Hipótesis endocannabinoide de la recompensa de las drogas

Cannabinoids 2007;2(3):22-27 [Versión española]Articulo originalHipótesis endocannabinoide de la recompensa delas drogasEmmanuel S. OnaiviDepartamento de Biología, Universidad William Paterson, 300 Pompton Road, Wayne, NJ, 07470, EE.UU.ResumenLa hipótesis de la dopamina como justificante del fenómeno de la recompensa de las drogas siguesiendo un difícil campo de investigación y quizás un importante problema y obstáculo para el progresoen el esclarecimiento de la biología de la adicción. El tratamiento farmacológico de la dependenciaa las drogas ha sido decepcionante y son necesarias nuevas dianas e hipótesis terapéuticas.Se postula una teoría endocannabinoide de recompensa a las drogas dado que se está acumulandoevidencia que indica un probable papel central del sistema de control fisiológico endocannabinoide(SCFE) en la regulación de los efectos de recompensa de las sustancias de abuso. Losendocannabinoides intervienen en la señalización retrógrada en los tejidos neuronales y suprimenla liberación de neurotransmisores clásicos. Esta acción moduladora, de gran importancia en latransmisión sináptica, tiene implicaciones e interacciones funcionales significativas en los efectosde las sustancias de abuso. Los cannabinoides y los endocannabinoides parecen estar implicadosen la adicción a los efectos de recompensa de las sustancias adictivas, incluyendo la nicotina, losnarcóticos, el alcohol, la cocaína y las benzodiacepinas. Así, el SCFE puede ser un importante mecanismoregulador natural de la recompensa y diana terapéutica para el tratamiento de problemasadictivos.Palabras claves: Marihuana, endocannabinoides, receptores CB1, CB2, dopamina, dependencia alas drogas, recompensaEste artículo puede ser descargado, imprimido y distribuido de forma gratuita con fines no lucrativos, siempre que el trabajo originalsea correctamente citado (ver información sobre copyright más abajo). Disponible on-line en www.cannabis-med.orgDirección del autor: Emmanuel S. Onaivi, Onaivie@wpunj.eduIntroducciónHaciendo un repaso a la historia de las adicciones a lasdrogas en los humanos, encontramos creencias falsas,como la que decía que es consecuencia de la falta devoluntad del individuo o de su débil moralidad. Ahorasabemos que la adicción a las drogas es una enfermedaddel cerebro crónica y recidivante caracterizadapor el consumo compulsivo de la sustancia a pesar desus consecuencias adversas. Está demostrado que lasdrogas de abuso liberan dopamina en el sistema derecompensa del cerebro produciendo placer y euforia, yconduciendo a la adicción en individuos vulnerables [1,2]. Sin embargo, los inhalantes, los barbitúricos y lasbenzodiazepinas, no activan la dopamina del mesencéfalode manera importante, a pesar de lo cual tienencaracterísticas de drogas que provocan recompensa ycon posibilidad de abuso [1]. Por lo tanto la dopaminano es un simple marcador de la recompensa y puedeque no sea más que un indicativo de que las drogas deabuso están simplemente activando “el sistema naturalde recompensa” del cerebro [2]. En este artículo proponemosque la hipótesis de la dopamina es otra de lasfalsas creencias. La dopamina del cerebro no transportalos estímulos de una señal de “recompensa” puesto quesu liberación ocurre no sólo con las drogas de abusosino también con el estrés, la estimulación eléctrica enlas patas y los estímulos adversos importantes [3, 4].Para probar la hipótesis de la dopamina se han empleadoratones incapaces de sintetizarla. Los resultadosdemuestran que la dopamina no es necesaria ni para larecompensa natural ni para la provocada por morfina[5, 6]. Así pus hay muchos problemas asociados a lahipótesis dopaminérgica de la recompensa (tabla 1).Por ejemplo, la autoadministración de opiáceos y alcoholocurre aun cuando lesionamos el sistema meso-22 © International Association for Cannabis as Medicine

Onaivilímbico de dopamina [7]. Por tanto, la activación del“sistema natural de recompensa”, mediada por ladopamina de los accumbens, no puede razonablementeutilizarse como explicación general para la adicción alas drogas [2]. Aunque no podemos subestimar el papelde la dopamina en el sistema nervioso central, estudiosrecientes en la esquizofrenia, donde la hipótesis de ladopamina ha dominado los intentos terapéuticos, demuestranque los receptores glutamatérgicos sonpromesa para un nuevo tipo de agentes antipsicóticos(véase el nuevo informe en Nature Medicine, 2007,http://ealerts.nature.com/cgi-bin24/DM/y/ef6D0SoYzX0HjT0Bbiv0EH).En la investigación sobre la adicción a las drogas y larecompensa ya hay acumulada suficiente evidencia queindican un papel fundamental del sistema de controlfisiológico endocannabinoide (SCFE) en la regulaciónde los efectos de la recompensa de las sustancias deabuso. Los estudios demuestran que el sistema endocannabinoideestá implicado en el normal mecanismoneurobiológico que subyace en la adicción a las drogas[9-12], ver tablas 2 y 3. Por lo tanto postulamos a partirde los datos de nuestros estudios, entre otros, unahipótesis endocannabinoide de la recompensa de lasdrogas. Es importante que el acercamiento sea cauto,puede que con la hipótesis endocannabinoide ocurraigual que con la de la dopamina y caigamos en lamisma “trampa”, como advierten los contrarios a éstateoría. Ya está admitido que la adicción a las drogasdepende de la convergencia de factores genéticos yambientales que, sin duda, afectan a múltiples neurotransmisoresde múltiples circuitos cerebrales. Sinembargo, si hay un sistema capaz de explicar la adicción,puede que sea el endocannabinoide. Es un complejosistema que sólo estamos comenzando a esclarecer.Esto se debe a que los receptores cannabinoidesson los lugares de acción más abundantes de todo elcerebro humano. El sistema cannabinoide parece ejerceruna acción moduladora de gran importancia en laseñalización retrógrada asociada a la inhibición cannabinoidede la transmisión sináptica que suprime laliberación de neurotransmisores por los receptorescannabinoides presinápticos (CB-Rs). Esta intensaacción moduladora de la transmisión sináptica tieneimplicaciones e interacciones funcionales significativasrespecto a los efectos de las sustancias de abuso. LosCB-Rs están en la mayoría de los sistemas biológicos,proporcionan al sistema cannabinoide una capacidad deseñalización ilimitada para interferir en, y posiblementeentre, las familias de receptores que pueden explicarlos diversos efectos comportamentales asociados alacto de fumar marihuana. De hecho, el receptor vanilloide1 (RVI) ha sido propuesto como parte delsistema cannabinoide. Otro dato que apoya la hipótesisendocannabinoide de la recompensa a las drogas sederiva del hecho de que las rutas cerebrales de la recompensatras consumir cannabinoides o marihuanason similares al de otras sustancias de abuso. Más aún,tanto la administración de cannabinoides como elconsumo de marihuana produce numerosos efectosTabla 1: Problemas asociados a la hipótesis dopamina dela recompensa.• No todos los estudios apuntan a un único papel parala dopamina como el más importante sistema en elabuso de drogas.• Puede que la dopamina no esté implicada en los mecanismosde la recompensa del cerebro, comocreíamos.• Los mecanismos independientes de la dopaminaincluyen otros neurotransmisores como el glutamato,el GABA, la serotonina, el endocannabinoide, lashormonas del estrés, la dinorfina, potenciales substratospara los efectos de recompensa de las sustanciasde abuso.• Los centros de la recompensa del cerebro están formadospor múltiples sistemas y sustratos neuroanatómicos,además del circuito de la dopamina delos mesoaccumbens.• En los esquizofrénicos, un exceso de dopamina causaun estado de excitación aumentado, no placer.• Los fumadores y los adictos a la cocaína continúancon el consumo aun después de que los cigarrilloslleguen a ser desagradables o de que sus efectos sehayan extinguido.http://dericbownds.net/bom99/Ch10/Ch10.html• Los adictos presentan un complejo patrón de situacionespatogenéticas y ambientales.• La manipulación de los circuitos de la dopaminacomo diana farmacológica no ha proporcionadomedicación para la adicción a las drogas• No hay demostración causal de que la dopamina seaun transmisor de placer y recompensa al activarse porlas sustancias de abuso.• Los diferentes efectos de las sustancias de abusosobre la compleja red de genes, hormonas, neurotransmisoresy moduladores no apoyan el concepto deun solo transmisor en la recompensa.• La activación de los circuitos de la dopamina no estáimplicada en la estimulación cerebral de recompensade todos los sitios del cerebro relacionados con laadicción.• La lesión electrolítica y de la dopamina 6-OH de lascélulas del área tegmental ventral y otros sitios delcerebro no atenuaron la recompensa cerebral inducida.farmacológicos con interacciones con varios neurotransmisoresy neuromoduladores (tabla 2 y 3).En los estudios para probar la hipótesis endocannabinoide,investigamos la interacción entre los agonistasy antagonistas vanilloides y cannabinoides en unmodelo de aversión en ratones. También determinamosel efecto del rimonabant sobre los síntomas de abstinenciatras la administración crónica de una serie dedrogas de abuso. Nuestros resultados sugieren que elsistema endocannabinoide puede ser un importantemecanismo regulador natural en la recompensa a lasdrogas.Cannabinoids Vol 2, No 3 30 de Septiembre 2007 23

Artículo originalTabla 2: Marco de trabajo para una hipótesis endocannabinoidede la recompensa de las drogas (I).• La existencia de un sistema de control fisiológicoendocannabinoide (SCFE) con un papel central en laregulación de los efectos de recompensa de lassustancias de abuso.• El SCFE está íntimamente vinculado con casi todoslos procesos biológicos humanos, cerebrales y delresto del cuerpo.• Parece ser que el SCFE ejerce una acción moduladorade gran importancia en la señalización retrógradaasociada a la inhibición cannabinoide de la transmisiónsináptica.• La señalización retrógrada parece estar implicada enla modulación de la liberación de neurotransmisorespor los cannabinoides y los endocannabinoides.• La abundante distribución de receptores cannabinoidesen el cerebro facilita una ilimitada capacidadde señalización al SCFE para interferir en, y posiblementeentre, las distintas familias de receptores.• La mutación missense (de cambio de sentido) de laamido hidrolasa de ácidos grasos en humanos puedeestar asociada a problemas de consumo de drogas enindividuos vulnerables.• Los cannabinoides inducen alteraciones en sitioscerebrales y acciones farmacológicas con las drogasde abuso.• Los cambios en el contenido de endocannabinoidesen el cerebro de ratas expuestas de manera crónica ala nicotina, al etanol o a la cocaína.• El “subidón de los corredores”, la sensación de bienestareufórica consecuencia del ejercicio vigorosotras el estímulo de correr, induce liberación y elevaciónde los niveles de endocannabinoides.El sistema fisiológico de control endocannabinoidey la recompensa, abuso de drogas y adicciónEl sistema endocannabinoide [13, 14] está implicadocomo importante protagonista y es mecanismo neurobiológicosubyacente común en el abuso de drogas.Hay evidencia substancial que apoya el papel de éstesistema como modulador de la actividad dopaminérgicaen los ganglios basales [15]. Por tanto el sistemaendocannabinoide participa en los principales efectosde recompensa del alcohol, los opiáceos, la nicotina, lacocaína, la anfetamina, los cannabinoides y las benzodiacepinasa través de la liberación de endocannabinoidesque actúan como mensajeros retrógrados queinhiben transmisores clásicos como la dopamina, laserotonina, el GABA, el glutamato, la acetilcolina y lanorepinefrina [13]. Además, el sistema endocannabinoideestá fuertemente imbricado en los mecanismosbásicos más comunes relacionados con el comportamientode recaída y búsqueda de nuevo de la droga,por mediación de los efectos motivacionales de estímulosambientales relacionados con la droga y a su reexplosión[11]. Por tanto, el sistema endocannabinoidedesempeña un papel en el desencadenamiento y/o laTabla 3: Marco de trabajo para una hipótesis endocannabinoidede la recompensa de la droga (II).• Los mecanismos de la dependencia a diversas sustanciasparecen ser diferentes en términos de impactosobre el SCFE.• La transmisión endocannabinoide es un componentedel sistema de la recompensa del cerebro y parece desempeñarun papel en la dependencia y al síndromede abstinencia a las sustancias de abuso.• Los ratones sin receptores CB1 (knockout) tienenreducida su sensibilidad a la recompensa. Pero losratones que no pueden sintetizar dopamina (que carecende la tirosinhidroxilasa) responden a los estímulosde recompensa, lo que indica que hay recompensa sindopamina.• La sobre-ingesta y el consumo de alcohol y sucrosaestá disminuida en los ratones a los que se les suprimelos receptores CB1.• La implicación del sistema endocannabinoide en loscircuitos neuronales de regulación del consumo de alcoholy de la motivación a su consumo.• La evidencia de la existencia de una relación funcionalentre los sistemas de receptores cannabinoide yopiáceo en el control de la ingesta de alcohol y la motivaciónpara su consumo.• La disminución de la autoadministración de alcohol yel aumento de la sensibilidad al alcohol y a los síntomasde su abstinencia en ratones CB1 knockout.• El sistema endocannabinoide modula la recompensaopiáceo y sus efectos adictivos por interferencia entreel sistema endógeno opiáceo y el endocannabinoideen la recompensa de la droga.• La implicación de la neurotransmisión endocannabinoidey glutamatérgica en los circuitos cerebrales ligadosa los procesos de la recompensa y losmnemónicos. La abolición del LTP en los ratones quecarecen de receptores mGluR5 y el realce del LTP yde la memoria en los que carecen de receptores cannabinoidesCB1.• El sistema endocannabinoide en la plasticidad relacionadacon la memoria puede ser un mecanismocomún en el control ejercido por los cannabinoides enel comportamiento de búsqueda de la droga.prevención de la reaparición del comportamiento debúsqueda de la droga [12]. Parece ser que las consecuenciade la perturbación del sistema endocannabinoideproducido por las drogas de abuso pueden sermejorado restaurando el sistema alterado mediante eluso de ligandos cannabinoides. No es de sorprenderque los estudios preliminares con antagonistas cannabinoidesestán demostrando que son una promesapara la reducción del consumo de droga, para dejar defumar y disminuir la ingesta de alcohol, y por supuestoel rimonabant ha sido aprobado en Europa para eltratamiento de la obesidad. Se espera que estos positivosy estimuladores resultados llevarán al desarrollode nuevos agentes terapéuticos en el tratamiento de ladependencia a las drogas. El SCFE, por tanto, parecedesempeñar un papel central en la regulación de lossubstratos neuronales donde subyace muchos aspectos24 Cannabinoids Vol 2, No 3 30 de Septiembre 2007

Onaivi54Open ArmsTime Spent32*1***0V A ASR SRC C E E D DSRSRSRCuadro 1: Comparación entre los síntomas de abstinencia a drogas de abuso con el tratamiento de rimonabant en la prueba dellaberinto en cruz. Modificación del comportamiento en la abstinencia en ratones tras cocaína (1’0 mg/kg) C, diazepan (1’0 mg/kg) D,etanol (8% peso/volumen) E, metanandamida (10 mg/kg) A, por rimonabant, (SR, 3 mg/kg). V es el vehículo 1:1: 18, Emulphor,etanol (75%) y agua.de la adicción a las drogas, incluyendo el impulso abuscarlas y la recaída [8]. El descubrimiento de que elSCFE está implicado en el modelo de reinstauraciónproporciona evidencia de que el SCFE está en el substratode los mecanismos neuronales de la recaída. Larecaída, el volver a consumir después de un periodo deabstinencia a la droga, se considera el principal obstáculoa la hora de tratar la adicción a las drogas y lamodulación farmacológica del tono endocannabinoidecon rimonabant ha dado resultados positivos enensayos humanos. Ya que la utilidad de los fármacosexistentes en la actualidad para el tratamiento del abusode sustancia es limitada, hay suficiente evidencia preclínicapara que ensayos clínicos evalúen la eficacia demedicamentos derivados cannabinoides para la terapiade la dependencia a las drogas.Interacción entre receptores CB1 y CB2 en el abusode drogas y la adicciónHa sido bien estudiada la expresión de los receptorescannabinoides CB1 (CB1-Rs) en el cerebro y en lostejidos periféricos, pero aún es ambigua y polémica laexpresión neuronal cerebral de los CB2-Rs y su papelen el abuso de sustancias es desconocido. Existe evidenciasobre la presencia funcional de los CB2-Rs enlas neuronas del cerebro de los mamíferos [16-18].Investigamos la implicación de los CB2-Rs en ratonesy humanos alcohólicos [19]. Nuestros datos revelaronque los CB2-Rs están funcionalmente expresados enlas neuronas del cerebro y desempeñan un papel en elabuso y la dependencia a sustancias [17-19]. ¿Cuál esla naturaleza y la contribución de los CB2-Rs a losefectos de los CB1-Rs en los efectos de recompensa enel abuso de drogas? Una posible explicación puede serque los CB2-Rs y los CB1-Rs trabajen independientey/o en cooperación en diversas poblaciones neuronalesregulando numerosas actividades fisiológicas influenciadastras el consumo de drogas de abuso, cannabinoides,o marihuana. No obstante los CB-Rs del cerebropueden proporcionar nuevas dianas para los efectosde los cannabinoides en los trastornos por abuso desustancias.Métodos experimentalesUtilizamos la prueba del laberinto en cruz elevado paramedir el grado de ansiedad en roedores introducidos enun laberinto. El laberinto en cruz consiste en dos brazosabiertos y dos cerrados unidos por una plataformacentral y dispuestos en un signo más (+). La prueba dellaberinto en cruz ha sido utilizada para estudiar la an-Cannabinoids Vol 2, No 3 30 de Septiembre 2007 25

Artículo originalsiogénesis de la abstención a una serie de drogas conpotencial de abuso. Fueron evaluados en la prueba dellaberinto en cruz ratones adulto C57Bl/6 a los que seles suspendió de manera brusca la administracióncrónico (ip) dos veces al día de: cocaína (1’0 mg/k),diazepam (1’0 mg/kg), etanol (al 8% peso/volumen) ymetanandamida (10 mg/kg). Determinamos en otrogrupo de ratones la capacidad de bloquear los síntomasnegativos en la abstinencia a determinadas drogasseleccionadas con potencial de abuso mediante laadministración previa, 30 minutos antes, de rimonabant(3 mg/kg). El conocimiento de que la capsaicina activalos receptores CB-Rs y vanilloides ha llevado aestudiar la implicación del SCFE en los efectos derecompensa en los ratones. La interacción entre elsistema vanilloide y el cannabinoide se llevó a cabousando algunos de sus agonistas y antagonistas (datosno mostrados). Los resultados fueron probados medianteanálisis de variación unidireccional seguida de laprueba t de Dunnett para comparaciones múltiples. Elnivel de significación aceptado fue de p

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