Dietética. Soja y enfermedades coronarias - Asociación de ...

DietéticaEn el próximo número (74) publicaremosun dossier más amplio al respecto.Alfredo Embid.Carta:DEPARTAMENTO DE SALUD YSERVICIOS HUMANOSServicio de Salud PúblicaAdministración de Alimentos y DrogasCentro Nacional de InvestigaciónToxicológicaJefferson, Ark. 72079-9502Daniel M. Sheehan, Ph.D.Director, Programa Básico deEstrógenosDivisión de Toxicología Genética yReproductivayDaniel R. Doerge, Ph.D.División de Toxicología BioquímicaFebrero 18, 1999Departamento de Gerencia de Etiquetas(HFA-305)Administración de Alimentación yDrogasRockville, MD 20852A quien corresponda:Escribimos en referencia a la etiqueta #98P-0683; "Etiquetado de Alimentos:Solicitudes de Salud; Proteína de Soja yEnfermedades Coronarias." Nos oponemosa la aprobación de esta solicitud de saludporque hay evidencia abundante de quealgunas isoflavonas que se encuentran enla soja, incluyendo la genisteína y elequol, un metabolito de ladaidzeina,muestran efectos tóxicos en tejidos sensiblesa los estrógenos y en la glándulatiroidea. Esto es cierto para un número deespecies, incluyendo la humana. Además,los efectos adversos en humanos ocurren envarios tejidos y, aparentemente, por variosmecanismos distintos.La genisteína es claramente estrogénica.Posee las características estructuralesquímicas necesarias para la actividad estrogénica(Sheehan and Medlock, 1995; Tong,y col, 1997; Miksicek, 1998) e induce respuestasestrogénicas y actúa como un disruptorendocrino estrogénico durante eldesarrollo (Medlock y col, 1995). Faber yHughes (1993) mostraron alteraciones en laregulación de la LH, como consecuenciadel tratamiento con genisteína durante eldesarrollo. Así, durante el embarazo humano,las isoflavonas podrían, en sí mismas,ser un factor de riesgo para el desarrollo delcerebro y del tracto reproductivo. Además,monos Rhesus alimentados con genisteínatienen niveles de estradiol sérico que llegana 50-100 % por arriba del de los controlesen tres áreas diferentes de la circulaciónmaterna (Harrison y col, 1998).Dado que el mono Rhesus es el mejormodelo experimental para humanos, y que226Revista de Medicinas Complementarias. Medicina Holística. N.º 73

los estrógenos propios de la mujer son unfactor de riesgo muy importante en el cáncerde mama, aprobar la solicitud de saludantes de haber realizado estudios de seguridadcompletos con respecto a la proteína dela soja, no es razonable. El descubrimientode que los fetos de monos alimentados congenisteína tuvieron un 70 % más de genisteínasérica con respecto a los controles,lleva a una preocupación grave similar(Harrison y col, 1998). El período de desarrolloestá reconocido como el estadío devida más sensible a la toxicidad de losestrógenos, debidos a las evidencias indiscutiblesde su relación en una amplia variedadde malformaciones y deficiencias funcionalesserias, en modelos experimentalesanimales y en humanos. En la poblaciónhumana, la exposición a DES está postuladocomo un ejemplo primordial de los efectosadversos de los estrógenos durante eldesarrollo. Alrededor del 50 % de las críasfemeninas y una fracción menor de las críasmasculinas mostraron una o más malformacionesdel tracto reproductivo, así comouna prevalencia menor de tumores malignos(cerca de 1 en mil). En adultos, lagenisteína podría ser un factor de riesgopara un número de enfermedades asociadasa los estrógenos.Aun sin la evidencia de los niveles elevadosde estradiol sérico en los fetos deRhesus, la potencia y las diferencias dedosis entre las DES y las isoflavonas de lasoja no proveen ninguna certeza de que lasisoflavonas en la proteína de la soja en sí,no tendrán efectos adversos. En primerlugar, los cálculos basados en la literatura,muestran que las dosis de isoflavonas de laproteína de la soja usadas en ensayos clínicosque demuestran efectos estrogénicosfueron tan potentes como dosis bajas peroactivas de DES en los monos Rhesus(Sheenan, datos no publicados aún).En segundo lugar, mostramos recientementeque el estradiol no presenta unumbral en un experimento de dosis-respuestaextremadamente largo (Sheenan ycol, 1999). Subsecuentemente, encontramos31 curvas de dosis-respuesta para químicosque mimetizan a las hormonas quetampoco muestran un nivel de dosis mínimaadmisible (Sheenan, 1998a). Nuestrasconclusiones son que ninguna dosis dejade contener un riesgo, sino que el alcancedel riesgo existe simplemente en funciónde la dosis. Estas dos características apoyany extienden la conclusión de que esinadecuado el permiso a la solicitud desalud para el aislado de proteína de la soja.Además, las isoflavonas son inhibidorasde la peroxidasa tiroidea involucrada en lasíntesis de la T3 y T4. Se puede esperar deesta inhibición que genere anormalidadestiroideas, incluyendo el bocio y tiroiditisautoinmune.Existe un importante cuerpo de datoscientíficos en modelos animales quedemuestran efectos generadores de bocio yhasta efectos carcinogénicos de productosde soja (cf., Kimura y col, 1976).Incluso, hay reportes importantes sobreefectos generadores de bocio por el consumode soja en niños (cf, Van Wyk y col1959; Horowitz, 1960; Shepard y col, 1960;Pinchers y col, 1965; Chorazi y col 1995) yen adultos (McCarrison, 1933; Ishizuki ycol, 1991). Recientemente, hemos identificadoa la genisteina y a la daidzeina comocompuestos de soja isoflavonoides y definimosel mecanismo de inhibición de la síntesisde hormona tiroidea in vitro de la peroxidasatiroidea catalizado por la TPO (Diviy col, 1997; Divi y col, 1996). La inactiva-Revista de Medicinas Complementarias. Medicina Holística. N.º 73 227

Dietéticación suicida de la TPO por medio de las isoflavonasobservada por unión covalente alTPO, pone en relieve la posibilidad de laformación de neoantígenos. Además de queel anti-TPO es el anticuerpo principal presenteen la enfermedad tiroidea autoinmune.Este mecanismo hipotético es consistentecon los reportes de Fort y col. (1986,1990) de una duplicación en el riesgo detiroiditis autoinmune en niños que han recibidofórmulas de soja cuando eran pequeños,comparados con niños que han recibidootros tipos de leche.Los niveles séricos de isoflavonas enniños que toman fórmulas de soja son aproximadamente5 veces más altos que enmujeres que consumen suplementos de sojay que muestran disturbios del ciclo menstrual,incluyendo niveles de estradiolaumentados en la fase folicular (Setchell ycol, 1997). Si se asume que hay un riesgodosis dependiente, no es razonable aseverarque los resultados en los niños son irrelevantespara los adultos que pueden consumirmenores cantidades de isoflavonas.Además, mientras hay un efecto biológiconada ambiguo sobre la duración del ciclomenstrual (Cassidy y col, 1994), no quedaclaro si los efectos de la soja son beneficiososo adversos. También, necesitamos preocuparnossobre el pasaje transplacenta delas isoflavonas ya que el caso de DES* nosha demostrado que los estrógenos puedentraspasar la placenta. Este tipo de estudiosno han sido llevados a cabo con genisteínani en humanos ni en primates. Dado quetodos los estrógenos que han sido estudiadoscuidadosamente en poblaciones humanasson un arma de doble filo para loshumanos (Sheehan y Medlock, 1995;Sheehan, 1997) que muestran efectos tantobeneficiosos como adversos cuando setiene en cuenta un mismo estrógeno, es probableque la mismas características seancompartidas por las isoflavonas. Los datosen modelos animales son también consistentescon los eventos adversos en humanos.Finalmente, datos de un estudio epidemiológicoprospectivo sobre 7000 hombresde más de 30 años en Hawai, demostró quela prevalencia del mal de Alzheimer enhombres hawaianos era similar a la de losnorteamericanos con antepasados europeosy a la de los japoneses (White y col, 1996a).Por el contrario, la prevalencia de lademencia vascular es similar en Hawai y enJapón y ambas son más altas que en lapoblación norteamericana con ancestroseuropeos. Esto sugiere que factoresmedioambientales comunes en Japón y enHawai son los responsables de la prevalenciamayor de la demencia vascular en estaslocalidades.Subsecuentemente, este mismo grupomostró un riesgo dosis dependiente (hasta24 veces) para el desarrollo de demenciavascular y atrofia cerebral por el consumode tofu, un producto de soja rico en isoflavonas(White y col, 1996). Este resultado esconsistente con la causalidad sugerida delanálisis anterior, y provee evidencia de quelos fitoestrógenos de la soja (tofu) causandemencia vascular. Dado que los estrógenosson importantes en el mantenimiento dela función cerebral en las mujeres; que elcerebro masculino contiene aromatasa, laenzima que convierte la testosterona enestradiol; y que las isoflavonas inhiben estaactividad enzimática (Irvine, 1998), hayuna base para los resultados observados enhumanos. Dada la gran dificultad en discernirla relación entre exposición y efectosadversos con latencias largas en las pobla-228Revista de Medicinas Complementarias. Medicina Holística. N.º 73

ciones humanas (Sheehan, 1998b), y laexplicación potencial para la evaluación deresultados epidemiológicos, éste es un estudioimportante. Es uno de los estudios epidemiológicosprospectivos mejor diseñadosy robustos accesibles. Raramente se tienetanta fuerza en estudios humanos, así comoun mecanismo potencial, y en este contextodebería interpretarse los resultados.¿Proveen los datos de experiencias enasiáticos una garantía de que las isoflavonasson seguras? Una revisión de variosejemplos llevan a la siguiente conclusión"Dado el paralelo con yerbas medicinalescon respecto a actitudes, deficiencias demonitoreos y dificultad general de detectartoxicidades de latencia prolongada, noestoy convencido de que la larga historiadel uso aparentemente seguro de los productosde soja pueden proveer confianza deque su consumo, en efecto, no signifique unriesgo." (Sheehan, 1998b).Reconocer a los alimentos a base de sojala clasificación GRAS (categoría otorgada aalimentos reconocidos como seguros) estáen conflicto con las observaciones citadas.Tendría que observarse también que la peticióndel status GRAS para productos desoja, a Archer Daniels Midland contienedeficiencias al no reportar sus efectosadversos. Por ello el status GRAS no hasido otorgado. Linda Kahl puede proveerlesde los detalles. Parecería apropiado que laFDA hablara con una sola voz en referenciaal aislado proteico de soja.Teniendo en cuenta todo esto, los resultadospresentados aquí son consistentes ydemuestran que la genisteína y otras isoflavonaspueden tener efectos adversos en unavariedad de especies, incluyendo a la humana.Estudios animales están al frente de laevaluación de toxicidad, dado que predicencon gran exactitud, efectos adversos enhumanos. Para las isoflavonas, contamoscon evidencia adicional de dos tipos deefectos adversos en humanos, a pesar de losmuy escasos estudios que han dirigido estetema. Mientras que las isoflavonas puedentener efectos beneficiosos en algunas edadeso circunstancias, esto no se puede asumircomo cierto para todas las edades. Lasisoflavonas son como otros estrógenos, enel sentido de que son armas de doble filo,que confieren tanto beneficios como riesgos(Sheehan y Medlock, 1995; Sheenan,1997). El etiquetado de salud del aisladoproteico de soja para alimentos debería serconsiderado exactamente como si se trataradel añadido de cualquier estrógeno o generadorde bocio a los alimentos, lo cual seríauna mala idea.Las drogas estrogénicas y generadorasde bocio están reguladas por la FDA, y sontomadas bajo cuidados médicos. A losRevista de Medicinas Complementarias. Medicina Holística. N.º 73 229

Dietéticapacientes se les informa de los riesgos, y selos monitorea por sus médicos por evidenciasde toxicidad. No existen medidas deseguridad similares apropiadas para los alimentos,así que la población será expuestaa un riesgo potencial con respecto a las isoflavonasen los aislados proteicos de sojaque no tengan información de advertenciaadecuada.Finalmente, el NCTR (Centro Nacionalde Investigación Toxicológica de la FDA,EEUU) está conduciendo actualmente unestudio multigeneracional de largo plazosobre genisteína en alimentos de ratas. Elanálisis de los resultados de los estudios deamplitud de dosis está prácticamente terminadoo completo ahora. Como los datospreliminares, que son confidenciales todavía,pueden ser relevantes para su decisión,sugiero que se contacte con el Dr. BarryDelcos en la dirección del encabezado de lacarta, o que le envíe un correo electrónico.Bibliografía:Cassidy, A, Bingham, S, and Setchell, KDR.Biological effects of soy protein rich in isoflavoneson the menstrual cycle of premenopausal women.Am. J. Clin. Nutr. 60, 333- 340, 1994.Chorazy, P.A., Himelhoch, S., Hopwood, N, J.,Greger, N. G., and Postellon, D.C. Persistenthypothyroidism in an infant receiving a soy formula:Case report and review of the literature. Pediatrics148-150, 1995.Divi, R. L., Chang, H. C., and Doerge, D.R.Identification, characterization and mechanisms ofanti-thyroid activity of isoflavones from soybean.Biochem. Pharrnacol. 54, 1087-1096, 1997.Divi, R.L. and Doerge, D.R. Inhibition of thyroidperoxidase by dietary flavonoids. Chem. Res.Toxicol. 9, 16-23, 1996.Levy, JR, Faber, FA,Ayyash, L, and Hughes, CL. Theeffect of prenatal exposure to phytoestrogen genisteinon sexual differentiation in rats. Proc. Sot. Exp. Biol.Med. 208, 60-66, 1995.Fort, P., Lanes, R., Dahlem, S., Reeker, B., Weyman-Daum, M., Pugliese, M., and Lifshitz, F. Breast feedingand insulin-dependent diabetes mellitus in children.J. Am. Coil. Nutr. 5,439-441, 1986.Fort, P, Moses, N., Fasano, M, Goldberg, T, andLifshitz, F. Breast and soy-formula feedings in earlyinfancy and the prevalence of autoimmune thyroiddisease in children. J. Am. Coil. Nutr. 9, 164-167,1990.Harrison, R. M.. Phillippi, P. P., and Henson, M.C.Effects of genistein on estradiol production in pregnantRhesus monkeys (A4acaca Mulatta). Am. J.Primatology 45, 183, 1998.Hydovitz, JD, Occurrence of goiter in an infant on asoy diet. New Eng. J. Med. 262, 351-353, 1960.Irvine, CHG, Fitzpatrick, MG, and Alexander, SL.Phytoestrogens in soy-based infant foods:Concentrations, daily intake, and possible biologicaleffects. Proc. Sot. Exp. Biol. Med. 217,247-253,1998.Ishizuki, Y., Hirooka, Y., Murata, Y., and Togasho, K.The effects on the thyroid gland of soybeans administeredexperimentally to healthy subjects. NipponNaibunpi gakkai Zasshi 67,622-629, 1991.Kimura, S, Suwa, J, Ito, B and Sate, H. Developmentof malignant goiter by defatted soybean with iodinefreediet in rats. Gann 67, 763-765, 1976.McCarrison, R. The goitrogenic action of soybeanand groundnut. Indian J. Med. Res. 21, 179-181,1933.Medlock, K. L., Branham, W. S., Sheehan, D.M. Theeffects of phytoestrogens on neonatal rat uterinegrowth and development. Proc. Sot. Exp. Biol. Med.208:307-313, 1995.Medlock, K.L., Branham, W. S., Sheehan, D.M.Effects of coumestrol and equol on the developingreproductive tract of the rat. Proc. Sot. Exp. Biol.Med., 208:67-1, 1995. Miksicek, RJ. Estrogenic flavonoids:Structural requirements for biological activity.Proc. Sot. Exp. Biol. Med. 208,44-50, 1995.Pinchers, A, MacGillivray, MH, Crawford, JD, andFreeman, AG. Thyroid refractoriness in an athyreoticcretin fed soybean formula, New Eng. J. Med., 265,83-87, 1965.Setchell, KDR, Zimmer-Nechemias, L, Cai, J, andHeubi, JE. Exposure of infants to phyto-estrogensfrom soy-based infant formula. Lancet, 350,23-27,1997.Sheehan, D.M. Literature analysis of no-thresholddose-response curves for endocrine disrupters.Teratology, 57,219, 1998a.230Revista de Medicinas Complementarias. Medicina Holística. N.º 73

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