMIENTOINTERFERONEmbarazoHepatopatia descompensadaEnfermedad siquiatrica severaDepresion severa o enfermedad bipolarEnfermedades autoinmunes no asociadasal VHCAbuso de sustancias ( OH o drogas)Enfermedad comorbida importante:Angor inestableEpilepsia tratada y no controladaDiabetes no compensadaHipertension arterial no controladaRIBAVIRINAAnemia( Hb < 11 g/ dl)Hemolisis en cursoInsuficiencia renalCoronariopatia inestable, arritmias severasInsuficiencia cardiaca descompensadaImposibilidad de lograr contracepcionsegura


CONTROLES DE TRATAMIENTOBASAL1a y 2a SEM4a semMENSUAL6o y/o 12 MESHEMOGRAMAFUNC HEPT.PROT Y ALBLDH Y AC.URICOTSHTESTEMBARAZOPCR ARN VHCGENOTIPO /CARGAFUNC RENAL++++++ ( 24 HSPREVIO ALINICIO)+++++++++++++C/ 3 MESESA LOS 3 MESESEN GENOTIPO 1Examen oftalmologico si presenta disminucion de agudeza visual+++++++


CONTROLES DE TRATAMIENTO• Dependiendo del nivel de descenso de Hb, , GB, neutrofilos yplaquetasse decidira reduccion de dosis o suspension deltratamientoHb < 10g/dl y > 8,5g/dl sin enf CV disminuir dosis de RbvDescenso de Hb >2g/dl en enf CV disminuir dosis de RbvHb < 8,5g/dl con enf CV: suspender RbvDescenso de Hb > 3 g/dl suspender Rbv y estudiar anemiaN < 750 cel /mm3: reduccion de dosis de Peg-InfN < 500 cel /mm3: discontinuarloP < 50000 cel /mm3 y > 25000 cel /mm3: reducir dosisde Peg-InfP < 25000 cel /mm3: discontinuarlo• Discontinuarlo si hay descompensacion de la enfermedadhepatica, aumento progresivo de enzimas hepaticas ybilirrubina; depresion, , ideas suicidas.


SITUACIONES ESPECIALES• COINFECCION HCV-HIVHIVEn ROU la prevalencia de VHC es 44% en pacientes VIH +. Serecomienda tratamiento combinado Peg Inf + Rbv, siempre queeste estabilizada la infeccion VIH.• COINFECCION HCV-HBVHBV• INSUFICIENCIA RENAL CRONICA EN ETAPAPREDIALITICA:Igual a la poblacion generalRbv : si creat entre 1,2 > 2,5 mg% ajustar dosis; ; > 2,5 suspenderla• IRC EN DIALISIS CRONICAPeg Inf sin necesidad de modificar dosis. . No se usa Rbv.TRASPLANTE HEPATICO: VHC ES UNA DE LASINDICACIONES MAS FRCUENTES, se realiza TRATAMIENTOSTANDARD CON EL OBJETIVO DE LLEGAR al pre Tx con viremiabaja, porque la reinfeccion del injerto es universal, hay de 10 a1000 veces mas carga viral y la respuesta al Inf esta descendida• TRASPLANTE HEPATICO:


PACIENTES NO RESPONDEDORES YCON RECAIDA• En no respondedores se puede obtener 25 a 40% de RVS enpacientes previamente tratados con Inf alfa y 10% en lospreviamente tratados con Inf alfa + Rbv, , con PegInf + Rbv.• En los que tuvieron recaida con Inf alfa sin ribavirina hasta el50% responden a la terapia combinada.• NUEVAS TERAPIAS ( inhibidores de enzimas del HCV)• Inhibidor de proteasas: Telaprevir, Boceprevir• Inhibidor de la polimerasa: R 1626, R7128VACUNA?

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