XLI Congreso Anual de la Asociación Española para el Estudio del Hígado

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XLI Congreso Anual de la Asociación Española para el Estudio del Hígado 7

Introducción: El patrón de progresión radiológica y los efectos

dermatológicos tempranos son predictores de evolución en pacientes

con carcinoma hepatocelular (CHC) tratados con sorafenib. Sin

embargo, no se dispone de biomarcadores pronósticos en esta población.

La anhidrasa carbónica IX (AC9) es un regulador crucial del

pH celular y de la invasividad neoplásica, pero no ha sido evaluado

en pacientes con carcinoma hepatocelular.

Objetivos: Evaluar si la incorporación de AC9 y otros biomarcadores

plasmáticos permite desarrollar un score pronóstico de supervivencia

en pacientes tratados con sorafenib y de esta forma

mejorar la predicción de supervivencia basada en los factores pronósticos

ya establecidos.

Métodos: Incluimos prospectivamente pacientes con CHC, sin

encefalopatía y sin ascitis clínica al momento de iniciar sorafenib,

con tensión arterial controlada y sin enfermedad cardiovascular

activa. Se realizó un seguimiento clínico y analítico cada 4 semanas,

control radiológico basal, a semana 4 y posteriormente cada 8

semanas. Se determinó ANGPT2, VEGF, CA9, HGF, ligando de C-kit y

AFP basal, al mes 1 y 3. El tratamiento se mantuvo hasta progresión

sintomática, inclusión en estudio de segunda línea o intolerancia.

Se realizaron dos tipos de análisis para definir la capacidad pronóstica.

El primero incluyo solamente variables basales, el segundo

variables basales y eventos evolutivos a lo largo del tratamiento

(modelo Cox tiempo-dependiente).

Resultados: Entre junio de 2008 y julio de 2010, incluimos 89

pacientes con CHC, sin encefalopatía y sin ascitis clínica (54% VHC,

82% PS0, 92% Child-Pugh A y 48% BCLC-B). La mediana de duración

de tratamiento, seguimiento y supervivencia global fue 6,7 (0,2-

52,8); 10,6 (0,4-69,6) y 10,9 (IC95%; 9,4-12,5) meses; respectivamente.

El PS basal y la presencia de metástasis son los factores

pronósticos que mejor predicen la supervivencia a 60 días (AUC de

0,806). Sin embargo, al incorporar parámetros evolutivos el score

pronóstico con mejor AUC para predecir supervivencia a 6,12 y 18

meses en esta población está determinado por: BCLC, PS y valor de

ANGPT2 basal, el patrón de progresión, los niveles de CA9 y AN-

GPT2 al mes 1, así como el desarrollo de efectos dermatológicos al

mes 1 (AUC de supervivencia a 6, 12 y 18 meses son (0,969), 12

(0,979) y 18 (0,932); respectivamente).

Conclusiones: Los niveles basales de ANGPT2, AC9 yANGPT2 al

mes 1, así como los factores pronósticos previamente conocidos

(BCLC, PS, patrón de progresión y efectos dermatológicos tempranos)

predicen la supervivencia en pacientes con carcinoma hepatocelular.

Este score constituye una herramienta útil para la práctica

clínica al ofrecer una mejor predicción pronóstica durante tratamiento.

Su validación en series independientes facilitará la decisión

de considerar la inclusión en ensayos de segunda línea de

aquellos pacientes en los que el mal pronóstico aconseje intentar

una opción alternativa con potencial mayor eficacia.

CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas. e Hepatología

Experimental y Vectorización de Fármacos (HEVEFARM), IBSAL,

CIBERehd, Universidad de Salamanca. f Servicio de Digestivo,

Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga. g Department

of Medicine, University of Vermont College of Medicine,

Burlington.

Introducción: MCJ (methylation-controlled J-protein), es una

proteína localizada en la membrana interna mitocondrial que parece

actuar como regulador negativo de la cadena respiratoria. La

pérdida de MCJ conduce a un aumento en el potencial de membrana

mitocondrial y producción de ATP. Por lo tanto, esta alteración

en su expresión puede resultar en un metabolismo “rápido” que

mitigue el daño hepático por tóxicos.

Objetivos: Estudiar el efecto que tiene la inhibición de la cadena

respiratoria mitocondrial (CRM) por MCJ en el daño hepático secundario

a acetaminofén.

Métodos: Mediante inmunohistoquímica se analizaron los niveles

de MCJ en biopsias hepáticas de pacientes con diferentes grados de

daño hepático inducido por drogas (DILI). Ratones WT y MCJ-KO

fueron sometidos a inyección de acetaminofén, y para los estudios

in vitro se aislaron hepatocitos primarios. El daño hepático fue evaluado

por histopatología, niveles de transaminasas y la técnica del

TUNEL. La expresión de proteínas y genes fue medido por Western

blot y qPCR respectivamente. Mediante citometría de flujo se analizó

la cantidad de ROS y la polarización de la membrana mitocondrial.

Se midieron los niveles de ATP mediante luminiscencia, y

valoramos el funcionamiento de la CRM y la actividad de diversos

complejos utilizando Seahorse Bioscience y Oroboros ® .

Resultados: Los niveles de MCJ en muestras humanas de DILI

están aumentados conforme al grado de afectación hepática. Tras

dosis tóxicas de acetaminofén en ratones WT y MCJ-KO observamos

menores niveles de transaminasas y menor necrosis e inflamación a

nivel hepático en éstos últimos. En estudios in vivo e in vitro encontramos

una menor activación de JNK y mayor producción de ATP en

ratones MCJ-KO. Además, en hepatocitos MCJ-KO existe una menor

cantidad de ROS y despolarización de membrana mitocondrial. Tanto

en condiciones basales como tras acetaminofén, los hepatocitos

MCJ-KO presentan una CRM más funcionante; y observamos una

inhibición del complejo II de la CRM en hepatocitos WT tras acetaminofén

no visible en hepatocitos MCJ-KO.

Conclusiones: La pérdida de MCJ protege a los hepatocitos frente

a la formación de ROS, la activación de JNK, la despolarización

de la membrana mitocondrial, la inhibición del complejo II y la

depleción de ATP consecuencia de la toxicidad por acetaminofén,

lo que conduce a una menor muerte hepatocitaria. Nuestros resultados

identifican a MCJ como una potencial diana terapéutica en el

daño hepático inducido por acetaminofén.

LA AUSENCIA DE MCJ/DNAJC15 PROTEGE DEL DAÑO

HEPÁTICO INDUCIDO POR ACETAMINOFÉN

L. Barbier-Torres a , P. Iruzubieta b , D. Taibo a , T. Cardoso a ,

N. Navasa c , D. Fernández-Ramos a , M. Varela-Rey a ,

V. Gutiérrez de Juan a , P. Fernández-Tussy a , I. Zubiete a ,

M.I. Hernández-Álvarez d , M.J. Monte e , I. Medina f , R. Andrade f ,

J. Crespo b , J.J. García Marín e , A. Zorzano d , J.M. Mato a ,

J. Anguita c , M. Rincón g y M.L. Martínez-Chantar a

a

CIC bioGUNE, Centro de Investigación Biomédica en Red de

Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Derio, Vizcaya.

b

Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Marqués de

Valdecilla, Universidad de Cantabria, Instituto de Investigación

Marqués de Valdecilla (IDIVAL), Santander. c CIC bioGUNE, Unidad

de Proteómica, Derio, Vizcaya. d Departamento de Bioquímica y

Biología Molecular, Facultad de Biología, Universidad de

Barcelona, Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona),

PROPUESTA DE UNA NUEVA CLASIFICACIÓN DE ACUTE

KIDNEY INJURY (AKI) EN LA CIRROSIS: SUBDIVISIÓN

DEL ESTADIO AKI 1 EN FUNCIÓN DE LA CREATININA

SÉRICA AL DIAGNÓSTICO

P. Huelin a , S. Piano b , E. Sola c , M.L. Stanco b , C. Solé c , E. Pose c ,

S. Fasolato b , N. Fabrellas d , C. Elia c , R. Moreira e , X. Ariza c ,

I. Graupera c , G. de Prada d , J. Fernández c , P. Angeli b y P. Ginès c

a

Unidad de Hepatología, Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERehd,

Universidad de Barcelona, Barcelona. b Unidad de Hepatología,

University of Padova, Italia. c Unidad de Hepatología, Hospital

Clínic, IDIBAPS, CIBEREHD, Barcelona. d Hospital Clínic Barcelona.

e

Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBEREHD, Barcelona.

Introducción: Los criterios AKI en la cirrosis (ICA-AKI) clasifican

los pacientes en 3 estadios según los cambios en la creatinina. Estudios

recientes sugieren que los pacientes con AKI-1 constituyen

una población heterogénea respecto a su evolución.