REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN

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REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN

REACCIONES DEL ORGANISMO A LAAGRESIÓNDr. José OteguiProf. Agdo. de FisiopatologíaHospital de Clínicas, Facultad de MedicinaUniversidad de la República, Montevideo


REACCIONES BIOLÓGICAS ANTE LA AGRESIÓNAGRESIÓN → AMENAZA→ ESTÍMULO↑↓• REACCIÓN→ ESTRÉS→ ADAPTACIÓN N (ALOSTASIS)→ DISTRÉS S (CARGA ALOSTÁTICA)TICA)


TIPOS DE REACCIÓN1 REACCIÓN INESPECÍFICA:• Celular:- ADAPTACIONES• Tisular:- INFLAMACIÓN• General: - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS)- RESPUESTA FEBRIL- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE


RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN)• SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO- Mecanismos de defensa- Motivo de manifestaciones clínicas- A menudo se convierten en nocivos- Sin reacción no hay enfermedad


EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOSDE REACCIÓN1 REACCIÓN INESPECÍFICA:• Tisular:- INFLAMACIÓN CRÓNICA• General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADASPOR EL ESTRÉS- EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE- SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIAGENERALIZADA2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LARESPUESTA INMUNE


ESTRÉS• “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTECUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE”• “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SONDIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCENESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉSBIOLÓGICO”H. Selye (1970): The evolution of stress concept.Am. Sci., 61: 692-699699


REACCIÓN (ESTRÉS)• Sindrome general de adaptación estrés: alerta general• Privilegia sistemas de supervivencia• A veces es perjudicial:- puede favorecer enfermedades muy comunes• Respuesta psiconeuroinmunoendocrina


ESTRÉS• ESTADO DE ACTIVACIÓN MAYOR DEL QUE ELORGANISMO ES CAPAZ DE REDUCIR CON SUSESTRATEGIAS DE AFRONTAMIENTO• En este concepto, el término “estrés” hace referencia a unfracaso adaptativo consistente en una excesiva activaciónM. Valdés, T. de Flores (1990): “Psicobiología“del estrés”


ESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓN• Cualquier estímulo agresivo: - biológico- físico- químico- psicosocial• Que amenace alterar el equilibrio fisiológico• Conceptos de: - homeostasis- alostasis


REACCIÓN“NORMAL” ALESTRÉS+Mc Ewen, NEJM (1998),338: 171-179179


RESPUESTAS BIOLÓGICAS AL ESTRÉS• RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO→ SNC→ SNA→ CONDUCTUALES• RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS• RESPUESTAS INMUNITARIAS


PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS• Diversidad de estímulos estresantes• Activación de diferentes vías (según estímulo):- estrés psicológico: → circuito límbico- dolor: → víassomatosensoriales- citocinas: → directamente• Convergencia a nivel hipotalámico


PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉSNeurotransmisores↓HIPOTÁLAMO (NPV)⎮ ↓⎮⎮⎮⎮⎮⎮⎮⎮⎮⎮CRH → HIPÓFISIS→ ↑ Proopiomelanocortina- ↑ ACTH → esteroides SR- ↑ β − endorfina→ ↑ GH y PRL→ ↑ AVP→ TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos ndel SNA↓⎮-→ Somatostatina y dopamina (2ª fase)catecolaminas


PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS• LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES(corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) ) TIENENEFECTO INMUNODEPRESOR• LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAYACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA EINMUNE (IL-1, IL-6, TNF-α) ) ACTIVAN LA LIBERACIÓNHIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH


FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA ALESTRÉS• CAMBIOS CONDUCTUALES- Ansiedad, alerta (↑(tono simpático)- Analgesia (↑(opioides endógenos)- Depresión (↓(serotonina)- ↓ conductas alimentaria y sexual: Anorexia, fiebre,cambios en el patrón de sueño (citocinas(citocinas, , s/t IL-1)• CAMBIOS CARDIOVASCULARES- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica- ↑ FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular


FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA ALESTRÉS• CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES- Aumento de hormonas contrainsulares- ↑ GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y almúsculo• estimula síntesis hepática de RFA• actividad anti-inflamatoriainflamatoria- Depresión gonadotropa- ↑ ADH (Sindrome(SIADH)- Activación n SRAA• ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA- Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas


FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA NO ESTRESADOHipotálamoCRH+HipófisisACTH+


EstrésCitocinasFUNCIÓN DEL EJE HHA ENSITUACIONES DE ESTRÉS+ HipotálamoCRH+ +


DIFERENTESTIPOS DECARGAALOSTÁTICAMc Ewen, NEJM(1998),338: 171-179179


EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS• ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES- Hipertensión arterial, infarto de miocardio• ENFERMEDADES DIGESTIVAS- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal- Colon irritable, colitis ulcerosa• ENFERMEDADES INFECCIOSAS- Reactivación de infecciones• ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS- Ansiedad, angustia, depresión- Adicciones- Síndrome de estrés postraumático


EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE ELCEREBRO• AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO- Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar elestrés- Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puedeexacerbar estrés• MECANISMOS- Alta concentración de receptores de cortisol- ↑ Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo ltemporal que contribuyen a memoria de corto plazo- Atrofia de dendritas de células cpiramidales de región n CA3mediada por GC y AAE- Efectos reversibles si el estrés s es breve. Pueden causarmuerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés s seprolonga durante meses


EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBREEL CEREBRO• APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DEENVEJECIMIENTO- Pérdida de neuronas piramidales- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1→ Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC yAAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto enlos procesos plásticos como en los destructivos de lasneuronas hipocámpicas


EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBROESTRÉS↑ Cortisol↑ Tono Excitatorio ↓ Factores de ↑ Factores deCrecimientoTranscripción__________________________________________________↑ Radicales Libres ↓ NeurogénesisToxicidad del Ca Gyrus DentadoDisfunción Mitocondrial↓Placas seniles, Atrofia, Apoptosis


EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMAINMUNE• LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN ACONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR• OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES- Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos(mediada en parte por GC)→ el estrés s agudo aumenta el tráfico de linfocitos ymacrófagos hacia el sitio de la amenaza: si existe unamemoria inmunológica establecida para un agentepatógeno el resultado de este estrés s sería a beneficioso.Si la memoria lleva a una respuesta alérgica oautoinmune el estrés s exacerbaría a un estado patológico


EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMAINMUNE• ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LAINMUNIDAD CELULAR- ↑ severidad de enfermedades infecciosas comunes- favorece reactivación n de infecciones latentes (herpes,tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones• ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA- ↑ IL-1, TNF-α, , IL-6→ IL-6 inductor principal de la RFA


RESPUESTA DE FASE AGUDA• FIEBRE• GRANULOCITOSIS• AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDASEN EL HÍGADO (Reactantes(de fase aguda)> Su síntesis es estimulada por citocinas“inflamatorias” (s/t IL-6)> Marcadores inespecíficos de la inflamación:- PCR (opsonizante)- Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) ↑ VES- α2-macroglobulina


PSICONEUROINMUNOLOGÍA• El SN inerva órganos linfoides• Citocinas liberadas por células inmunes tienen accionessobre el SN• Células inmunes producen péptidos neuroendocrinos• Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación yactividad de células inmunes


INERVACIÓN DE ÓRGANOS LINFOIDESLINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS• Contacto con terminaciones NA• Receptores α y β adrenérgicos• Contacto con fibras que contienen neuropéptidos→ En general producen inhibición de la proliferación n yactividad de las células cinmunocompetentesLa liberación n sostenida de estos mediadores, favorece lasusceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia alas situaciones de estrés s prolongado


CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO• Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-α) ) envasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)• Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo• ORIGEN- Células inmunes activadas que atraviesan BHE- Células de la glía- Neuronas del hipotálamo e hipocampo(se ha comprobado que estímulos estresantes ↑producción n de citocinas por neuronas y glía)


EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMANERVIOSOBENEFICIOSOSConcentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, enrespuesta a cambios homeostáticos o estímulosestresantes intermitentes• ↑ expresión n de CRH-RNAmRNAm → CRH → ACTH → Cortisol• Efectos de retroalimentación n negativos del cortisol sobre:- eje HHA- neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores decitocinas• Mantención de concentraciones homeostáticas ticas dehormonas y citocinas• IL-1 1 estimula síntesis sy secreción n de GNF


EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMANERVIOSOPERJUDICIALES• IL-1, IL-6, TNF → anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal(síndrome de repercusión general, demencia)• IL-1 → ↑ somatostatina →↓ GHRH y GH(contribuye a carencia proteica en adultos y a falla delcrecimiento en niñosinmunodeprimidos)• IL-1 → ↓ GnRH(contribuye a amenorrea y ↓ de espermatogénesisensituaciones de estrés s prolongado)• IL-1 1 y TNF-α → ↓ TRH↓ TSH↓ Tiroides (directamente)(agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efectocerebral directo)

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