XLI Congreso Anual de la Asociación Española para el Estudio del Hígado

hh.lab

R1T9He

XLI Congreso Anual

de la Asociación Española

para el Estudio del Hígado

Madrid, 17-19 de febrero de 2016

Gastroenterol Hepatol. 2016;39(Espec Congr 1):1-5

Gastroenterología y Hepatología

Volumen 39, Especial Congreso 1

Febrero 2016

www.elsevier.es/gastroenterologia

COMUNICACIONES ORALES

XLI Congreso Anual de la Asociación Española

para el Estudio del Hígado

Madrid, 17-19 de febrero de 2016

Sesión Oral 1

Moderadores: Sabela Lens (Barcelona)

y Eduardo Vilar Gómez (Sevilla)

LA REEXPRESIÓN DEL IGF2 FETAL, PRIMER ONCOGÉN

EPIGENÉTICO COMO DIANA TERAPÉUTICA

EN EL CARCINOMA HEPATOCELULAR

I. Martínez-Quetglas a , R. Pinyol a , D. Dauch b , S. Torrecilla a ,

V. Tovar a , A. Moeini a , C. Alsinet a , S. Bonilla a , A. Portela c ,

L. Rodríguez-Carunchio d , M. Solé d , A. Villanueva e,f , M. Esteller c ,

L. Zender b y J.M. Llovet a,f,g

a

Liver Cancer Translational Research Laboratory, Barcelona Clinic

Liver Cancer Group (BCLC), Liver Unit, IDIBAPS-Hospital Clínic de

Barcelona, Universitat de Barcelona, CIBERehd. b Division of

Translational Gastrointestinal Oncology, Department of Internal

Medicine I, University of Tuebingen. c Cancer Epigenetics and

Biology Programme, Bellvitge Biomedical Research Institute

(IDIBELL). d Hospital Clínic Barcelona. e Division of Hematology and

Medical Oncology, Department of Medicine, Icahn School of

Medicine at Mount Sinai. f Liver Cancer Program, Division of Liver

Diseases, Tisch Cancer Institute, Department of Medicine, Icahn

School of Medicine at Mount Sinai. g Institució Catalana de Recerca

i Estudis Avançats (ICREA).

Introducción: El carcinoma hepatocelular (CHC) es un problema

de salud pública grave, con más de 800.000 casos estimados para

2015. La mayoría de los pacientes se diagnostican en fases avanzadas

de la enfermedad, cuando la única terapia eficaz es el inhibidor

multiquinasa sorafenib. La identificación de nuevas dianas terapéuticas

es una necesidad médica prioritaria. A pesar de la relevancia

de la vía de señalización de IGF en CHC se desconoce el oncogén

determinante, y por tanto la diana terapéutica. Puesto que IGF2

está sobrexpresado en el CHC, los objetivos de este estudio fueron

1) Definir el mecanismo responsable de la sobreexpresión, 2) Evaluar

el potencial oncogénico de IGF2 in vitro e in vivo, y 3) Determinar

la eficacia antitumoral del bloqueo de los ligandos de IGF.

Métodos: Analizamos los mecanismos de sobrexpresión de IGF2

en 228 CHCs humanos mediante el análisis genómico (mRNA y miR-

NA), mutaciones, alteración en el número de copias y metilación

de las moléculas clave de la vía. El transcriptoma de las muestras

con sobreexpresión de IGF2 se analizó con Gene Set Enrichment

Analysis and Ingenuity Pathway Analysis. Se generaron líneas celulares

de CHC estables con sobreexpresión ectópica o silenciamiento

de IGF2. Así mismo, se generaron dos modelos de ratón genéticamente

modificados (GEMM) con sobreexpresión de IGF2 en el hígado

para explorar su oncogenicidad. El potencial terapéutico de

BI836845, un anticuerpo monoclonal contra los ligandos IGF

(IGF1/2-mAb), y su combinación con sorafenib fueron evaluados in

vitro e in vivo en un modelo xenograft de CHC.

Resultados: El 15% de los pacientes con CHC sobrexpresaron IGF2

(> 20 veces), y esta alteración fue debida a cambios epigenéticos que

provocan la reactivación de sus promotores fetales. Concretamente,

estos pacientes presentaron tumores con un patrón aberrante de metilación

(66%), o con una desregulación de miRNA implicados en la

sobreexpresión de IGF2 (miR-216b, miR-483-5p miR-let7-d; 31%). Los

tumores con sobreexpresión de IGF2 están enriquecidos por firmas

genéticas de células progenitoras y con fenotipo agresivo (p < 0,0001).

En modelos transgénicos de IGF2 se evidenció aceleración en el crecimiento

del CHC y reducción en la supervivencia (p = 0,02). El bloqueo

de IGF2 mediante el IGF1/2-mAb redujo la viabilidad y la proliferación

in vitro (p < 0,05) e inhibió la activación de la vía, sin alterar

el metabolismo de la insulina. En el modelo xenograft, el IGF1/2-mAb

retrasó el crecimiento tumoral e incrementó la supervivencia, comparado

con los grupos placebo y sorafenib (p < 0,0001), mediante un

mecanismo antiproliferativo y antiangiogénico.

Conclusiones: IGF2 es el primer oncogén epigenético (epidriver)

validado en CHC. Los tumores con sobreexpresión de IGF2 responden

a terapias moleculares selectivas (IGF1/2-mAbs), dando la base

racional para iniciar ensayos clínicos en pacientes seleccionados.

TRATAMIENTO SIN INTERFERÓN DEL VIRUS C

EN PACIENTES CON CIRROSIS AVANZADA:

¿ESTÁ SIEMPRE JUSTIFICADO? ANÁLISIS DEL REGISTRO

HEPA-C

C. Fernández Carrillo a , S. Lens b , E. Llop a , J.M. Pascasio c ,

I. Fernández d , C. Baliellas e , J. Crespo f , M. Buti g , L. Castells g ,

M. Romero h , C. Pons i , J.M. Moreno j , A. Albillos k , C. Fernández l ,

M. Prieto m , M. Fernández n , J. García-Samaniego ñ , J.A. Carrión o ,

M. de la Mata p , E. Badia q , J. Salmerón r , J.I. Herreros s , M. Salcedo t ,

J.J. Moreno u , J. Turnes v , R. Granados w , D. Ledro x y J.L. Calleja a

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