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REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA, VOLUMEN 35, No. 2 DE 2006POLIMERIZACIÓN DE ÁCIDO (DL) LÁCTICO MEDIANTEPOLICONDENSACIÓN POR FUSIÓN DIRECTA. ESTUDIO CINÉTICODE LA ETAPA DE OLIGOMERIZACIÓNPOLYMERIZATION OF DL LACTIC ACID BY DIRECT MELTPOLYCONDENSATION. KINETICS STUDY OF OLIGOMERIZATION STAGEJorge E. Pinzón 1 , Jefferson H. Martínez 1 , Armando Espinosa 1 , Arturo Pérez 2 , Paulo C. Narváez 1Recibido: 30/01/06 – Aceptado: 15/11/06orgánica y bioquímicaRESUMENLa reacción de polimerización del ácidoláctico por el mecanismo de policondensaciónpor fusión directa es de gran importanciacuando se desean obtener polímerosde bajo peso molecular, principalmentepara aplicaciones médicas, debidoa la facilidad del proceso y el bajo costo.Un ejemplo de esto es la elaboración dedispositivos para la liberación controladade medicamentos. En este trabajo se estudiaronlas diferentes etapas que involucrala policondensación (oligomerización ypolimerización) para obtener PAL. Laetapa de oligomerización se estudió en unestrecho intervalo de temperatura,100-150 °C, donde el modelo cinéticoque describe la reacción es una ley de potenciasde orden tres con Ea y factorpreexponencial de 22,7 kcal/mol°K y3,28x10 -7 L 2 /mol 2 h respectivamente.Para la etapa de polimerización se estudiaronla influencia de la temperatura, elporcentaje de catalizador (SnCl 2 2H 2 O)y el tiempo de reacción tomando comovariable de respuesta la temperatura detransición vítrea.Palabras clave: PAL, oligomerización,polimerización, temperatura detransición vítrea.ABSTRACTThe polymerization reaction of d,1-lacticacid through polycondensation by directmelting is very important when low molecularweight polymers are desired, mainlyfor biomedical uses due to the easiness andlow cost of process. And example of this isthe manufacture of controlled delivery devicesfor drugs. In this work the steps involvedon the polycondensation (oligomerizationand polymerization) to obtainPLA were studied. The oligomerizationwas studied in a narrow range of temperatures100-150°C where the kinetics modelthat describes the reaction is a kinetic lawof powers of third order, with Ea and1 Departamento de Ingeniería Química, Universidad Nacional de Colombia, sede Bogotá, Bogotá, Colombiajepinzonri@unal.edu.co2 Departamento de Investigación y Desarrollo Chalver Laboratorios, Bogotá Colombia.125


REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA, VOLUMEN 35, No. 2 DE 2006preexponential factor at 298.15K being22,7 kcal/molK and 3.28x10 -7 L 2 /mol 2 hrespectively. For the polymerization stepwas studied the influence of temperature,the catalyst ratio (SnCL 2 .2H 2 O) and thetime of reaction at the glassy transitiontemperature.Key words: PLA, oligomerization, polymerization,glass transition temperature.INTRODUCCIÓNLa disposición de los materiales plásticosdespués del uso actualmente se convierteen un problema de tipo ambiental puestoque los polímeros convencionales no sedegradan en tiempos razonables, y muchosde ellos no se reciclan quedandocomo opción más probable la incineración,sin ser ésta la más adecuada ya quelos elevados calores de combustión de lospolímeros pueden ocasionar daños en losequipos (hornos), y la formación excesivade gases genera un impacto ambiental negativo,que se traduce en fenómenos talescomo el calentamiento global, la lluviaácida y, en algunos, casos toxicidad (1).Como consecuencia de los problemasambientales, la importancia de los polímerosbiodegradables y biocompatiblesestá continuamente en crecimiento, constituyéndoseen una alternativa frente a lospolímeros tradicionales obtenidos defuentes no renovables como son los hidrocarburos.El poli(ácido láctico) (PAL) es un biopolímeroque ha llegado a ser muy importanteen aplicaciones biomédicas comohilos de sutura quirúrgicos, reconstrucciónde tejidos y medicamentos de liberacióncontrolada (2). En esta última aplicaciónse requieren polímeros con bajos pesosmoleculares y estados amorfos, con elfin de una rápida degradación y absorciónpor el organismo.El PAL se produce principalmente apartir de la lactida por el proceso de aperturade anillo, debido a la posibilidad deun mejor control sobre el proceso y a quepermite obtener polímeros con propiedadesuniformes y pesos moleculares muydefinidos (3). Sin embargo, las múltiplesetapas del proceso y la complejidad de algunasde ellas hacen que el producto finalsea costoso. Por esta razón, cuando sebusca PAL de bajo peso molecular, elproceso de policondensación por fusiónresulta atractivo debido a su relativa facilidady aparente bajo costo (4, 5).En este trabajo se estudiaron los efectoscinéticos de la etapa de oligomerización ylas principales variables de la segunda etapade policondensación (tempe- ratura, relaciónde catalizador y tiempo de reacción),como parte de un desarrollo a escalaindustrial para la industria farmacéutica.MATERIALES Y MÉTODOSReactivosComo monómero se utilizó una mezclaracémica de ácido láctico (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). La pureza delácido láctico fue determinada por HPLC(Waters Corportation Milford, MA) empleandodetector de índice de refracción(IR), y como fase móvil agua eluida a 1mL/min, con columna KC 811 y precolumnaKC-G. El contenido de agua fuedeterminado por el método de Karl Fischercon un titulador automático MettlerToledo KF DL 18 (Mettler Toledo126


REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA, VOLUMEN 35, No. 2 DE 2006GmbH, Shwerzenbach, Switzerland). Lacomposición del ácido láctico fue: 64,0%de ácido láctico monómerico, 20,9% deanhídrido láctico (DP2) y 15,1% de agua.Como catalizador se utilizó cloruro de estañodihidratado (Carlo Erba Reagenti,Milán, Italia).Titulación de grupos ácidos finalesLa titulación de grupos ácidos carboxílicosfinales se realizó en un titulador automáticoMettler Toledo DL 53 (MettlerToledo GmbH, Schwerzenbach, Switzerland),usando un electrodo Mettler ToledoDG 111-SC (3 M KCl saturado conAgCl). Una cantidad conocida de oligómerose disolvió en 40 mL de solventeneutro (procedimiento ASTM D 1639-90) y se tituló usando una solución de 0,1N KOH en isopropanol (JT Baker, Phillipsburg,NJ). El grado de polimerizaciónse calculó con base en el valor ácidomedido y se corrigió por el contenido deagua de la muestra.Calorimetría diferencialde barrido (CDB)Las propiedades calorimétricas de los polímerosse determinaron en un DSC 2910TA Instruments (TA Instruments Co.,New Castle, DE), calibrado con unamuestra de Indio. Las mediciones se realizarona una velocidad de calentamientode 10 °C/min bajo atmósfera de nitrógenoy con una cantidad de muestra entre 4 y6 mg. Después de corroborar el carácteramorfo de los polímeros, se realizaron lasmediciones para determinar la temperaturade transición vítrea en un intervalo de–30 a 60 °C para el segundo periodo decalentamiento.DESARROLLO EXPERIMENTALOligomerizaciónComo parte de la investigación se desarrollóun equipo de reacción para estudiarlas etapas de oligomerización y polimerización.El equipo consiste de seis balonesde 50 mL conectados en serie, con agitaciónmagnética y conectados a un sistemade vacío por medio de llaves de paso. Elsistema de vacío se compone de una trampapara gases con condensador y balóncolector que va unido a una bomba de vacío.Además, cuenta con un baño termostatadocon controlador Shimaden SR1 capazde controlar la temperatura entre 1°C con respecto al set point.Inicialmente se deshidrataron 30 mL dela solución de D,L ácido láctico a tres temperaturasdistintas (100, 125 y 150 °C) bajocondiciones de vacío. La presión del sistemase redujo gradualmente de la siguientemanera: la primera hora se mantuvo en 5pulgadas Hg de vacío, luego se disminuyóen 5 pulgadas Hg de vacío cada hora hastallegar a la mínima presión de vacío correspondientea 22 pulgadas Hg de vacío 1 . Posteriormentela presión del sistema se mantuvoconstante hasta finalizar la reacción.La oligomerización se estudió por periodosde 12 horas, en donde cada 2 horas se tomóuna muestra para realizar el seguimiento dela reacción. Los ensayos se realizaron porduplicado.Producción de PDLLA porpolicondensación por fusiónLas polimerizaciones se realizaron en elequipo descrito anteriormente en las me-* Este trabajo se realizó en Bogotá D.C., Colombia endonde la presión atmosférica es en promedio 22,2 pulgadasHg.orgánica y bioquímica127


REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA, VOLUMEN 35, No. 2 DE 2006De acuerdo con Gupta y Kumar (6), lareacción de policondensación entre gruposalcohol y ácido puede asociarse conuna serie de reacciones de esterificaciónsucesivas (poliesterificación) y, por tanto,la cinética de esta reacción correspondea una reacción de esterificación convencional,en este caso en ausencia decatalizador. En teoría, las cinéticas de lasreacciones de esterificación autocatalíticasresultan ser expresiones del tipo deley de potencias de orden tres, en donde elgrupo ácido actúa como el propio promotorde la reacción.En las condiciones del proceso, lareacción de poliesterificación es irreversibleporque el agua se retira continuamentedel medio de reacción, con locual la reacción inversa no procede. Portanto, la expresión cinética es la siguiente:[ 2 ]dCOH− = kCOHdt2[ 2 ][ OH][1]en donde [CO 2 H] representa la concentraciónde grupos ácidos y [OH] la concentraciónde grupo alcohol. En el casodel ácido láctico, la molécula resulta serbifuncional y siempre cumple con el balanceestequiométrico que se requierepara los procesos de polimerización porcondensación. Con base en lo anterior laecuación [1] se simplifica en la ecuación:[ ]dC− = kC [ ]3 [2]dtdonde [C] es la concentración del grupo alcoholo el grupo ácido, y k es la constantede velocidad de reacción. La dependenciade k con la temperatura puede expresarsecon el modelo de Arrhenius:⎛ Ea ⎛⎞k = k ⎜− 1 1 ⎞−⎟298exp[3]⎜ R ⎜⎝T( K)K⎟⎟⎝29815 , ⎠⎠En la ecuación [3] Ea es la energía deactivación y k 298 es el factor preexponencialreferenciado a 25 °C. Para corroborarel modelo los datos obtenidos se ajustarona la expresión integrada de laecuación [2]:2C20⎛kt=⎜⎜⎝1( 1 − p)2⎞⎟ + constante [4]⎟⎠En la ecuación [4] [C] se reemplazópor C o (1-p) donde p corresponde al avancede la reacción. El término constante esigual a [1/(1-p o ) 2 ].Figura 3. Ajuste lineal de la cinética de tercerorden a los datos obtenidos. Condiciones: 100°C (), 125 °C (), 150 °C (o).A partir de la Figura 3 se obtuvieronlas constantes de velocidad de reacción alas temperaturas evaluadas. Estos valoresse presentan en la Tabla 1 y se emplearonpara determinar la dependencia de laconstante de velocidad de reacción con latemperatura.orgánica y bioquímica129


REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA, VOLUMEN 35, No. 2 DE 2006Tabla 1. Constantes de velocidad dereacciónT (ºC) K (L 2 /mol 2 h)100 0,000752125 0,004355150 0,028012La Figura 4 demuestra que el modelode Arrhenius describe adecuadamente ladependencia de la velocidad de reaccióncon la temperatura. La energía de activacióny el factor preexponencial referenciadoa 25 °C fueron 22,7 kcal gmol -1 K -1y 3,28x10 -7 L 2 mol -2 h -1 respectivamente.La siguiente etapa de reacción, la polimerizacióndel oligómero de ácido lácticose estudió a través del cambio en la temperaturade transición vítrea (Tg), como loplantearon Perego y Buchholz (7, 8), debidoa que Tg es característica de polímerosamorfos y aumenta conforme aumenta elpeso molecular para macromoléculas conbajos pesos moleculares.Este comportamiento se puede explicarcon la teoría de volumen libre para latemperatura de transición vítrea, en dondevolúmenes libres mayores pueden asociarsea macromoléculas con longitud decadena relativamente grande y, por consiguiente,tienen mayor Tg que una moléculade polímero de tamaño corto (9). Sinembargo, existe un punto en el cual incrementosen el peso molecular del polímerono tienen efecto significativo sobre ella.El seguimiento de la reacción de polimerizaciónen su segunda fase se muestraen las Figuras 5 a 8, en las cuales se comparanlas temperaturas y las concentracionesde catalizador.Para los ensayos en los cuales se mantuvola concentración de catalizadorconstante, Figuras 5 y 6, se observó quelas mayores temperaturas de transiciónvítrea se obtuvieron a 170 °C, lo cual erade esperarse ya que la velocidad de reacciónaumenta conforme aumenta la temperaturade acuerdo con la expresión deFigura 4. Dependencia de la velocidad de reacción con la temperatura. La línea sólida establece la expresiónde Arrhenius.130


REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA, VOLUMEN 35, No. 2 DE 2006orgánica y bioquímicaFigura 5. Seguimiento de la reacción de polimerización del ácido láctico con concentración de catalizador de0,53%. Las líneas representan el comportamiento de Tg: (·) 170 °C y (o) 150 °C.Arrhenius, ecuación [3]. En estas figurasse observó que se alcanza un máximo enTg y después el sistema fluctúa con granamplitud. Lo anterior puede correspondera la dinámica de la reacción que involucraríauna lenta estabilización, y la amplitudde la curva correspondería a unfenómeno de plastificación de los compuestosde bajo peso molecular sobre elpolímero.El efecto de la concentración de catalizadorsobre Tg resulta más difícil de caracterizar.Al parecer, el valor de Tg dependetanto de la temperatura como deltiempo de reacción. En la Figura 7 se presentael seguimiento de la reacción a 150ºC, se observa que los mejores resultadossobre Tg se lograron para un porcentajede catalizador de 0,86% en peso respectoal oligómero formado. Sin embargo, esteFigura 6. Seguimiento de la reacción de polimerización de ácido láctico con concentración de catalizador de0,86%. Las líneas representan el comportamiento de Tg: () 170 °C y () a 150 °C.131


REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA, VOLUMEN 35, No. 2 DE 2006Figura 7. Comparación de las temperaturas de transición vítrea para diferentes concentraciones de catalizadora 150 °C. Las líneas representan el comportamiento de Tg: () 0,86% y () 0,53% respecto al oligómeroformado.comportamiento no se mantuvo con el incrementoen la temperatura de reacción,como se observa en la Figura 8 en dondeprácticamente se obtuvieron las mismastemperaturas de transición vítrea perocon concentraciones de catalizador ytiempos de reacción diferentes. Éstas fueron:30,5 °C para 12 horas y 0,53% decatalizador, y 31,5 °C para 16 horas y0,86% de catalizador.En estudios anteriores Moon y Zhao(5, 6) encontraron que las mejores condicionesen las que se desarrolla la reacciónson cercanas a uno de los puntos evaluadosen este estudio, en donde se obtuvo unFigura 8. Comparación de las temperaturas de transición vítrea para diferentes concentraciones de catalizadora 170 °C. Las líneas representan el comportamiento de Tg: () 0,86% y () 0,53% respecto al oligómeroformado.132


REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA, VOLUMEN 35, No. 2 DE 2006máximo para Tg mostrado en la Figura 8.Aunque la investigación desarrollada porMoon y cols. (5) corresponde a la polimerizaciónde L-ácido láctico con cloruro deestaño activado con ácidos protónicos, enella se encontró que las condiciones óptimasson 0,4% de catalizador, 10-15 horasde reacción y 180 °C, semejantes a lasobtenidas por Zhao y cols. 0,5% de catalizador,10 horas y 170-180 °C. El comportameintobinodal con respecto a laconcentración de catalizador parece estarpor fuera del comportamiento planteadopor estos autores. Sin embargo, Witzke ycols. (3) encontraron que en la polimerizaciónpor apertura de anillo de la lactidacon octoato de estaño (II), pueden obtenerseconversiones y pesos molecularessemejantes con concentraciones de catalizadordiferentes en distintos tiempos dereacción. Así pues, en este tipo de reaccionesa menor concentración de catalizadormenor es el tiempo empleado en alcanzarla mayor conversión, lo queparece representar el mismo comportamientoobtenido en este trabajo, aunquedebe hacerse un estudio más completopara confirmar lo anterior, para la reacciónde policondensación.CONCLUSIONESEn este trabajo se realizó un estudio de lasdos etapas de la reacción de polimerizacióndel ácido láctico por el proceso de fusióndirecta (oligomerización y polimerización)en un estrecho intervalo detemperatura. Las mejores condicionespara la primera etapa fueron 150 °C y periodosde reacción entre 6 y 8 horas bajovacío. Por otro lado, se demostró que lareacción sigue una expresión cinética deltipo ley de potencias de orden tres con Ea22,7 kcal/mol °K y factor preexponencialde 3,28x10 -7 L 2 /mol 2 h.Para la segunda etapa de reacción seencontró que la reacción procede más rápidamentea mayor temperatura, ademásse observa una dependencia compleja entrela concentración de catalizador y eltiempo de reacción, encontrando que losmejores resultados se obtienen con 0,4%de catalizador, 12 horas de reacción y 170°C, al igual que para 0,86% de catalizador,16 horas de reacción y 170 °C.AGRADECIMIENTOSLos autores expresan su agradecimiento ala Universidad Nacional de Colombia; enespecial al doctor Jairo Ernesto Perillapor sus aportes y colaboración en el análisisinstrumental, y a Chalver LaboratoriosS.A. por la financiación brindada aesta investigación.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Terado, Y.; Suizu, H.; Takagi, M.;Ajioka, M.; Hiraoka, S.; Sakai, M.;Suzuki, H.; Shinagawa, R.; Ogawa,S.; Kotaki, Y. (Mitsui Chemicals,Inc). Process for producing aliphaticpoliéster excellent in stability. U.S.Patent. 6,528,617, 2003.2. Kim, S. Y.; Kanamori, T.; Noumi,Y.; Wang, P-C.; Shinbo, T. Preparationof porous poly(D,L-lactide)and poly(D,L-lactide-co-glycolide)membranes by a phase inversion processand investigation of their morphologicalchanges as cell culturescaffolds. J Appl Polym. Sci. 2004;92:2082-2092.orgánica y bioquímica133


REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA, VOLUMEN 35, No. 2 DE 20063. Witzke, D. R.; Narayan, R.; Kolstad,J. J. Reversible Kinetics andthermodynamics of the homopolymerizationof L-lactide with 2-ethylhexanoic acid tin(II) salt. Macromolecules1997; 30:7075-7085.4. Moon, S. I.; Lee, C. W.; Miyamoto,M.; Kimura, Y. Melt polycondensationof L-lactic acid with Sn(II) catalystsactivated by various protonsacids: A direct manufacturing route tohigh molecular weight poly(L-lacticacid). J Polym Sci: part A. 2000;38:1673-1679.5. Zhao Y.; Wang, Z.; Wang, J.; Mai,H.; Yan, B.; Yang, F. Direct synthesisof poly(D,L-lactic acid) by meltpolycondensation and its applicationsin drug delivery. J Appl PolymSci. 2004; 91:2143-2150.6. Gupta, S. K.; Kumar, A. Reactionenginnering of step growth polymerization.New York Plenum Press,1987.7. Perego, G.; Albizzati, E. (Himont incorporated).Process for the synthesisof lactic acid polymers in the solid stateand products thus obtained. U.S.Patent 5,359,027, 1994.8. Buchholz, B.; Entenmann, G.(Boehringer Ingelheim KG). Semisolidmixture of amorphous oligomersand crystalline polymers basedon lactic acid. U.S. Patent5,725,881, 1998.9. Vargas, S. Síntesis y caracterizaciónde polímeros biodegradables preparadosa base de ácido láctico. Tesisde grado. Universidad de los Andes,2002.134

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