3.- Enfermedad de VWillebrand.pdf

ENFERMEDAD DE VONWILLEBRANDMIGUEL ATANCE GOZALOFIR 2º 2 ANÁLISIS CLÍNICOS

INTRODUCCIÓN DIÁTESIS PLAQUETARIA HEREDITARIAMÁS S FRECUENTE AFECTA A HEMOSTASIA PRIMARIA YSECUNDARIA HEMOSTASIA: DEFENSA DEL ORGANISMOFRENTE A LAS HEMORRAGÍASAS– PRIMARIA– SECUNDARIA

HEMOSTASIA PRIMARIA IMPLICADOS- PLAQUETAS: GP DE MEMB.Gp IbIX: Se adhiere al FvWGp IIbIIIa: AgregaciónGp IaIIa: Adhesión directa- VASOSVASOCONSTRICCIÓNSECRECCIÓN DESUSTANCIAS POREL ENDOTELIOFvW: Adhesión deplaqueta al vasoPG I2 OPROSTACICLINA:Antiagregante + potenteVasodilatadorTROMBOMODULINAtPA o ACTIVADOR DELPLASMINÓGENO

LA HEMOSTASIA PRIMARIA SE ESTUDIA EN ELLABORATORIO:– RECUENTO PLAQUETARIO: 150.000-400.000/400.000/µL YMORFOLOGÍA– ESTUDIO DE LA FUNCIÓN N PLAQUETAR ADHESIÓN:– TIEMPO DE HEMORRAGIA– TIEMPO DE OBTURACIÓN– PRUEBA DE ADHESIÓN N AL VIDRIO AGREGACIÓN:– ADP– ADRENALINA– COLÁGENO– AGREGACIÓN N PLAQUETARIA A LA RISTOCETINA– RETRACCIÓN N DEL COÁGULO

HEMOSTASIA SECUNDARIA ES LA COAGULACIÓN CASI SIMULTANEAMENTE A LA PRIMARIA CONSISTE EN LA FORMACIÓN N DEFIBRINA A PARTIR DEL FIBRINÓGENOPLASMÁTICO DEPENDE DE LAS PROT. PLASMÁTICAS(FACTORES DE LA COAGULACIÓN)

FISIOLOGÍA A DE LA COAGULACIÓNVÍA INTRINSECASist. de contactoXII XIIaPRECALICREINACALICREINAQUIMINÓGENOVÍA EXTRINSECAVía del factor tisularFACTOR TISULAR (III)VIIXI XIa(+)VIIa + III + Ca2+IXVIIIIXaVIIIa(+)(+)FIBRINOLISIStPa,estreptokinasa(+)Prot C y S, PAI(-)PLASMINÓGENOXCa2+VafosfolípidosII (PROTROMBINA)XaI (FIBRINÓGENO)VÍA COMÚNIIA (TROMBINA)FIBRINAXIIIXIIIaPLASMINAPDF

FACTORES COAGULACIÓNFactor NombreI FibrinógenoII ProtrombinaIII Factor TisularIV CalcioV ProacelerinaVII ProconvertinaVIII F. AntihemofílicoAvWFactor von WillebrandIX F. AntihemofílicoB, F. ChristmasX Factor Stuart-PowerXI PTAXII Factor Hagemann, , F. de contactoXIII F. Estabilizante de la fibrinaDuración n t1/24 a 5 días d3 díasd35-40 horas4 a 6 horas12 a 18 horas12 a 18 horas18 a 24 horas1 a 2 díasd2 a 3 horas2 horas5 días d

LA COAGULACIÓN N SE ESTUDIA EN ELLABORATORIO:– TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIALACTIVADO O TTPA O TIEMPO DE CEFALINA:ESTUDIA VÍA V A INTRÍNSECANSECA– TIEMPO DE QUICK O TIEMPO DEPROTROMBINA: ESTUDIA VÍA V A EXTRÍNSECA– TIEMPO DE TROMBINA: CUANDO ESTAAFECTADO EL FIBRINÓGENO– FIBRINÓGENO (MÉTODO DE CLAUSS)– PDF (DÍMERO D)– PORCENTAJE DE FACTORES

INTRODUCCIÓN EvW ALTERACIONESCUANTITATIVAS Y/OCUALITATIVAS EN EL FACTORVON WILLEBRAND (FvW(FvW) ENFERMEDAD VONWILLEBRAND (EvW(EvW):GENERALMENTE AUTOSÓMICADOMINANTE, AUNQUE TAMBIÉNHAY CASOS DE AUTOSÓMICARECESIVAErik Von Willebrand.Finlandés. Describeen 1926 transtornoshemorrágicos de unafamilia de las islasAlanda

EL FvW ES UNA PROTEINA PLASMÁTICA DE SÍNTESIS SENDOTELIAL Y MEGACARIOCÍTICA, SIRVE– COMO TRANSPORTADORA DEL FACTOR VIII(SÍNTESIS ENDOTELIAL Y HEPÁTICA)– PARA LA ADHESIÓN N DE LA PLAQUETA A LASPAREDES VASCULARES DAÑADASADASCOLÁGENOSUBENDOTELIOADHESIÓNADHESIÓNFvW FIBRINÓGENO ADHESIÓNDIRECTAMembr.plaquetariaGp. IbGp. IIb-IIIaGp. Ia-IIa

PROTEINA FvW CAMBIOS POST-TRANSLACIONALES TRANSLACIONALES EN LA BIOSÍNTESISDEL FvWNÚCLEOR.E.GOLGIFvW madurosecrección oalmacenamientoSíntesis de ARNmde FvWFormación de dímerosFvW por puentes SH-SHGlicosidaciónGlicosidación y sulfonaciónFormación de múltimeros FvW

ESTRUCTURA FvW FvW CODIFICADA POR UN GEN DEL BRAZO CORTO DELCROMOSOMA 12 ESTRUCT. POLIPEPTÍDICA PRIMARIAFVIIIGP Ib COLÁGENOCOLÁGENOHEPARINAGPIIbIIIa

TERMINOLOGÍA– FvW: Gp. . MULTIMÉRICA NECESARIA PARALA AGREGACIÓN N PLAQUETARIA NORMAL,TIEMPO DE HEMORRAGÍA A NORMAL YESTABILIZACIÓN N DEL FACTOR VIII– FACTOR VIII: : ESTÁ DISMINUIDO ENHEMOFILIA A Y EN EvW. . PRUEBASESTÁNDAR DE COAGULACIÓN N Y PORCENTAJEDE ACTIVIDAD

TERMINOLOGÍA– ACTIVIDAD DEL F VIII (F VIII:C) : PROPIEDADCOAGULANTE DEL F VIII, (SINÓNIMO NIMO DE F VIII)– ANTÍGENO DEL FvW (FvW:Ag) : DETERMINANTEANTIGÉNICO NICO DEL FvW CUANTIFICADO PORMÉTODOS QUE EMPLEAN Ac. . POLICLONALES YMONOCLONALES– ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA(FvW:CoR) : PROPIEDAD DEL FvW QUE PRODUCEAGLUTINACIÓN N DE PLAQUETAS NORMALES FIJADASO LAVADAS

ETIOLOGÍA A Y PATOGÉNESIS MODIFICACIÓN N POSTRALACIONAL (FASE DEELONGACIÓN N DE LA TRADUCCIÓN) AFECTA A LAGLICOSIDACIÓN, SULFONACIÓN N Y FORMACIÓN N DEPOLÍMEROS POR PUENTES DISULFURO FvW SE ALMACENA EN GRÁNULOS ALFA DE PLAQUETASY CUERPOS DE WEIBEL-PALADEEN LAS CÉLULAS CENDOTELIALES SE LIBERA FvW DE LOS CUERPOS DE WEIBEL-PALADEEN RESPUESTA A DISTINTOS FACTORES, LOSMULTÍMEROS MEROS DE MAYOR P.M. Y MAYOR ACTIVIDAD SELIBERAN EN RESPUESTA DE LA TROMBINA “IN VITRO”Y LA DDAVP (DESMOPRESINA) “IN VIVO”

ETIOLOGÍA A Y PATOGÉNESIS EL FvW DESEMPEÑA A PAPEL IMPORTANTEEN AGREGACIÓN N PLAQUETARIA EN LASZONAS DE LESIÓN N ENDOTELIAL EL FvW ESTABILIZA EL F VIII A TRAVÉSDE LA FORMACIÓN N DE ENLACES NOCOVALENTES. MÚLTIPLES MUTACIONES DEL GEN DELFvW Y MÁS M S DE 20 SUBTIPOS DE EvW.

CLASIFICACIÓN TIPO 1– ALTERACIÓN N CUANTITATIVA PARCIAL– FvW CON ESTRUCTURA NORMAL TIPO 2– ALTERACIONES CUALITATIVAS DE ESTRUCTURA Y FUNCIÓN N DEL FvW– CANTIDAD GENERALMENTE DISMINUIDA AUNQUE NORMAL ENALGUNOS CASOS– VARIANTES FENOTÍPICAS: 2 A: DISMINUCIÓN N DE LA FUNCIÓN N DEPENDIENTE DE LASPLAQUETAS, ASOCIADO A DISMINUCIÓN N DE MÚLTIMEROS MDEALTO P.M. 2 B: AUMENTO DE LA AFINIDAD POR EL RECEPTOR GP Ib 2 M: DISMINUCIÓN N DE LA FUNCIÓN N DEPENDIENTE DE PLAQUETASSIN AUSENCIA DE MÚLTIMEROS MDE ALTO P.M. 2 N: DISMINUCIÓN N DE LA AFINIDAD POR EL FACTOR VIII TIPO 3– ALTERACIÓN N CUANTITATIVA TOTAL– FvW CON ESTRUCTURA NORMAL

12A2B2M2N3PSEUDOvWADQUIRIDOFVIIIBAJOBAJOBAJO ONORMALBAJO ONORMALMUYBAJO

MANIFESTACIONES CLÍNICAS TIPO I– 70% DE LOS CASOS– AUTOSÓMICA DOMINANTE– SINTOMATOLOGÍA: A: PROBLEMAS HEMORRÁGICOS(EPISTAXIS, EQUIMOSIS, HEMATOMAS,MENORRAGIA, SANGRADO GINGIVAL YHEMORRAGIA GI).– SUELE MEJORAR 2ª 2 O 3ª 3 DÉCADA DE LA VIDA– DURANTE EMBARAZO LOS NIVELES F VIII YACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINAAUMENTAN POR ENCIMA DEL 50%

MANIFESTACIONES CLÍNICAS TIPO II– IIA, IIB SON LOS TRANSTORNOS CUALITATIVOS MÁS MFRECUENTES– AUTOSÓMICO DOMINANTE– REPRESENTA 20-30% DE LOS CASOS– IIB SE OBSERVA TROMBOCITOPENIA LEVE QUE NO ES LARESPONSABLE DE LA HEMORRAGIA– IIN AUTOSOMICA RECESIVA, PRESENTA NIVELESMODERADAMENTE DISMINUIDOS DE F VIII TIPO III– AUTOSÓMICA RECESIVA– HEMORRAGIAS MASIVAS INLCUYENDO HEMARTROSIS YHEMATOMA MUSCULAR

DATOS DE LABORATORIO SE ESTUDIARÁ EvW CUANDO:– TP Y TTPA NORMAL PERO CON SÍNTOMAS SHEMORRÁGICOS– TTPA ALARGADO Y TP NORMAL, DESPUÉS S DEDESCARTAR TRATAMIENTO O DILUCIÓN N CONHEPARINA EN UNA SOSPECHA DE EvW SE DETERMINARÁ– TIEMPO DE OBTURACIÓN N (REPRODUCCIÓN “INVITRO” DEL TIEMPO DE HEMORRAGIA DE IVY)– ES OBLIGADO COMPLETAR EL ESTUDIO CONDETERMINACIÓN N DE F VIII:C, FvW:Ag Y FvW:CoRPOR MÉTODOS MINMUNOTURBIDIMÉTRICOSTRICOS

TIEMPO DE HEMORRAGIA ESTUDIA LA ACTIVIDAD PLAQUETARIA– TÉCNICA DE IVY: ANTEBRAZO CON PRESIÓN N SANGUÍNEA NEA DE40 mmHg)– TÉCNICA DE DUKE (EN EL LÓBULO LDE LA OREJA)– TÉCNICA DE RATNOFF (YEMA DEL DEDO)– PRUEBAS “IN VIVO”– POCO ESPECÍFICAS– DIFÍCILES DE VALORAR EN NIÑOS

TIEMPO DE OBTURACIÓNTIEMPO DE OBTURACIÓN N (PRUEBA PFA 100)– PRUEBA “EX VIVO”– MEDICIÓN N DEL TIEMPO DE OBTURACIÓN N DE UNA MEMBRANAOPERCULADA IMPREGNADA DE COLÁGENO EQUINO MÁS MADENOSINA DIFOSFATO (ADP) Y COLÁGENO MÁS M S EPINEFRINA(=ADRENALINA)– UTILIZA SANGRE COMPLETA CON CITRATO COMOANTICOAGULANTE– RESULTADOS CONSTRASTADOS COMPARABLE AL TIEMPO DEHEMORRAGIA– TIEMPO NORMAL DE CIERRE (VALORES DE NUESTRO HOSPITAL) COLÁGENOGENO-EPINEFRINA: EPINEFRINA: 89-140 SG COLÁGENOGENO-ADP: 69-110 SG

INTERFERENCIAS EN T.O.PUEDE VERSE INFLUENCIADO:– HEMATOCRITO– PLAQUETAS/µl CUANDO ESTÁN N BAJOS PUEDEN DAR FALSAMENTE ALARGADO EL T.O.– MEDICIÓN N DURANTE PROCESO INFECCIOSO: GENERALMENTE BAJANEL T.O. PERO PUEDEN ALARGARLO– TOMA DE FÁRMACOS:F AINES:– INHIBEN LA COX– AAS (ASPIRINA): INHIBE IRREVERSIBLEMENTE LA COX, ALARGA EL T.O.DURANTE 7-979 DÍAS D(VIDA DE LA PLAQUETA)– RESTO DE AINES: INHIBEN REVERSIBLEMENTE LA COX, ALARGAN EL T.ODURANTE 3-434 DÍAS: DIBUPROFENO, NAPROXENO, PARACETAMOL, METAMIZOL ODIPIRONA ANTIPLAQUETARIOS: ALARGAN T.O.– PROSTACICLINA (PG I 2)– DIPIRIDAMOL– TICLOPIDINA– CLOPIDOGREL (PLAVIX ® )– ABCIXIMAB

ESTUDIO VON WILLEBRAND EL ALARGAMIENTO DEL T.O. . NO ES ESPECÍFICO DE EvWPOR ESO ES NECESARIOESTUDIO DE:TIPO 1 TIPO 2 TIPO 3ANTÍGENO VONWILLEBRAND (FvW:Ag(FvW:Ag)ACTIVIDAD DELCOFACTOR DE LARISTOCETINAN o(FvW:CoR)ACTIVIDAD DEL F VIII(F VIII:C) 1-33 %N oN oNAusenteAusenteMULTÍMEROS

ANÁLISIS MÚLTIMEROSMFvW SEPARACIÓN N DE POLÍMEROS POR TAMAÑOMEDIANTE ELECTROFORESIS EN GEL DEAGAROSA SEGUIDO DE DETECCIÓN N POLIMÉRICA CONANTICUERPO ANTI-FvWRADIOMARCADO OUNIDO A ENZIMA

INTERFERENCIAS EN EL ESTUDIOVON WILLEBRAND– DISMINUYEN LOS RESULTADOS PUDIENDO DARSEFALSOS POSITIVOS GRUPO SANGUINEO 0: TIENEN 25% MENOS DE FVIII Y FvWQUE GRUPOS A, B, AB NECESARIO DETERMINACIÓN N DEL GRUPO SANGUÍNEONEO– ELEVAN LOS RESULTADOS PUDIENDO DARSEFALSOS NEGATIVOS EMBARAZO TOMA DE ANTICONCEPTIVOS ORALES ENF. HEPÁTICA EDAD, EJERCICIO Y STRESS NIVELES ELEVADOS DE FACTOR REUMATOIDE MUESTRAS HEMOLIZADAS (SE LIBERA EL ADPINTRAERITROCITARIO) MUESTRAS COAGULADAS

V.R. . ESTUDIO VON WILLEBRAND ANTÍGENO VON WILLEBRAND– GRUPO 0: 54-98 %– GRUPO A, B, AB: 60-145 % ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA– GRUPO 0: 50-108 %– GRUPO A, B, AB: 69-145 % ACTIVIDAD DEL FACTOR VIII– 50-150 %VALORES ALTERADOS SE RECOMIENDA REPETIR YREALIZAR ESTUDIO FAMILIAR

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DIAGNÓSTICO PRENATAL– SÓLO EN FAMILIAS CON EvW TIPO III EvW TIPO PLAQUETARIO (PSEUDO EvW)– DEFECTO PLAQUETARIO– AUTOSÓMICA DOMINANTE– DISMINUYE F VIII:C, FvW:Ag, FvW:CoR EvW ADQUIRIDA– ADULTOS MAYORES SIN ANTECEDENTES– ASOCIADA A NEOPLASIAS, TRANSTORNOS MIELO YLINFOPROLIFERATIVOS, HIPOTIROIDISMO EINGESTA DE CIPROFLOXACINO Y VALPROICO HEMOFILIA A

TRATAMIENTO OBJETIVO– CORREGIR LA DEFICIENCIA DE FACTOR VIII Y CORREGIR ELTIEMPO DE SANGRADO DESMOPRESINA (DDAVP;MINURIN ® )– ESTIMULA LA SÍNTESIS SENDOTELIAL DE F VIII, M.A NO CLARO– 80% TIPO I RESPONDEN BIEN: LIBERA MÚLTIMEROS MDE ALTOP.M.– CORRIGE LOS ESTUDIOS DE MOLÉCULA DE VON WILLEBRANDY EL TIEMPO DE SANGRADO.– SE UTILIZA COMO PROFILAXIS PREVIO A CIRUGÍA, PEROANTES SE DEBE HACER MEDICIÓN N DE PRUEBA– SE ADMINISTRA POR VÍA V A INTRAVENOSA O INTRANASAL (GRANVARIABILIDAD DE RESPUESTA)

TRATAMIENTO REPOSICIÓN N DE FvW– PACIENTES QUE NO RESPONDEN A DDAVPPUEDEN RECIBIR TTO FACTOR VIII, QUECONTIENE FvW OTROS TRATAMIENTOS– ANTICONCEPTIVOS ORALES PARA CORREGIRMENORRAGIA– ANTIFIBRINOLÍTICOS TICOS COMO ÁCIDOAMINOCAPROICO COMO PROFILAXIS DEEXTRACCIONES DENTARIAS

PROTOCOLO EvW CONSULTA EXTERNA DE HEMATOLOGÍA CONSULTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA– CIRUGÍA A DE ADENOIDES– ANTE UNA SOSPECHA: ESTUDIO PRE-DDAP ADMINISTRACIÓN N DE DDAVP ESTUDIO POST-DDAVP

CASO CLÍNICONIÑO 4 AÑOS GRUPO SANGUINEO O PRE-DDAVP T.O.– COLÁGENOGENO-EPINEFRINAEPINEFRINA230 SG– COLÁGENOGENO-ADP 117 SG ESTUDIO VONWILLEBRAND– FvW:Ag 50 %– FvW:CoR 43%– FVIII:C 65% POST-DDAVP T.O.– COLÁGENOGENO-EPINEFRINAEPINEFRINA146 SG– COLÁGENOGENO-ADP 53 SG ESTUDIO VONWILLEBRAND– FvW:Ag 119 %– FvW:CoR 133 %– FVIII:C 90 %

ONCOLOGIA: TRANSPLANTE DE M.O.– COMPLICACIÓN N EICH– PROFILAXIS CON CICLOSPORINA A– E.A. . MICROANGIPATIA TROMBÓTICA TICA (MAT)– AUMENTO FvW: Ag INDICADOR DE DAÑO O ENDOTELIAL19 pacientes8 pacientes MAT11 pacientesNo MAT4 pacientesMAT dia 21-38PosttransplantevWF Ag 210-277 %4 pacientesMAT mes 2-5PosttransplantevWF Ag 237-338 %2 muertes tempranasvWF Ag 180,205 %Buena evoluciónvWF Ag 62-203 %2 pacientesvWF Ag > 400 %

vWF Ag (%) Hb (g/dl) Plaquetas/ul LDH (U/l)Paciente 1 210 9,3 63000 710Paciente 2 277 7,9 58000 2403Paciente 3 231 10,6 31000 1755Paciente 4 207 10 27000 1248Paciente 5 338 10,1 9000 4119Paciente 6 237 8,5 7000 682Paciente 7 242 10,9 170000 705Paciente 8 310 10,2 23000 1044Paciente APaciente BvWF Ag (%) Hb (g/dl) Plaquetas/ul LDH (U/l)480 12,6 62000 1095340 13,8 131000 829476 13,2 152000 640600 10,1 12000 870509 10,5 6000 967DESARROLLARON MAT A LOS3 MESESFvW:Ag INDICADOR PRECOZ DELESIÓN ENDOTELIAL Y MAT

GRACIAS POR VUESTRAATENCIÓN