Estudio de Biodisponibilidad Comparativa entre Topictal® y ... - Raffo

Estudio de Biodisponibilidad Comparativaentre Topictal ® y Topamac ® *ObjetivoCon el fin de demostrar la bioequivalencia entre Topictal ® y Topamac ® * se realizó un estudio de biodisponibilidadcomparativa entre ambos productos.La bioequivalencia se evaluó por comparación de las concentraciones plasmáticas de topiramato alcanzadasen 18 voluntarios sanos luego de la administración de dosis únicas de 100 mg. de topiramato, un comprimidode cada formulación.A partir de la curva de concentración sérica en función del tiempo, se calcularon los parámetros farmacocinéticos:área bajo la curva (AUC0-72, AUC0-infinito), concentración máxima (Cmax), tiempo a la concentraciónmáxima (Tmax) y tiempo de semivida plasmática (T1/2).Material y MétodoEl estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki por personal entrenado en lasNormas de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y el Comité de Armonización Internacional, y según las disposicionesde la ANMAT Nº5330/97 y 2124/05.El protocolo y el consentimiento informado fueron aprobados por la ANMAT Disposición Nº 1304/2005.El estudio fue llevado a cabo por el Dr. Rodolfo Rey y colaboradores en la Unidad de Investigación Clínica delHospital Universitario Austral, con la participación técnica del Laboratorio Central del Hospital UniversitarioAustral, para los análisis clínicos de selección y seguridad, y el Laboratorio de Neuroquímica Dr. N.A. Chamoles,para el dosaje de topiramato.Se trató de un estudio de dosis única de topiramato de diseño abierto, cruzado, pareado, balanceado, realizado endos secuencias, dos períodos, con un tiempo de lavado de por lo menos 14 días entre cada secuencia, en la queparticiparon 18 voluntarios sanos de sexo masculino, con un rango de edad de 21 a 45 años y un índice de masacorporal entre 19 y 29,9 kg/m2. Las tablas I y II reúnen los criterios de inclusión y exclusión, respectivamente.En cada período se extrajeron muestras de sangre para el dosaje de topiramato predosis (0hs), y luego de la dosisa 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48 y 72 horas.Las formulaciones de topiramato 100 mg, comprimidos, administradas fueron:Referencia (A): Topamac®*. Janssen-Cilag Farmacéutica, elaborado por Cilag AG, Suiza.Prueba (B): Topictal®, Laboratorios RAFFO S.A., elaborado en Argentina.Las secuencias de tratamiento 1 (A/B) y 2 (B/A) se asignaron en forma aleatoria.Ambas formulaciones fueron administradas oralmente de igual forma bajo supervisión directa del investigadorclínico. Los voluntarios permanecieron internados durante 24 hs a partir de la administración, y concurrieron alcentro de estudio para las extracciones de las 48 y 72 horas. Los mismos fueron monitoreados a lo largo del estudio.Se registraron los eventos adversos (intensidad, duración y relación con la droga en estudio) durante los períodosde internación, lavado y en la visita de seguridad.Las muestras de sangre recolectadas (un total de 504) para la determinación de la concentración de topiramatosegún los tiempos descritos (de 0 a 72 hs) fueron procesadas y cuantificadas por cromatografía líquidacon espectrometría de masa en tandem (LC-MS/MS) por método de estándar interno en un equipoMicromass Quattro Ultima acoplado a una estación de cromatografía líquida de alta resolución HPLC 2795 Waters,columna Waters Symmetry C18.El bioanálisis fue llevado a cabo en forma ciega respecto a la secuencia de las formulaciones, y al entregarlas planillas de los dosajes se codificó el ciego para el análisis estadístico.*Topamac es marca registrada de Johnson & Johnson1

Estudio de Biodisponibilidad Comparativa entre Topictal ® y Topamac ® *Material y Método(cont.) ResultadosTABLA ICriterios de InclusiónTABLA IICriterios de ExclusiónEl análisis de bioequivalencia se basó en los parámetros farmacocinéticos derivados de las concentracionesde topiramato plasmáticas en función del tiempo para cada voluntario y formulación. Para el procesamientode los mismos se utilizó el programa WinNonLin versión 4.1.Entre los parámetros de bioequivalencia calculados, los primarios fueron AUC0-72, AUC0-infinitoy Cmax de topiramato. (Tabla III)TABLA IIIParámetrosfarmacocinéticosestimadosResultadosTABLA IV1- Consentimiento informado firmado.Resumen de eventos adversos2- Voluntarios sanos de acuerdo al examen clínico y las pruebas complementarias.3- Sexo: masculino.4- Edad: 21 a 45 años.5- Índice de masa corporal entre 19 y 29,9 kg/m 21- Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los dos últimos años.2- Fumadores.3- Ingestión de otros fármacos en las dos semanas previas al ensayo.4- Antecedentes de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales, hematológicas,metabólicas, vesiculares, psiquiátricas u otras, que el investigador principal considereinadecuadas para su participación en el estudio.5- Electrocardiograma y/o radiografía de tórax anormal.6- Creatinina sérica mayor que 1,3 mg/dl.7- Antecedentes de glaucoma.8- Antecedentes de litiasis renal.9- Hipersensibilidad conocida al topiramato o a alguno de los excipientesde las formulaciones.10- Haber donado sangre dentro de los 60 días previos al estudio.11- Haber participado en otro estudio dentro de los seis meses previos al estudio.12- Prueba positiva para HIV (anti-HIV, ELISA), hepatitis A (Ig M), B(HbsAg) o C(anti-HCV), sífilis (VDRL) y/o Chagas (ELISA).13- Dosaje positivo de drogas de abuso y/o alcohol en orina.14- Resultados de laboratorio y/o examen clínico con anormalidades clínicamentesignificativas.15- Voluntarios que deban iniciar un tratamiento médico o farmacológico programadoajeno a este protocolo.1- Tiempo de la máxima concentración plasmática (Tmax).2- Concentración plasmática máxima (Cmax).3- Área bajo la curva de concentración/tiempo de la hora 0 a la 72 (AUC 0-72 ).4- Área bajo la curva de concentración/tiempo de la hora 0 al infinito (AUC 0-infinito ).5- Constante de velocidad de eliminación (Ke).6- Tiempo de semivida de eliminación de la droga (T 1/2 ).7- Volumen de distribución por factor de biodisponibilidad (VxF).8- Clearance por factor de biodisponibilidad (ClxF).Dieciocho voluntarios sanos completaron ambos períodos. Los resultados de la anamnesis, el examen físico,los análisis de laboratorio y el ECG previos a la inclusión se encontraban dentro de límites normales,sin hallazgos clínicamente significativos.No se observaron eventos adversos serios durante el estudio, y los análisis de laboratorio de seguridad al finalde cada período no registraron valores anormales clínicamente significativos. Se registraron sólo 8 eventosadversos de carácter leve, 3 de los cuales no estaban relacionados con topiramato y otros 3 se relacionaroncon las extracciones. (Tabla IV)Figura 1Figura 2Evento Frecuencia IntensidadParestesiasMareoHematomasDermatitisSíndrome GripalTraumatismo arco superciliarContusión brazo3121111LeveLeveLeveLeveLeveLeveLeveRelación con topiramatoTopamac(R) o Topictal(P)2R / 1P1RRelacionado a las extraccionesRelacionado a las extraccionesNo relacionadoNo relacionadoNo relacionadoMediante el análisis no compartamental se calcularon los parámetros farmacocinéticos para cada voluntario de cadatratamiento. Se trazaron los gráficos de la media de topiramato plasmática en función del tiempo sin (Figura 1)y con transformación logarítmica (Figura 2).Topiramato plasmático (ng/mL)Topiramato plasmático (ng/mL)1.61.41.21.00.80.60.40.20.010.0001.0000.1000.01000.0010Concentración media de topiramato en función del tiempoTopamac (A) vs Topictal (B)9 18 27 36 45 54 63 72Tiempo (hrs.)Ln Concentración media de topiramato en función del tiempoTopamac (A) vs Topictal (B)9 18 27 36 45 54 63 72Tiempo (hrs.)Para la Cmax con transformación logarítmica, la relación de los productos mtopictal/mtopamac fue 101,88(Intervalo de Confianza del 90%, con un nivel de significación del 5%) y está dentro del intervalo 91,85-103,01.La hipótesis nula (H0) que plantea que las formulaciones no son bioequivalentes es rechazada por el testde Schuirmann para dos colas.Con respecto a los parámetros del área bajo la curva (AUC0-72, AUC0-infinito), los Intervalos de Confianza seencuentran dentro de la región de bioequivalencia establecida.23

Estudio de Biodisponibilidad Comparativa entre Topictal ® y Topamac ® *ConclusiónLos resultados del presente estudio demuestran que las formulacionesde Topamac ® , elaborado por Janssen-Cilag, y Topictal ® , elaboradopor Laboratorios RAFFO S.A., se encuentran dentro del Intervalode Confianza de Bioequivalencia.Biodisponibilidad ComprobadaLos resultados de este estudio permiten afirmar que el cuerpo médico cuenta con una formulación de topiramato(Topictal ® ) que tiene biodisponibilidad comparativa claramente demostrada respecto al topiramato original.Estos datos son extremadamente importantes debido a la seguridad que brinda a la hora de prescribirTopictal ® , y además porque una droga tan particular y de tanta importancia clínica como el topiramato,ha sido cuidadosamente seleccionada para ejemplificar y demostrar la calidad y la seriedadde todos nuestros productos.Es un orgullo para RAFFO poder brindarle a la comunidad médica un material de estas características,fortaleciendo la confianza con médicos y pacientes."Calidad de vida al alcance de todos"Para mayor información comunicarse al Tel. (011) 4509-7100 - www.raffo.com.ar