Revista Psicofarmacología 83

ISSN 1666 6690 // en línea 1851 8710
REVISTA LATINOAMERICANA DE PSICOFARMACOLOGÍA Y NEUROCIENCIA // DIRECTOR: Prof. Dr. LUIS MARÍA ZIEHER AÑO 13 - N°83 - Noviembre 2013

psicofarmacología
DIRECTOR
Prof. Dr. Luis María Zieher
Ex Profesor Regular Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología,
1 a Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA. Investigador Principal del CONICET.
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Presidente del Comité
Independiente de Ética para ensayos en Farmacología Clínica, FEFYM.
Indexada en Lilacs
Sciens Editorial
PSICOFARMACOLOGÍA
Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia. Frecuencia bimensual.
Año 13, número 83, Noviembre 2013.
SCIENS EDITORIAL
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Médica Psiquiatra Infantil. Médica Pediatra. Master Psiconeurofarmacología. Docente Postgrado
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(CINP), Integrante Comité Ejecutivo, Federación Internacional de Epidemiología Psiquiátrica,
Secretaria de Task Force for Adolescent Psychiatry-World Federation of Biological Soc.
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Bióloga. Doctora de la UBA. Docente Autorizada en Farmacología. Investigadora Asociada UBA-
CEFyBO-CONICET. Jefa de TP y Docente del Curso de Psiconeurofarmacología, 1 a Cátedra de
Farmacología, Facultad de Medicina, UBA. Miembro del Comité Independiente de Ética para
Ensayos en Farmacología Clínica, FEFYM. Docente de la Maestría en Psiconeurofarmacología de
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EDITORIAL SCIENS // 3

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
sumario summary
Las transiciones de la Ética
Sección de ética
07
Section of Ethics
Ethics Transitions
Prof. Dr. Luis Allegro
Artículos y revisiones
Los delirios en la anorexia nerviosa. Una hipótesis neurobiológica
(Primera parte)
La anorexia nerviosa (AN) es una enfermedad muy grave. Tiene un curso
crónico y una morbi-mortalidad entre las más altas de las patologías
psiquiátricas. De acuerdo con Bruch existe como un rasgo propio de la enfermedad
la “negación delirante de la delgadez”.
A lo largo del trabajo se revisa una posible fisiopatología de estas ideas delirantes.
Y se las compara con las ideas delirantes presentes en otras
patologías. Para ello, en la primera parte del trabajo se describe la AN, su
clínica y su fisiopatología. Para luego en la segunda detallar la fisiopatología
del síntoma delirio. Y concluir por la descripción de los delirios del
tipo que se presentan en la anorexia nerviosa.
Sistema renina-angiotensina, deterioro cognitivo y demencia
Implicancias terapéuticas de su inhibición
18 Renin-angiotensin System, Cognitive Deterioration and Dementia
Therapeutic Implications of their Inhibition
Dr. Augusto Vicario, Dr. Gustavo Cerezo
Factores genéticos y vasculares contribuyen en el desarrollo de la enfermedad
de Alzheimer de inicio tardío. La activación sostenida del sistema
renina angiotensina parece ocupar un papel destacado.
09
Dr. Pablo Osores
Scientific Articles and Reviews
The Deliriums of Nervous Anorexia. A Neurobiological Hypothesis
(First Part)
Nervous Anorexia (NA) is a very serious disease. It is a chronic condition and
its morbidity is among the highest of psychiatric pathologies. According to
Bruch, there is a feature which is characteristic of the disease, namely, “the
delirious denial of thinness”.
In this article, the author does a review of a possible physiopathology of
these delirious ideas and compares them with the delirious ideas existing in
other pathologies. In order to do so, in the first part of the article, NA is
described, as well as its clinical characteristics and its physiopathology.
Then, the physiopathology of the symptoms of delirium is specified. And
finally, a description is made of the kinds of deliriums that manifest in
nervous anorexia.
Genetic and Vascular Factors contributing to the Development of Late-onset
Alzheimer’s Disease. The Sustained Activation of the Renin-Angiotensin
System Seems to Have a Major Role.
Esquizofrenia en niños y adolescentes
La población infantil y adolescente es considerada, junto con los ancianos y
embarazadas, vulnerable por representar un sistema fisiológico que dista
del adulto promedio para el cual están basadas la mayoría de prácticas
terapéuticas.
La esquizofrenia tiene una especial importancia en este grupo ya que es
considerada una enfermedad del neurodesarrollo. Para poder instaurar un
tratamiento adecuado resulta capital conocer los procesos y circuitos neurobiológicos
que constituyen la base de la patología.
24
Farm. Mariano J Scolari
Schizophrenia in Children and Adolescents
The population of children and adolescents is considered, along with the
elderly and pregnant women, vulnerable, for representing a physiological
system that is far from the average adult, for whom most therapeutic practices
are based on.
Schizophrenia has special relevance within this group, since it is considered
a neurodevelopmental disorder. In order to establish an adequate treatment,
it is key to know the processes and neurobiological circuits which form the
basis of this disease.
EDITORIAL SCIENS // 5

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
Ética
Las transiciones de la Ética
La ética como disciplina del comportamiento humano ha sido
influida por las costumbres, el pensamiento y los estilos de
vida en las distintas épocas de la evolución humana.
Especialmente ha sido fuertemente conformada por las diversas
corrientes filosóficas. Con la intención de poder tener una
visión abarcativa de esta cuestión, podríamos considerar tres
grandes épocas.
Primer momento o periodo: la ética basada en la creencia
Abarca la edad antigua y todo el medioevo
El pensamiento principal en el que se basaba la ética es la
creencia, especialmente en el "más allá". "La vida terrenal
constituye un momento de paso y de preparación para la vida
celestial después de la muerte". Por lo tanto, todo pensamiento
y todo desarrollo mental giraban en torno del
trascender y de la trascendencia de este mundo terrenal y
finito para después ser compensado en el otro, celestial y
eterno. La idea de "pecado" era sumamente importante:
podía ser "mental", "verbal" y/o "corporal". Podía ser pecado
no obedecer la autoridad paterna o materna. La ética estaba
fuertemente regida por el credo y la creencia.
Se dio la simultánea aparición del surgimiento de las ciudades
y la formación de una clase media floreciente. El
desarrollo cultural fue estimulado por el crecimiento de instituciones
monásticas y la aparición de algunas universidades.
Hubo una fuerte dedicación de algunas corrientes de pensamiento
en la que se destacaban el desarrollo de pensamientos
de la filosofía griega y romana y muy especialmente
de la judeocristiana.
Prof. Dr. Luis Allegro
Presidente de Honor de la Sociedad de Ética en Medicina, AMA. Miembro del
Consejo Académico de Ética en Medicina, Academia Nacional de Medicina.
Ex Profesor Titular de Psicopatología y Psiquiatría, Universidad de Rosario.
Full Member of the International Psychoanalytic Association.
Segundo momento o período: la ética entre la duda y la prueba
Abarca la modernidad
La Modernidad surge en el siglo XV después de que ocurriese
en cambios emblemáticos a nivel mundial como: el descubrimiento
de América, el desarrollo de la imprenta, las
reformas protestantes y el Renacimiento. En ese momento de
la historia del pensamiento científico surge una necesidad
muy importante: probar o testear la realidad. Aparecen dos
personajes que marcan el inicio de una época muy importante:
Galileo y Descartes. Ambos fueron casi contemporáneos,
Galileo precedió ligeramente a Descartes.
René Descartes (La Haye, Turena francesa, 31 de marzo de
1596 - Estocolmo, Suecia, 11 de febrero de 1650), también
llamado Renatus Cartesius, fue un filósofo, matemático y físico
francés. Se lo considera el padre de la geometría analítica
y de la filosofía moderna. En general, hay un acuerdo en
pensar que fue uno de los personajes más destacados de la
revolución científica.
Descartes comenzó dudando de todo lo que había conocido y
aprendido. Sintió fuertemente la necesidad de encontrar un
pensamiento del cual "no se pudiese dudar con toda seguridad".
Mientras estaba tan involucrado pensando en esta
búsqueda, se dio cuenta -tomó conciencia- de que "él estaba
pensando en su propia duda". Esto lo iluminó -en términos
psicoanalíticos, logró insight, o sea una visión interior- y
comprendió que si estaba pensando es porque estaba
existiendo. De aquí surgió el célebre principio "pienso, luego
existo" (cogito ergo sum), que viene a constituir un elemento
fundamental de una nueva filosofía.
Embarcado en estas investigaciones, agregó el estudio del
método de toda investigación científica e inventó "la segmentación
metodológica". Una síntesis de este método se reduce
a los siguientes pasos: 1) toda investigación debe comenzar por
segmentar o separar en partes el objeto que se está estudiando;
2) cada segmentación debe ser estudiada a fondo, y 3)
reunir los datos obtenidos de cada una de las investigaciones
en una síntesis. Como se ve, el método estipula análisis y síntesis.
Galileo Galilei (Pisa, 15 de febrero de 1564 – Arcetri, 8 de
enero de 1642) fue astrónomo, filósofo, matemático y físico
fuertemente vinculado con la revolución científica. Se
interesó fuertemente en las ciencias y las artes. Entre sus
contribuciones están el desarrollo del telescopio y la primera
ley del movimiento. Se lo puede considerar como el padre de
la astronomía moderna, de la física moderna y de la ciencia
en general. Seguramente uno de los aportes más importantes
fue la importancia de la experimentación en la investigación
científica. Su trabajo experimental es considerado complementario
a los escritos de Francis Bacon en el establecimiento
del moderno método científico y su carrera científica es complementaria
a la de J. Kepler.
Las consecuencias que se fueron dando con estos descubrimientos,
seguramente dio lugar al desarrollo de las que
hoy conocemos como ciencias duras (la física, la química,
etc.) y que tuvieron un auge importante en el pensamiento
empirista lógico. Los avances actuales de la ciencia y de la
medicina son una muestra de ello.
Tercer momento o período: la ética en la incertidumbre y en
el cambio de valores
La posmodernidad
¿Cuándo termina la modernidad? ¿Qué es lo que hace bisagra
entre la modernidad y la posmodernidad? H. Küng dice que
el paso de la modernidad a la posmodernidad se lo establece
demasiado precipitadamente en un breve lapso. Algunos lo
hacen comenzar en torno al tiempo de la Primera Guerra
Mundial, porque significó para Europa "el derrumbamiento
del milenario imperio alemán y del zarismo"… la caída "de
los 400 años de estatalismo eclesiástico protestante, junto con
la moderna teología liberal". Otro de gran importancia es la
llegada del hombre a la luna. Pero lo que no se puede dejar
de lado en esta consideración son la Segunda Guerra
Mundial, el estallido de las bombas atómicas, muy especialmente
los campos de concentración y el Holocausto. Parece
que estos acontecimientos son fundamentales y fundantes
para tomarlos como contexto de justificación de un cambio
de era caracterizado por el desconcierto y la incertidumbre.
J. P. Sartre escribe sobre la náusea. I. Prigogine escribe "El
fin de las certidumbres".
EDITORIAL SCIENS // 7

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
Los delirios en la
anorexia nerviosa.
Una hipótesis neurobiológica
(Primera parte)
Dr. Pablo Osores
Médico psiquiatra. Trabaja en Hospital Italiano. En hospital de día y en equipo de trastornos
de la conducta alimentaria. Magíster psiconeurofarmacología (Universidad Favaloro).
Fecha de recepción: 26 de julio de 2013
Fecha de aceptación: 27 de septiembre de 2013
The Deliriums of Nervous
Anorexia. A Neurobiological
Hypothesis (First Part)
Resumen
La anorexia nerviosa (AN) es una enfermedad muy grave. Tiene un curso crónico y una morbi-mortalidad entre las más altas
de las patologías psiquiátricas. Se caracteriza por una firme negativa a aumentar o recuperar peso, un miedo intenso a engordar
y distorsiones de la imagen corporal. Estas ideas extrañas, exageradas en muchas ocasiones sorprenden por la firmeza con
que son defendidas por las pacientes. “En algunos casos la desnutrición autoprovocada está asociada con creencias sobre la
alimentación y la forma del cuerpo que son tan extremas que los psiquiatras las describen como delirantes o cuasi delirantes”.
De hecho las características de la enfermedad la hacen comparable con algunos tipos de psicosis. De acuerdo con Bruch existe
como un rasgo propio de la enfermedad la “negación delirante de la delgadez”.
A lo largo del trabajo se revisa una posible fisiopatología de estas ideas delirantes. Y se las compara con las ideas delirantes
presentes en otras patologías. Para ello, en la primera parte del trabajo se describe la AN, su clínica y su fisiopatología. Para
luego en la segunda detallar la fisiopatología del síntoma delirio. Y concluir por la descripción de los delirios del tipo que se
presentan en la anorexia nerviosa.
Palabras clave
Anorexia nerviosa – Delirios – Fisiopatología – Neurobiología – Psicosis.
Abstract
Nervous Anorexia (NA) is a very serious disease. It is a chronic condition and its morbidity is among the highest of psychiatric
pathologies. It is characterized by a strong unwillingness to put on or regain weight, a deep fear to grow fat, and
by distortions of the body image. These strange ideas, which in many circumstances are exaggerated, are striking in the
sense that they are strongly held by the patients. At times, self-induced malnutrition is associated with beliefs about diet
and silhouette, which are so extreme that Psychiatrists describe them as delirious or quasi-delirious. In fact, the characteristics
of the disease make it possible to compare it with some types of psychosis. According to Bruch, there is a feature
which is characteristic of the disease, namely, “the delirious denial of thinness”.
In this article, the author does a review of a possible physiopathology of these delirious ideas and compares them with the
delirious ideas existing in other pathologies. In order to do so, NA is firstly described, as well as its clinical characteristics
and its physiopathology. Then, the physiopathology of the symptoms of delirium is specified. And finally, a description is
made of the kinds of deliriums that manifest in this disease.
Keywords
Nervous Anorexia – Deliriums – Physiopathology – Neurobiology – Psychosis.
Osores, Pablo. “Los delirios en la anorexia nerviosa. Una hipótesis neurobiológica (Primera parte)”. Psicofarmacología 2013;83:9-16.
Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar
EDITORIAL SCIENS // 9

Dr. Pablo Osores
La anorexia nerviosa (AN) es una enfermedad mental muy
grave. Tiene un curso crónico y una morbi-mortalidad entre
las más altas de las patologías psiquiátricas (Sullivan P.,
1995). Se caracteriza principalmente por una firme negativa
a aumentar o recuperar peso, un miedo intenso a engordar y
distorsiones de la imagen corporal (American Psychiatric
Association, 2000). Estas ideas extrañas, exageradas,
sobrevaluadas en la AN en muchas ocasiones sorprenden por
la firmeza con que son defendidas por las pacientes. “En
algunos casos la desnutrición autoprovocada está asociada
con creencias sobre la alimentación y la forma del cuerpo
que son tan extremas que los psiquiatras las describen como
delirantes o cuasi delirantes” (Steinglass J. et al, 2007). De
hecho, las características de la enfermedad la hacen comparable
con algunos tipos de psicosis. De acuerdo con Bruch
(Bruch H., 1973) existe como un rasgo propio de la enfermedad,
la “negación delirante de la delgadez”. La autora
llega a describir una variante de AN en la cual están presentes
en forma manifiesta estos aspectos delirantes. Se
refiere a esta como “variante con ideas delirantes o con pobre
insight”.
A lo largo del trabajo se revisa la posible fisiopatología de
estas ideas delirantes. Y se las compara con ideas delirantes
presentes en otras patologías. Para ello primeramente
describiremos la AN, su clínica y su fisiopatología. Para luego
detallar la fisiopatología del síntoma delirio. Y concluir por la
descripción de los delirios del tipo que se presentan en la
anorexia nerviosa.
La anorexia nerviosa
Definición
La anorexia nerviosa es una entidad clínica que recibe su
nombre hacia finales del siglo XIX. Su propio nombre es objeto
de controversia dado que alude a “falta de apetito”, lo cual
no suele ser un síntoma de la patología, al menos en las etapas
iniciales de la afección (Kaplan et al, 1998).
Se caracteriza principalmente por ser un trastorno en el que
la persona se niega a mantener un peso mínimo dentro de la
normalidad, tiene miedo a subir de peso y un desorden en la
interpretación de su cuerpo.
Diagnóstico
El diagnóstico de AN es exclusivamente clínico. Actualmente
se utilizan distintos criterios siendo los del Manual diagnóstico
y estadístico de enfermedades mentales (DSM IV) y el de
la Clasificación internacional de enfermedades (CIE 10) los
más utilizados.
De acuerdo con el DSM IV una persona debe cumplir con:
A. Rechazo a mantener el peso corporal igual o por encima
del valor mínimo normal considerando la edad y la talla (p.
ej., pérdida de peso que da lugar a un peso inferior al 85 %
del esperable, o fracaso en conseguir el aumento de peso
normal durante el período de crecimiento, dando como resultado
un peso corporal inferior al 85 % del peso esperable).
B. Miedo intenso a ganar peso o a convertirse en obeso,
incluso estando por debajo del peso normal.
C. Alteración de la percepción del peso o la silueta corporales,
exageración de su importancia en la autoevaluación o
negación del peligro que comporta el bajo peso corporal.
D. En las mujeres pospuberales, presencia de amenorrea; por
ejemplo, ausencia de al menos tres ciclos menstruales consecutivos.
(Se considera que una mujer presenta amenorrea
cuando sus menstruaciones aparecen únicamente con
tratamientos hormonales, p. ej., con la administración de
estrógenos.)
El manual pide, además, que se especifique el tipo:
Tipo restrictivo: durante el episodio de anorexia nerviosa, el
individuo no recurre regularmente a atracones o a purgas (p.
ej., provocación del vómito o uso excesivo de laxantes,
diuréticos o enemas)
Tipo compulsivo/purgativo: durante el episodio de anorexia
nerviosa, el individuo recurre regularmente a atracones o purgas
(p. ej., provocación del vómito o uso excesivo de laxantes,
diuréticos o enemas).
Los criterios son similares para el CIE 10.
Curso y pronóstico
Afecta a 0,3-0,7 personas cada cien de la población en
países industrializados (Kaye W., 2007). En los estudios
realizados en países no occidentales la prevalencia es menor,
pero va en aumento con los años. (Makino M. et al, 2004).
Se sabe que de cada cien mil adolescentes, 30 a 40 de ellos
presentan AN cada año. (Steinhausen H., 2002) Suele tener
inicio en la adolescencia. Siendo el grupo de mayor riesgo las
mujeres entre 15 a 25 años (Makino M. et al, 2004). Aunque
se detectan casos desde niños a mujeres hasta la menopausia
(CIE 10). Afecta con mayor frecuencia a las mujeres que
a los varones en una proporción de 10 a 20 veces (Kaplan et
al, 1998). Se ha mencionado la gravedad del cuadro. Los
estudios señalan una tasa de mortalidad que va del 5 al 18
% (Kaplan et al, 1998). El curso de la patología suele ser
crónico. De acuerdo con Steinhausen (Steinhausen H.,
2002) aproximadamente: 40 % tiene buena evolución, 30
% evolución intermedia (mejoran), 20 % mantienen los síntomas
en forma crónica, 4 % evolucionan hacia la obesidad,
6 % muere (inanición, arritmias, suicidio).
A diferencia de la mayoría de los trastornos psiquiátricos,
para el caso de la AN la llegada de los psicofármacos no ha
modificado su evolución. Su pronóstico no se ha modificado
en los últimos 50 años. A pesar de haberse utilizado un
número muy alto de fármacos. Aún no existe ninguno aceptado
en forma mayoritaria para su utilización en la etapa
aguda de la enfermedad. Se han realizado ensayos para:
fluoxetina, quetiapina, sulpirida, haloperidol, cisapride, carbamazepina,
zinc, paroxetina, amitriptilina, risperidona,
ciproheptadina, fluvoxamina, pimozida, sertralina, clonidina,
tramadol, nortriptilina, amisulpirida, clomipramina, dexametasona,
litio, citalopram, tetrahidrocannabinol, venlafaxina,
olanzapina, hormona de crecimiento, testosterona. (Crow S.
et al, 2009)
10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
A pesar de que las causas fundamentales de la anorexia
nerviosa siguen sin conocerse, hay una evidencia cada vez
mayor de que existen una serie de factores psicológicos,
socioculturales y biológicos que interactúan entre sí contribuyendo
a su presentación (CIE 10).
Son factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad:
1. El ambiente: la presión y el ideal de belleza y éxito, el
culto a la delgadez extrema.
2. Aquellos jóvenes que deben mantener actividad física con
bajo peso (gimnasia, ballet, modelos).
3. Conducta dietante en la infancia o adolescencia. La pérdida
del patrón alimentario habitual.
4. El hábito de ingesta selectiva o conflictiva en la infancia
5. Trastornos digestivos (vómitos, cólicos, constipación).
6. Baja autoestima.
7. La expectativa o el interés de los padres por la pérdida de
peso de sus hijos.
(American psychiatric association, 2000).
Los rasgos de psicosis
Como se menciona en la introducción, el trastorno puede presentar
algunos aspectos propios de cuadros psicóticos. La AN
tiene una característica relativamente particular en relación
a otros trastornos psiquiátricos: se trata de una entidad egosintónica.
Esto implica que en no pocos casos el paciente no
se reconoce como afectado e intenta, en ocasiones con marcada
tenacidad, resistirse al tratamiento. No solo por
desconocer su enfermedad, sino también por el intenso
temor a ganar peso como consecuencia del tratamiento. Se
trata de un rasgo similar al de otros trastornos en los que el
paciente no reconoce su propia afección tales como
trastornos psicóticos, cognitivos y de la inteligencia. “Es
posible que la intensidad del pensamiento irracional acerca
de la forma y peso del cuerpo explique en parte la resistencia
al tratamiento” (Steinglass J. et al, 2007).
Recientemente se han estudiado los posibles efectos beneficiosos
que podrían ejercer los medicamentos antipsicóticos
en estos casos. (Power P. et al, 2002; Mondraty N. et al,
2005; Dennis K. et al 2006). En ocasiones se presentan
otros síntomas psicóticos. La obsesión por el peso y por los
alimentos puede llegar a convertirse en un verdadero delirio.
Se trata de pacientes que pueden convencerse de que en
realidad están excedidas de peso y que deben hacer todo lo
posible por adelgazar. Esta distorsión del pensamiento siempre
está presente, solo que en diferentes grados. Lo más frecuente
es que se presente como una ideación intrusa, repetitiva
que la paciente puede criticar racionalmente. Es habitual
escuchar a las pacientes describir que “entienden” que la
realidad es otra, pero que no pueden evitar “sentir” que se
encuentran gordas. Sin embargo, cuando la ideación alcanza
el grado de delirio la paciente no reconoce ni acepta ningún
reparo en su pensamiento. Nada la puede convencer de que
su punto de vista no es el correcto y que todos los demás la
intentamos engañar. El delirio puede presentarse tanto en
alteraciones de la imagen corporal como en otros temas y
preocupaciones características de la enfermedad. En general
relacionados con la comida. Pueden aparecer como preocupaciones
principales: ideas relativas a la forma y peso del
cuerpo, tales como “si me siento llena, engordaré enseguida”
o “si como mi forma se va a alterar inmediatamente” o “estoy
excedida de peso”; ideas relativas al temor a la pérdida de
control, como “si me alimento voy a perder el control sobre
mí misma”; ideas relativas al sentirse satisfechas, “si como,
la comida nunca se va a procesar y permanecerá en mi estómago
para siempre”; o bien otras ideas “si soy lo suficientemente
flaca, nadie me va a maltratar”, “la única forma de ser
exitosa es dejando de comer” (Steinglass J. et al, 2007).
Como vemos, existe una gran variedad de ideas extrañas que
acompañan la patología y todas son susceptibles de alcanzar
el grado de delirio. Hasta donde he podido averiguar, existe
solo un estudio en el que se evalúa la presencia de delirios
en la estructura de pensamiento de AN (Steinglass J. et al,
2007). Sí existen varios en los que se describe la comorbilidad
de la AN con otros tipos de trastornos psicóticos: la incidencia
de aparición de trastornos psicóticos breves en
pacientes con anorexia es relativamente alta, 15 % (Philippa
J., 1997; Sun Y. et al, 2009; Hiroyasu S. et al, 1992; Miotto
P. et al, 2009; Sarró S., 2009). Esos valores corresponden al
tipo restrictivo de anorexia nerviosa. El cual, aparentemente,
tendría cierta diatesis para presentar síntomas psicóticos. Lo
que estaría relacionado con la estructura neuropsicológica de
los pacientes que, de hecho, como se desarrollará más adelante,
comparte muchos rasgos con cuadros esquizofrénicos
(Roberts M. et al, 2007).
También se pueden encontrar otros artículos en los que se
revisa la intensidad de la ideación en cuadros como trastorno
obsesivo compulsivo (TOC) y trastorno dismórfico corporal
(TDC) (Kozak M. et al, 1994; Phillips K., 2004). Pero en
cuanto a la evaluación de la prueba de realidad en las ideas
propias de la AN, solo el de Joanna Steinglass (Steinglass J.
et al, 2007). De acuerdo con el estudio las pacientes pueden
alcanzar el grado de ideación delirante en la escala BABS en
varios temas tocantes a la enfermedad. Los autores tomaron
una muestra de 25 pacientes tanto internadas como ambulatorias
y encontraron un 20 % de pacientes con tal certeza
en sus ideas que alcanzaban el grado de delirios. Este subgrupo
no presentaba otras características salientes que las
diferenciara de las que no tenían ideación delirante; no presentan
empeoramiento en el curso evolutivo, ni peor pronóstico,
ni gravedad actual, ni diferencias en cuanto al estatus
nutricional.
La fisiopatología
Un componente biológico
Se conoce el influjo que sobre la persona predispuesta ejerce
la presión social hacia el ideal de belleza de extrema delgadez
y la tendencia a mantener una línea bastante por debajo
de un peso saludable. Sin embargo, más allá de los posibles
determinantes sociales, existe una larga serie de indicios
que destacan que la AN tiene una predisposición genética y
EDITORIAL SCIENS // 11

Dr. Pablo Osores
un fuerte componente biológico. “La etiopatogenia de la AN
es poco dependiente del ambiente y sí muy dependiente de
la relación entre el fenotipo y el ambiente” (Treasure J.,
2007). La predisposición para padecer de AN, se puede
heredar. (Bulik et al., 2006; Klump et al., 2001; Kortegaard
et al., 2001; Wade et al., 2000). A continuación detallaremos
algunos hallazgos que hacen suponer la influencia del
componente hereditario.
Existe una disparidad entre la presión cultural por la delgadez
y la prevalencia de trastornos de la conducta alimentaria
(TCA). Es decir, la relación entre la incidencia de la
aparición de cuadros de TCA no es proporcional a la insistencia
de la sociedad por alcanzar estereotipos de bajo peso
en la medida en que se esperaría si la fisiopatología del síndrome
fuera exclusivamente dependiente del ambiente (Kaye
W., 2007).
Por otro lado existen reportes de AN de varios siglos de
antigüedad, cuando los patrones de belleza eran completamente
diferentes (Kaye W., 2007). Además, se puede identificar
una tasa de incidencia familiar alta junto con un continuum
de formas menores en otros familiares. Lo que hace
suponer un fuerte componente hereditario. A esto se agrega
una notable coincidencia entre la edad de inicio y el curso en
todos los afectados. También se pueden generar, dentro de
ciertos límites, modelos animales.
Los estudios en gemelos monocigóticos comparados con
dicigóticos resultan en una concordancia similar en la contribución
genética de la AN a la de otros trastornos psiquiátricos
tales como la esquizofrenia y el trastorno bipolar: 50 –
80 %. (Bulik et al, 2006; Klump et al, 2001). Los estudios
de mellizos estiman en un 53-83 % la influencia genética.
(Klump K. et al, 2001). Existen áreas en los cromosomas 1,4
y 10 que albergan posibles “genes de riesgo” (Devlin et al,
2002). Además se sabe que alteraciones en los genes relacionados
con la serotonina (Bergen et al, 2003), el factor
neurotrópico derivado del cerebro (brain-derived neurotropic
factor, BDNF), (Ribasés M. et al, 2004) y el sistema opioide
(Bergen et al, 2003), contribuyen al riesgo de adquirir AN.
Se supone que los pacientes que desarrollan AN son los que
presentan una predisposición biológica y han sido expuestos
a los factores de riesgo. Estos sujetos presentan un patrón
característico de alteración en su funcionamiento neuropsicológico.
Neuropsicología
Estas son algunas de las alteraciones neuropsicológicas en la
enfermedad, muchas persisten aún luego de la recuperación
del estado nutricional normal y algunas están presentes en
miembros de la familia que no han desarrollado la enfermedad:
1. Disminución en el rendimiento de las funciones ejecutivas.
Dificultades en la toma de decisiones (Cavedini et al,
2004)
2. Déficit en el reconocimiento afectivo. Síntoma que se
conoce como alexitima (Harrison et al, 2009). Al procesar las
emociones con dificultad, tienden a intentar evitarlas.
Tendrían problemas para identificar las emociones de los
otros.
3. Existen distintos trabajos que muestran la afección en la
interpretación de las intenciones de otros (de la teoría de la
mente). Una característica presente en trastornos del espectro
autista y en psicosis funcionales (Treasure J., 2007).
4. Alteraciones en el set shifting: dificultades en adaptarse a
los cambios de escenario. Particularmente aquellos
pacientes con rasgos restrictivos. Asociado al malfuncionamiento
del sistema dopaminérgico. También encontrado
en varios cuadros psicóticos (Treasure J., 2007). Sería
una de las características que predispone a la formación de
creencias delirantes, junto con el déficit en la integración
cognoscitiva y la tendencia a formar prejuicios (Roberts et al,
2007).
5. Dificultades en la integración cognoscitiva. Perderse en
los detalles, el “no darse cuenta”, no ver “el cuadro grande”
(the bigger picture). Baja capacidad de coherencia central de
procesamiento. Suele suceder también en pacientes con
autismo y en sus familiares (Treasure J., 2007). Suelen tener
un aumento de la capacidad de reconocer detalles y de utilizar
un esquema de pensamiento lógico-analítico, pero con
deficiencias en las estrategias globales.
6. Tendencia a prejuzgar en el procesamiento de los datos
observados (Southgate et al, 2008)
7. Presentan déficit en el aprendizaje de tareas guiadas por
la recompensa, y en el condicionamiento por el miedo
(Treasure J., 2007).
8. Cognición social disminuida. Presentan un déficit en el
reconocimiento e incorporación al análisis de estímulos
sociales y afectivos en el ambiente (Kaye W., 2007).
9. Desregulación de la respuesta al estrés. Particularmente
cuando éste reviste características emocionales. Lo que
estaría relacionado con la afección del sistema recompensacastigo
(Treasure J., 2007).
10. Aparición de conductas autoperpetuantes.
11. El aumento y rigidez de las ideas sobrevaluadas. Rasgos
obsesivos y compulsivos.
Neurobiología
A continuación describiremos los cambios hallados en la
biología cerebral que intentan explicar las alteraciones
previamente descritas.
La alimentación normal presenta un tipo de control doble:
por un lado homeostático y por otro hedónico. El primero es
vegetativo e inconciente. Se trata de una compleja red redundante
de señales que comunica al encéfalo el estado nutricional
del organismo, la necesidad de ingerir o de cesar de
ingerir alimentos. Como otros impulsos inconcientes, puede
ser comandado por centros superiores. Este es el caso del llamado
control hedónico de la ingesta, que no es más que un
aspecto del control general de la conducta determinado en
base a la recompensa. Este es un sistema que define la conducta
de los animales en relación con la tasa de recompen-
12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
sa: si ésta es suficientemente provechosa, en relación al riesgo,
se lleva adelante el acto.
De acuerdo con esta hipótesis existirían dos componentes de
la recompensa (Treasure J., 2007):
1. Componente del deseo: vías dopaminérgicas (a su vez
modulado por el control homeostático y las experiencias previas
con el ambiente externo).
2. Componente del disfrute: vías opiodes y cannabinoides.
En los pacientes con AN se halla perturbado no el control
homeostático de la alimentación, al menos en un primer
momento, sino el control hedónico. Este es un sistema complejo
y plástico. Madura y se consolida durante la adolescencia,
etapa en la que suele desencadenarse el síndrome. El
sistema en formación se encuentra frágil y es afectado por
eventos particularmente recompensadores (por ejemplo, drogas)
o de castigo (estrés). Define conductas seleccionando
estímulos externos, aplicándoles grados de interés. Utiliza
una escala de recompensa y de castigo para determinar qué
conducta vale la pena tomar. Los pacientes que sufren de AN
prefieren tomar una conducta que va en contra de la necesidad
homeostática de su cuerpo y de lo que la mayoría de los
seres humanos reconocería como deseable: eligen no comer.
De alguna manera el sistema de recompensa y castigo se ha
visto corrompido como para que frente a la disyuntiva se prefiera,
como generador de mejor recompensa, la restricción
alimentaria. Y, a su vez, un fuerte sentimiento de culpa y castigo
por alimentarse.
El opérculo y la ínsula están implicados en la representación
del placer de tener alimentos dentro de la boca. También la
corteza orbitofrontal está involucrada en la respuesta hedónica
al gusto, junto con el circuito ínsula-estriado ventral. A su
vez estas áreas forman parte de una red mayor que regula los
afectos en general. El funcionamiento normal de estas áreas,
del sistema de control hedónico de la conducta y de la regulación
emocional se ve alterado en el cuadro de TCA (Kaye
W., 2007).
A continuación describiremos los hallazgos encontrados en la
patología.
Estructura cerebral
En cuanto a las modificaciones encontradas en la estructura
cerebral los estudios muestran distintos grados de atrofia. La
reducción de la sustancia blanca y gris en forma global y el
agrandamiento de ventrículos (Katzman et al, 1996). Lo cual
es frecuente que acontezca en todo caso de desnutrición
crónica. Los estudios se contradicen respecto a la
reversibilidad de estos cambios en pacientes recuperados.
Señales periféricas
Existen modificaciones en los valores de las señales periféricas
que hacen al control homeostático de la alimentación y
de su finalización. La hormona secretada por adipocitos llamada
leptina se encuentra globalmente disminuida en
respuesta al descenso de las reservas de grasa del organismo.
Al reiniciar la ingesta el rápido aumento de esta hormona
representaría una dificultad refleja para recuperar el peso.
Así mismo, se encuentran elevadas varias citoquinas marcadoras
de inflamación y de estrés como la interleuquina 6,
el cortisol y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). Con
toda probabilidad dichas modificaciones se deben al estado
de bajo peso y no primariamente al cuadro de AN (Kaye W.,
2007).
Neuropéptidos
Las alteraciones en los neuropéptidos neurotransmisores
cerebrales son consecuencia y no causa del desorden alimentario
(Kaye W., 2007). Todas las alteraciones en sus regulaciones
revierten luego de la recuperación del estado nutricional.
Se encuentran afectados los ejes tiroideos, sexual y
de corticoides endógenos. Existe un aumento de la concentración
del neuropéptido Y (NPY) lo cual estaría implicado en
la disminución de la actividad sexual, en el aumento de corticotropina
(CRH), en el signo de amenorrea, en el riesgo de
hipotensión arterial y en el interés obsesivo por la comida
(Schwartz et al, 2000). También se produce un aumento
total del cortisol plasmático por aumento del CRH endógeno,
lo que mantiene una tendencia catabólica en la homeostasis
energética del organismo aun en estados de emaciación. Hay
una disminución de la concentración total de opiodes
endógenos, que puede favorecer la no ingesta de alimentos.
Neurotransmisión aminérgica
En cuanto a la neurotransmisión aminérgica se han hallado
alteraciones en los sistemas serotonérgico, noradrenérgico y
dopaminérgico.
Las afecciones del sistema serotonérgico son preexistentes al
descenso de peso y también persisten luego de la recuperación
del estado nutricional normal. Sin embargo, a medida
que se pierde peso se incrementan las anomalías encontradas.
Se sabe que existe una disminución global de la neurotransmisión
serotonérgica en la AN en estado de bajo peso.
Y que, en cambio, al recuperar su índice de masa corporal
(IMC) la neurotransmisión de serotonina aumenta por sobre
los valores normales. Demostrado a partir de los valores hallados
del metabolito 5-HIAA en el líquido céfalo raquídeo
(LCR) de los pacientes (Kaye W., 2007).
La dieta, además del estatus nutricional, modifica la neurotransmisión
serotonérgica. Este sería uno de los mecanismos
que refuerzan el postulado de que la malnutrición puede
mantener la sintomatología de la enfermedad. En cada ingesta
alimentaria se libera un pulso de insulina que disminuye
la concentración de aminoácidos básicos como valina, leucina,
fenilalanina, tirosina (LNAA). Estos compiten con el
triptofano (TRP) para el ingreso al sistema nervioso central
(SNC). Por lo tanto frente a las ingestas, especialmente
aquellas ricas en hidratos de carbono y pobres en proteínas,
aumenta la tasa TRP/LNAA. El resultado es un aumento de
la disponibilidad del TRP en el SNC. Este aminoácido,
además de ser un precursor en la biosíntesis de la serotoni-
EDITORIAL SCIENS // 13

Dr. Pablo Osores
na, es un inductor de su neurotransmisión. A consecuencia
de esto, se induce un aumento notable de la síntesis serotoninérgica
y de su turnover (la tasa de liberaciónrecaptación).
Lo que estaría relacionado con la regulación alimentaria
(Kaye et al, 2003).
Al disminuir la ingesta alimentaria, disminuye la disponibilidad
del triptófano en el plasma (Anderson et al, 1990).
Disminuye también la relación TRP/LNAA, la concentración
del aminoácido en el SNC y el turnover de serotonina. Una de
las resultantes es que se genera una down regulation (desensibilización)
de SERT (transportador de serotonina) (Huether
et al, 1997), implicado en la terminación del efecto de la
amina, y un aumento de la sensibilidad de receptores post
sinápticos de serotonina tipo 5HT1a. El SNC se sensibiliza a
la serotonina. Lo que estaría relacionado con sintomatología
ansiosa. Por lo tanto, en este escenario la restricción alimentaria
generaría un efecto ansiolítico al disminuir la disponibilidad
y el turnover serotonérgico en el SNC (Kaye et al,
2003). Al disminuir la ingesta alimentaria, los pacientes que
padecen de AN tienen la posibilidad de regular su estado
emocional, que se encuentra afectado, de alcanzar un nivel
superior de tranquilidad. Este sería uno de los principales
mecanismos por los cuales se refuerza la conducta restrictiva
del paciente.
El aumento de la sensibilidad del receptor 5HT1a ha sido
relacionado con otras alteraciones de la conducta tales como
depresión, ansiedad y suicidio. El receptor está relacionado
con la función de control y de inhibición de conductas (Kaye
W., 2007).
La densidad de receptores (binding) para serotonina, 5HT2a
se encuentra disminuida en el área subgenual del cíngulo
(particularmente en pacientes recuperados). En cambio el
binding de 5HT1a se halla aumentado en las regiones que
tienen que ver con las recompensas. (Bailer et al, 2007)
Se conoce que la neurotransmisión serotonérgica está implicada
en la señalización del sistema de previsión de daño. En
el sistema de aprendizaje guiado por la recompensa-castigo.
Actuaría como modulador de la función de la dopamina
mesencefálica. Al disminuir el turnover de serotonina esto
afectaría al sistema, presentándose posibles aberraciones en
el aprendizaje (Treasure J., 2007). Veremos que anomalías
en la asociación recompensa-castigo pueden ser origen de
creencias delirantes.
Existe una hipótesis que trata acerca del balance de la
respuesta a los receptores serotonérgicos 5HT1a/5HT2a.
Plantea que interactúan modificando la tendencia a la expresión
de ciertos rasgos y conductas (Krebs-Thomson et al,
1998). Particularmente, en cuanto a su presencia y función
en áreas límbicas tales como la corteza temporal medial y el
área subgenual del cíngulo. Se encuentran involucradas en el
aprendizaje condicionado por la emoción, en la asignación de
la valencia emocional para estímulos externos e internos y en
la expresión de vocalizaciones relacionadas con estados
internos. En los pacientes, el aumento de esta relación
estaría relacionado con la presencia de síntomas tales como
ansiedad anticipatoria, integración ánimo-cognición, inhibición
y exceso de control (Kaye W., 2007). Es posible que
también se encuentre una relación entre la formación de
creencias delirantes en la AN con la alteración de la función
de estas áreas. De acuerdo con Corlett (Corlett et al, 2010),
la aberración en la asignación de valencias emocionales es
un proceso que puede llevar a la formación de delirios.
También se han encontrado evidencias de la disminución de
la neurotransmisión noradrenérgica. La cual se normaliza al
recuperar el peso (Kaye W., 2007).
La neurotransimisión de dopamina (DA) también está afectada,
en pacientes con AN existe un descenso de metabolitos
de DA en LCR. Tanto en pacientes sintomáticos como recuperados
(Kaye et al, 1999). Por otra parte, los pacientes presentan
una tasa mayor de mutaciones disfuncionales en el
receptor D2, importante en la función estriatal.
Los pacientes con AN tienen un aumento del binding para
receptores D2 en el estriado anterior. Los pacientes obesos,
una disminución. Esto estaría relacionado con una disminución
de la liberación tónica de DA hacia los ganglios de la
base. La tendencia a la alimentación resulta inferior. Lo cual
implicaría un descenso del componente del deseo en las conductas.
De hecho, todas las recompensas que podrían motivar
actos parecen empobrecidas, las mismas actitudes guiadas por
deseo-recompensa estarían disminuidas (Treasure J., 2007).
La alteración dopaminérgica contribuye a la alteración de los
valores de recompensa, al afecto en general, al proceso de
toma de decisiones, al control ejecutivo, a la presencia de
actividad motora estereotipada, se encuentra directamente
relacionada con el aumento del nivel de ansiedad y en
definitiva al descenso de la ingesta alimentaria (Kaye W.,
2007).
La disfunción de dopamina y de serotonina en circuitos límbicos
y del control ejecutivo es, al menos en parte, previa al
desencadenamiento de los síntomas de AN y se mantiene
luego de la recuperación de estos. Lo que pareciera indicar
que el grado de predisposición a la ansiedad y un temperamento
disfórico premórbido son factores de riesgo que
podrían contribuir al desencadenamiento de la AN. Este es
entonces un camino postulado entre el control de la conducta
alimentaria y el control emocional. Ambos son aparentemente
circuitos superpuestos en el funcionamiento cerebral.
De acuerdo con esta hipótesis la AN sería una afección
extrema de sensibilidad a emociones ansiógenas, en donde la
restricción alimentaria se presenta como mecanismo que
intenta modular dicha sensibilidad (Kaye W., 2007).
Revisión de síntomas relacionados con las creencias delirantes
La preocupación-fijación por la comida
Para seguir con la línea de razonamiento, el paciente presenta
una tendencia a sentirse mejor, más tranquilo, menos
ansioso siempre que restrinja la ingesta alimentaria. Este
sería la primera instancia, la preocupación por la comida y la
formación de creencias extrañas vendría a posteriori. Este
proceso lleva a un evento de desencadenamiento, en el que
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Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
la presión social tiene un componente importante, por el cual
alcanza un estado de bajo peso. En este estado el paciente,
que ya tenía una tendencia previa, distorsiona la asignación
de valoración emocional, las claves prioritarias de estímulos
externos: “la comida es peligrosa, es desagradable, si como
engordaré, aumentar de peso es terrible.”
La fijación con la comida sería una consecuencia de la tendencia
a la restricción alimentaria en personas presdispuestas.
Contribuyen a esta idea algunos experimentos citados
por Andersen (Andersen et al, 2010) que fueron diseñados
para resaltar la participación de la biología en la fisiopatología
de la AN.
Cita a un trabajo publicado por Keys en 1950 (Keys et al,
1950) en el que se expuso a un tiempo de restricción alimentaria
a voluntarios sanos. El resultado fue que a medida
que bajaban de peso, y en proporción a este descenso, los
voluntarios desarrollaban síntomas depresivos y de neuroticismo
(síntomas obsesivos, sufrimiento psíquico, ansiedad) y
aumento de fijación con la comida. Al recuperar el peso los
pacientes recuperaron el ánimo y les disminuyeron los síntomas
neuróticos. Pero muchos continuaron con cierta
fijación por la comida, al punto en que algunos decidieron
dedicarse a ser cocineros o desarrollaban intereses particulares
por la preparación de alimentos.
Acerca de la distorsión de la imagen corporal
El paciente se percibe más gordo de lo que está. Se la ha
asociado de manera teórica con afecciones en el lóbulo
frontal, parietal y en el área del cíngulo, áreas que también
participan en la asignación de valor motivacional a estímulos
sensoriales. Como variante del síndrome de negligencia, en el
que los pacientes no reconocen sectores de su cuerpo (Kaye
W., 2007).
Es bien conocido que las lesiones en el lóbulo parietal derecho
pueden inducir síndromes de negación de partes del
cuerpo, parafrenias somáticas, delirios de identificación
(Capgras, Fregoli) y también eventos de distorsión de la imagen
corporal. Varios experimentos también señalan la disfunción
del lóbulo parietal en este síntoma en particular. Por
ejemplo: Wagner (Wagner et al, 2003) estudió a pacientes
anoréxicas y controles frente a la imagen de su propio cuerpo
mediante resonancia magnética funcional. Resultado:
aumento de la respuesta en áreas de asociación visual y prefrontal
(BA 9) y menor respuesta parietal (BA 40). Bailer
(Bailer et al, 2004) encontró menor actividad del receptor
5HT2a en corteza parietal izquierda en pacientes con TCA.
La evidencia sugiere entonces, que el síntoma se comporta
más como una consecuencia del déficit en la función del
lóbulo parietal, tal como el neglect de pacientes neurológicos,
que como una alteración sensoperceptiva, como una alucinación.
El lóbulo parietal se encuentra afectado en
pacientes que presentan distorsión de la imagen corporal,
esto estaría implicado también en la alteración del patrón
corporal y del sentido de sí mismo de los pacientes.
Disminución de la percepción de las necesidades corporales
La mencionada implicancia de la ínsula en la AN podría
explicar la presencia de algunos síntomas. Debido a que la
región se encuentra relacionada con el monitoreo interoceptivo
–de las percepciones no concientes del estado corporal–
y con el procesamiento cognitivo-afectivo (Craig A., 2002).
Es posible entonces que la disfunción de la misma esté
involucrada en la falta de reconocimiento de necesidades
corporales que se detecta con frecuencia en pacientes afectados.
Algo que se encuentra corroborado en estudios de activación
cerebral mediante técnicas de imágenes y también en
hallazgos de aumento del umbral del dolor en pacientes con
anorexia (Papezova et al, 2005), tanto durante el cuadro
como en recuperación, lo que constituye un importante marcador
de la disminución de la interocepción y del funcionamiento
de la ínsula.
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16 // EDITORIAL SCIENS

Dr. Augusto Vicario, Dr. Gustavo Cerezo
Sistema reninaangiotensina,
deterioro
cognitivo y demencia
Implicancias terapéuticas
de su inhibición
Dr. Augusto Vicario 1 , Dr. Gustavo Cerezo 2
1. Médico cardiólogo universitario (UBA-USAL).
Presidente de la Sociedad de Cardiología de Buenos Aires (FAC).
augusto.vicario@gmail.com
2. vicepresidente de la Federación Argentina de Cardiología.
Fecha de recepción: 15 de julio de 2013
Fecha de aceptación: 2 de septiembre de 2013
Renin-angiotensin System,
Cognitive Deterioration and
Dementia
Therapeutic Implications
of their Inhibition
Resumen
La acumulación de amiloide, la edad y la enfermedad vascular son los principales factores de riesgo para desarrollar una
demencia. Existe un interjuego entre los factores genéticos y vasculares para desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio
tardío. La activación sostenida del sistema renina Angiotensina parece ocupar un papel destacado en la fisiopatología de
las demencias incluyendo la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento antihipertensivo con inhibidores de la enzima de conversión
de Angiotensina tanto como el bloqueo de los receptores de la Angiotensina II, parecen superiores sobre otros fármacos
en la prevención de las demencias.
Palabras clave
Hipertensión arterial – Deterioro cognitivo – Demencia – Alzheimer – Sistema renina angiotensina.
Abstract
The age, aggregation of amyloid, and vascular disease are major risk factors for developing dementia. There is interplay
between genetic and vascular factors to develop late-onset Alzheimer's disease. Sustained the renin angiotensin system activation
seems to occupy an important role in the pathophysiology of dementia including Alzheimer's disease. Antihypertensive
treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockade, seem superior over other drugs
in the prevention of dementia.
Keywords
Arterial hypertension – Cognitive impairment – Dementia – Alzheimer's disease – Rennin-angiotensin system.
Vicario Augusto, Cerezo Gustavo. “Sistema renina-angiotensina, deterioro cognitivo y demencia. Implicancias terapéuticas de su inhibición”. Psicofarmacología 2013;83:18-22.
Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar
Los factores de riesgo (FR) involucrados en el desarrollo de
las demencias y en especial la enfermedad de Alzheimer (EA)
podrían ser resumidos en tres grupos; la acumulación de
amiloide b1-42 (Ab) cerebral, la edad y el deterioro del sistema
vascular (en especial la hipertensión arterial (HTA)).
Amiloide cerebral, edad e hipertensión arterial. Una tríada de
riesgo
La acumulación del Ab es una condición necesaria pero no
suficiente para desarrollar la enfermedad demencial. Este
péptido, se acumulará en las estructuras extracelulares de la
18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
corteza cerebral, el hipocampo, la amígdala y otras zonas del
cerebro vinculadas a la cognición, en función de la fragmentación
de la proteína precursora del amiloide (PPA).
Cuando la PPA, anclada en la membrana celular, se corta en
el sitio a (alfa) los fragmentos generados son inocuos, en
tanto, cuando el corte se produce en las regiones b (beta) y
g (gamma), se libera el péptido Ab1-42 entero, el cual se
agrega en placas tóxicas (Figura 1). Estos depósitos son, en
última instancia, los responsables del daño (estrés oxidativo,
inflamación) que conllevan la pérdida neuronal.
Si bien se ha confirmado una alteración con base genética en
la PPA (mutación en PPA, presenilina 1 y 2), pareciera que,
por sí solo el depósito de Ab no es causa suficiente para
desarrollar la enfermedad ya que, se ha comprobado que
algunos pacientes con importante carga de amiloide en su
cerebro no desarrollan la enfermedad, tal el caso del Nun’s
study (1). Este, realizado en la comunidad religiosas de Notre
Dame demostró una disociación entre las lesiones neuropatológicas
y la enfermedad clínica, es decir, cerebros que
cumplían los criterios anatomopatológicos de EA no habían
presentado signos clínicos cognitivos de demencia en vida.
Es así que, la idea que ciertos factores ambientales sean
necesarios para desarrollar la demencia tipo Alzheimer
comienzan a tener viabilidad. La predisposición genética
interactuando con ciertos factores ambientales tales como la
enfermedad vascular (en especial la HTA), son capaces de
expresar la enfermedad. Si bien la evidencia científica es creciente
en tal sentido, algunos puntos de controversia aún
continúan siendo materia de debate.
Así, la HTA, el FR más prevalente y la principal causa de
mortalidad a nivel mundial, cobra especial dimensión. Su
vínculo con el deterioro cognitivo y la demencia ha quedado
claramente establecido en numerosos estudios publicados
con más de 20 años de seguimiento [HANON]. Además, los
hubo aleatorizados-controlados, evaluando el efecto que el
tratamiento antihipertensivo podría ejercer sobre la función
cognitiva, ya sea, evitando su declinación o deterioro o disminuyendo
la incidencia de demencia.
Finalmente, la edad, tal vez el FR más importante. Los
avances científico-tecnológicos acontecidos en los últimos
sesenta años han aumentado la expectativa de vida, en especial
debido al control de las enfermedades infecciosas y en
segundo término a la disminución de la mortalidad cardio y
cerebrovascular. Este fenómeno es la consecuencia de un
envejecimiento demográfico por el cual, la población mayor
de 65 años se ha duplicado, representando el 10,2 % y la
mayor de 80 años se quintuplicó en número, proyectando un
crecimiento del 9 % cada cinco años [INDEC]. Este envejecimiento
poblacional conlleva importantes consecuencias
sociales, tales como el sobre-envejecimiento y la dependencia
social de este grupo vulnerable a las enfermedades discapacitantes.
Tratamiento antihipertensivo y prevención de deterioro cognitivo
Queda claro entonces, que las bases genéticas interaccionando
con factores ambientales son responsables de los
casos esporádicos o tardíos de la EA, colocando al control de
la enfermedad vascular como uno de los pilares en la prevención
de una enfermedad, al menos hoy día, incurable.
Desde este punto de vista, debe tenerse en claro, que hablar
sobre consecuencias neurológicas de la hipertensión arterial
resulta perimido, es enfocar el problema en el daño anatómico
que la enfermedad vascular puede ocasionar en el cerebro.
La creciente evidencia demuestra que los trastornos cognitivos
(deterioro cognitivo leve o demencia) pueden ser el
resultado de un daño vascular subclínico en el cerebro que
comienza en etapas medias de la vida para manifestarse
como enfermedades cognitivas en las etapas tardías. Es así
que resulta necesario denominar a estas como consecuencias
o complicaciones “neuro-psiquiátricas”.
FIGURA 1
Fragmentación de la proteína precursora de amiloide (PPA)
Secretasa a
Secretasa b
Secretasa g
Alfa (a)
Beta
Ab1-42
Gamma
Normal
Alzheimer
Fragmentación de la PPA. Corte normal mediado por la alfa secretasa (izquierda).
EDITORIAL SCIENS // 19

Dr. Augusto Vicario, Dr. Gustavo Cerezo
¿Podría entonces, el tratamiento de la HTA, prevenir o
retrasar el deterioro cognitivo o la aparición de un cuadro
demencial incluida la enfermedad de Alzheimer? La respuesta
a esta pregunta pareciera ser afirmativa, basados en que
el tratamiento es, en definitiva, la única herramienta que
disponemos hoy para afrontar este problema. Centrando el
desafío en el estricto control de la HTA que daña la salud
vascular.
Numerosos estudios aleatorizados controlados fueron realizados
sobre la base de esta hipótesis. Entre ellos, tres
mostraron resultados con significación estadística. El
primero, el Systolic Hypertension in Europe - Syst-Eur (4, 5),
realizado como parte del Vascular Dementia Project en
Europa, intentaba demostrar que la hipertensión sistólica
incrementaba el riesgo de demencia en personas mayores de
60 años. A los 2 años de iniciado el seguimiento, el estudio
debió suspenderse y continuar en forma abierta dado la
diferencia en los resultados en ambas ramas. Así, el
tratamiento antihipertensivo fue asociado con una baja incidencia
de demencia (50 % y 55 % cuatro años después).
Ello implicaba que, tratar 1.000 pacientes hipertensos
durante 5 años previene 19 casos de demencia. Además,
paradójicamente a lo esperado entre los 32 casos de demencia
aparecidos, 23 fueron enfermedad de Alzheimer y solo 2
casos fueron atribuidos a demencia vascular. El Perindopril
Protection Against Recurrent Stroke Study – PROGRESS (6),
realizado en 6.105 aleatorizados en dos ramas (placebo-control)
para comparar la terapia combinada vs monoterapia
observó, no solo una reducción del ataque cerebrovascular en
hipertensos como en no-hipertensos, sino una reducción en
la declinación cognitiva del 19 % y una reducción del 34 %
en la incidencia de demencia en pacientes con ACV recurrente.
Por último, el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation
– HOPE (7), sobre 9.297 participantes, no solo demostró que
con una modesta reducción de la presión arterial (PAS 3.8
mm Hg y PAD 2.8 mm Hg) disminuía el riesgo relativo de
ACV en 32 % y en 61 % el de ACV fatal, sino que además
reducía el DC relacionado al ACV en 41 %.
La droga utilizada en el primer estudio fue un antagonista
cálcico (nitrendipina) asociado a un inhibidor de la enzima
de conversión de la angiotensina (IECA) (enalapril) y/o un
diurético (hidroclorotiazida). El estudio PROGRESS utilizó
perindopril asociado también a un diurético, en este caso la
indapamida. En tanto, el estudio HOPE utilizó solo ramipril.
Salvo el estudio Syst-Eur, los demás no fueron diseñados
para evaluar resultados cognitivos. Es así que la disparidad
entre los test utilizados en la evaluación neuro-psicológica y
los tiempos de seguimiento cortos sean, tal vez, las razones
principales que puedan sesgar los resultados. Esto justificaría
en parte, porqué otros estudios como el SHEP (Systolic
Hypertension in Elderly Program) (8), el SCOPE (Study on
Cognition and Prognosis in Elderly) (9), el PRoFESS
(Prevention Regimen for Effectivily Avoiding Second Strokes
trial) (10) o el HYVET-COG (Hypertension in Very Elderly
Trial) (11), a pesar de haber alcanzado descensos de la presión
arterial similares con las distintas drogas utilizadas, no
han mostrado resultados con significación estadística, sobre
los parámetros cognitivos evaluados. Sin embargo, ello no
implica que, reducir la incidencia de demencia en aproximadamente
10 % (como informan estos estudios negativos)
no signifique una diferencia “clínica” importante.
Sistema renina angiotensina y deterioro congnitivo
En la última década, la activación del sistema reninaangiotensina
(SRA) ha sido postulado como el nexo entre las
enfermedades vasculares y las enfermedades cognitivas,
incluida la EA. La enzima de conversión de la angiotensina
(ECA), tanto su forma tisular como circulante, presentan una
alta expresión a nivel cerebral siendo sus niveles determinados
genéticamente. Varios estudios han intentado relacionar
los polimorfismos genéticos de la ACE (ACE-1) con la EA,
siendo que esta enzima inhibe la agregación del Ab in vitro.
Los niveles elevados de angiotensina II (Ang-II), un octapéptido
asociado a la regulación de la presión arterial mediante
vasoconstricción y estimulación de aldosterona, ejercen un
efecto inhibitorio sobre el sistema colinérgico (sistema neurotransmisor).
De manera que, así como la inhibición de la
ECA estimularía la agregación del Ab, también disminuiría la
concentración de Ang-II (con efectos benéficos sobre la HTA
y la liberación de acetilcolina) y produciría un up-regulation
de la nepresilina (una enzima en la cadena proteolítica del
angiotensinógeno) que degrada el Ab (12, 13). La Ang-II, es
metabolizada en Ang-III, Ang-IV y otros fragmentos como la
Ang-1-7 y Ang-1-4. Todos farmacológicamente activos sobre
múltiples receptores, que demuestran experimentalmente su
FIGURA 2
Cadena proteolítica de la Angiotensina
Angiotensinógeno
Renina
Angiotensina I
ECA
Angiotensina II
AP
Angiotensina III
AP-N
Angiotensina IV
EP
ECA 2
NEP
Angiotensina 1-4
ECA: enzima de conversión de la angiotensina.
ECA 2: enzima de conversión de angiotensina 2.
EP: endopeptidasa
AP: aminopeptidasa
NEP: neprilisina
AP-N”: aminopeptidasa neutral
ECA 2
Angiotensina 1-9
ECA
Angiotensina 1-7
ECA
Angiotensina 1-5
20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
papel en el proceso cognitivo de adquisición y aprendizaje,
tanto como en el desarrollo y mantenimiento de la HTA. Así,
las angiotensinas al involucrar a receptores como AT1, AT2 y
AT4, podrían estar influyendo sobre la actividad del SRA en
condiciones patológicas (Figura 2).
La Ang-II ejerce su acción uniéndose a dos receptores principales,
el AT1 y el AT2. A nivel cerebral y en condiciones
fisiológicas la Ang-II actúa como regulador del flujo cerebral,
alcanzando un equilibrio entre las acciones vasoconstrictoras
mediadas por los receptores AT1 y las vasodilatadoras mediadas
por los AT2. En tanto, en condiciones patológicas, el incremento
sostenido de la Ang-II rompe el equilibrio promoviendo
el daño vascular (isquemia e hipoxia) pero, induciendo un
up-regulation de los efectos mediados por el receptor AT2
(diferenciación neuronal y regeneración axonal). Al tiempo,
existe un incremento de Ang-IV vinculada a ciertos aspectos
en el almacenamiento de memoria. Ambas vías de señalización
están ligadas a las proteínas G que resultan en incremento de
calcio, activando las protein-kinasas y los factores de transcripción,
en el caso de actuar sobre los receptores AT1 o la
inhibición de las MAP-kinasas y la regeneración neuronal
cuando su acción se ejerce sobre el AT2 (Figura 3). Entonces
el uso de los antagonistas del receptor de Ang-II (ARA2)
mostraría beneficios sobre el uso de IECA ya que, además de
no interrumpir la degradación del Ab mediada por la ECA, se
reducen los efectos del receptor AT1 favoreciendo la unión
de la Ang-II al receptor AT2 y confiriendo una posible protección
cognitiva.
De modo que, la terapia antihipertensiva con fármacos que
actúen inhibiendo el SRA, mostrarían beneficios en la cognición
humana. Diferentes grupos, en el contexto de la investigación
clínica, han reportado tales beneficios (14, 15, 16).
Sin embargo, a pesar de la evidencia experimental, los dos
estudios aleatorizados antes citados han fallado en demostrar
la utilidad de este grupo de fármacos anti-hipertensivos sobre
la cognición. El estudio SCOPE (9), realizado en 527 centros
de 15 países, y siguiendo a casi 5.000 pacientes durante 4
años, no evidenció cambios en el puntaje del mini-Mental
test (MMT) entre aquellos medicados con candesartan y el
grupo control. El otro, el estudio PRoFESS (10), fue realizado
sobre 20.332 pacientes con ACV previo, en 695 centros
de 35 países. En este, los pacientes tratados con telmisartan
y seguidos durante 2.4 años no presentaron diferencias en
ambos grupos, el MMT cayó de 3 puntos, el 25 % presentó
un MMT < de 24 puntos y tampoco hubo diferencias significativas
en el desarrollo de nuevos casos de demencia.
Sin embargo, recientes investigaciones, han informado lo
contrario. Wolozin B et al. (17), demostró en 3 cohortes de
una base de datos anidada de la US Department of Health
System Veterans Affairs, que el uso de ARAs disminuyó la
incidencia de demencia o EA en el 55 % y la progresión de
los cuadros ya diagnosticados de demencia en el 70 %. Estos
resultados fueron obtenidos luego de 4 años de seguimiento
comparando tres grupos de pacientes mayores de 65 años:
uno con candesartan, otro que utilizo lisinopril (IECA) y el
tercero con medicación cardiovascular (que no incluían ARA,
IECA o estatinas).
Por su parte, Kohoe PG et al (18), analizó también una base
de datos anidada de pacientes en la atención primaria de
United Kingdom y observaron similares resultados, el riesgo
de EA fue 53 % más bajo en aquellos que recibían ARAs
comparados con otros antihipertensivos. Siendo esta asociación
dosis-respuesta, más fuerte con los ARAs que con los
IECA (24 %).
Finalmente, Hajjar I et al. (19); testeo también esta hipótesis.
En un estudio caso-control, aleatorizado, doble ciego,
comparó el efecto de candesartan, lisinopril e hidroclorotiazida
en 53 pacientes hipertensos y demostró, en este
FIGURA 3
A
AT 1 AT 2
Ang-II
B
Bloqueo receptores AT1
AT 1 AT 2
Ang-II
Vasoconstricción
Proliferación
Vasodilatación
ON
Lesión
vascular
Up regulation
Ang-IV
Flujo cerebral
Aprendizaje y memoria
Regeneración neuronal
En condiciones normales la Ang-II actúa sobre receptores AT1 y AT2 para modular el flujo cerebral (panel A). El incremento sostenido de la
Ang-II produce lesión vascular. El bloqueo de los receptores AT1 es causa de up regulation de AT2, y liberación de Ang-IV (panel B).
EDITORIAL SCIENS // 21

Dr. Augusto Vicario, Dr. Gustavo Cerezo
caso, la mejoría de un dominio cognitivo específico: “la función
ejecutiva” (función dependiente de la corteza pre-frontal
dorsolateral afectada en especial en la patología vascular
subcortical hipertensiva) luego de 12 meses de seguimiento
en el grupo tratado con candesartan. Posteriormente, el
mismo autor (20), dio a conocer la primera evidencia
humana en la que el uso de ARAs tiene un efecto benéfico
selectivo sobre el metabolismo Ab. Sobre 890 autopsias de
cerebros de pacientes hipertensos referidas desde 20 centros
de enfermedad de Alzheimer de los EUA, concluyó que el
diagnóstico de EA fue menos probable, es decir, presentaban
menos depósitos de Ab entre quienes recibían ARAs (32-35
% más bajo dependiente de los criterios utilizados).
Beta bloqueantes y demencia
El uso de beta bloqueantes (BB) parece comprometer la cognición
(21, 8). Sin embargo, recientes estudios parecen
opinar lo contrario. Khachaturian y col. (22), examinó la
medicación antihipertensiva en 3.000 participantes, observando
que el uso de BB disminuía el riesgo asociado a la
incidencia de EA 47 %. Más aún, datos de 601 autopsias de
cerebro realizadas a los participantes del estudio HAAS (23),
demostraron que los pacientes hipertensos que recibían BB
tenían menos lesiones de tipo Alzheimer (placas de Ab y ovillos
neurofibrilares) y menos lesiones vasculares de la sustancia
blanca que aquellos que no recibieron tratamiento, o en
quienes recibían otra clase de drogas (24). Aunque sin clara
explicación, su efecto inhibidor sobre la renina podría estar
actuando de consuno a la disminución de la Ang-II.
Conclusiones
De manera que la modulación del SRA pareciera cobrar relevancia
no solo en la prevención de la patología cardio y cerebrovascular
sino que su inhibición aportaría beneficios sobre
el componente cognitivo de los pacientes hipertensos. En
especial, los ARAs parecieran tener una indicación por sobre
los IECA. Más allá de mejorar la función endotelial y la inflamación,
los efectos mediados a través del receptor AT2 sobre
el metabolismo del Ab y las vías colinérgicas, parecieran
aportar un beneficio extra. No obstante, serán necesarios
más estudios a gran escala, estandarizando incluso los métodos
de evaluación cognitiva.
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10428.pdf
22 // EDITORIAL SCIENS

Farm. Mariano J Scolari
Esquizofrenia en
niños y adolescentes
Schizophrenia in Children
and Adolescents
Farm. Mariano J Scolari
Farmacéutico. Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyB), Universidad de Buenos Aires
(UBA).
Hospital Alemán. Servicio de Farmacia.
Ex Becario del Instituto de Investigaciones Farmacológicas (ININFA-UBA-CONICET) y
Docente de la Cátedra de Química Medicinal (FFyB, UBA).
Fecha de recepción: 22 de julio de 2013
Fecha de aceptación: 2 de septiembre de 2013
Resumen
La población infantil y adolescente es considerada, junto con los ancianos y embarazadas, vulnerable por representar un sistema
fisiológico que dista del adulto promedio para el cual están basadas la mayoría de prácticas terapéuticas.
La esquizofrenia tiene una especial importancia en este grupo ya que es considerada una enfermedad del neurodesarrollo. Para
poder instaurar un tratamiento adecuado resulta capital conocer los procesos y circuitos neurobilógicos que constituyen la base
de la patología. Las hipótesis mejor estudiadas son la dopaminérgica, de la cual deriva el arsenal farmacológico actual, y la
hipoglutamatérgica. Esta última invita al desarrollo de nuevas moléculas con potencial antipsicótico pero que no posean blancos
terapéuticos dopaminérgicos. Hasta hoy, no existe un fármaco comercializado que actúe sobre las vías glutamatérgicas
para tratar la esquizofrenia pero sí existen varios ejemplos en ensayos clínicos de fases I y II.
También es necesario establecer las pautas de dosificación para los grupos vulnerables las cuales derivan, en su mayoría, de
las establecidas para adultos.
Palabras clave
Esquizofrenia – Dopamina – Glutamato – Infancia – Adolescencia.
Abstract
The population of children and adolescents is considered, along with the elderly and pregnant women, vulnerable, for representing
a physiological system that is far from the average adult, for whom most therapeutic practices are based on.
Schizophrenia has special relevance within this group, since it is considered a neurodevelopmental disorder. In order to
establish an adequate treatment, it is key to know the processes and neurobiological circuits which form the basis of this
disease. The best studied hypotheses are the dopaminergic hypothesis, from which the current pharmacological studies derive,
and the hypoglutamatergic hypothesis. The latter proposes the development of new molecules with antipsychotic potential,
which do not have dopaminergic therapeutic targets. Up to now, there is no marketed drug which acts on glutamatergic pathways
to treat schizophrenia, although several examples can be found in phase I and II clinical trials. It is also necessary to
establish dosing guidelines for vulnerable groups, most of which result from the ones established for adults.
Keywords
Schizophrenia – Dopamine – Glutamate – Childhood – Adolescence.
Scolari Mariano J. “Esquizofrenia en niños y adolescentes”. Psicofarmacología 2013;83:24-30.
Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar
Introducción
La esquizofrenia (SQZ) es un trastorno mental complejo, que
afecta al 1 % de la población mundial, con efectos devastadores
para el paciente y su entorno desde el punto de vista
social, afectivo, laboral y económico. Típicamente los
pacientes con SQZ presentan un abanico de síntomas muy
amplio que pueden cuadrarse en tres grupos fundamentales:
síntomas positivos, negativos y cognitivos.
Los síntomas positivos fueron los primeros en asociarse con
trastornos del campo esquizofrénico, son reconocidos coloquialmente
como “lo que el paciente hace”, e incluyen alucinaciones
(auditivas y visuales mayormente), delirios,
ideación, paranoia, inquietud, ansiedad, entre otros.
Los síntomas negativos incluyen una gama de manifestaciones
referidas como “lo que el paciente deja de hacer”,
entre las que se pueden mencionar: embotamiento afectivo,
retraimiento social, depresión, abulia, anhedonia, inexpresión,
reducción en el habla y otros.
Los cognitivos se sumaron más tarde a la lista y se caracterizan
fundamentalmente por déficits en la atención y
alteraciones en la memoria de diferente índole. El carácter
tripartito de la manifestación de la enfermedad hace sumamente
difícil asociar la fisiopatología a un solo sistema neuronal.
De ellos, el primero en ser postulado, y el que por
24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
mucho tiempo fue la base de la terapéutica, es el mesolímbico
en el cual un exceso en la neurotransmisión doparminérgica
da como resultado la manifestación positiva, mayormente,
de la SQZ. Esto constituye la base de la hipótesis
dopaminérgica postulada por Carlsson en la década del
ochenta a partir de observaciones en las cuales drogas como
la anfetamina producían manifestaciones psicóticas en individuos
sanos. Los primeros fármacos antipsicóticos, los
antagonistas de los receptores D2 a dopamina, producían
una marcada mejoría, a costa de un perfil de efectos adversos
muy relevante, en la sintomatología positiva de la enfermedad
pero poca o nula sobre la negativa y cognitiva. Esto
denotó que la hipótesis dopaminérgica era útil, pero incompleta.
Fue reconocido, entonces, el rol de las cortezas prefrontal
y frontal en la fisiopatología como posible escenario
de los síntomas negativos. Según se demuestra, un descenso
la neurotransmisión dopaminérgica cortical se correspondería
con “lo que el paciente deja de hacer”. Los antipsicóticos
atípicos, o de segunda generación, muestran mejoría de los
síntomas negativos al restaurar el flujo dopaminérgico cortical
por un mecanismo de bloqueo serotonérgico al tiempo
que disminuyen el flujo mesolímbico mejorando también el
perfil positivo.
A pesar del arsenal farmacoterapéutico que representan
ambos grupos de drogas no se logra una mejoría total de los
síntomas esquizofrénicos, lo que pone de manifiesto la posible
participación de otros sistemas de neurotransmisión. La
hipótesis que mejor parece explicar las manifestaciones de
esta patología es la hipoglutamatérgica donde una hipofunción
NMDA sobre interneuronas GABAégicas sería la causal
de las manifestaciones dopaminérgicas previamente descriptas.
Sin embargo, poco se ha avanzado en su farmacología
con eficacia clínica.
En cuanto a la etiología de la SQZ no hay, hasta hoy, una
única explicación clara. Está establecido que se trata de una
enfermedad del neurodesarrollo y que se manifiesta en
edades diferentes para hombres y mujeres. Sin embargo,
consumo de drogas (fenciclidina -polvo de ángeles-, ketamina,
óxido nitroso o etanol) durante la juventud o por madres
embarazadas, estrés en edades tempranas relacionadas con
el abuso o maltrato infantil, cierto componente genético y
hasta raras infecciones virales parecen liderar la lista de posibles
causales de la enfermedad.
El objetivo de este capítulo es describir las hipótesis existentes
para explicar la neuropatología de la SQZ y las pautas
de tratamiento derivadas de ellas haciendo especial hincapié
en la población infanto – juvenil.
Etiología de la esquizofrenia
Como se mencionó en la introducción es difícil establecer
una relación causal entre un suceso y el desarrollo de la SQZ.
Existen numerosos estudios que intentan relacionar la ocurrencia
de uno o varios estímulos aversivos durante la infancia o
la adolescencia con desórdenes neuropsiquiátricos más allá
de los que abarcan el campo de las psicosis.
Meaney y colaboradores describieron el impacto sobre el
devenir neuropsicológico de las crías de ratas en base a la
“calidad” del cuidado materno. Demostró que las crías de
madres con buena conducta maternante tenían un mayor
nivel de expresión del gen para el receptor a glucocorticoides
que las crías de madres poco devotas. Esto permitía un mejor
control del eje hipotálamo hipófisis adrenal limitando las
respuestas a estímulos estresantes retrasando o previniendo
la aparición de desórdenes futuros.
En el campo de la investigación en humanos se han realizado
importantes avances en la asociación de experiencias
traumáticas y la aparición de enfermedades neuropsiquiátricas
incluida la SQZ (10).
El maltrato infantil tanto físico como sexual tiene una prevalencia
importante en la población. Un extenso estudio llevado
a cabo por Read y colaboradores recolectó los datos de
otros 51 estudios que incluían pacientes con antecedentes
esquizofrénicos que habían sido víctimas de abuso físico o
sexual durante su infancia o adolescencia. La prevalencia
para uno u otro tipo de abuso fue del 59 % para los hombres
y del 69 % para las mujeres. Cuando ambos coexistían la
prevalencia fue 19 % para hombres y 36 % para mujeres. Si
bien estos resultados permiten inferir una asociación entre el
abuso en edades jóvenes y la aparición de SQZ no puede establecerse
una relación causal entre el maltrato y la enfermedad.
Consumo con fines no terapéutico de drogas, en especial
aquellas que tengan algún componente NMDA como la fenciclidina
o la ketamina en etapas claves del desarrollo cerebral
puede predisponer al desarrollo de SQZ. Los adolescentes
y los hijos de madres que hayan consumido estas drogas
durante el embarazo son los principales grupos de riesgo.
En la actualidad se está investigando el efecto de los
canabinoides en la génesis de los desórdenes psicóticos (17).
Bases neurobiológicas de la esquizofrenia
No es sencillo establecer los fenómenos neurobiológicos que
llevan a la aparición de los síntomas esquizofrénicos. La
esquizofrenia es un trastorno que involucra varios sistemas
de neurotransmisión, que de una manera u otra, se encuentran
desequilibrados. La primer teoría en ser aceptada como
posible explicación de la patología fue la hipótesis dopaminérgica
de Carlsson, que de un modo sencillo postulaba que los
síntomas positivos pueden explicarse por una exacerbación
del flujo de DA en el sistema mesolímbico y que los negativos
y cognitivos se debían a un déficit en ese flujo a nivel mesocortical.
Drogas como las anfetaminas podían recrear de forma particular
los síntomas positivos, lo cual fue una de las observaciones
que llevaron la postulación de la hipótesis. Las
proyecciones dopaminérgicas de ambos circuitos comienzan
en el área tegmental ventral del tallo encefálico y proyectan
hacia el sistema límbico o corteza frontal y prefrontal. Allí el
principal receptor para DA es el subtipo D2 de modo que una
elevada activación de esos receptores en el circuito mesolímbico
conduce a la expresión de los síntomas positivos y su
subactivación en el mesocortical a los desbalances negativos
y cognitivos.
Las primeras drogas antipsicóticas, las llamadas de primera
generación, basan su farmacología en el bloqueo de los
receptores D2. La mejora de los síntomas debida a la sobreactividad
de los receptores en el sistema mesolímbico apoyaba
en parte a la hipótesis dopaminérgica. El desafío terapéutico
era el hecho de que el bloqueo a ese nivel mostraba mejoría
sobre los síntomas positivos, pero nula o pobre sobre los negativos
y cognitivos. Estos últimos fueron mejorados, al menos
EDITORIAL SCIENS // 25

Farm. Mariano J Scolari
en parte, por los antipsicóticos de segunda generación que
no solo bloquean los receptores D2 sino también los 5-HT2A
para serotonina. A nivel cortical el bloqueo 5-HT2A aumenta
el flujo de DA por sobre el bloqueo causado por estas drogas
permitiendo una mejora de la sintomatología negativa y cognitiva.
Sin embargo, si bien los antipiscóticos de segunda generación
permiten un mejor control de la fenomenología global de la
SQZ, la evidencia demuestra que no se logra un manejo total
de los síntomas, por lo que la hipótesis dopaminérgica sería
una explicación solo parcial. Por otro lado, la teoría propone
cambios en el flujo de DA pero no cual es la causa de que
estos ocurran.
Una explicación muy aceptada surgida en la década del
2000 es la hipótesis hipoglutamatérgica postulada a raíz de
que drogas como la fenciclidina, un antagonista NMDA, producía
en individuos sanos los tres tipos de síntomas
esquizifrénicos. Esta teoría es más compleja que la
dopaminérgica y propone que la disfunción NMDA sobre
interneuronas GABAérgicas conlleva a la reducción del flujo
de dopamina cortical y a su aumento en el sistema límbico.
Es necesario comprender que los circuitos afectados por
hipofunción NMDA son similares pero diferentes.
El primer circuito, el que explica los síntomas positivos,
comienza en la corteza prefrontal, va hasta el tallo y finaliza
en el sistema límbico. De un modo simplificado está compuesto
por una neurona piramidal glutamatérgica cortical
que hace sinapsis con un interneurona GABAérgica equipada
con receptores NMDA, y que a su vez, inerva a una segunda
neurona glutamatérgica. Esta segunda neurona proyectará
desde la corteza hacia el tallo encefálico, probablemente
sobre el área tegmental ventral, para regular los niveles de
descarga de las neuronas dopaminérgicas que allí se encuentran
y definir, de esta manera, el flujo de dopamina límbica. Así
queda constituido el circuito “GLU-GABA-GLU-DA” (Figura 1).
En condiciones normales, la primer neurona glutamatérgica
cortical descarga sobre la interneurona GABAérgica despolaraizándola
a través de un mecanismo NMDA. Esto conlleva
a la liberación de GABA que disminuirá la frecuencia de disparo
de la segunda neurona glutamatérgica (que inerva el
tallo cerebral). Por lo tanto, los núcleos dopaminérgicos del
tallo se encuentran poco excitados por la segunda neurona,
considerándose en este escenario una transmisión dopaminérgica
límbica adecuada. Cuando existe hipofunción de los
receptores NMDA de la interneurona GABAérgica se produce
una descompensación de los niveles límbicos de dopamina
que se explica del siguiente modo: la primer neurona glutamatérgica
cortical descarga sobre la interneurona produciendo
una pobre despolarización debido a una escasa activación
de los receptores NMDA. De esta manera, la cantidad de
GABA liberado sobre la segunda neurona glutamatérgica es
menor que en condiciones normales. Así, la segunda neurona
se encuentra poco inhibida por el GABA e incrementa sus
niveles de descarga sobre los núcleos del tallo. Esto conlleva
a un mayor nivel de disparo de las neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas con el consecuente aumento de dopamina en
dicho circuito. Todo este andamiaje neuroquímico determina
la aparición de los síntomas positivos de la SQZ.
La base para entender los síntomas negativos y cognitivos
descansa sobre un circuito similar compuesto por un paso
más que el anterior. Una vez más nace en la corteza prefrontal,
proyecta hacia el cerebro medio pero en vez de inervar
el sistema límbico retorna a corteza. Así, una primera
neurona piramidal glutamatérgica de la corteza prefrontal
hace sinápsis con una interneurona GABAérgica, también
cortical, que a su vez conecta con una segunda neurona glutamatérgica.
Esta última proyecta hacia el cerebro medio
donde impacta con una segunda interneurona GABAérgica la
cual proyecta a corteza para controlar el índice de disparo de
neuronas dopaminérgicas. Así queda constituido el circuito
“GLU-GABA-GLU-GABA-DA” (Figura 2).
De este modo, cuando no hay alteraciones en el tono de neurotransmisión
en los diversos circuitos involucrados el balance
entre la conducción dopaminérgica cortical y límbica se
encuentra equilibrado y el estado de ánimo y afectivo del
paciente es estable. Para que los síntomas negativos se expresen,
es necesaria una desregulación del circuito arriba
descripto. Lo que se comprueba, una vez más, es una hipofunción
de los receptores NMDA de la primera neurona
GABAérgica. De esta manera, la descarga de la primera neurona
glutamatérgica desencadena una pobre activación de la
interneurona GABAérgica, la cual a su vez, inhibe ineficazmente
la segunda neurona glutamatérgica. Esto determina
un mayor nivel de descarga de esta última sobre la segunda
interneurona en el nivel del cerebro medio. Por lo tanto, se
produce un incremento de la inhibición sobre las proyecciones
dopaminérgicas corticales lo que determina la
hipodopaminergia causal de los síntomas negativos y cognitivos
de la SQZ.
Con lo recién descripto queda claro porqué los antipsicóticos
de primera generación tienen casi nula respuesta sobre estos
síntomas.
Es intrigante el rol que muestra la serotonina en cuanto a síntomas
negativos. Esto aumenta la complejidad de la neurobiología
de la esquizofrenia. De alguna manera los niveles
corticales de dopamina también son regulados por la serotonina,
lo cual está sustentado por la mejoría de los síntomas
FIGURA 1
Corteza prefrontal
Tallo
DA límbica
Primera neurona
glutamatérgica
Interneurona
GABAérgica
Segunda neurona
glutamatérgica
VTA
Circuito GLU-GABA-GLU-DA. Este es el circuito postulado para explicar los síntomas positivos
de la esquizofrenia. La interneurona GABAérgica está dotada de receptores NMDA.
Cuando la respuesta de estos últimos es deficiente aparecen los síntomas positivos. DA:
Dopamina. VTA: Área tegmental ventral.
26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
negativos mostrada por los antipsicóticos de segunda
generación que bloquean el receptor 5-HT2A al tiempo que
bloquean el D2. Sin embargo, a nivel cortical el bloqueo serotonérgico
predominaría sobre el dopaminérgico mejorando el
flujo de dopamina cortical ocurriendo lo opuesto a nivel límbico.
Existe en la bibliografía la llamada hipótesis serotonérgica
pero aún no ha alcanzado la relevancia de las descriptas
en este apartado.
Tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes y niños
Los niños y adolescentes pertenecen a un grupo especial de
la población puesto que en la mayoría de los campos terapéuticos
la información disponible es escasa debido a las limitaciones
existentes para la realización de ensayos clínicos. Algo
similar sucede con las mujeres embarazadas y los ancianos.
Sin embargo, aquí se describirán de manera somera las
características de las principales drogas que hayan empleado
en esta población tan especial. Muchas veces la dosificación
para niños y adolescentes es una extensión de la
empleada para adultos ajustada por peso o superficie corporal
según corresponda. Por ello no es objetivo de este apartado
establecer pautas de tratamiento.
Clorpromazina
Propiedades farmacodinámicas
Como antipsicótico fenotiazínico actúa bloqueando los receptores
postsinápticos dopaminérgicos mesolímbicos en el
cerebro. Las fenotiazinas también producen un bloqueo
alfaadrenérgico y deprimen la liberación de hormonas
hipotalámicas e hipofisarias. Sin embargo, el bloqueo de los
receptores dopaminérgicos aumenta la liberación de prolactina
en la hipófisis. Además, los efectos del bloqueo alfaadrenérgico
pueden producir sedación. Su metabolismo es
hepático y se elimina por vía renal y biliar.
FIGURA 2
Corteza
prefrontal
Cerebro
medio
Corteza
prefrontal
Primera neurona
glutamatérgica
Primera interneurona
GABAérgica
Segunda neurona
glutamatérgica
Segunda interneurona
GABAérgica
DA cortical
Circuito GLU-GABA-GLU-GABA-DA. Esta vía es un paso más compleja que el circuito
anterior. Aquí también una hipofunción de los receptores NMDA de la
primera interneurona GABAérgica genera una desbalance del flujo de dopamina
que se expresa, en definitiva, como un descenso de la neurotransmisión
dopaminérgica prefrontal.
Indicaciones
Tratamiento de los trastornos psicóticos; es eficaz en la
esquizofrenia y en la fase maníaca de la enfermedad maniacodepresiva.
Tratamiento del control de náuseas y vómitos
severos en pacientes seleccionados. Terapéutica alternativa a
los fármacos de primera línea en el tratamiento en el corto
plazo (no más de 12 semanas) de la ansiedad no psicótica.
Tratamiento de problemas severos de comportamiento en
niños (hiperexcitabilidad). Tratamiento coadyuvante del
tétanos y en la porfiria aguda intermitente.
Posología
Dosis pediátricas usuales, niños de 6 meses en adelante:
0,55mg/kg o 15mg/m2 cuatro veces al día (por lo general en
solución oral o jarabe).
Dosis pediátricas parenterales, niños de 6 meses en adelante:
vía IM o IV, 0,55mg/kg o 15mg/m2 cada 6 a 8 horas
según necesidades y hasta 40mg al día para niños de 6 meses
a 5 años y hasta 75mg al día para niños de 5 a 12 años.
Reacciones adversas
Son de aparición más frecuente: visión borrosa o cualquier
cambio en la visión, movimientos de torsión del cuerpo por
efectos parkinsonianos extrapiramidales distónicos.
Hipotensión, constipación, mareos, somnolencia, sequedad
de boca, congestión nasal. Raramente se observa discinesia
tardía, micción difícil (por efecto antimuscarínico), rash
cutáneo, trastornos del ciclo menstrual, hipersensibilidad a
la luz solar, galactorrea, náuseas, vómitos.
Clozapina
Propiedades farmacodinámicas
Es un antipsicótico diferente a los neurolépticos clásicos
cuyo mecanismo de acción puede deberse al bloqueo de los
receptores dopaminérgicos, tanto D1 como D2 en el sistema
límbico. Este bloqueo selectivo explicaría la ausencia de
fenómenos extrapiramidales, su notable y rápida sedación, y
su fuerte acción antipsicótica antiesquizofrénica así como su
leve efecto sobre los niveles de prolactina. Es por esta última
acción que es menor el riesgo de efectos adversos como
ginecomastia, amenorrea, galactorrea e impotencia. La clozapina
desarrolla efectos anticolinérgicos, antihistamínicos,
noradrenérgicos.
Indicaciones
Psicosis severas: esquizofrenia especialmente en formas
refractarias a otros tratamientos (esquizofrénicos resistentes).
Desequilibrios bipolares incluidos síndromes maniacodepresivos.
Posología
Tratamiento inicial: el primer día 12,5mg, 1 o 2 veces al día
seguido por 25mg, 1 o 2 veces por día el segundo día. Si el
tratamiento es bien tolerado, se puede ir aumentando en
forma progresiva la dosis diaria en 15 a 50mg hasta llegar a
300mg/día en un período de 15 a 20 días. En la mayoría de
los pacientes se logra eficacia clínica con dosis de 300 a
450mg, repartidos en varias tomas; aunque en algunos sujetos
se requieren hasta 600mg/día. Dosis máxima: 900
mg/día. Dosis de mantenimiento: logrado el beneficio terapéutico
el tratamiento debe mantenerse durante 6 meses como
EDITORIAL SCIENS // 27

Farm. Mariano J Scolari
mínimo y si la dosis no supera los 200mg se puede administrar
en una dosis única nocturna. Si fuera necesario suspender
bruscamente el tratamiento por intolerancia, falta de
respuesta o toxicidad (leucopenia, agranulocitosis), es necesario
advertir que puede sobrevenir un rebote de los fenómenos
psicóticos.
Reacciones adversas
En el nivel medular puede provocar agranulocitosis mortal
aunque en ocasiones puede ser reversible, la cual se presenta
en las primeras 18 semanas de tratamiento. En el SNC,
sedación, somnolencia, cefaleas, mareos y alteraciones en el
EEG como complejos espiga-onda. Puede descender el
umbral convulsivo (efecto dependiente de la dosis) e inducir
convulsiones y obligar así a reducir la dosis, y al mismo tiempo,
agregar tratamiento con anticonvulsivantes. Los síntomas
y signos extrapiramidales que pueden presentarse son mucho
menores que los generados por los neurolépticos clásicos;
otros fenómenos indeseables señalados son visión borrosa,
sequedad de boca, taquicardia, hipotensión arterial, náuseas,
vómitos, estreñimiento, fiebre y rara vez elevación de las enzimas
hepáticas, eosinofilia, priapismo, retención urinaria,
aumento de peso, rash cutáneo, todos estos fenómenos se
perciben durante terapias prolongadas o con dosis elevadas.
Haloperidol
Propiedades farmacodinámicas
Es un derivado de la butirofenona con efectos similares a los
de las fenotiazinas derivadas de la piperazina. Produce un
bloqueo selectivo sobre el SNC por bloqueo competitivo de
los receptores dopaminérgicos postsinápticos (D2), en el sistema
dopaminérgico mesolímbico, y un aumento del recambio
de dopamina de nivel cerebral para producir la acción
antipsicótica. El decanoato, que es la forma de acción prolongada,
actúa como profármaco, liberando en forma lenta y
estable haloperidol. Se absorbe bien por vía oral.
Indicaciones
Tratamiento de trastornos psicóticos agudos y crónicos que
incluyen esquizofrenia, estados maníacos y psicosis inducida
por fármacos. En esquizofrenia crónica como decanoato de
haloperidol. Tratamiento de problemas severos de comportamiento.
Síndrome de Gilles de la Tourette.
Posología
La forma farmacéutica oral puede ingerirse con alimentos o
con leche para disminuir la irritación gastrointestinal.
Dosis para adultos: 0,5mg a 5mg dos o tres veces por día,
ajustando la posología en forma gradual según necesidades y
tolerancia. Dosis máxima: 100mg/día.
Dosis usual pediátrica: en niños menores de 3 años no se ha
establecido la posología; niños de 3 a 12 años (12 a 40 kg):
trastornos psicóticos: 0,5mg/kg/día en dos o tres tomas, con
incrementos de 0,5mg a intervalos de 5 a 7 días, hasta una
dosis diaria total de 0,15mg/kg/día.
Agitación o hipercinesia: 0.01 a 0.03 mg/kg/día una vez al día
Trastorno de Tourette: 0.05 a 0.075 mg/kg/día divididos en
dos o tres dosis
Niños de 6 a 12 años: Intramuscular (lactato): 1 a 3
mg/dosis cada 4 a 8 hs hasta un máximo de 0.15 mg/kg/día.
Se recomienda cambiar a tratamiento oral tan pronto como
sea factible.
Dosis geriátricas: 0,5 a 2mg dos o tres veces al día.
Inyectable: adultos: 2mg a 5mg por vía IM; repetir la
posología si fuere necesario a intervalos de una hora o de 4
a 8 horas si los síntomas se controlan. Dosis máxima:
100mg/día. Decanoato: de 10 a 15 veces la dosis oral diaria
previa de haloperidol hasta una dosis inicial máxima de
100mg a intervalos mensuales. En niños no se ha establecido
la posología.
Reacciones adversas
Los niños son muy sensibles a los efectos extrapiramidales
así como los pacientes geriátricos y pueden ser motivo de
abandono del tratamiento. Requieren atención médica: disartria,
inestabilidad, rigidez de brazos o piernas, temblor y
agitación de dedos y manos, disfagia, movimientos de torsión
del cuerpo. Son de incidencia más rara: movimientos de
masticación, cansancio o debilidad no habituales, mareos,
alucinaciones, rash cutáneo, aumento de la sudoración.
Risperidona
Propiedades farmacodinámicas
Pertenece al grupo de los antipsicóticos-neurolépticos "atípicos"
que tienen una eficacia clínica similar a los clásicos
pero con un perfil de efectos adversos diferente a estos, en
especial en los síntomas extrapiramidales que se presentan
con mucho menor frecuencia. El mecanismo de acción de la
risperidona se desconoce, aunque se piensa que su actividad
se debe a un bloqueo combinado de los receptores dopaminérgicos
D2 y de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A
(antagonista dopaminérgico-serotoninérgico). Otros efectos
de la risperidona se explicarían por el bloqueo de receptores
alfa 2-adrenérgicos e histaminérgicos H1. La risperidona es
bien absorbida por la mucosa gastrointestinal y extensamente
metabolizada por el hígado.
Indicaciones
Control de las manifestaciones de las afecciones psicóticas.
Como coadyuvante en el tratamiento de cambios del comportamiento
o trastornos afectivos en pacientes con deficiencia
mental. Esquizofrenia aguda o crónica.
Posología
La información por vía oral es limitada en niños. Se
recomienda personalizar las dosis en base a la respuesta
observada. De modo general para niños mayores de 5 años y
adolescentes se estima:
Peso menor a 15kg: emplear con mucha precaución siguiendo
la instrucción del prospecto del medicamento como
orientación. Si se puede, debe evitarse.
Peso menor a 20kg: iniciar con 0,25mg / día y luego de 4
días se puede aumentar a 0,5mg diarios. Mantener esta dosis
por 14 días y evaluar.
Peso mayor a 20 kg: iniciar con 0,5 mg / día y luego de 4
días incrementar a 1 mg / día. Mantener dosis por 14 días y
evaluar.
Reacciones adversas
Asociadas con suspensión del tratamiento: síntomas extrapi-
28 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013
ramidales (2,1 %), mareos, hiperquinesia, somnolencia,
náuseas. Durante el tratamiento: insomnio (26 %), agitación
(22 %), ansiedad (12 %), somnolencia, agresión, síntomas
extrapiramidales (17 %), dolor de cabeza (14 %), mareos,
constipación, náuseas, dispepsia, vómitos, dolor abdominal,
sialorrea, dolor dental, rinitis (10 %), tos, sinusitis, dolor de
espalda o pecho, fiebre, seborrea, visión anormal, artralgia,
taquicardia, disminución del deseo sexual. La aparición de
los efectos extrapiramidales se relaciona con la dosis de
risperidona administrada.
Aripiprazol
Entre las drogas antipsicóticas, el aripiprazol (APZ) posee
una farmacología novedosa y muy bien definida que abre el
camino a los antipsicóticos de tercera generación. Por esta
razón, en este apartado se hará una descripción más detallada
de las propiedades de la droga a diferencia de las ya mencionadas.
El APZ posee una muy aceptable tolerancia por lo
que es un buen candidato para tratar pacientes en edad
infantil o adolescente que padecen SQZ siendo útil, también,
en aquellos que padecen trastorno bipolar, autismo, trastorno
de hiperactividad con déficit atencional y otros.
Farmacología y mecanismo de acción
Como se mencionó anteriormente el APZ se clasifica como
un antipsicótico atípico de tercera generación por poseer un
mecanismo de acción distintivo del de sus congéneres anteriores.
Funciona como un agonista parcial del receptor D2
con una actividad intrínseca notable que estabiliza la neurotransmisión
mediada por dicho receptor sin provocar un bloqueo
significativo. En este respecto, si se considera lo
planteado en la hipótesis dopaminérgica, donde un exceso de
trasmisión dopaminérgica en el sistema mesolímbico causa
los síntomas positivos de la SQZ y un defecto en dicha
trasmisión en el mesocortical causa los síntomas negativos,
podríamos decir que dado su perfil farmacológico, el APZ
funciona de un modo u otro sobre la base de los niveles de
DA del circuito en donde se encuentre. Recordemos que un
agonista parcial se comporta como antagonista en presencia
del agonista total y como agonista en ausencia de este.
Entonces en el sistema mesolímbico esquizofrénico donde
predomina la neurotransmisión por DA, el APZ se comportará
como su antagonista atenuando los síntomas positivos y el
sistema mesocortical, donde la DA esta en defecto, lo hará
como agonista mejorando el perfil de síntomas negativos y
cognitivos., Estas propiedades dotan al fármaco de muy
pocos síntomas extrapiramidales (SEP) y casi nula alteración
de los niveles de prolactina en comparación con los antipsicóticos
de primera y segunda generación. Se ha establecido que
no solo la calidad de agonista parcial D2 le da su excelente
perfil farmacológico sino que su actividad intrínseca parece
ser clave. Esto quiere decir que para que un fármaco exhiba
las propiedades antipsicóticas del APZ no le es suficiente
con ser un agonista parcial D2 sino que su actividad intrínseca
debe ser también similar. Por otro lado el APZ posee
actividad sobre receptores serotonérgicos. Se comporta como
un agonista parcial 5-HT1A y como antagonista de alta
afinidad 5-HT2A. La acción 5-HT1A permite mejorar el perfil
de ansiedad y depresión al tiempo que disminuiría los
SEP. El efecto 5-HT2A mejora los síntomas negativos, también
disminuiría los SEP y mejoraría los trastornos cognitivos
dado la implicancia de dicho receptor en los procesos de
memoria.
Se le ha atribuido al APZ una actividad antagonista parcial
sobre los receptores 5-HT2C lo cual contribuiría a regular el
apetito de forma de reducir la ganancia de peso tras el consumo
de la droga. Este efecto anti obesidad se ve reforzado
por el hecho de que el APZ es un antagonista de baja
afinidad por los receptores a histamina H1. Lo opuesto se
observa con risperidona, clozapina y olanzapina donde la
ganancia de peso mediada por bloqueo H1 de alta afinidad
es significativa.
Eficacia y seguridad en niños y adolescentes
En los Estados Unidos APZ está indicado para el tratamiento
agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia en adolescentes
cuyas edades oscilan entre los 13 y los 17 años.
Findling y colaboradores llevaron a cabo un estudio doble
ciego, aleatorizado, multicéntrico controlado contra placebo
para adolescentes con SQZ cuyo puntaje total PANSS era
mayor a 70 y sus edades iban de 13 a 17 años (n=302). Se
asignaba a los participantes de manera aleatoria al grupo
placebo, al de APZ 10 mg/día o al de APZ 30 mg/día. Al final
del estudio se observó que ambas dosis de APZ mostraban
diferencia significativa en la reducción del puntaje PANSS
respecto del grupo placebo y que además eran bien toleradas
por los pacientes.
Por otro lado, Kirino reportó el caso de un paciente
esquizofrénico de 15 años con estupor catatónico. Al principio
el paciente recibía risperidona 0,5 – 2 mg / día y fue rotado
a APZ 6 mg / día debido a hipersedación. Luego que la
dosis de APZ fue incrementada a 12 mg / día, el paciente
comenzó a hablar más y mejoró aún más su comunicación
luego de que la dosis se elevó a 18mg / día. Este caso supone
una propiedad única para el APZ como agonista parcial D2
con menor riesgo de hipersedación (baja afinidad H1) y como
TABLA 1
Comparación de las propiedades básicas de cada generación de antipsicóticos. El aripiprazol se muestra como el principal, sino el único
representante de la tercera generación
Generación
Primera
Segunda
Tercera
Mecanismo principal
Bloqueo D2
Bloqueo D2 / 5-HT2A
Agonismo parcial D2
Efectos adversos distintivos
Síntomas extrapiramidales, hiperprolactinemia
Aumento de peso, desórdenes metabólicos
Buena tolerancia 2
Ejemplos
Haloperidol, tioridazina, clorpromazina.
Quetiapina, risperidona, olanzapina, clozapina 1
Aripiprazol
1. Si bien está clasificada como de segunda generación, la clozapina posee un perfil de efectos adversos particular (además de los que son
comunes al grupo) y ciertas propiedades farmacodinámicas diferenciales.
2. Aunque la tolerancia del aripiprazol es muy buena, no se encuentra libre de efectos adversos. Sin embargo, se necesita aumentar el número
de ensayos clínicos comparativos y recavar los datos de la farmacovigilancia para establecer de forma acabada su perfil de seguridad.
EDITORIAL SCIENS // 29

Farm. Mariano J Scolari
agonista parcial 5HT1A útil en el control de la ansiedad
catatónica.
En cuanto a sus efectos adversos y seguridad el APZ muestra
ciertas ventajas por sobre los demás antipsicóticos. En
ensayos clínicos se demostró que la ganancia de peso en
pacientes, cuyas edades estaban comprendidas entre los 4 y
los 19 años, por parte del APZ era menor que la observada
para olanzapina, quetiapina y risperidona, en ese orden, tras
casi 11 semanas de tratamiento.
En relación a los SEP se observó distonía y temblor de intensidad
media a moderada, especialmente en los grupos tratados
con altas dosis de APZ (30mg / día). Algunos autores
señalaron acatisia pero no se ha alcanzado consenso debido
a resultados contrapuestos entre ensayos clínicos diferentes.
No se ha observado sedación marcado en los grupos tratados
con APZ aunque sí cierto grado de somnolencia.
Los niveles de prolactina son prácticamente inalterados por
el empleo de APZ.
Conclusión
Las poblaciones vulnerables son un desafío para la práctica
de casi cualquier terapéutica dado que es muy dificultoso llevar
a cabo en ellas ensayos clínicos bien diseñados o investigaciones
que permitan aportar datos bien definidos en
cuanto a seguridad y eficacia de los tratamientos. No cabe
duda de que la SQZ no escapa a esta problemática. Por la
naturaleza de los niños, en especial, y de los adolescentes es
muy importante seleccionar el tratamiento más adecuado con
el menor número de efectos adversos. En este respecto el
APZ muestra una gran ventaja dado que los ensayos clínicos
han demostrado una buena tolerancia por parte de los
pacientes.
Sin embargo, como se mencionó más arriba, es necesario
seguir estudiando el perfil de seguridad de esta droga dado
que la cantidad de pacientes ensayados aún no es lo suficientemente
grande, aunque hasta ahora la información
disponible es alentadora. El avance en el conocimiento de la
neurobiología de la SQZ abre la puerta a nuevas estrategias
terapéuticas que pueden sumarse a las existentes. Hoy en día
se están enfocando los esfuerzos en el diseño de drogas que
actúen fuera del sistema dopaminérgico, esto es, sobre el
glutamatérgico basándose en lo postulado por la hipótesis
hipoglutamatérgica. Sustancias capaces de contrarrestar el
defecto en la función NMDA cortical podrían ser útiles en la
terapéutica. Se han probado diversas sustancias hasta el
momento con modestos resultados: sarcosina (inhibidor del
trasportador de glicina), D – serina (un co-agonista NMDA) y
agonistas de los receptores metaboprópicos mGlur 2 / 3.
Es necesario el hallazgo de drogas que permitan controlar los
tres grupos de síntomas esquizofrénicos con el mejor perfil
de efectos adversos posible. Grande ha sido el avance desde
el descubrimiento de la clorpromazina en los años 50 y aún
queda un largo camino por recorrer. Cabe destacar aquí la
importancia de la psicoterapia en conjunto con la farmacoterapia
así como también el acompañamiento y contención
por el entorno, tanto familiar como laboral y recreativo del
paciente a fin de generar mejoras en el comportamiento y el
estado de ánimo de manera perdurable.
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