Sistemas de liberación modificada de aplicación sobre la piel

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Sistemas de liberación modificada de aplicación sobre la piel

Sistemas transdermales• La absorción percutánea de fármacos, entrañala transferencia de una droga desde la superficiede la piel al estrato córneo y su posteriordifusión por el estrato córneo a la epidermis,dermis y posterior micro circulación.• La piel se comporta como una barrera pasivaque se opone a la difusión de las moléculas.Además en la mayoría de los casos, se cumplela Ley de FICK:dQdt=−D.S.dCdx


Permeabilidad• Los experimentos de permeabilidad revelan queel estrato córneo hidratado tiene afinidad por loscompuestos lipofílicos e hidrofílicos. El efecto dela variación regional de la piel puede serimportante se sugiere que el orden de difusiónde moléculas simples a través de la piel es:plantar, palmar, dorso de manos, escrotal, posauricular, axilar, cuero cabelludo, brazos,piernas y tronco.• Los electrolitos en solución penetran mal por lapiel


Ventajas:• Evita riesgos e inconvenientes de laadministración i.v.• Aumenta la BD y eficacia de p.a. quesufren efecto de primer paso por v.o.• Mantiene niveles plasmáticos constantesen forma prolongada.• Cómodo para el paciente.• Se puede interrumpir la administraciónfácilmente retirando el sistema.


FA7• Son formas farmacéuticas que, cuando seaplican sobre la piel sana, liberan el p.a. en lacirculación sistémica a través de la piel.• Los sistemas comprenden generalmente unacubierta exterior (barrera), un reservorio para elpa., que puede tener una membrana de controlde velocidad, un adhesivo de contacto aplicadoa algún o todas las partes del sistema, lainferfase sistema/piel y un envoltorio protectorque se quita antes de aplicar el sistema.


FA7• Los sistemas de liberación modificadaestán diseñados para liberar el p.a. a unavelocidad constante, para lograr unaconcentración sanguínea constante yapropiada que se mantenga hasta que elsistema sea retirado. En ese momento, laconcentración sanguínea desciende avelocidad compatible con lafarmacocinética del p.a.


Principios activos• Nitroglicerina (angina de pecho)• Clonidina (antihipertensivo)• Nicotina (tratamiento para dejar de fumar)• Escopolamina (transtornos de viaje)• Fentanilo (mal de Parkinson)• Estradiol (terapia de reemplazo)• Progesterona (anticoncepción)• Diclofenac (antiinflamatorio)


Aplicación• Drogas con buena penetración cutánea,• que no irriten o sensibilicen la piel,• preferentemente moléculas lipofílicas pequeñas,• cuando se requieren tratamientos prolongados• Cuando se requieren niveles plasmáticos bajosque se mantengan largos períodos de tiempo• Drogas con amplio índice terapéutico• Drogas con vida media corta


Promotores de absorción• Sustancias que, actuando principalmentesobre la matriz lipídica de la capa córnea,facilitan la permeabilidad. Sirven depromotores alcoholes, aminoácidos,ácidos grasos y otras sustancias.


Control de liberación• Se emplean membranas microporosas para controlar elsuministro, las que están constituidas por películas depocos mm de espesor, cuyos poros miden desde variosmicrones hasta unos pocos A.• Los materiales utilizados para hacer estas membranas son:– Celulosa regenerada,– nitrato de acetato de celulosa,– triacetato de celulosa,– polipropileno,– policarbonato– polietetrafluoruroetileno• Las propiedades barreras de éstas películas dependen delmétodo de preparación del medio con el cual se llenan losporos, del diámetro de los poros, de la porosidad y detortuosidad.


Otros componentes• Adhesivos sensibles a la presión:– Derivados de acrilatos– Derivados de siliconas– A base de gomas• Membrana de respaldo:– Etilenvinilacetato– Propileno– Cloruro de polivinilo


Estraderm (Ciba)• 25, 50 y 100 mcg/día de estradiol durante3-4 días como reemplazo hormonaldurante la menopausia. Se siguen 3semanas de tratamiento y una dedescanso.


Trial-Sat (Beta)• El parche libera una dosis de 0,05 mg diarios, se dejan 7días libres de tratamiento cada 3 semanas. Tiene unacinética de orden cero. Se requieren 200 veces menosdroga que por vía oral por evitar el efecto de primer pasohepático. Terapia de reemplazo hormonal enpostmenopausia• Lugar de aplicación: debe adherirse a una zona cutáneaseca, sana, limpia, lejos de las mamas y de los genitales,preferentemente en la pared anterior del abdomen,glúteos, muslos o brazos.• Trial Sat de 25-50-100 mg (recambio cada 3-4 días)• Trial Sat LA 25-50-100 mg (recambio semanal)PoliestirenoLámina de sosténCubierta protectora (poliester siliconado)Se retira antes de aplicarAdhesivo acrílico (reservoriode estradiol)


Trial-Sat (Beta)• Grosor: 0,24 mm y área: 15 cm 2 .• Matriz autoadhesiva: polímero acrílicomezclado con un éster sintético de resinaque mejora la adhesión a la piel. Parapromover la permeabilidad del estradiol através de la piel se agregó propilenglicolcomo cosolvente junto con ácido oléico.Esta mezcla disminuye las propiedades debarrera del estrato córneo.


Lindisc 50 (Schering)• Estradiol 3,9 mg (recambio semanal)• Se aplica sobre la piel de la parte inferiordel tronco sobre un área de la piel limpia yseca. No aplicar sobre los senos, los sitiosde aplicación deben rotarse (o alternarse).La piel debe estar intacta, no irritada ylibre de aceites.


Nicotinell• Nicotina para tratamientos de reemplazo paradejar de fumar. Duran 16 hs: se colocan allevantarse y se retiran al acostarse para evitarposibles efectos indeseables nocturnos de lanicotina (insomnio, taquicardia). Existe tambiénun parche de 24 hs. Los tratamientos seprolongan 3 o más meses. Se presentan en 3concentraciones: discos de 10, 20 y 30 cm 2 queliberan aproximadamente 0,7 mg/cm 2 /día.Depósito de nicotinaLámina perforadaProtección desechable


Catapres (Boehringer)• P.a.: clonidina• Uso: antihipertensivo.


• P.a.: fentanilo• Uso: analgésicoDurogesic


Parche iontoforético• Reservorio acuoso de droga: gelbiocompatible o almohadilla absorbente.• Reservorio de retorno que completa elcircuito: preparado salino• Control electrónico programable dedosificación.


Parche iontoforéticoDepósito deBatería/microcomputadoradrogaDepósito salino deretorno


Iontoforesis


Macroflux ®Microproyecciones de titanio fijadas a un respaldo deadhesivo polimérico. Área: 8-10 cm 2 , 300microproyecciones/cm 2 de < 200 µm. Lasmicroproyecciones penetran la barrera epidérmicacreando canales artificiales y la droga es absorbida con lamisma cinética que una inyección sc. Los canales secierran rápidamente luego de retirado el dispositivo y elsistema es bien tolerado por la piel.


Controlled Heat-Assisted DrugDelivery (CHADD)CHADD genera calor por exposición al aire. Contiene una mezcla de polvos notóxicos que producen un suave calor por exposición al aire, el que se mantienepor un período de tiempo predeterminado (20 minutos a 12 horas). Puede serincorporado dentro de la conformación de un parche con droga o colocarseencima de un parche transdermal.


Liposomas• Son estructuras vesiculares constituidas por una o másbicapas lipídicas concéntricas que encierran igualnúmero de compartimentos acuosos.• Estas bicapas lipídicas están formadas,fundamentalmente por fosfolípidos y colesterol y seorganizan de forma similar a las membranas celulares.Los principios activos que se incorporan a estasestructuras presentan diferente localización en funciónde su solubilidad, de modo que los principio activoslipofílicos se asocian a las bicapas lipídicas queconstituyen la pared del liposomas, mientras que loshidrofílicos lo hacen en los compartimentos acuosos.


ClasificaciónSe pueden distinguir varios tipos de liposomasatendiendo sobre todo a u tamaño y al número debicapas de fosfolípidos que forman la pared:- Liposomas multilaminares (MLV). Formados porvarias láminas o bicapas y varios compartimentosacuosos concéntricos. Presentan un tamaño mayor,comprendido entre 0,5 y 5 micrones.- Liposomas unilaminares (UV): formados por unaúnica lámina o bicapa y un solo compartimento acuosocentral. Dentro de ellos hay que diferenciar dos subtipos:– Liposomas unilaminares pequeños (SUV): tienen un tamañocomprendido entre 25 y 200 micrones– Liposomas unilaminares grandes (LUV): tienen un tamañocomprendido entre 20 nm y 1 micrón.


• Con el fin de corregir defectos se emplean lípidosanfifílicos sintéticos saturados que permiten controlarlos fenómenos de oxidación y fluidez de las membranas.Estos lípidos de carácter no iónico han servido paraelaborar un tipo especial de liposomas, denominadosniosomas y tienen elementos estructurales definidos queson:• Parte lipofílica: compuesta por una o dos cadenaslineales, una cadena ramificada o bien un esqueletoesteroide.• Grupo funcional intermedio con función éter o éster• Parte polar (cabeza) constituida por una cadena deóxido de etileno, de glicerol o de azúcares.


• Las sustancias Tensioactivas deben usarse conprecaución, así como las sustancias liposolublesy proteínas que también pueden producir unainteracción con la membrana liposomal conefectos indeseados. El agente conservadorutilizado en la formulación debe ser escogidocon cuidado para no interferir con los liposomaso penetrar en su interior.• Los fosfolípdios utilizados en la preparación deliposomas deben conservarse en disolventesorgánicos a – 20 ° C y en atmósfera denitrógeno.


Procedimientos de elaboración• Se utilizan gran variedad de lípidos anfifílicos, que pueden clasificarse como :– NATURALES: Fosfolípidos (liposomas), Esfingolípidos (esfingosomas)– SINTETICOS: Jabones ácidos de larga cadena insaturada (ufosomas),Productos anfifílicos no iónicos (niosomas)• Fosfolípidos naturales: los más utilizados son las fosfatidilcolinas (lecitinas),extraídas de la yema de huevo o de la soja. La elección entre lecitina de soja o dehuevo debería basarse sobre:– Capacidad de encapsulación: para determinados p.a., es mayor con la PC dehuevo.– Contenido en ácido linoleico: de especial trascendencia en la cosmética por supapel en los procesos de hidratación –deshidratación cutánea. La PC de sojaposee mayor proporción.• Acompañando a los fosfolípidos en la formación de los liposomas pueden iradicionando colesterol (esterol presente en las membranas celulares) permitemodificar la organización molecular de las láminas lipídicas. Su presencia controla lafluidez de la membrana y modular la capacidad de encapsulación y la estabilidadfísica de las vesículas.• La presencia de lípidos iónicos contribuye a dotar a las vesículas de caga positiva(estearilamina) neutra o negativa (ac. fosfatídico, fosfatidilserina). La carga puededesempeñar un papel importante en los fenómenos de adsorción y de endocitosiscelular, así como en la capacidad de encapsulación del componente acuoso entre lasbicapas que se separan como consecuencia de la repulsión entre los grupos polarescargados con el mismo signo.


• El procedimiento más simple consiste en:– Disolver todas las sustancias que constituirán la estructura delliposoma en un disolvente orgánico (cloroformo)– Evaporar, a presión reducida en un evaporador rotativo, demanera de lograr la formación de una película fina sobre lasparedes del balón de evaporación– Hidratar la película de fosfolípidos con una solución acuosa,generalmente tamponada, una vez eliminado la totalidad deldisolvente, proceso que de manera espontánea origina laformación de las vesículas, la cual puede facilitarse poragitación continua.• Se obtienen liposomas tipo MULTILAMINARES. Lasonicación o la filtración a través de filtros de membranade estas suspensiones de liposomas conduce a laformación de liposomas unilaminares de tamañopequeño y homogéneo.


Obtención de LIPSOMAS SUV• Técnica de irradiación con ultrasonido: consiste en someter lasuspensión de MLV a la acción de los ultrasonidos. Se utilizan frecuenciasde 20 KHZ• Método de inyección en metanol: para preparar vesículas de tamañopequeño. Se disuelven los fosfolípidos y los otros constituyentes de lapared del liposoma en un disolvente orgánico, procediendo a inyectar encondiciones adecuadas de temperatura un volumen de solución. Resultanteen un medio acuoso mayoritario. La ausencia total de ultrasonidos asícomo la de agentes tensioactivos constituyen las ventajas primordiales deeste método.• Método de Deamer y Bangam: consiste en inyectar lentamente unasolución etérea del fosfolípido en otra acuosa del principio activo porencapsular a una temperatura comprendida entre 55 y 64 °C. El éter seevapora en contacto con la fase acuosa y de lugar a una poblaciónheterogénea de LUV• Fusión inducida por calcio: permite elaborar liposomas unilaminares apartir de fosfolípidos de carácter ácido asociados o no con colesterol, hastauna concentración límite equimolecular. Se basa en la adición de unasolución acuosa de calcio (inductor de la fusión) a una suspensión devesículas unilaminares de pequeñas dimensiones, con formación degrandes estructuras cilíndricas multilaminares en disposición espiralada.


Aplicaciones terapéuticas• El tipo de aplicación que cuenta con mejores perspectivas es eltratamiento de procesos patológicos asociados a las células delsistema reticuloendotelial o a los órganos donde éstas se acumulanmayoritariamente. Para lograr este destino se han propuestodiferentes alternativas:• Asociar a la superficie de los liposomas, anticuerpos monoclonalescapaces de dirigirlos hacia receptores antigénicos específicoslocalizados en la superficie de determinadas células,• Usar determinados carbohidratos, como las glucoproteínas o loscomponentes glucolipídicos de la superficie celular, de los que sesabe que desempeñan un papel esencial en el proceso dereconocimiento célula-célula, así como en la posterior interacción yadhesión.


Aplicaciones terapéuticas• Terapia antiinfecciosa (atb.betalactámicos, cloranfenicol)• Tratamiento de tumores• Terapia enzimática• Desintoxicaicón por metales• Diagnóstico• Administración tópica (hidrocortisona, econozaol,minoxidilo)• Administración selectiva (targeting)• Administración de vacunas y coadyuvantes de lainmunidad• Ingienería genética• Coadyuvante para absorción oral (insulina, heparina)


Aplicaciones cosméticas• La afinidad específica de los liposomas por la capa córnea esfavorecida por la similitud de su estructura con los espaciosintercelulares de los corneocitos. Estudios de criofractura, despuésde la aplicación de liposomas sobre la piel deslipidada, han puestoen evidencia la reestructuración de las láminas lipídicasintercelulares, observándose cómo la estructura celular neoformadaes análoga a la que presenta la piel que evita la deshidratación.• Se han utilizado con éxito para vehiculizar sustancia hidratantes(agua,pirrolidincarboxilato sódico, factor hidratante natural de laepidermis) y sustancias formadoras de la arquitectura de la dermis(hidrolizado de colágeno, elastina, precursores deglucosaminoglicanos)• Objetivos del uso de liposomas en cosmética:– Son vehículos transportadores de activos cosméticos– Ejercen per se, una acción emoliente, lubrificante e hidrodispersiva,– Disminuyen la rigidez de los corneocitos,– Facilitan la penetración de los activos incorporados,– Impiden asimismo la deshidratación, pues dado su carácter lipídico,ejercen un efecto oclusivo, y por formar parte de los lípidos cementalesde las células córneas refuerzan la barrera defensiva cutánea.

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