Transformando la historia natural del cáncer de mama HER2+ con ...

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Transformando la historianatural del cáncer de mamaHER2+ con anticuerposanti-HER2Joan AlbanellHospital del Mar, UPFBarcelona


HER2: a target for breast cancer therapyRationale (late 80’s early 90’s)• High levels of HER2 can cause the malignant phenotype• HER2 is overexpressed in 25%-30% of breast cancersand confers a poor prognosis• Monoclonal antibodies directed at HER2 inhibit growth ofHER2+ breast cancer cells


Proliferació ncelularTrastuzumab (Herceptin) –Anticuerpo anti-HER2HER2RRADCCRAS RAFPI3-KpYKKpYSOSGRB2120100MAPK80G2Sp27MG1604020ProliferaciónSupervivenciaMetástasisAngiogénesis01 10 100 1000Expresión de HER2Lewis et al 1994


Herceptin prolonga significativamente lasupervivencia de las mujeres con CMM HER2+TrastuzumabPaclitaxel 1TrastuzumabDocetaxel 2+ paclitaxel 1+ Docetaxel 2n=68n=77n=92n=94Tasa de respuestasDuración medianarespuesta (meses)Mediana TTP(meses)Medianasupervivencia (meses)49% 17% 61% 34%8.3 4.6 11.4 5.17.1 3.0 10.6 5.724.8 17.9 30.5 3 22.1 3


Herceptin triplica la tasa de remisiones completaspatológicasCáncerde mamaoperableHER2+A) Taxol FECB) Taxol FEC+ HerceptinCirugía80,0%70,0%P+FECP+FEC+H65,2%N=2360,0%RCp50,0%40,0%30,0%26.3%N=19l20,0%10,0%0,0%Resultados Finales p=0,016Buzdar et al. JCO 2005


Herceptin post-operatorio reduce a la mitad elriesgo de recaídas


Herceptin post-operatorio reduce a la mitad elriesgo de recaídasSupervivencia Libre de EnfermedadACTACTH87%75%HR=0.48,2P=3x10 -1285%67%Años desde la randomizaciónNEJM 2006B31/N9831


Herceptin se utiliza en la inmensa mayoría depacientes HER2+Metastásico Aprobación año 2000AdyuvanteAprobación2006NeoadyuvanteUso clínico2005


Herceptin revierte el pronóstico adversoasociado a HER2: datos de práctica clínicaDawood et al. J Clin Oncol 2010;28:92–98


Más allá de Herceptin¿Es posible mejorar adicionalmente laevolución clínica de las pacientes con cáncerde mama HER2-positivo?MBC = metastatic breast cancer


Las nuevas terapias anti-HER2 transforman la historianatural del cáncer de mama HER2+ (2013)


Las nuevas terapias anti-HER2 transforman la historianatural del cáncer de mama HER2+ (2013)


Pertuzumab is the first in a new class of targeted anticancertherapeutic agents called HER2 Dimerisation Inhibitors1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95;3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892


Trastuzumab and pertuzumab bind to different domains ofHER2, leading to complementary mechanisms of actionHER2PertuzumabTrastuzumabTrastuzumab:• Inhibits ligand-independent HER2/HER3 signaling• Activates ADCC• Blocks HER2 cleavage, preventing HER2p95formation• Targets HER2 overexpression by dissociating Shcfrom HER2 homodimers, blocking pERK1/2• Angiogenesis inhibition• Interference with DNA repairPertuzumab:• Inhibits ligand-dependent HER3-HER2dimerization• Inhibits MAPK and Akt ligand-dependentsignaling• Activates ADCCAlbanelll, Servtja et al. Cancer Chemoth Reviews 2013


La adición del anticuerpo pertuzumab a terapia estándar causaun 80% de respuestas en cáncer de mama metastásico HER2+Baselga et al, NEJM 2011


La adición de pertuzumab a terapia estándar prolonga demanera clínicamente relevante el tiempo a progresiónBaselga et al, NEJM 2011


La adición de pertuzumab a terapia estándar aumentala supervivencia (mediana supervivencia > 50 meses)


Las nuevas terapias anti-HER2 transforman la historianatural del cáncer de mama HER2+ (2013)


En pacientes que progresan a trastuzumab, la combinaciónde lapatinib y trastuzumab aumenta la supervivenciaJCO 2012


Las nuevas terapias anti-HER2 transforman la historianatural del cáncer de mama HER2+ (2013)


T-DM1: A novel antibody−drug conjugateTarget expression: HER2Monoclonal antibody:trastuzumabCytotoxic drug: DM1Highly potent chemotherapy(DM1, a tubulin destabiliser)LinkerSystemically stableT-DM1


Mecanismo de acción dual de T-DM1


En pacientes que progresan a trastuzumab, T-DM1 enmonoterapia aumenta supervivencia (mediana 30.9 meses)Verma et al, NEJM 2012


La eficacia de T-DM1 fue superior en pacientes conalta expresión de ARNm de HER2Baselga et al. Proc AACR 2013


La eficacia de T-DM1 fue independiente demutaciones de PI3KBaselga et al. Proc AACR 2013


Actividad de T-DM1 en monoterapia tras progresión atrastuzumab, lapatinib y pertuzumabPre- T-DM1Post- T-DM1Cortesía Iria González, Joan Albanell (Hospital del Mar)


Transformando la historia natural del cáncer de mamaHER2+ con anticuerpos anti-HER2TrastuzumabPrimer AcMo frentea un defecto genéticoen cáncerPertuzumabPrimer AcMo inhibidorde dimerizaciónT-DM1Primer conjugadoAcMo-quimioterapiaNEJM 2001Trastuzumabaumentasupervivenciaen CMMJCO 2005Trastuzumabtriplica RCpNEJM 2006Trastuzumabreducerecaídas enCM precozNEJM 2011JCO 2012Pertuzumabaumentaadicionalmentesupervivenciaen CMMen primera ysegundaslíneasNEJM 2012T-DM1aumentasupervivenciaen CMM trasprogresión atrastuzumab

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