Carcinogénesis por HPV

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Carcinogénesis por HPV

HPV y CarcinogénesisTGI región anal y peneGioconda Lo CastroDoctora en Medicina


Condilomas acuminados perineales


Condilomas acuminados de vulva


Condilomas vulvares


Hiperparaqueratosis del epitelioescamoso exocervical


Un tumor malignoes la manifestación morfológicafinal de lasalteraciones progresivas delgenoma celulardebidas a la activación deun oncogén y la desregulacióndel ciclo celular.


Siglo XXAquì se inicia la gran etapa delabordaje formal y operativo delos procesos mutacionales iniciados en elgenoma celular y generadores de las formasinvasoras del cáncer de cuello de úteroBIOLOGIA MOLECUAR


Cromosomas en el CáncerCariotipo humano23 pares(un par materno y otro paterno)46 cromosomas en totaln: número haploide = 232 n: número diploide• Euploidia: número de cromosomas = 2 n• Aneuploidia: número de cromosomas no-múltiplo de n• Poliploidía : número de cromosomas múltiplo de n


HPV• DisplasiaAlteración de la ploidìa ymitosis anormales• CIN / SILTratamiento y pronóstico:el mismo


Los agentes oncogénicosson factores necesariospero no suficientes parainducir la aparición de uncáncer.


Interacción CarcinogénicaHPV–HuespedSemilla Suelo NutrientesHPV Z T CigarrilloGenotipo EstrógenosFenotipo DESInmunidad MicrofloraInmunosupresión


LA NUEVA EPIDEMIOLOGÍA EVIDENCIAS1976 Vinculación del condiloma plano (HPV) con las lesionesprecancerosas del TGI Meisels, Fortin Purola y Savia1983 Presencia regular de HPVDNA en Ca. TGI y pene.Durst- Boshart et al.1984 Presencia de HPVDNA 18 en Células HELABoshart et al.1985 HPVDNA episomal en lesiones precursorase integrado en las invasoras. Durst et al.1985 Trascripción del HPVDNA en las células carcinomatosas del cérvix.Schwart et al1995 HPVDNA 16/18 : carcinogénicos seguros (IARC- WHO)2004 Además del 16/18… :31 33 35 39 49 512005 52 56 58 (IARC)


HPVCaracterísticasVirus de transmisión por contacto intimoVirus DNA doble cadena desnudoGenoma circular de 8 kilobasesInfecta epitelios>100 tipos conocidos36 tipos anogenitales15 subtipos asociados a Ca de cervix


Cápside con 72 capsómerosCapsómeroPentavalenteCapsómeroHexavalenteBaker TS et al. Biophysics Journal. 1991, 60: 1445-56.


Genoma del HPVE1E5L2E7E2L1E6E4RE0 1 2 3 4 5 6 7 88 Kilobases


Genoma del HPVE1E5L2E7E2L1E6E4RE0 1 2 3 4 5 6 7 8KilobasesE6E7Transformación celular oncogénica


Genoma del HPVE1E5L2E7E2L1E6E4RE0 1 2 3 4 5 6 7 8KilobasesE1E2Mantenimiento del plásmidoRegulación de la replicación


Genoma del HPVE1E5L2E7E2L1E6E4RE0 1 2 3 4 5 6 7 8KilobasesE4E5Proteína más abundante del HPVDesplaza y rompe filamentos Intermedios (koilocito)Posible función transformadora


NMicro filamC


Genoma del HPVE1E5L2E7E2L1E6E4RE0 1 2 3 4 5 6 7 8KilobasesL1L2Cápside


Genoma del HPVE1E5L2E7E2L1E6E4RE0 1 2 3 4 5 6 7 8KilobasesRE Elementos respondedores (Responsive Elements) a:Estrógenos, TGF beta, Retinoides, CorticoidesFactores del huésped reguladores de la replicación


Condiciones para la infección con HPV• Contacto intimo de piel y/o mucosas• Solución de continuidad tisular ( microlesión)• Unión del HPV a un receptor de membrana(integrina, glicoproteína de los desmosomas)• Ingreso del HPV célula• Perturbación del complejo caderina catenina,• Compromiso de la adhesividad y polaridad celular• Ingreso al compartimento nuclear


Integrina, Receptor del HPVHPV penetra pormicrotraumaDesmosomaHPVIntegrinasMembrana BasalEvander et al. J. Virology. 1997, 71:2449


Cadherina y CateninasCadherinaα CateninaActinaβ CateninaNEJM.. 1996, 334: 1526-30.


Complejo Cadherina–CateninasFunciones Unión intercelular Polaridad celular Anclaje Tensión intracelular Polaridad nuclearUnión Ca ++dependienteMembrana BasalJones et al. Genes and Development. 1997, 11: 2101-11.NEJM.. 1996, 334: 1526-30.


HPV16, 18LG SILHG SILMicrotrauma6, 11CondilomaInaparenteCondilomaKoilocítico


Ciclinas Proteínas que inician mitosis Actúan fosforilando otras proteínas Se acumulan progresivamente Luego se destruyen por Ubiquitinas


Proteínas Reguladorasde la célula huéspedp53pRBrepara el DNAinduce apoptosisdefosforila proteínasdetiene el ciclo celular


Ciclo CelularMG 0G 2G 1InterfaseS


HPVFactores de Desarrollo TumoralInfecciónHuéspedExternostipo y subtipo viralsitio anatómicoextensióninmunidadhormonasepitelioedadgenéticatraumaesteroidestabacoinfecciones


HPVProteína E6Proteína E7Inactiva p53Inactiva pRBBloqueaapoptosisCélularProtein-kinasapermanece activaAcumulamutacionesInduce fase Sdel ciclo celular


Carcinoma in situ, CIN III o HGSILAnderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.


Carcinoma In Situ a InvasorEventos estructuralesEventosEfectosCadherina disminuída o alteradaActina alteradaCateninas alteradasPérdida de unión intercelularAlteraciòn del a fenotipoDesdiferenciaciónInvasiónNEJM.. 1994, 330:1580-88


Interleukina 10Origen: monocitos y células tumorales Facilitadora del desarrollo tumoralInhibe linfocitos T helpers Suprime la presentación de antígenos


Pacientes con CINMarcado incremento de IL 10Clerici M et al. Journal of the National Cancer Institute. 1997, 87:3.


CONCLUSIONES I• HPV: virus de doble cadena, éter y termoresistente• Transmisión sexual ppalmente.• Genoma pequeño 8.000 pb• Codifica dos tipos de proteínas E y L• Las proteinas E6 y E7 son depresoras de losreguladores de la proliferación celular• Hiperplasia epitelial, mutaciones, atipias


CONCLUSIONES II• Perturbación del programa de diferenciación ymaduración terminal (desacople)• Disqueratosis, paraqueratosis, célulassuperficiales con núcleos activos• Los tipos 16/18 pueden generar lesionesInvasoras.


CONCLUSIONES III• El HPV y su persistencia en eltejido es un factor necesario perono suficiente para la iniciación dela carcinogénesis. Es necesario elconcurso de co-factores, muchosde ellos aún desconocidos.


MUCHASGRACIAS


HPV VACUNAS PREVENTIVAS HPV• Vacunas disponibles: Gardasil (Merck) cuadrivalente6/11 16/18 y Cervarix (Glaxo) bivalente 16/18.• Acción preventiva sobre: Infección por HPV, verrugasgenitales, neoplasia anogenital.• Objetivo: reducir la incidencia de neoplasiasanogenitales.• No contiene virus vivos ni ADN viral, sino VLP(L1 L2de la cápside)• VLP generadas por biotecnología en hongos(saccharomyces c.) baculovirus, cel. de insectos• Fuerte acción inmunogènicaCA Cancer J. Clin. 2007; 57: 7,28


FUNDAMENTOS DE LA VACUNA del HPV• L1 l2: Interactúan con r-membrana, de células epitelialespermitiendo el ingreso viral en la cel. huésped y sus alteracionescitopatològicas e histológicas• Objetivo de la vacuna: Neutralizar esas proteínas infectivasL1y L2 con Anticuerpos• VLP son sistemas protèicos biotecnològicos experimentales apartir de L1 o L2 (càpside) sin ADN viral.• Generan anticuerpos neutralizantes” tipo especifico “• Protección cruzada dèbil y limitada• Estimulan proliferación de linfocitos T y T citoxico sobre E6 –E7 del HPV


HPV: VACUNACION Preventiva- EFICACIA• Seguimiento entre 44 y 53 meses, 93 al 100% deeficacia preventiva sobre HPV tipo persistentes, enpacientes entre 15 y 26 años que completaron lastres dosis, Pap inicial negativo y ningún viruscarcinogènico detectable al inicio del trial.• Para niñas mas jóvenes y varones no hay a la fecha,datos seguros sobre eficacia de la vacuna.www.fda.gov/cber/products/hpvmer


ACIP Advisory Comittee on Immunization PracticesGuidelines• La vacuna preventiva para HPV deberìa aplicarse a:• Niñas entre 11 y 13 años, pudiendo comenzarsetambién a los 9 años.• Mujeres entre 13 años y 26 años sin vacunar o que nohayan cumplido todo el plan de vacunación• Los controles de Pap deben continuar en todas laspacientes aunque hayan recibido la vacuna.• Dosis Total 3: inicial- 3 y 6 meses Intramuscular(deltoide)• Costo aprox. 340 dòlaresACIP Guidelines. Medscape jan. 9th 2007


HPV VACUNA LIMITACIONES• Protege solamente contra los HPV 16/18• No actúa sobre infecciones preexistentes con HPV• Debe aplicarse a edades muy tempranas• Conflictos éticos morales• Se desconoce la duración del efecto protector• Alto costo de la vacuna sobretodo en clases carenciadas• Falta de políticas de salud para costearla donde es mas necesaria• Dificultad en administrar las tres dosis, ( migración, etc.)• Prioridades sanitarias en países subdesarrollados hacen postergarsu aplicación.• Resultados reales a muy largo plazo, décadas.CA Cancer J. Clin. 2007; 57: 7,28 NEJM 2007; 356 : 1990,95

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