SÍNDROMES FEBRILES RECURRENTES en PEDIATRIA

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SÍNDROMES FEBRILES RECURRENTES en PEDIATRIA

SÍNDROMES FEBRILESRECURRENTES en PEDIATRIA34º Congreso Argentino dePediatría, Octubre de 2006Jaime de Inocencio


DEFINICIÓN Actualmente denominados “S. Autoinflamatorios”o “Enfermedades autoinflamatorias familiares” Conjunto de enfermedades caracterizadas porataques de inflamación sin evidencia deautoinmunidad ni desencadenante conocido Origen genético Patogenia caracterizada en las mutaciones de:Las proteínas Pirina y CriopirinaSuperfamilia del receptor del TNFα


CARACTERISTICAS GENERALES Periodos autolimitados de enfermedad querecurren durante años en individuos sanos Inicio en la infancia Episodios recurrentes, pero autolimitados, deFiebre, asociados a otras manifestacionessistémicas: Artritis, Serositis, Exantemas yAfectación Ocular


CARACTERISTICAS GENERALES Habitualmente se trata de episodios febriles orecurrencias de larga evolución, por lo quepara cuando son derivados a Reumatologíaya se conocen sus características episódicas(intensidad, duración, frecuencia de las recurrencias ysíntomas asociados) Evaluados en urgencias o ingresados paravaloración FOD: ya se dispone deexploraciones complementarias (reactantes,cultivos, serologías, etc.) y pruebas de imagen


SFR. FORMAS CLÍNICAS Fiebre Mediterránea Familiar Síndrome Hiper IgD TRAPS Síndromes asociados a Criopirina PFAPA


FMF. EPIDEMIOLOGÍA Es la más frecuente de todas y fue la primeraen la que se identificó la causa genética Herencia Autosómica Recesiva (MIM#249100) Más prevalente en Judíos, Armenios, Turcos,Árabes y Drusos Prevalencia en estas poblaciones 1:250 –1:1.000, con tasas de portadores de 1:3-1:16


FMF. PATOGENIA Mutaciones del gen MEFV (MEditerraneanFeVer) situado en el brazo corto delcromosoma 16 (16p13), responsable de lacodificación de la pirina o marenostrina Múltiples mutaciones descritas (al menos 28)incluyendo 17 diferentes sustituciones de unsolo AA y 11 de varios AAs de la pirina(http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers)


FMF. PIRINA La Pirina y otro gen relacionado, la Criopirina,codifican el Dominio Pirina Este dominio se encuentra en >20 proteínasrelacionadas con la apoptosis y la inflamación El dominio Pirina interacciona con la proteínaadaptadora ASC (Apoptotic Speck Protein) queinduce la activación de pro-caspasa 1 y NFkappaB


FMF. PIRINA


FMF. PIRINA Mediadores inflamatorios como el IFN, TNFαo el LPS aumentan su expresión Su inducción es inhibida por citoquinas antiinflamatoriascomo IL-4, IL-10 y TGFβ


FMF. CASPASAS Acrónimo de Cystein-aspartic acid proteases Familia de enzimas proteolíticos con residuosde cisteína y la particularidad de escindirproteínas después de residuos de ácidoaspártico Implicadas en la apoptosis y el procesamientode citoquinas (IL-1β)


FMF. NF- kappa B Factor nuclear de trascripción inducible queparticipa en la respuesta inmune e inflamatoria Citoquinas como IL-1 y TNFα liberan al NFκB desu inhibidor, permitiendo su activación ytraslocación al núcleo donde activa la producciónde citoquinas y moléculas de adhesión También está implicado en la prevención de laapoptosis inducida por algunas citoquinas


FMF. PIRINA y NF- kappa B Dependiendo de las condiciones tanto laPirina como la Criopirina pueden activar osuprimir el NFκB Mecanismo dependiente de la proteínaadaptadora ASC y, según las circunstancias,también del Inhibidor del complejo NFκBquinasa


FMF. CLÍNICA Se caracteriza por brotes recurrentesautolimitados de Fiebre, Artritis y Serositis Inicio en la infancia, con > 90% presentandoprimer brote antes de los 20 años:20% antes de los 2 años50% antes de los 4 años86% antes de los 10 años Brotes de aparición brusca con una duración de24-72 hr, pero pueden ser más prolongados


FMF. CLÍNICA Brotes pueden ser desencadenados porinfecciones, menstruación o estrés Asintomáticos entre los brotes, pudiendo pasarmeses o años entre los mismos Fiebre habitualmente > 38 0 C que se acompañade artritis (75%) y serositis; en ordendescendente, peritonitis (80-90%), pleuritis (15-30%) y pericarditis (1%)


FMF. ARTRITIS Presentación variable en función del grupoétnico al que pertenezca el paciente:Monoartritis: 70%Oligoartritis: 26%Poliartritis: 4% Articulaciones más frecuentemente afectas:Rodilla: 57%Tobillo: 52%Codo: 13%Cadera: 9%


FMF. CLÍNICA Los brotes de dolor abdominal agudo sepueden confundir con apendicitis En varones se puede producir serositis de latunica vaginalis responsable de un cuadro deescroto agudo indiferenciable de una torsión Eritema erisipeloide uni o bilateral en caraanterior de pierna o dorso de pie en 20-40%


FMF. CLÍNICA Pacientes con FMF presentan una mayorprevalencia de:Vasculitis: Púrpura de Schönlein-Henoch yPoliarteritis NodosaGlomerulonefritis: Postestreptocócica yEnfermedad de Berger


FMF. DIAGNÓSTICO


FMF. DIAGNÓSTICO Elevación de reactantes de fase aguda(leucocitos, fibrinógeno, PCR, VSG yAmiloide sérico A) Líquido sinovial con leucocitosis ypredominio de neutrófilos (DDx A Séptica) Entre los brotes persiste elevación dereactantes pero a concentraciones que sesolapan con las de la población control Estudio genético (>120 mutaciones)


FMF. PRONÓSTICO Pronóstico viene dado por el desarrollo deAmiloidosis, lo que resulta excepcional desdeque se utiliza colchicina Su aparición depende de:Origen racial del sujetoMutación responsable (http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers)Adscripción al tratamiento


FMF. TRATAMIENTO La administración precoz de colchicinapreviene los ataques y disminuye casi a cerola prevalencia de amiloidosis Dosificación:– Peso: 0,5 mg/día en < 20 kg ó 1 mg/d en > 20 kg,aumentando hasta un máximo de 2 mg/d– Edad: 1,9 mg/m 2 /día en < 5 años ó 1,1 ± 0,5mg/m 2 /día en > 5 años


FMF. TRATAMIENTO La colchicina produce la resolución total (65%)o parcial (30%) de los episodios Un 5-10% de los pacientes no mejoran, perodeben recibir colchicina para prevenir eldesarrollo de amiloidosis La adscripción al tratamiento es fundamentalya que se pueden producir brotes a las 24-48hr de no tomar la colchicina


SFR. FORMAS CLÍNICAS Fiebre Mediterránea Familiar Síndrome Hiper IgD TRAPS Síndromes asociados a Criopirina PFAPA


SÍNDROME HIPER IgD También denominado “Fiebre periódica conhiperinmunoglobulinemia D” o HIDS en inglés Brotes de fiebre elevada que se repiten cada4-8 semanas, acompañados de una intensareacción inflamatoria, adenomegalias y dolorabdominal También puede acompañarse de artralgias,hepatoesplenomegalia y manifestacionescutáneas


SHID. EPIDEMIOLOGÍA Autosómica recesiva (MIM#260920) Descrita en poblaciones europeas y susdescendientes Sin predominio de sexos (V=M) Prevalencia desconocida


SHID. PATOGENIA Mutaciones del gen MVK (codifica el enzimaMevalonato Quinasa), situado en el brazo largodel cromosoma 12 (12q24) MVK participa en el metabolismo del colesterol,pudiendo aumentar los niveles de Ac mevalónicoen orina durante las crisis Actividad de la enzima 5-15%. Mutaciones másseveras (


SHID. CLÍNICA Brotes suelen comenzar durante el primeraño de vida (mediana de edad 6 meses) Periodicidad cada 3-8 semanas Duración 2-7 días, lo más habitual 3-4 días Desencadenados por infecciones, estrés,traumatismos y, sobre todo, vacunaciones Una vez que se normaliza la temperaturarequieren varios días para encontrarse bien


SHID. CLÍNICA Los brotes suelen cursar con fiebre ≥40 0 C,escalofríos y tiritona, aunque tienden adisminuir de intensidad con la edad En 95% existen adenopatías cervicalesdolorosas, siendo frecuentes las adeniasaxilares, inguinales e intraabdominales Es frecuente que exista diarrea (80%),vómitos (50-60%) y dolor abdominal (70%)


SHID. CLÍNICA Un 80% refieren artralgias, siendo frecuente laartritis (60%) en articulaciones de MMII La artritis puede persistir entre episodios Es frecuente (50%) la cefalea intensa El 50% de los niños, sobre todo los máspequeños, presenta organomegalias(excepcional en adultos)


SHID. CLÍNICA Las manifestaciones cutáneas también sonhabituales (70-85%), incluyendo exantemasmaculares, maculopapulares, urticariales,nodulares o, raramente, purpúricos Una minoría puede presentar ulceras oraleso genitales


SHID. DIAGNÓSTICO Al afectarse la síntesis de colesterol suelentener niveles séricos algo reducidos Durante los brotes existe elevación dereactantes Clásicamente en >3 años se ha basado enla combinación de clínica compatible +elevaciones de IgD sérica (>100 U/mL en 2determinaciones separadas al menos 1 mes) El 80% presenta elevaciones de IgA


SHID. DIAGNÓSTICO En la actualidad la elevación de IgD seconsidera un epifenómeno (presente en FMF,TRAPS, PFAPA y Enf. Behçet) El diagnóstico se basa en:Descensos de la actividad MK (caro y laborioso,no se detecta en el 20% de los pacientes)Determinación de mutaciones del gen MVK(>80 descritas; muy específico con mutaciones enlos 2 alelos, menos sensible si sólo presentes en 1)


SHID. MUTACIONES EN MVKhttp://fmf.igh.cnrs.fr/infevers


SHID. TRATAMIENTO Estos pacientes no desarrollan amiloidosis AINEs y Esteroides a dosis bajas útiles en unporcentaje pequeño Terapias en estudio:Disminución de la inflamación con terapias anticitoquinas:Anti TNFα (etanercept) o Anti-IL1ra(anakinra)Disminución de la síntesis de ácido mevalónico:Estatinas (inhiben HMG-CoA reductasa)


SHID. ESTATINAS


SFR. FORMAS CLÍNICAS Fiebre Mediterránea Familiar Síndrome Hiper IgD TRAPS Síndromes asociados a Criopirina PFAPA


TRAPS Acrónimo de “Síndrome periódico asociado alreceptor de Factor de Necrosis Tumoral” Episodios febriles asociados a manifestacionescutáneas, oculares y musculoesqueléticas Autosómica Dominante (MIM#142680) Prevalencia desconocida


TRAPS Mutaciones en el gen de la Superfamilia delreceptor de TNF 1A (TNFRSF1A) localizado enel brazo corto del cromosoma 12 (12p13) Codifica el fragmento p55 del receptor de TNFα Las mutaciones afectan a los 2 primeros CRDs(Dominios Ricos en Cisteína, con 3 puentes Cis-Cis) de la porción extracelular del receptor Las sustituciones de Cisteína (alteran gravementela estructura proteica) pueden asociar amiloidosis


TRAPS. MUTACIONES


TRAPS. PATOGENIA En condiciones normales tras la activación delreceptor por el TNF el receptor se desprendede la superficie celular y puede unirse al TNFlibre, atenuando el estímulo En pacientes con TRAPS el receptor no sedesprende ocasionando la persistencia delestímulo inflamatorio Ello produce bajas concentraciones séricas dereceptor soluble de TNF en estos pacientes


TRAPS. CLÍNICA Inicio habitual en la infancia (mediana 3 años) Episodios febriles recurrentes más largos,habitualmente >1 semana Mialgias muy localizadas intensas (95%) Característicamente presentan una placaeritematosa sobre el área de mialgias que migradistalmente (80%) Intervalos muy irregulares (habitualmente c/5-6semanas), episodios desencadenados porestrés, infecciones o ejercicio físico intenso


TRAPS. CLÍNICA Característico la presencia de edemaperiorbitario con conjuntivitis dolorosa (80%) Síntomas más inespecíficos, pero tambiénfrecuentes, incluyen fatiga, dolor abdominal(>90%) o pleurítico (50%), dolor testicular(50%) y artralgias También pueden presentar artritis ylinfadenopatías (>90%)


TRAPS. DIAGNÓSTICO Manifestaciones clínicas pueden ser muyatípicas, incluyendo DAR Elevación de reactantes y alteracionesanalíticas inespecíficas Con frecuencia existe hipergammaglobulinemiay aumentos de la IgA Alrededor de un 10-15% presentan aumento dela IgD


TRAPS. DIAGNÓSTICO Niveles séricos de receptor soluble de TNFsignificativamente bajo Diagnóstico definitivo mediante estudiogenético Descritas > 80 mutaciones en TNFRSFA1hasta la fecha (http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers)


TRAPS. TRATAMIENTO 15% desarrollan amiloidosis (22% deaquellos pacientes cuyas mutacionesafectan a los puentes Cis-Cis) No respuesta a colchicina AINEs producen mejoría sintomática parcial Excelente respuesta a los Glucocorticoidespero se hacen córtico-dependientes Etanercept puede reemplazar el déficit dereceptor soluble endógeno


SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOSASOCIADOS A CRIOPIRINA CINCA S. de Muckle-Wells Síndrome Autoinflamatoriode urticaria familiar por frío


FIEBRE y CRIOPIRINA. ETIOLOGÍA Síndromes producidos por mutaciones en genCIAS1 (Cold-Induced AutoinflammatorySyndrome) localizado en el brazo largo delcromosoma 1(1q44) Codifica la Criopirina Herencia autosómica dominante Espectro de gravedad desde leve (Urticaria porFrío) hasta muy grave (CINCA) Prevalencias desconocidas


FIEBRE y CRIOPIRINA. PATOGENIA Criopirina participa en los inflamasomas,complejos proteicos con actividad caspasaimplicados en la escisión de los precursoresde IL1 en su forma activa Las mutaciones en CIAS1 contribuyen a unasobreproducción de IL-1 El tratamiento se basa en la utilización deantagonistas del receptor de IL-1 (Anakinra)


SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOSASOCIADOS A CRIOPIRINA CINCA Síndrome de Muckle-Wells Síndrome autoinflamatorio deurticaria familiar por frío


CINCA. CLÍNICA Acrónimo de Síndrome “ Infantil CrónicoNeurológico, Cutáneo y Articular”. También denominado NOMID o “EnfermedadInflamatoria Multisistémica de Debut Neonatal”(Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease) Caracterizado por la tríada (1) Exantema, (2)Manifestaciones articulares y (3) Afectaciónneurológica y sensorial Inicio de los síntomas al nacimiento o durantelos primeros meses de vida


CINCA. CLÍNICA La fiebre y el exantema son los sxs dominantes Exantema urticariforme fijo no pruriginosomigratorio se halla presente en 100% (alnacimiento en 75%) Las alteraciones musculoesqueléticas incluyenAcortamiento de manos y piesDedos en palillo de tamborPalmas y Plantas de aspecto arrugado


CINCA. CLÍNICA Manifestaciones articulares:Hipertrofia patelarAlteraciones epifisarias y metafisarias conosificación en “miga de pan” (AP corresponde adesorganización de las columnas de condrocitos)Artralgias con derrames transitoriosArtropatía deformante que respeta caderas,hombros y columna Dismorfia facial


CINCA. DISMORFIA FACIAL


CINCA. HIPERTROFIA PATELARHipertrofia patelar izquierda


CINCA. CLÍNICA Afectación SNC incluye Meningitis asépticacrónica, Convulsiones y Hemiplejia transitoria Otra sintomatología (HipertensiónIntracraneal) puede pasar desapercibida losprimeros años de vida: Cefalea, Papiledema yAtrofia óptica, Sordera neurosensorial 50% presentan uveítis crónica anterior Es frecuente el desarrollo de deformidadnasal en silla de montar y ronquera


CINCA. DIAGNÓSTICO Elevación de reactantes Eosinofilia periférica Estudio genético: Mutaciones en CIAS1presentes en 50% de pacientes identificadosclínicamente como CINCA, lo que sugiereuna heterogeneidad genética


CINCA. EVOLUCIÓN y PRONÓSTICO La evolución presenta 2 características:Curso prácticamente continuo con exacerbacionesDura toda la vida del sujeto Sin tratamiento tiene muy mal pronóstico conretraso del crecimiento, ceguera y sorderaprogresivas, y frecuente deterioro neurológico Es raro el desarrollo de amiloidosis


CINCA. TRATAMIENTO Los corticoides mejoran la fiebre y el dolor,pero no afectan al curso de la enfermedad AINEs o MTX sin efecto Resultado prometedor de la terapia conantagonista del receptor de IL-1 (Anakinra)


SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOSASOCIADOS A CRIOPIRINA CINCA Síndrome de Muckle-Wells Síndrome autoinflamatorio deurticaria familiar por frío


S. de MUCKELL-WELLS Episodios febriles de 24-48 hrs de duración Triada Urticaria, Sordera neurosensorialprogresiva y Amiloidosis Inicio en la infancia con episodios deurticaria no pruriginosa, febrícula, artritis yconjuntivitis Estos pacientes desarrollan dolor abdominal,artralgias o artritis, mialgia y conjuntivitis


S. de MUCKELL-WELLS La pérdida de audición es más tardía,alrededor de la adolescencia, y progresa asordera Un 25% de los pacientes desarrolla amiloidosis No existe tratamiento eficaz conocido, se estáevaluando la utilidad de IL-1ra (Anakinra)


SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOSASOCIADOS A CRIOPIRINA CINCA Síndrome de Muckle-Wells Síndrome autoinflamatorio deurticaria familiar por frío


URTICARIA FAMILIAR por FRÍO Episodios intermitentes de erupcionesurticariformes, artralgias, mialgias y fiebre consudoración profusa tras la exposición al frío Intervalo entre exposición al frío e inicio de lossíntomas oscila entre 30´ y 6 hr Inicio en la primera infancia Los episodios presentan una duraciónhabitualmente < 24 hrs


SFR. FORMAS CLÍNICAS Fiebre Mediterránea Familiar Síndrome Hiper IgD TRAPS Síndromes asociados a Criopirina PFAPA


PFAPA Acrónimo de “Fiebre Periódica, Aftas,Faringitis y Adenitis cervical” A diferencia de las enfermedades discutidasanteriormente no es un síndrome familiar sinoesporádico Base genética y prevalencia desconocidas Brotes de inicio en primera infancia (2-4 años) Entre los episodios están asintomáticos ymantienen un crecimiento normal


PFAPA. CLÍNICA Cursa con brotes de fiebre elevada (≥ 39 0 C) de3-6 días de duración con recurrencias cada 3-8semanas que tienden a desaparecer con la edad Suelen cursar con escalofríos, malestar general,faringitis, aftas orales dolorosas y adenopatíascervicales dolorosas Otros sxs acompañantes incluyen cefalea, dolorabdominal con nauseas y vómitos y, másraramente, artralgias


PFAPA. DIAGNÓSTICO Fiebre periódica recurrente de inicio < 5 años S. constitucional sin infección + uno de: Estomatitis aftosa Adenitis cervical Faringitis Exclusión de Neutropenia Cíclica Asintomático entre episodios Crecimiento y desarrollo normalesThomas KT et al. J Pediatr 1999;135:15-21


PFAPA. DIAGNÓSTICO El único hallazgo constante es la fiebre,siendo menos frecuente la presencia deadenopatías (80%), faringitis o aftas (65%) Diagnóstico clínico: Criterios de Thomas sepueden solapar con SHID y TRAPS, por loque conviene descartar estas enfermedadesantes de hacer el diagnóstico Valorar descartar FMF en poblaciones dondesea frecuente este proceso


PFAPA. TRATAMIENTO AINEs presentan escasa utilidad La mayoría mejora con ciclos cortos detratamiento con esteroides orales, 1 mg/kg/dlas primeras 48 hrs del brote reduciendo a0,5 mg/kg/d los restantes días Algunos pacientes se han beneficiado de lautilización profiláctica de cimetidina (efectoinmodulatorio) Adenoidectomía puede resultar beneficiosa


SFR. RESUMEN SEGÚN EDADESEdadMeses


SFR. RESUMEN SEGÚN S. FEBRILEntidadUFF / SMWFMFHiper IgDFPAPATRAPSCINCADuración S. Febril< 24 hrs.24-72 hrs.2-7 días3-6 días≥ 7 díasContinuo


SFR. RESUMEN SEGÚN HERENCIAEntidadFMFHiper IgDTRAPSUFF / SMWCINCAFPAPATipo de HerenciaA. RecesivaA. RecesivaA. DominanteA. DominanteA. Dominante / De novoDesconocida


SFR RESUMEN


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