XLI Congreso Anual de la Asociación Española para el Estudio del Hígado

hh.lab

R1T9He

XLI Congreso Anual de la Asociación Española para el Estudio del Hígado 45

la sepsis en la microcirculación hepática de ratas sanas. Sin embargo,

la influencia de las infecciones bacterianas en la circulación

sinusoidal hepática de hígados cirróticos permanece desconocida.

Considerando que las estatinas han mostrado efectos beneficiosos

en la mejora de la disfunción endotelial hepática en la cirrosis, el

presente estudio tuvo como objetivo la caracterización de los efectos

de simvastatina en la disfunción microvascular hepática en un

modelo de endotoxemia en rata cirrótica.

Métodos: Se administró lipopolisacárido (LPS; 1 mg/kg) o salino

a ratas cirróticas por tetracloruro tratadas con: (1) placebo o (2)

simvastatina (25 mg/kg/24h, p.o.) tres días previos a la inyección

de LPS o salino. Posteriormente, se caracterizaron parámetros hemodinámicos

in vivo (presión arterial media, presión portal, flujo

portal y resistencia vascular hepática), presión portal de perfusión

(PPP) y funcionalidad microvascular en respuesta a acetilcolina.

Además, los mecanismos moleculares y celulares subyacentes (fibrosis

hepática, activación de las células hepáticas estrelladas,

inflamación, estrés oxidativo y biodisponibilidad de óxido nítrico)

fueron también investigados.

Resultados: Las ratas cirróticas con LPS que fueron pre-tratadas

con simvastatina presentaron una menor presión portal (10,8 ± 1,9 vs

14,2 ± 1,2 mmHg; −24%; p < 0,05) y una menor resistencia intrahepática

(0,73 ± 0,32 vs 1,02 ± 0,49 mmHg/mL·min-1;-29%; p = 0,1) que

aquellas tratadas con vehículo. A su vez, se observó una mejora en la

presión arterial media (112 ± 25 vs 94 ± 13 mmHg; +20%; p = 0,08),

sin diferencias en el flujo venoso portal. La administración de LPS a

ratas cirróticas agravó marcadamente la disfunción microvascular

hepática (PPP +20%; respuesta vasdilatadora acetilcolina −14%; p <

0,05), hecho que fue prevenido por el pre-tratamiento con simvastatina

(-38% en PPP; +30% en vasolitación; ambos p < 0,05). Los efectos

beneficiosos de simvastatina se asociaron a mejoras significativas en

marcadores de inflamación (CD68: −74%; iNOS: −44%; IL-6: −60%; IL-

10: +45%) y estrés oxidativo hepático (−60% en los niveles de O2−,

−52% en el contenido de N-Tyr) y a una mejora no significativa de la

fibrosis y la activación de la célula hepática estrellada.

Conclusiones: El presente estudio demuestra que el pre-tratamiento

con simvastatina previene el agravamiento de la disfunción

microvascular hepática inducida por la endotoxemia en ratas cirróticas.

Este efecto se consigue mediante la mejora de la biodisponibilidad

de óxido nítrico sinusoidal, la inflamación hepática y el estrés

oxidativo.

P-36. ASOCIACIÓN DE POLIMORFISMOS EN EL CLÚSTER

GÉNICO DE LA INTELEUCINA-1 CON MÚLTIPLES

MARCADORES DE INFLAMACIÓN SISTÉMICA EN PACIENTES

CON ACUTE-ON-CHRONIC LIVER FAILURE (ACLF)

J. Alcaraz-Quiles a , E. Titos a,b , M. Casulleras a , C. López-Vicario a ,

B. Rius a , A. Lopategi a , A. de Gottardi c , M. Bernardi d , I. Graziadei e ,

H. Gronbaek f , P. Ginès g , V. Arroyo d y J. Clària a,h,i

a

Servicio de Bioquímica y Genética Molecular, Hospital Clínic-

IDIBAPS, Barcelona. b CIBERehd. c University of Berne, Suiza.

d

EF-CLIF Consortium. e Innsbruck Medical University, Austria.

f

Aarhus University Hospital, Dinamarca. g Unidad de Hepatología,

Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i

Sunyer (IDIBAPS), Barcelona. h Centro de Investigación Biomédica

en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd).

i

Departamento de Ciencias Fisiológicas I, Universidad de

Barcelona.

Introducción y objetivos: Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF)

es un síndrome caracterizado por fallo multiorgánico en pacientes

con cirrosis hepática descompensada. Estudios recientes apuntan a

que el desarrollo de ACLF en estos pacientes está relacionado con

una desregulación del sistema inmune que desencadena un proceso

de inflamación sistémica descontrolado que culmina en la aparición

de disfunción orgánica múltiple. Aunque en el momento actual

se desconocen los mecanismos exactos causantes de la inflamación

sistémica en los pacientes con ACLF, nuestra hipótesis de trabajo se

basa en que esta respuesta está influenciada por la existencia de

polimorfismos en genes reguladores de la respuesta inmune innata.

Métodos: Doscientos setenta y nueve pacientes cirróticos (178

con ACLF y 101 sin ACLF) procedentes del estudio CANONIC (CLIF

consortium) fueron genotipados para diferentes polimorfismos localizados

en los genes que codifican para IL-1beta (rs1143623,

G/C), antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) (rs4251961, T/C),

SOCS3 (rs496170, G/A), NOD2 (rs3135500, G/A), CMKLR1

(rs1878022, T/C) e IL-10 (rs1800871, G/A) mediante discriminación

alélica empleando sondas TaqMan. Los niveles séricos de citoquinas

fueron medidos mediante inmunoensayo de partículas fluorescentes

(Luminex). Los niveles de proteína C reactiva (PCR) y el recuento

leucocitario se determinaron por métodos de turbidimietria y

citometría de flujo, respectivamente.

Resultados: De los 6 polimorfismos analizados, se identificaron 2

polimorfismos dentro del clúster génico de la IL-1 (IL-1beta,

rs1143623 y IL-1ra, rs4251961) en estrecha relación con el proceso

inflamatorio que lleva a la aparición de ACLF. Los portadores del

alelo minoritario (C) para el polimorfismo rs1143623 de la IL-1beta

presentaron menores niveles séricos de IL-1b al igual que menores

niveles de marcadores de inflamación sistémica (e.g. IL-1alfa, IL-6,

proteína C reactiva y recuento leucocitario). Paralelamente, los

pacientes heterocigotos (TC) para el polimorfismo rs4251961 del

IL-1ra presentaron menores niveles séricos de IL-1beta, IL-1alfa,

IL-6, IL-8 e IL-10. Basándonos en diferentes modelos de herencia

genética, ambos genotipos resultaron ser factores protectores para

la aparición de ACLF (rs1143623; OR: 0.34, p < 0,05 y rs4251961;

OR: 0.6, p < 0,05). Además, la presencia simultánea de ambos genotipos

protectores fue más frecuente en aquellos pacientes que

no desarrollaron ACLF (No ACLF 80% versus ACLF 20%).

Conclusiones: Estos resultados identifican 2 polimorfismos dentro

del clúster génico de la IL-1 (IL-1beta y IL-1ra) con un importante

papel protector ante el proceso inflamatorio y el desarrollo de

ACLF en pacientes con cirrosis hepática descompensada.

P-37. ELEVADA EFICACIA DE LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR

CON RIBAVIRINA EN PACIENTES CON CIRROSIS

DESCOMPENSADA O TRASPLANTE DE HÍGADO E

INFECCIÓN POR VHC: EFICACIA COMBINADA DE LOS

ENSAYOS SOLAR-1 Y SOLAR-2

M. Buti a , J.L. Calleja b , M. Prieto c , E.J. Gane d , M.P. Manns e ,

G. McCaughan f , M.P. Curry g , M. Peck-Radosavljevic h ,

H. van Vlierberghe i , J.M. Denning j , S. Arterburn j , P.S. Pang j ,

D.M. Brainard j , J.G. McHutchison j , P.N. Kumar k , E.M. Yoshida l ,

M. Colombo l , B. van Hoek m , J.F. Dufour n , C.S. Landis ñ , R. Brown o ,

D.J. Mutimer p , S.L. Flamm q , M.R. Charlton r , K. Rajender Reddy s ,

D. Samuel t , G.T. Everson u y X. Forns v

a

Hospital Vall d’Hebron & CIBERehd, Barcelona. b Hospital Puerta

de Hierro, Madrid. c Hospital La Fe, CIBERehd, Unidad de

Hepatología y Trasplante Hepático, Valencia. d Auckland Clinical

Studies, Auckland, Nueva Zelanda. e Hannover Medical School,

Hannover, Alemania. f Royal Prince Alfred Hospital, University of

Sydney, Australia. g Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston,

EEUU. h Medical University of Vienna, Austria. i Dienst Hepatologie

en Gastroenterologie, Gent, Bélgica. j Gilead Sciences, Raleigh,

EEUU. k Georgetown University, Washington DC, EEUU. l University

of Milan, Italia. m Leiden University, Holanda. n University of

Berne, Suiza. ñ University of Washington/Harborview Medical

Center, Seattle, EEUU. o Weill Cornell Medical College, New York,

EEUU. p Hospital and University of Birmingham, Reino Unido.

q

Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, EEUU.

r

Intermountain Medical Center, Murray, EEUU. s University of

Similar magazines