Diagnóstico de Artritis Reumatoide precoz

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Diagnóstico de Artritis Reumatoide precoz

PIBPNUDPMAASEMSGNTECTdeRTDSTNCTSSUICNUSAIDVUProducto Interno BrutoPrograma de Naciones Unidas para el DesarrolloPrograma de Manejo y Adecuación AmbientalSimultaneously extracted metalsServicio Geológico NacionalUmbral de concentración de impactoTérminos de ReferenciaSólidos disueltos totalesThe Nature ConservancySólidos totales suspendidosUnión Internacional para Conservación de la NaturalezaUnited States Agency for International DevelopmentVulnerables


CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS DE LASINOVIAL REUMATOIDEACD4CD4CD4


CELULAS EFECTORAS DE LA RESPUESTA INMUNECPABasófilo-MastocitoTNaiveIL12IL4CD4Th1Th0IFγIL4IL2Th2CD4IFγTNFαIL2EfectorasCD4TregnaturalesinduciblesCD25FOXP3IL4, IL5IL10, IL13Cel. B, CD8


AGENTES BIOLOGICOS CONTRA EL LINFOCITO TANTICUERPOS MONOCLONALES DEPLECIONADORES DE CELULAS T• Anti-CD7• Anti-CD5 inmunoconjugado• Anti-CD4 murino y quimérico• IgG primitised anti-CD4• Campath.1H (CD52)AGENTES NO DEPLECIONADORES DE CELULAS T• DAB 486/389 IL2• OKTcd4a mAb (Ig64)• IgG1- anti CD4Suspensión del desarrollo, por falta de eficacia y efectos adversos


CELULAS T EN ARTRITIS REUMATOIDEANO PARTICIPAN EN LA PATOGENIA DE LA AR?• Fracaso de los atc anti-linfocito T (CAMPATH 1H, anti CD4) encontrolar la actividad de la enfermedad.• Terapias de transplante de médula ósea, con inmunosupresiónsevera posterior, fracasan en controlar la actividad de la AR.• Las terapias anti-TNF mejoran la actividad de la enfermedad ysu progresión, sin afectar la función de las células TRatón SCIDSeveramente deplecionado de linfocitos T y ausenciade CD4 en sinovial. NO ARTRITIS ante estímulo.“Ausencia” de IFγ, severa depleción de TNF α, IL1Implante de sinovial reumatoidea, aumenta IFγ, y paralelamentemacrófagos y sus citoquinas. La re-depleciónde CD4 dismimuye las citoquinas proinflamatorias.IFγ: principal agente de supervivencia de macrófagos


CELULAS T EN ARTRITIS REUMATOIDEAPorqué entonces, la depleción de células T en AR noremite la enfermedad?La depleción de las células T maduras fallaría en resetear el sistema inmuneen los pacientes con AR, si las nuevas células que se forman tienen el mismodefecto patogénico. Este sería el caso :1) si las células T envejecen prematuramente2) si actuamos tanto sobre células autoreactivas como reguladorasHOMEOSTASIS DE CELULAS TPool de células T = 2 x 10 11Vida media =77 a 87 díasRequerimientos = 2 x 10 9 cél T deben agregarse por día


CELULAS T EN ARTRITIS REUMATOIDEAPrincipal fuente de Linfocitos TEDAD18 años28 años40 añosTIMOTIMOTIMOMedición de la regeneración de células TCromosomaLongitud deLos telómeros50 a 100 pares debases se pierdenen cada divisiónTREC. Permiteestimar Cél T nuevas.Reducción del 90 a 95%entre los 20 y 60 años


ENVEJECIMIENTO INMUNE PREMATUROEN ARTRITIS REUMATOIDEANORMALFunciónTímica1500 bpAutoreplicación compensatoriade los linfocitos T periféricos90-95%TREC0 20 40 60 80 AÑOSFunciónTímica1500 bpARTRITIS REUMATOIDEAAutoreplicación compensatoriade los linfocitos T periféricos90-95%CELULAS T ENVEJECIDASY AUTOREACTIVAS0 20 40 60 80


LINFOCITO T MADUROCD4+ CD28+LINFOCITO T ENVEJECIDOCD 4COESTIMULACION PARACITOTOXICIDADCOESTIMULACIONPARA PROLIFERARCD 28CD 161KIRRECONOCIMIENTODE HLA CLASE IRECONOCIMIENTOANTIGENICORECEPTOR TIL 2RECEPTOR TCD4+ CD28 NULO GC 2003RECONOCIMIENTOANTIGENICOIFN γGRANZYME BPERFORINACD 40LCITOTOXICIDADAYUDA A LACELULA BIFN γACTIVACION DE MACROFAGOS


CELULAS EFECTORAS DE LA RESPUESTA INMUNECPABasófilo-MastocitoTNaiveIL12IL4CD4Th1Th0IFγIL4IL2Th2CD4IFγTNFαIL2EfectorasCD4TregnaturalesinduciblesCD25FOXP3IL4, IL5IL10, IL13Cel. B, CD8


MECANISMOS AUTOCRINOS Y PARACRINOS EN AR(AUTO?) ANTIGENOMANIFESTACIONES CLINICAS Y RADIOLOGICASFACTORESSOLUBLESTNFα, IL-1, PDGFGM-CSF, FGFIF γIF γcitotoxicidadIL-1,TNFαGM-CSF, IL-8.Linfocitos TenvejecidosMACROFAGOS FIBROBLASTOS SINOVIALESInmunoreconstituciónInmunosupresión?PANNUS SINOVIALReemplazar los linfocitos T envejecidos, por células Tbiológicamente jóvenes y funcionalmente competentes


INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DEANTIGENO Y EL LINFOCITO TSeñal CoestimulatoriaDiferenciaciònProliferaciònCD 80CD 86CD 28CPA CD 4HLATCRSeñal PrimariaReconocimiento antigènico


“Superagonistic anti-CD28 antibodies: potent activators of regulatory T cellsfor the therapy of autoinmmune diseases.”N Beyersdorf, T Hanke, T HunigAnn Rheum Dis 2005;64:iv91-iv95SAmAbIN VITROCPAmAbmAbCD 28CD 80CD 86HLA TCRCD 4ANERGIAPROLIFERACION


“Superagonistic anti-CD28 antibodies: potent activators of regulatory T cellsfor the therapy of autoinmmune diseases.”N Beyersdorf, T Hanke, T HunigAnn Rheum Dis 2005;64:iv91-iv95SAmAbCEL T AUTOREACTIVASCD 28 nuloCEL T REGULADORASCD28AR


“Superagonistic anti-CD28 antibodies: potent activators of regulatory T cellsfor the therapy of autoinmmune diseases.”N Beyersdorf, T Hanke, T HunigAnn Rheum Dis 2005;64:iv91-iv95SAmAbCEL T REGULADORASCD28CEL T AUTOREACTIVASCD 28 nuloINMUNORECONSTITUCIONAR


“Effective Treatment of Adjuvant Artrhritis with a Stimulatory CD28-specificMonoclonal Antibody”Rodriguez Palmero M, et alJ Rheumatol 2006;33:110-8Analizan el efecto inmunomodulador de un superagonista de CD28 (Mab JJ316)en artritis inducida por adjuvante en ratasLa administración del mismo en el día 0 y 9 post inducción de la artritis,suprime la aparición de la artritisEl JJ316 produce una expansión de células T regulatorias y aumento de larespuesta Th2Porqué no probar en humanos?


BRIEF REPORTCytokine Storm in a Phase 1 Trial of theAnti-CD28 Monoclonal Antibody TGN 1412Suntharalingam G, et alN Engl J Med Sep 20068 varones voluntarios sanos, estudio de fase 1 para evaluar el efecto de unsuperagonista de CD28 endovenoso. (6 reciben el monoclonal y 2 placebo)A los 90 minutos de una dosis simple EV presentan un respuesta inflamatoria sistémicapor liberación de citoquinas y caracterizada por: Cefaleas, Mialgias, Nauseas, Diarrea,Eritema,Vasodilatación, HipotensiónA las 12 hs: infiltrados pulmonares, falla respiratoria, Insuficiencia Renal, CIDA las 24 hs: Severa linfopenia y depeción de monocitos, acidosis metabólicaTratamiento con Respiración mecánica, Diálisis, Pulsos EV de MetilprednisolonaRecuperación entre 8 y 16 días con descamación cutánea, mialgias, dificultades en laconcentración como secuelas del cuadro.


INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DEANTIGENO Y EL LINFOCITO TSeñal CoestimulatoriaDiferenciaciònProliferaciònCTLA4Citotoxic T Lymphocyte-associated protein 4CD 80CD 86CD 28CPA CD 4HLATCRSeñal PrimariaReconocimiento antigènico


INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DEANTIGENO Y EL LINFOCITO TCTLA4Función regulatoriasobre las célulasefectoras o autoreactivasCD 80CD 86CTLA4CD 4CPAHLACD 28TCR


INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DEANTIGENO Y EL LINFOCITO TCTLA4FCFCABATACEPTCTLA4 IgGBloquea la señalcoestimulatoriaCD 80CD 86CD 28CPA CD 4HLATCR


ABATACEPTCTLA4CH2 CH2CH3 CH3Dominioexternode CTLA4Fracción FcIgG1 humana• Proteína de fusión completamente humana• Inhibe la proliferación de LT principalmente CD4• Inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias• Poca o nula acción sobre las CD8 y Treg• Preserva vías de respuesta inmune innata:Respuesta natural del huesped a infección por CMVPneumocistis carinii, Mycobacterium tuberculosisLínea celular productoracélulas ováricas deHamster ChinoLiberación de TNFα inducido por IC o LPS• Administración EV (0, 15, 30, mensual) en 30 minutos• Dosis: 10 mg/Kg/dosis< 50 Kg : 500 mg/dosisentre 50 y 100 Kg: 750 mg/dosis> 100 Kg: 1000 mg/dosis


ABATACEPTTNF-αMMP-3pg/mL50403020100100p = 0.019 p < 0.00180B/L 6 Mo B/L 6 MoRangonormalng/mL6040200B/L 6 Mo B/L 6 MoRangonormalAbataceptPlaceboAbataceptPlaceboIL-6Factor reumatoideopg/mL50403020100B/L = valor inicialIM101-029150100Rangonormal500B/L 6 Mo B/L 6 Mo B/L 6 Mo B/L 6 MoAbataceptp < 0.001300250p = 0.014200PlaceboAbataceptU/mLPlaceboAbataceptPlaceboRangonormal


Abatacept no reduce la expresión de CD152 (CTLA-4)en célulasABATACEPTT CD25+ activadasExpresión de CTLA4 (CD152) en células T reguladoras% fluorescencia máxima% of Max10080604020010 0 10 1 10 2 10 3 10 4FL2-HExpresión de CD152100Células T CD25 + 10 0 10 1 10 2 10 3Células T CD25 -806040A20B010 4% fluorescencia máxima% of MaxFL2-HExpresión de CD152Isotipo controlControl IgAbatacept% fluorescencia máxima% of Max100806040200Cél T no estimuladasC10 0 10 1 10 2 10 3 10 4FL2-HExpresión de CD152


Abatacept no reduce la expresión de CD152 (CTLA-4)en célulasABATACEPTT CD25+ activadasNo inhibe la liberación de TNFα inducida por CI o LPS en monocitos humanos5000Sin tratamientoControl IgAbatacept40003000200010000LPS (10 ng/ml)CI (20 µg/ml)Tratamiento


Reactivación de TBC en modelo murino• Ratones C57/BL6 infectados vía transnasal con Mycobacterium tuberculosis• Tratamiento con PBS, monoclonal anti-TNFα, Abatacept• Evaluación de sobrevida (producción de IFN, infiltrado celular, peso corporal, carga bacteriana)SobrevidaPorcentaje desobrevida10050Sobrevida promedio = 44 días enratones tratados con anti-TNFAbataceptVehículoAnti-TNF00 25 50 75 100 125Días post-tratamiento


ABATACEPTEstudios de eficacia clínica en AR• Estudios en fase IIb para estimar dosis efectiva (IM101-100)• Estudio en pacientes No respondedores a Metotrexato (AIM)• Estudio en pacientes sin respuesta a anti-TNFα (ATTAIN)• Estudio comparativo con Infliximab (101-043)


Estudio AIM:Abatacept in Inadequate responders to MethotrexateDoble ciegoExtensión abiertaDosis fija de abataceptaproximándose a10 mg/kg + MTXRandomizadoy tratado(n=433)Randomizadoy tratado(n=219)Placebo + MTX(n=378)(n=161)Dosis fija de abataceptaproximándose a10 mg/kg + DMARD11 año2 años


Estudio AIM:Abatacept in Inadequate responders to MethotrexateCriterios de Inclusión• AR (ACR´87) en tratamiento con MTX semanal ≥ 15 mg/semana• Activa ( ≥ 10 articulaciones tumefactas, ≥ 12 dolorosas, CRP ≥ 1 mg %)Criterios de evaluación• Respuesta ACR 20, 50 y 70• DAS 28 (CRP)• Capacidad Funcional (HAQ-DI)• Calidad de vida (SF36)• Daño estructural (Progresión Rx por score de Sharp-Genant)


Estudio AIM:Abatacept in Inadequate responders to MethotrexateCaracterísticas demográficas basalesAbatacept +MTX(n=433)Placebo +MTX(n=219)Edad en años (prom ± DE) 51.5 ± 12.9 50.4 ± 12.4Sexo (% femenino) 77.8Raza (% Caucásica) 87.5Duración de la enfermedad en años(prom ± DE)8.5 ± 7.3Dosis de MTX en mg/semana (prom ±DE)16.1 ± 3.6Estado de FR (% positivo) 81.8DMARDs previas (promedio) 1.381.788.18.9 ± 7.115.7 ± 3.578.51.2


Estudio AIM:Abatacept in Inadequate responders to MethotrexateCaracterísticas clínicas basalesCaracterísticas (prom ± desvío estándar) Abatacept +MTXArticulaciones sensibles(n=424)Placebo + MTX(n=214)31.0 ± 13.2 32.3 ± 13.6Articulaciones inflamadas 21.4 ± 8.8 22.1 ± 8.8Dolor (EVA 100 mm) 63.3 ± 21.1 65.9 ± 20.6Función física (puntaje HAQ) 1.7 ± 0.7 1.7 ± 0.6Evaluación global del paciente (EVA 100mm)62.7 ± 21.2 62.8 ± 21.6Evaluación global del médico (EVA 100mm)68.0 ± 16.0 67.4 ± 17.0CRP (mg/dl) 3.3 ± 3.1 2.8 ± 2.5DAS28 (CRP) 6.4 ± 0.8 6.4 ± 0.8


AIMDistribución de pacientes al añoAbatacept +MTXn (%)Placebo + MTXn (%)Totaln (%)Pacientes tratados 433 219 652Pacientes queabandonaron48 (11.1) 57 (26.0) 105 (16.1)Abandono por:Eventos adversos 18 (4.2) 4 (1.8) 22 (3.4)Muerte1 (0.2) 1 (0.5) 2 (0.3)Falta de eficacia13 (3.0) 40 (18.3) 53 (8.1)Pérdida de seguimiento112Mala adherencia134EmbarazoYa no cumplía criterios 202Retiro de235consentimiento10515Pacientes quecompletaron el año 1385 (88.9) 162 (74.0) 547 (83.9)


AIMRespuestas ACR a los 6 y 12 mesesRespuestas ACR ‡ (%)80706050403020*67.939.7*39.916.8*19.8† p


Extensión AIM: respuesta ACR50 a 2 años60Doble ciego1 añoFase abierta% Respondedores50403020100Abatacept EA (N = 376)Abatacept DC (N=424)Placebo DC (N=214)Placebo EA (N = 160)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24Meses de visitaSe presentan los datos de todos los pacientes randomizados y tratados que ingresaron a la fase de extensión abierta (EA); Los pacientes que recibieron placebo durante la fase adoble ciego fueron cambiados a abatacept luego de ingresar en la fase abierta. Todos los pacientes que discontinuaron fueron considerados no respondedores. Línea de puntos:análisis ITT de los pacientes en el período a doble ciegoIM101-102 LT


Extensión AIM: respuesta ACR70 a 2 años40Doble ciego1 añoFase abierta% Respondedores3020100Abatacept EA (N = 376)Abatacept DC (N=424)Placebo DC (N=214)Placebo EA (N = 160)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24Meses de visitaSe presentan los datos de todos los pacientes randomizados y tratados que ingresaron a la fase de extensión abierta (EA); Los pacientes que recibieron placebo durante la fase adoble ciego fueron cambiados a abatacept luego de ingresar en la fase abierta. Todos los pacientes que discontinuaron fueron considerados no respondedores. Línea de puntos:análisis ITT de los pacients en el período a doble ciegoIM101-102 LT


AIMCambios en el DAS 28 CRP al año10080*85Placebo + Abatacept MTX (n=214) + MTXAbatacept + MTX (n=433)Placebo + MTXPacientes (%)604056*43*24200Mejoría clínicamenteSignificativa deDAS28 (≥1.2)10Baja actividadde la enfermedadDAS28 ≤3.22RemisiónDAS28


AIMCambios en el HAQ% Respondedores8070605040302010** **6944**6439**5833Abatacept (N = 424)Placebo (N = 214)**39210** p < 0.001≥ 0.22 demejoría≥ 0.3 demejoría≥ 0.5 demejoría≥ 0.8 demejoríaAnálisis primario


AIMCambios en el SF36Variacióin promedio desde el ingresoComponente físicoVariación promedio desde el ingreso12 12108642**9,1Abatacept (N = 417)Placebo (N = 207)5,0108642Componente mental***6,9Abatacept (N = 417)Placebo (N = 207)4,700** p < 0.001Análisis LOCF


AIMCambios en el Score de Sharp-Genant al añoVariacióin promediodesde el ingreso3210Abatacept (N = 391)Placebo (N = 195)2,32*1,141,181,210,63 ^0,58 **Erosión Pinzamiento Total* p=0.01


Variación promedio desde el ingreso65432100Extensión AIM:Disminución de la progresión con el tratamiento continuadoScore de Sharp - GenantAbataceptPboPbo withExtrapolationAbatacept totalAño 11 Year~50%1 † 2 ‡Año §~70%Placebo II total Placebo II con extrapolaciónModelo de análisis lineal mixto de abatacept vs placebo; † Año 1: abatacept n=328 y placebo n=144; ‡ Año 2: abatacept n=324 yplacebo n=143; § Todos los pacientes que recibieron dosis fija de abatacepte en el período abierto luego del Año 1 (~10 mg/kg);IIPacientes del grupo placebo cambiados a abatacept en la extensión a largo plazo (en Año 2)Genant et al. EULAR 2006


Estudio AIM:Abatacept in Inadequate responders to MethotrexateCONCLUSIONESAbatacept produjo• Mejoría clínica significativa (respuesta ACR 20, 50 y 70, DAS 28 )• Mejoría significativa de la capacidad funcional y calidad de vida• Disminución significativa de la progresión del daño estructural• Eventos adversos comparables con placebo


Estudio ATTAINAbatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate respondersEstudio fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebo paraevaluar la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con AR activa que noresponden adecuadamente a la terapia anti-TNFRandomizados(n=258)Randomizados(n=133)Doble ciegoDosis fija de abataceptAproximándose a10 mg/kg + DMAR(n=218)(n=99)Fase de extensión abiertaDosis fija de abataceptaproximándose a10 mg/kg + DMARPlacebo + DMARd1d169d533


Estudio ATTAINAbatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate respondersTratamientos biológicos previos al ingreso en el estudioAbatacept +DMARs(N=258)n=(%)Placebo +DMARs(N=133)n=(%)Anakinra 8 (3.1%) 3 (2.3%)Adalimumab 6 (2.3%) 2 (1.5%)Respuesta anti-TNF inadecuada actualEtanerceptInfliximab98 (38.0%)32 (12.4%)66 (25.6%)55 (41.4%)23 (17.3%)32 (24.1%)Respuesta anti-TNF inadecuada previaEtanerceptInfliximab160 (62.0%)51 (19.8%)109 (42.2%)78 (58.7%)30 (22.6%)48 (36.1%)


Estudio ATTAINAbatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate respondersGenovese MC, et al: N Engl J Med 2005;353:1114-23• 2 ramas: 258 pts abatacept + DMAR, 133 placebo + DMAR : duración 6 meses• Evaluación clínica (ACR 20,50,70), y funcional (HAQ)%1009080706050403020100Abatacept Placebop


101-043Eficacia y seguridad de Abatacept o Infliximab versus PlaceboUn estudio de fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado conplacebo, de Abatacept o Infliximab en combinación con metotrexato en pacientes conartritis reumatoidea y respuesta inadecuada al metotrexatoPacientes conrespuestainadecuadaa MTXPeríodo de lavadode DMARAbatacept + MTX (n=156)Placebo + MTX (n=110) AbataceptInfliximab 3 mg/kg + MTX (n=165)AbataceptDía 16 meses1 añoDetecciónAleatorización(3:3:2)Objetivo primario:Cambio en la actividad dela enfermedad (DAS28)Otros objetivos secundarios:Cambios en las medicionesclínicas de actividad de laenfermedad DAS28HAQ-DI, SF-36, EULAR yrespondedores ACR)


101-043Eficacia y seguridad de Abatacept o Infliximab versus Placebo• Objetivo primario– Mediana de reducción en DAS28 en el grupo que recibió abatacept vsplacebo a los 6 meses• Objetivo secundario– Mediana de reducción en DAS28 en el grupo que recibió infliximab vsplacebo a los 6 meses– Mediana de reducción en DAS28 con Abatacept e infliximab al año– Respuestas ACR al año• Seguridad y tolerabilidad de Abatacept e Infliximab al año• El objetivo primario no fue diseñado para efectuar unacomparación directa entre Abatacept e infliximab


101-043Características clínicas y demográficas inicialesPromedioAbatacept+ MTX(N=156)Placebo+ MTX(N=110)Infliximab+ MTX(N=165)Edad, años (± DE)Sexo, % mujeresRaza, % caucásicosDuración de la enfermedad, años (±DE)49.0 (12.5) 49.4 (11.5) 49.1 (12.0)83.380.8Rigidez articular, n (± DE) 31.6 (13.9)87.376.47.9 (8.5) 8.4 (8.6)30.3 (11.7)Inflamación articular, n (± DE) 21.3 (8.6) 20.1 (7.0)DAS28 (± DE) 6.9 (1.0) 6.8 (1.0)HAQ 0–3 (± DE) 1.8 (0.6) 1.8 (0.7)Factor reumatoideo positivo, n (%) 136 (87.2) 85 (77.3)82.480.67.3 (6.2)31.7 (14.5)20.3 (8.0)6.8 (0.9)1.7 (0.7)140 (84.8)


Placebo0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0101-043InfliximabCambios en el DAS 28 a 6 mesesn=156 n=102Abatacept Placebo0.0n=150 n=102-1.48-0.5-1.0-1.5-2.53 † p


101-043Cambios en el DAS 28 a 1 año0.0Abatacept Infliximabn=150 n=156-0.5-1.0-1.5-2.0Variación promedio ajustadade DAS28 (TES) desde el inicio-2.5-2.25-3.0-2.88


ABATACEPTRespuesta ACR100Tasas de respuesta ACR (%)80706050403020ACR 20ACR 50ACR 701001 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365Días de visita


INFLIXIMAB100Respuesta ACRTasas de respuesta ACR (%)807060504030ACR 20ACR 5020ACR 701001 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365Días de visita


COMPARACION DE LA RESPUESTA ACR INICIALTasas de respuesta ACR (%)100807060504030ABATACEPTTasas de respuesta ACR (%)100807060504030INFLIXIMABACR 20ACR 50ACR 7020201010001 29 57 85 113 141 169 197 225 253 1281 29309 57337 85365113 141 169 197 225 253 281Días de visitaDías de visita


101-043Eventos adversos en generalDía 1–197Día 1–365Evento adverso Abatacept +MTX(N=156)n (%)Placebo+ MTX(N=110)n (%)Infliximab+ MTX(N=165)n (%)Abatacept+ MTX(N=156)n (%)Infliximab+ MTX(N=165)n (%)Muertes1 (0.6) 0 1 (0.6)1 (0.6)2 (1.2)EASs8 (5.1)13 (11.8)19 (11.5)15 (9.6)30 (18.2)Interrupcionespor EASs2 (1.3) 04 (2.4)4 (2.6)6 (3.6)EAs 129 (82.7)92 (83.6)140 (84.8)139 (89.1)154 (93.3)Interrupcionespor EAs3 (1.9) 1 (0.9)8 (4.8)5 (3.2)12 (7.3)• Muertes:– Abatacept: ACV durante la internación por neumonía– Infliximab: Shock séptico en el posoperatorio de TB peritonealFibrosarcoma


101-043Infecciones serias a lo largo de 1 añoEventos adversos seriosAbatacept+ MTX(N=156)n (%)Infliximab + MTX(N=165)n (%)Total de pacientes con EASs 15 (9.6) 30 (18.2)Infecciones 3 (1.9) 14 (8.5)Neumonía 2 (1.3) 3 (1.8)Úlceras cutáneas infectadas 1 (0.6) 0Sinusitis 1 (0.6) 0Bronquitis 0 1 (0.6)Celulitis 0 1 (0.6)Encefalitis herpéticas 0 1 (0.6)Erisipelas 0 1 (0.6)Gastroenteritis 0 1 (0.6)Herpes zoster 0 1 (0.6)Infección pulmonar por pseudomonas 0 1 (0.6)Tuberculosis peritoneal 0 1 (0.6)Neumonía por Pneumocystis jiroveci 0 1 (0.6)Infección de la herida en el posoperatorio 0 1 (0.6)Tuberculosis pulmonar 0 1 (0.6)Shock séptico 0 1 (0.6)


101-043• Interrupciones:Eventos agudos relacionados a la infusión a lo largo de 1 añoEventos agudos relacionados a la infusión(dentro de las 3 horas de la infusión)Abatacept+ MTX(N=156)n (%)Infliximab+ MTX(N=165)n (%)Total 11 (7.1) 41 (24.8)– Un paciente del grupo de Abatacept interrumpió debido a eventos agudos relacionados a lainfusión:Broncoespasmo (Día 17)– Tres pacientes del grupo de infliximab interrumpieron debido a un eventos agudosrelacionados a la infusión:Disnea (Día 84)Dolor torácico, cefalea, taquipnea y erupción cutánea (Día 85)Naúseas, prurito y erupción cutánea (Día 202)– Ningún paciente del grupo placebo interrumpió debido a eventos agudos relacionados a lainfusión entre los días 1 a 197


101-043Eficacia y seguridad de Abatacept o Infliximab versus PlaceboConclusiones• A los 6 meses los grupos Abatacept e infliximab demostraron unareducción significativa en la actividad de la enfermedadcomparado con placebo• A lo largo del año, Abatacept e infliximab exhibieron unarespuesta persistente• A lo largo del año, Abatacept tuvo menos EA e interrupcionesdebidas a EA que infliximab:– Las interrupciones debidas a EA fueron 50% menores con Abatacept– Los EAS fueron cerca del 50% menores con Abatacept– Las reacciones a la infusión fueron 3 veces menores con Abatacept


Resumen de seguridad integrada de AbataceptExperiencia de 5 estudios clínicos


ABATACEPTResumen de eventos adversosNúmero (%) de pacientesAbataceptN=1955N (%)PlaceboN=989N (%)Muertes 9 (0.5) 6 (0.6)Eventos adversos serios 266 (13.6) 122 (12.3)Eventos adversos 1736 (88.8) 840 (84.9)Infecciones serias 58 (3.0) 19 (1.9)Infecciones 1051 (53.8) 478 (48.3)Neoplasias 26 (1.3) 11 (1.1)Interrupciones por eventosadversosEventos adversos en general107 (5.5) 39 (3.9)


ABATACEPTEventos adversos*Eventos adversos más frecuentesAbatacept(N=1955)N (%)Placebo(N=989)N (%)Cefalea 356 (18) 125 (13)Nasofaringitis 225 (12) 90 (9)Mareos 183 (9) 69 (7)Tos 162 (8) 71 (7)Lumbalgia 144 (7) 58 (6)Hipertensión 129 (7) 43 (4)Dispepsia 126 (6) 42 (4)Infección de las vías urinarias 113 (6) 45 (5)Dolor en las extremidades 60 (3) 19 (2)


ABATACEPTInfecciones comunesInfecciones más frecuentesNúmero (%) de pacientesAbataceptN=1955PlaceboN=989Total de pacientes con infecciones 1051 (54) 478 (48)Infecciones de la vía respiratoria superior 248 (13) 119 (12)Nasofaringitis 225 (12) 90 (9)Sinusitis 125 (5) 68 (7)Infección de la vía urinaria 113 (6) 45 (5)Gripe 111 (6) 52 (5)Bronquitis 101 (5) 45 (5)


ABATACEPTInfecciones serias más frecuentesInfecciones seriasAbatacept (N=1955)N (%)Placebo (N=989)N (%)Total de pacientes con infecciones serias 58 (3.0) 19 (1.9)Neumonía 9 (0.5) 5 (0.5)Celulitis 5 (0.3) 2 (0.2)Infección de las vías urinarias 4 (0.2) 1 (0.1)Bronquitis 4 (0.2) 0Diverticulitis 3 (0.2) 3 (0.2)Pielonefritis 3 (0.2) 0Debe tenerse precaución con utilización de Abatacept en pacientes con antecedentesde infecciones recurrentes o enfermedades subyacentes que los puedan predisponera infeccionesSe debe interrumpir la administración si un paciente desarrolla infección seriaDebe investigarse la presencia de tuberculosis y en caso de hallazgo positivo, tratar lainfección con medidas estándares antes de iniciar el tratamiento


ABATACEPTNeoplasiasNeoplasiasObservada(N)AbataceptN=1955Esperada*(N)Observada(N)PlaceboN=989Esperada*(N)Total 26 (1.32%) 41.60–43.40 11 (1.1%)19.10–20.20Linfoma 1 (0.05%) 1.05–1.37 0 0.51–0.64Pulmón 4 (0.20%) 1.57–4.40 0 0.71–2.00


ABATACEPTReacciones infusionalesEventos adversos infusionales agudos*Total de pacientes con reaccionesinfusionales agudasTotal de interrupciones debidas areacciones infusionales agudasAbatacept(N=1650)N (%)147 (9.0)6 (0.4)Placebo(N=834)N (%)47 (6.0)2 (0.2)• Reacciones de hipersensibilidad– Menos del 1% de los pacientes experimentó reacciones de hipersensibilidad, incluyendo 2 casos deanafilaxia o reacciones anafilactoides– Otros eventos potencialmente asociados con hipersensibilidad a drogas, tales como hipotensión,urticaria y disnea, ocurrieron en menos del 0.9% de los pacientes tratados con Abatacept ygeneralmente ocurrieron dentro de las 24 horas de una infusión.


ABATACEPTOtras consideraciones• Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tratados conAbatacept desarrollaron EA más frecuentemente que los que recibieron placebo (97% vs88%, respectivamente)– Los trastornos respiratorios, incluyendo exacerbación de EPOC, tos, ronquidos ydisnea, fueron más frecuentes (43% vs 24%, respectivamente)Los pacientes con EPOC tratados con Abatacept deben ser monitoreados para detectarcualquier deterioro del estado respiratorio• No se recomienda la utilización concomitante de Abatacept + anti-TNFα por aumentode la incidencia de infecciones (63% vs 43%) e infecciones serias (4.4% vs 0.8%)comparado con el uso de anti-TNFα solo• Abatacept es una droga categoría C en el embarazoRatas tratadas cada 3 días con Abatacept durante los comienzos de la gestación y a lo largo de la lactancia, noexhibieron efectos adversos en su progenie a dosis de hasta 45 mg/kg


Muchas Gracias por su atenciónAREtiopatogeniaSales de Oro, AntipalúdicosSulfasalazina, MetotrexateMRA,AMG 162ABN 912Factores GenéticosFactores AmbientalesFactores InmunológicosLeflunomida, EtanerceptInfliximab, AdalimumabProsorba, Anakinra,Abatacept, RituximabTerapia GénicaInmunoreconstitucion

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