ICO PRAXIS

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ICO

PRAXIS

para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple

2ª edición: abril 2016


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS

La misión del Instituto Catalán de Oncología (ICO) es trabajar para reducir el impacto del cáncer en Cataluña. En el

desglose de esta misión, junto con la prevención y la investigación, se encuentra el tratamiento de la enfermedad como

parte integral. En la actualidad se están produciendo cambios importantes en el mundo del tratamiento oncológico con

la introducción de nuevos fármacos y nuevas dianas terapáuticas, por lo que tenemos que asegurar el mejor uso de los

recursos disponibles sobre la base de la máxima evidencia posible. El gran reto actual es la evaluación de estas nuevas

estrategias terapéuticas y tecnológicas con criterios de eficiencia y con un esfuerzo continuado de evaluación de los

resultados.

En este escenario, entre los objetivos de la institución para alcanzar esa misión se encuentra el de ofrecer una atención

basada en la evidencia a través de un instrumento fundamental como las guías de práctica clínica (GPC) que nos ayudan

a mantener la equidad terapéutica entre los pacientes, por lo que el desarrollo, la implantación y la evaluación de

resultados de las GPC se consideran herramientas idóneas para la práctica de la atención basada en la evidencia. Las

GPC constituyen asimismo un elemento fundamental para una discusión terapéutica con el paciente que permita llegar

a una toma de decisiones compartida. En nuestro ámbito las denominamos guías terapéuticas del ICO o ICOPraxis.

El punto de partida para el trabajo de las guías terapáuticas del ICO son, obviamente y de forma natural, las

ONCOGUÍAS (www.aatrm.net) dada la elevada implicación de los profesionales del ICO en su desarrollo y, a partir de

las mismas, realizaremos la adaptación y concreción a la realidad de nuestra institución concentrando los esfuerzos en la

parte de los tratamientos, tanto farmacológicos como de radioterapia.

Objetivo:

- Desarrollar, difundir, implementar y evaluar resultados de la ICOPraxis para el tratamiento del mieloma múltiple.

- Disminuir la variabilidad terapéutica entre los pacientes tratados en los diferentes centros de esta institución.

- Implementar los resultados de la terapéutica en los pacientes oncohematológicos tratados de acuerdo con las

recomendaciones de esta guía.

DESCRIPCIÓN DE LA ENTIDAD OBJETO DE LA GPC

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de células plasmáticas, linfocitos B en estadio final de

diferenciación. Constituye el segundo tipo de neoplasia hematológica más común con cerca del 10% de los cánceres

hematológicos (1), después del linfoma no hodgkiniano (2). Se trata de una enfermedad que afecta fundamentalmente a

la población de edad avanzada con una incidencia máxima entre los 70 y 75 años de edad (1,3). La mediana de edad en

el momento del diagnóstico es de 68 años (2), de manera que el 75% de los hombres y el 79% de las mujeres

diagnosticados son mayores de 60 años (4).

Por lo que respecta a la distribución entre sexos, no existen grandes diferencias en la incidencia de MM entre hombres y

mujeres. Se estima que en el año 2009, en EEUU, se diagnosticaron 20.580 nuevos casos de MM (11.680 hombres y

8.900 mujeres), mientras que en Europa el número estimado de nuevos casos diagnosticados en el año 2008 se situó en

torno a 32.000 (16.400 hombres y 15.600 mujeres) (5,6). La incidencia aproximada de MM es de 4-5 nuevos casos

/100.000 habitantes y año (1,3).

En términos de mortalidad asociada, el MM fue responsable de 10.580 muertes en el año 2009 en EEUU, mientras que

en Europa fue el causante de 20.900 muertes en 2008 (5,6). En nuestro ámbito, y según datos publicados en el informe

Situación del cáncer en España de 2005, la tasa de mortalidad ajustada por edad de los pacientes con MM en el año 2000

en España era de 3,3/100.000 hombres y 2,3/100.000 mujeres (7).

El MM presenta una gran variabilidad geográfica. Así, los países del sur de Europa tienen tasas de incidencia y

mortalidad más bajas que los del norte, aunque tanto en unos como en otros la mortalidad por esta enfermedad sigue

creciendo (7). El informe Situación del cáncer en España destaca el MM como uno de los cánceres en los que la

mortalidad aumentó ≥2% entre 1991 y 2000 en España, de forma similar al melanoma cutáneo, los tumores malignos de

sistema nervioso y el linfoma no hodgkiniano (7). En concreto, la mortalidad por MM durante este periodo registró un

incremento del 2,9% tanto en hombres como en mujeres (7). No obstante, parte del incremento observado en la tasa de

incidencia en las últimas décadas, más evidente en pacientes mayores de 70 años, se atribuye más a la incorporación de

1


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

nuevas tecnologías, nuevas técnicas y cambios en la práctica médica con relación a los ancianos que a un aumento

efectivo de la incidencia de la patología (1).

Aun así, el MM sigue considerándose actualmente como una patología incurable con los medios terapéuticos

disponibles, aun cuando la evolución que ha experimentado en los últimos años el tratamiento del MM, con la aparición

de nuevas opciones terapéuticas más efectivas, ha permitido aumentar las tasas de supervivencia global (SG) de los

pacientes. De acuerdo con el informe Cancer Facts and Figures 2009 de la American Cancer Society, la tasa de SG a

cinco años se ha incrementado desde el 26% en los pacientes diagnosticados en el periodo 1975-1977, al 35% en los

pacientes diagnosticados en el periodo 1996-2004, aun cuando la tasa de SG a 10 años sigue siendo baja (


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

CONFLICTO DE INTERÉS

Los autores han realizado una declaración de conflicto de interés.

No ha existido financiación externa y los financiadores del ICO no han influido en las recomendaciones emitidas en esta

guía.

REVISIÓN DE LA LITERATURA: FUENTES CONSULTADAS

Fuentes pata localizar otras GPC

National Guideline Clearinghouse

Guíasalud

Guidelines International Network (GIN)

GPC del NICE

The Scottish Intercollegiate Guidelines (SIGN)

Tripdatabase

National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

Cancer Care Ontario

ASCO

Agency for Health research and quality (AHQR)

ONCOGuies

http://www.guideline.gov/

http://www.guiasalud.es/home.asp

http://www.g-y-n.net/

http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=guidelines.completed

http://www.sign.ac.uk/

http://www.tripdatabase.com/index.html

http://www.nccn.org/

http://www.cancercare.on.ca/index_practiceGuidelines.htm

http://www.asco.org/guidelines

http://www.ahrq.gov/

www.aatrm.net

Bases de datos

⋅ Cochrane Library: http://www.cochrane.org/

⋅ Medline

⋅ Pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

METODOLOGÍA DE REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA Y GRADACIÓN DE LA

EVIDENCIA

En general, preferimos describir los fundamentos de las recomendaciones en dos escalas, una que describe el nivel de

evidencia y otra sobre el grado de la recomendación.

Niveles de evidencia según ASCO

Nivel Tipo de evidencia

Obtenida del metaanálisis de estudios múltiples bien diseñados y controlados o de ensayos clínicos de elevado

I

poder, aleatorizados y controlados.

Obtenida de, como mínimo, un estudio experimental bien diseñado o de un ensayo clínico controlado

II

aleatorizado de bajo poder.

Obtenida de estudios bien diseñados, casi experimentales, como los estudios no aleatorizados, casos control y

III

cohortes, entre otros.

IV Obtenida de estudios bien diseñados, no experimentales, como los estudios descriptivos comparativos y de casos.

V Obtenida de la comunicación de casos y de experiencias clínicas.

Grados de recomendación según ASCO

Grado Origen de la evidencia

A

Evidencia de tipo I o de resultados consistentes de múltiples estudios de tipo II, III o IV.

B

Evidencia de tipo II, III o IV y resultados generalmente consistentes.

C

Evidencia de tipo II, III o IV, pero con resultados inconsistentes.

D

Poca o ninguna evidencia empírica sistemática.

La metodología utilizada para la elaboración de la guía se recoge en el Manual per al desenvolupament de guies de

pràctica clínica y avaluació de resultats en el malalt oncològic (manual ICOPraxis).

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

ÍNDICE

A. MIELOMA MÚLTIPLE

a.1. Introducción 5

a.2. Presentación clínica 5

a.3. Estudio diagnóstico recomendado 6

a.4. Concepto de enfermedad activa y criterios de tratamiento 7

a.5. Estadiaje 8

a.6. Generalidades sobre el tratamiento del mieloma múltiple 9

a.7. Grupos de fármacos activos en el mieloma múltiple 10

a.8. Esquema general de tratamiento 11

a.9. Criterios de respuesta 13

B. TRATAMIENTO PRIMARIO DEL MIELOMA MÚLTIPLE Y DEL PLASMOCITOMA:

REVISIÓN DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

b.1. PLASMOCITOMA SOLITARIO 14

b.1.1. Plasmocitoma solitario óseo 14

b.1.2. Plasmocitoma solitario extramedular 14

b.2. MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO O QUIESCENTE (MMQ) 15

b.3. MIELOMA MÚLTIPLE SINTOMÁTICO 18

b.3.1. Tratamiento de inducción de primera línea de los pacientes candidatos a intensificación

y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos 18

b.3.2. Tratamiento de intensificación con trasplante de progenitores hematopoyéticos 25

b.3.3. Tratamiento de consolidación y/o mantenimiento post-TPH 30

b.3.4. Tratamiento de inducción de primera línea de los pacientes no candidatos a altas dosis de melfalán 35

b.3.5. Tratamiento postinducción o mantenimiento de primera línea de los pacientes que no han

recibido melfalán a altas dosis 36

C. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA O POSTERIORES DEL MIELOMA EN RECAÍDA

O REFRACTARIO: REVISIÓN DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

c.1. Introducción y definiciones 41

c.2. Revisión de la evidencia 41

c.3. Selección del tratamiento del MM refractario o en recaída 44

c.4. Otras consideraciones 55

D. TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS PARA EL MANEJO DEL PACIENTE CON

MIELOMA MÚLTIPLE: REVISIÓN DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

d.1. Insuficiencia renal e hipercalcemia 57

d.2. Enfermedad ósea y administración de bisfosfonatos 57

d.3. Profilaxis de la infección en el mieloma múltiple 58

d.4. Profilaxis de las complicaciones trombóticas asociadas a talidomida, lenalidomida o pomalidamida 59

d.5. Manejo de la neuropatía periférica (NP) 59

d.6. Manejo de la anemia 60

d.7. Tratamiento del dolor con radioterapia 61

d.8. Manejo de la compresión medular 62

ANEXO 1. ICOSeguimento 64

ANEXO 2. Características, posología inicial y ajustes de dosis recomendados para varios fármacos/esquemas

considerados en la guía 65

PROPUESTA DE INDICADORES PARA EVALUAR EL SEGUIMIENTO DE LOS RESULTADOS 73

BIBLIOGRAFÍA 74

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

A. MIELOMA MÚLTIPLE

a.1. Introducción

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas que representa alrededor del 1% del total de

neoplasias y el 10% de las neoplasias hematológicas. Tiene una incidencia aproximada de 4-5 nuevos casos/100.000

habitantes/año y presenta una incidencia máxima entre los 70 y 75 años de edad (1,3). Un 35% de los afectados tiene

menos de 65 años.

El MM suele presentarse después de un periodo asintomático durante el cual una población de células plasmáticas

clonales premalignas prolifera en la médula ósea siendo detectables a través de la presencia en suero u orina de la

inmunoglobulina (Ig) clonal que producen: la proteína M, pico M o componente monoclonal (CM). Este estadio se

conoce con el nombre de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI). La GMSI está presente en cerca del

1% de la población sana de más de 50 años. La proporción de personas con GMSI aumenta con la edad llegando al 3%

de las personas sanas de más de 70 años. De acuerdo con la evidencia disponible, parece que todos los pacientes con

MM han presentado previamente una GMSI, detectada o no (8,9). Globalmente, la progresión de GMSI a MM se

produce a un ritmo del 1% anual (10,11), pero existen factores de riesgo que se asocian a un mayor riesgo de progresión

a mieloma entre los que destacan la proporción anormal de cadenas ligeras en el suero, la clase Ig (diferente de IgG) y la

concentración elevada de proteína M sérica (≥ 15 g/l), de manera que las GMSI que no tienen ninguno de estos factores

de riesgo presentan una transformación del 5% a 20 años, mientras que el riesgo es del 21%, el 37% y el 58% a 20 años,

respectivamente, si presentan uno, dos o tres factores (12).

Por otra parte, se conoce como mieloma múltiple quiescente (MMQ) aquella situación en la que el paciente todavía no

presenta síntomas de enfermedad pero cumple criterios biológicos de MM pero no de GMSI (13) (ver apartado a.3 con

los criterios diagnósticos). El 80% de los MMQ progresan a MM en 25 años, pero el riesgo es muy diferente según las

características del paciente. La combinación de tres parámetros biológicos, una ratio patológica de cadenas ligeras en

suero, una infiltración medular de más del 10% y un CM de más de 30 g/l definen los grupos con una mediana de

tiempo a la progresión a MM sintomático de 2,4 años, 9,2 años o 19,2 años para dos, uno o ningún factor,

respectivamente (14). Otros factores predictores de aparición precoz de síntomas son el fenotipo aberrante de células

plasmáticas o el patrón evolutivo del componente monoclonal progresivo (evolving), caracterizado por un incremento

continuado del componente M durante el periodo previo de GMSI (15).

El plasmocitoma óseo solitario y el plasmocitoma extraóseo se consideran formas especiales de mieloma, caracterizadas

por la presencia de una lesión única ósea o en tejidos blandos debida a células plasmáticas. En estos casos, la médula

ósea no está afectada y el CM está ausente o es de poca cuantía. La incidencia de plasmocitoma solitario es baja (3-5% de

las neoplasias de células plasmáticas)(16) (ver apartado a.3).

a.2. Presentación clínica

Históricamente, el motivo más frecuente de sospecha de MM era un cuadro clínico de dolor óseo y anemia. Sin

embargo, en la actualidad cerca del 20% de los MM todavía se detectan en fase asintomática por la presencia de

hiperproteinemia y un pico monoclonal en el proteinograma. Aun así, el dolor óseo, presente en dos terceras partes de

los pacientes en el momento del diagnóstico, y la anemia, en el 40-72%, constituyen todavía los dos hallazgos más

frecuentes en pacientes sintomáticos (17). La astenia y el síndrome tóxico son síntomas inespecíficos pero habituales en

el diagnóstico, del mismo modo que las infecciones recurrentes. Las lesiones óseas líticas, las fracturas patológicas, la

hipercalcemia y algún grado de insuficiencia renal son siempre signos de sospecha de MM (Tabla 1).

La presencia de CM en suero u o orina se da en más del 95% de los pacientes con MM (Tabla 1). Existe una correlación

directa entre la cantidad de CM y la masa tumoral, por lo que la cuantificación (mediante proteinograma) y la

tipificación (mediante inmunofijación) del CM serán la determinación básica para el diagnóstico y seguimiento de los

pacientes con MM.

Los tipos de Ig que pueden constituir el CM son IgG, IgA o cadenas ligeras aisladas (MM Bence Jones) en el 52%, 21% y

16% de los casos, respectivamente. Los MM IgD son infrecuentes y los IgE e IgM, excepcionales (


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Una vez tipificado el CM, la cuantificación se convierte en un criterio esencial de seguimiento y evaluación de la

respuesta, pero hay que recordar que la correlación entre CM y masa tumoral puede perderse en pacientes politratados

en los que la clona neoplásica se desdiferencia, particularmente cuando se desarrolla una enfermedad extramedular

relativamente no secretora en comparación con la enfermedad naïve (19).

Tabla 1. Presentación clínica del mieloma múltiple (20)

Signos y síntomas en el momento del diagnóstico Frecuencia (%)

Proteína M en suero u orina 97

Lesiones líticas, osteoporosis 79

Anemia 73

Dolor óseo espontáneo 66

Fatiga 32

Creatinina >2 mg/dl 19

Hipercalcemia 13

Pérdida de peso 12

Infecciones recurrentes


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

La proporción de células plasmáticas en la médula ósea y la cuantificación del CM en suero y orina establecen el

diagnóstico diferencial de MM respecto a la GMSI (Tabla 3). El hemograma, la calcemia, la creatinina y la radiología

permiten distinguir el MM activo del quiescente (Tabla 3) y definir las medidas terapéuticas adicionales necesarias

(corrección de la anemia, la insuficiencia renal y la hipercalcemia, fijación o prevención de fracturas). El estadiaje

requiere la cuantificación de la albúmina y la β 2 microglobulina, considerada esta última como el marcador más fiable de

cuantificación indirecta de masa tumoral. La inmunofijación ha de ser tanto sérica como urinaria y permite tipificar el

tipo de mieloma. Por lo que respecta a la LDH, está elevada únicamente en el diagnóstico de una pequeña proporción de

pacientes, pero su presencia se asocia a enfermedad agresiva y es un hallazgo que obliga a descartar la leucemia de

células plasmáticas mediante valoración del recuento diferencial del hemograma.

Las cadenas ligeras libres en suero sólo son imprescindibles para el diagnóstico en los mielomas oligosecretores o no

secretores, pero son necesarias para el seguimiento en el paciente que consigue una respuesta completa (21). La RMN

está indicada en el diagnóstico de plasmocitomas paravertebrales o enfermedad oculta, en particular en pacientes con

plasmocitoma solitario. También permite evaluar el tipo de infiltración de médula ósea (difuso, abigarrado o con

lesiones focales) y la presencia de lesiones focales, que es relevante en el mieloma quiescente (ver apartado b.2.). El TC

de baja irradiación o, en su defecto, el PET-TC son exploraciones de elección para evidenciar la enfermedad

extramedular oculta o identificar lesiones líticas difíciles de evaluar o no visibles por radiología convencional.

El fenotipaje preciso de las células plasmáticas en el diagnóstico está adquiriendo relevancia por el interés pronóstico de

la evaluación de la enfermedad mínima residual en los pacientes que consiguen una remisión completa.

La Tabla 3 recoge los diferentes criterios diagnósticos que permiten diferenciar las tres entidades clínicas mencionadas:

GMSI, MMQ y MM activo.

Tabla 3. Criterios diagnósticos del International Myeloma Working Group (22)

Gammapatía monoclonal de

significado incierto (GMSI)

Mieloma múltiple quiescente*

Componente monoclonal

Plasmocitosis

medular

0,5 g/24

h (orina)

>10% y 10% Mínimo un signo de lesión 2

En caso de lesión de los órganos diana, pero sin ninguno de los otros dos criterios, el

establecimiento de diagnóstico de MM requiere:

Mieloma múltiple sintomático o

activo

Plasmocitoma solitario óseo

extramedular

- Demostración histológica o citológica de MM (biopsia/aspiración de lesión ósea o

plasmocitoma extramedular).

- Descartar que no se trate de un MM no secretor mediante FLCA.

- Asegurar que la lesión del órgano diana se relaciona con el MM.

Para diagnosticar un MM no secretor (sin componente monoclonal) se necesita un valor de

plasmocitosis medular > 30%.

Ausencia o escasa cuantía

de proteína M en

suero/orina

Normal, sin

evidencia de

enfermedad

clonal.

Lesión solitaria ósea o en tejidos

blandos demostrada por biopsia o

aspiración con evidencia de

proliferación plasmocelular.

*Si se cumple cualquiera de los dos criterios.

1

Anemia, insuficiencia renal, lesiones óseas, hipercalcemia.

2

Ver el apartado siguiente.

FLCA: prueba de las cadenas ligeras libres en suero.

a.4. Concepto de enfermedad activa y criterios de tratamiento

No hay evidencia de que el tratamiento de la GMSI evite la progresión a mieloma sintomático o prolongue la

supervivencia. Aproximadamente, el 20% de los pacientes con MM se diagnostican en fase asintomática y la mediana de

supervivencia libre de clínica (SLP) de los mismos es de 12 a 48 meses. El tratamiento precoz del MM quiescente se

discute en el apartado b.2. Se considera que hay indicación para iniciar el tratamiento cuando el MM presenta evidencia

de actividad, lo que se traduce en la existencia de una lesión clínicamente relevante en los órganos diana. El acrónimo

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

inglés CRAB (hiperCalcemia, insuficiencia Renal, Anemia o lesiones óseas [Bone]) resume los hallazgos en órganos

diana que justifican iniciar el tratamiento sistémico del MM (Tabla 4) El concepto de mieloma múltiple quiescente de

muy alto riesgo o mieloma múltiple activo precoz se discute en el apartado b.2. Excepcionalmente, la hiperviscosidad

sintomática, la amiloidosis o las infecciones bacterianas recurrentes (más de dos en un año) asociadas a hipo

gammaglobulinemia (disminución del nivel de las inmunoglobulinas normales policlonales no implicadas en el MM)

pueden considerarse criterios de tratamiento. Con relación a los hallazgos recogidos en la Tabla 4 hay que tener especial

cuidado en la atribución de una anemia, insuficiencia renal moderada, osteoporosis o aplastamiento vertebral aislado a

actividad del MM, particularmente en pacientes de edad avanzada.

Tabla 4. Criterios de mieloma activo o sintomático: hallazgos en órganos diana (CRAB) que constituyen indicación de

tratamiento

[C] Calcio

Calcio sérico corregido > 11 mg/dl (2,75 mmol/l) o 0,25 mmol/l (1 mg/dl) por encima del

límite de normalidad del laboratorio.

[R] Insuficiencia renal Creatinina sérica >2 mg/dl (173 mmol/l) o aclaramiento de creatinina 3,5 g/dl

II β2 microglobulina 3,5-5,5 mg/l

β2 microglobulina < 3,5 mg/l y albúmina < 3,5 g/dl

III β2 microglobulina > 5,5 mg/l

Hemoglobina > 100 g/l

Calcio sérico corregido < 12 mg/dl

RX seriada ósea normal o detección de plasmocitoma solitario

Componente M poco elevado: IgG < 50 g/l

IgA < 30 g/l

BJ < 4 g/24 horas

Hemoglobina < 85 g/L

Calcio sérico corregido >12 mg/dl

Lesiones líticas en > 2 áreas óseas

Componente monoclonal elevado: IgG > 70 g/l

IgA > 50 g/l

BJ > 12 g/24 horas

A Creatinina sérica < 2 mg/dl

B Creatinina sérica > 2 mg/dl

*En la clasificación DS, el estadio IA se corresponde íntegramente con el concepto de MMQ.

RX: radiografía; BJ: proteína de Bence-Jones; MMQ: mieloma múltiple quiescente.

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

a.6. Generalidades sobre el tratamiento del mieloma múltiple

El MM es una neoplasia habitualmente sensible a distintas familias de fármacos citotóxicos y cotostáticos tradicionales,

principalmente alquilantes, antraciclinas, nitrosureas y corticoides. En la última década se ha demostrado una

sensibilidad específica del MM a dos nuevas familias de agentes, los denominados inmunomoduladores (talidomida,

lenalidomida y pomalidomida) y los inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib y otros). Actualmente están

en desarrollo anticuerpos monoclonales contra epitopos de la célula mielomatosa así como nuevos agentes de otras

familias que han demostrado eficacia frente al MM, solos o en combinación. No obstante, en la mayoría de pacientes las

respuestas obtenidas son de duración limitada. La tendencia natural de la enfermedad tratada es a la progresión o

recaída al cabo de un tiempo variable sin síntomas, y las sucesivas líneas de tratamiento llevan a respuestas cada vez

menos importantes y de duración más corta, así como, finalmente, al desarrollo de resistencia a múltiples fármacos. Por

esta razón, el MM se considera, en términos generales, incurable, aun cuando una pequeña proporción de pacientes

pueden presentar respuestas de muchos años de duración y, excepcionalmente, no presentar recidiva alguna.

Orígenes y fundamento del tratamiento

Un alquilante, el melfalán, fue el primer fármaco que demostró eficacia en monoterapia en el tratamiento del MM de

nuevo diagnóstico a finales de los años sesenta, en series de pocos pacientes publicadas por Blokhin, Bergsagel y

Hoogstraten (25-27). Aunque otros alquilantes, particularmente la ciclofosfamida, demostraron posteriormente tanta

eficacia como el melfalán, fue este último el que se estableció como estándar en el desarrollo de combinaciones de

tratamiento para el MM.

En los años sesenta, Maas et al. compararon los corticoides en monoterapia respecto a placebo demostrando la

capacidad de los corticoides de reducir significativamente el CM, pero sin que esto se tradujese en una ventaja

significativa en cuanto a supervivencia (28). Por último, la combinación clásica de Alexanian, con melfalán y prednisona

(MP), demostró una ventaja de seis meses en SG respecto al melfalán en monoterapia en un estudio aleatorizado con

183 pacientes sintomáticos de nuevo diagnóstico (29).

En pacientes jóvenes se ensayaron varias combinaciones de fármacos más intensivas con la intención de mejorar la tasa

de respuestas (TR) obtenida. Entre ellas destaca el protocolo M-2 (carmustina, ciclofosfamida, melfalán, vincristina y

prednisona) que consiguió incrementar la TR hasta el 87% (30-31). No obstante, en un metaanálisis (MA) con 4.930

pacientes incluidos en 20 ensayos clínicos (EC) aleatorizados en los que M-2 y otros regímenes de poliquimioterapia

fueron comparados con el esquema MP, se demostró que la poliquimioterapia incrementaba significativamente la TR

respecto a MP (60% y 53%; P < 0,001), pero sin que ello representase ventaja alguna en términos de SG (32). En un

seguimiento prolongado de las series clásicas se observa que esta tasa de respuestas superior era básicamente a expensas

de respuestas parciales y que, por lo tanto, no mejoraban sensiblemente el tiempo hasta la progresión ni ejercían un

impacto real en la SG.

La única modificación del tratamiento de primera línea empleando alquilantes y corticoides que demostró ser superior a

MP en términos de supervivencia fue la introducción de dosis altas de melfalán seguidas de rescate con trasplante

autólogo de progenitores hematopoyéticos (auto-TPH) (33-34). En este contexto, el auto-TPH con melfalán 140 mg/m 2

e irradiación corporal total (850 cGy) resultó más tóxico que el acondicionamiento con melfalán 200 mg/m 2 en

monoterapia, de manera que este último régimen se estableció y todavía se mantiene actualmente como régimen de

acondicionamiento estándar para auto-TPH (35). Por consiguiente, hasta hace una década, MP se mantuvo como

tratamiento de inducción estándar en pacientes de edad avanzada o que no eran candidatos a tratamiento con dosis altas

de melfalán, mientras que en pacientes jóvenes candidatos a auto-TPH se optó por tratamientos de inducción basados

en dexametasona a dosis altas, por ejemplo, la combinación de vincristina, doxorubicina y dexametasona (VAD) (36),

para minimizar el uso de alquilantes antes de la recolección de progenitores hematopoyéticos y emplear dosis altas de

melfalán como acondicionamiento de un auto-TPH. Ninguno de los esquemas de inducción previa del auto-TPH

basados en dexametasona o poliquimioterapia clásica se contrastaron en EC. Los más empleados fueron VAD y, en

nuestro medio, el esquema propuesto por el Grupo Español de Mieloma (GEM) que alternaba ciclos de vincristina,

carmustina, ciclofosfamida, melfalán y prednisona (VBCMP) con vincristina, carmustina, doxorubicina y dexametasona

(VBAD), con una eficacia global similar o superior a VAD, aunque sin que se efectuase nunca una comparación formal

(37). La incorporación de los inmunomoduladores (IMID) y los inhibidores del proteasoma (IP), controlados tanto en

el tratamiento de primera línea como en los tratamientos posteriores de rescate, supuso una mejora adecuadamente

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

validada en EC. En conjunto, la incorporación del melfalán a dosis altas, los IMID y los IP en las dos últimas décadas ha

logrado que la supervivencia de los pacientes con MM de nuevo diagnóstico haya mejorado significativamente, con una

tasa de supervivencia global a 10 años que se ha incrementado desde el 24,5% al 41,3% (38). Las propiedades anti

angiogénicas del primer IMID, la talidomida, fueros descritas por primera vez en 1994 por D’Amato (39). El primer EC

con talidomida en pacientes con MM recidivante y refractario, en el año1997, obtuvo una TR del 32% (40). Estudios

posteriores confirmaron su actividad en cualquier etapa de la enfermedad, en monoterapia y en combinación (41,42).

Posteriormente, dos IMID más, la lenalidomida y la pomalidomida, han obtenido la aprobación en Europa para el

tratamiento del MM en alguna fase de la enfermedad. El primer IP empleado en clínica fue el bortezomib (BTZ). El

primer EC fase II en monoterapia incluyó a 202 pacientes con MM refractario, obteniéndose respuesta

aproximadamente en una tercera parte de los mismos (43). Posteriormente, ha demostrado una efectividad superior a la

de la dexametasona en pacientes con recidiva o refractarios (44) y además se ha evaluado su eficacia y seguridad en

combinación con otros agentes como la dexametasona, los alquilantes, la doxorubicina o los IMID en pacientes con

recidiva/refractarios, en primera línea y en consolidación y mantenimiento.

a.7. Grupos de fármacos activos en el mieloma múltiple

Alquilantes

Los alquilantes son fármacos activos en monoterapia o en combinación en el mieloma múltiple. Los alquilantes de uso

habitual en el mieloma son el melfalán (oral o endovenoso cuando se utiliza a dosis altas en el contexto del TPH) y la

ciclofosfamida (oral o endovenosa). Además se dispone de experiencia con BCNU intravenoso (ver recomendaciones en

situaciones particulares). Un estudio fase III ha demostrado que la bendamustina asociada a prednisona es de

efectividad superior a melfalán/prednisona en pacientes de nuevo diagnóstico (45). Sobre la base de este estudio, la

bendamustina obtuvo la aprobación en primera línea en pacientes no candidatos a recibir bortezomib aunque no se ha

comparado ninguna combinación con bendamustina en un estudio fase III en las combinaciones actualmente

consideradas estándar en primera línea. La bendamustina también se ha estudiado en asociación con bortezomib,

talidomida o lenalidomida en pacientes con mieloma en recaída, en los que únicamente se dispone de evidencia de

estudios fase I o II (46-48).

Corticoides

La dexametasona es más citotóxica en las células del mieloma que la prednisona, aunque este último fármaco es mejor

tolerado en pacientes de edad avanzada. Una y otra forman parte esencial de combinaciones dobles o triples para el

tratamiento del mieloma. En monoterapia también pueden utilizarse como tratamiento paliativo o de control temporal

efectivo.

Inmunomoduladores (IMID)

Dado que no presenta neurotoxicidad, la lenalidomida ha sustituido a la talidomida en la mayoría de indicaciones de

tratamiento del MM. No obstante, por su ausencia de mielotoxicidad, la talidomida sigue siendo un fármaco que hay

que considerar en determinadas circunstancias, particularmente en combinación con alquilantes (MPT) o en enfermos

avanzados y con escasa reserva medular. La talidomida se administra por vía oral de forma continua en una única toma

diaria por la noche, escalando la dosis desde 50 mg a un máximo de 200 mg (100 mg en pacientes de más de 75 años). La

lenalidomida se administra por vía oral durante 21 días en ciclos de 28 días con una dosis inicial de 25 mg si la función

renal es normal. Tanto la talidomida como la lenalidomida son poco eficaces en monoterapia por lo que conviene

combinarlas con corticoides, preferentemente dexametasona. El tercer IMID con indicación en el MM es la

pomalidomida, que también se administra por vía oral a dosis de 4 mg al día durante 21 días de un ciclo de 28, también

en combinación con dexametasona. No requiere ajuste en caso de insuficiencia renal, si bien los estudios con

pomalidomida específicos para pacientes con insuficiencia renal grave todavía están en curso.

Inhibidores del proteasoma

El primer inhibidor del proteasoma aprobado para el tratamiento del MM fue el bortezomib. Aun cuando en todos los

EC pivotales se empleó en formulación endovenosa, actualmente se acepta la formulación subcutánea como preferente

porque es menos neurotóxica (49) y de eficacia equivalente (después de una media de seguimiento de un año, la

toxicidad neurológica de grado 3 a 4 se redujo del 16 al 6%, P = 0,026, por vía subcutánea, sin pérdida de eficacia en la

respuesta). La dosis inicial de bortezomib es de 1,3 mg/m 2 los días 1-4-8-11 de un ciclo de 21 días. Aunque el fármaco se

puede utilizar en monoterapia, habitualmente se emplea en combinación. Las combinaciones más habituales son las

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

triples en primera línea y en combinación con dexametasona en el paciente refractario/en recaída. Carfilzomib es una

epoxiquetona que, a diferencia del bortezomib, se liga de forma irreversible a los anillos ß5 y ß7 del proteosoma. La

FDA lo ha aprobado para el tratamiento de pacientes con mieloma en recaída o refractarios que hayan recibido como

mínimo dos tratamientos previos (bortezomib e IMID). La aprobación por la FDA se basa en datos de un estudio fase II

(50), pero un estudio fase III posterior no demostró superioridad del carfilzomib en monoterapia sobre ciclofosfamida y

dexametasona en enfermos con MM avanzado (51). Un estudio fase III en pacientes en recaída ha demostrado la

superioridad de la combinación triple carfilzomib, lenalidomida y dexametasona sobre lenalidomida y dexametasona

(52). El carfilzomib todavía no está aprobado en la UE. Otros inhibidores del proteasoma orales y endovenosos

(ixazomib, marizomib, oprozomib) se encuentran en fase avanzada de desarrollo (incluyendo EC fase III) en diferentes

combinaciones. Ni el carfilzomib ni otros IP diferentes del bortezomib son todavía objeto de evaluación en la presente

guía.

Otros citostáticos

La doxorubicina está presente en algunas combinaciones clásicas de citostáticos (VAD, VBAD) y también se ha incluido

en combinaciones con bortezomib (PAD), talidomida (TAD) (53) o lenalidomida (RAD) (54). La formulación

liposómica pegilada de la doxorubicina clorhidrato en combinación con bortezomib tiene autorización para el

tratamiento de pacientes con mieloma en progresión que hayan recibido como mínimo un tratamiento, después de un

trasplante de progenitores hematopoyéticos o que no sean candidatos a recibirlo. El estudio que dio la aprobación

demostró un incremento del SLP de 6,5 hasta 9,5 meses, comparado con bortezomib solo (P = 0,000004; HR 1,82,

monoterapia respecto a tratamiento combinado, 95% IC, 1,41-2,35), aunque no mejoraba la tasa de respuesta (41% y

44%) ni tampoco variaba la supervivencia global (50). En el apartado B se consideran situaciones particulares en las que

se recomienda el empleo de doxorubicina en el tratamiento del MM.

Nuevos fármacos

Otras familias de fármacos se encuentran en fase avanzada de desarrollo clínico (EC fase III completados o en curso),

pero todavía sin indicación, como los anticuerpos monoclonales: elotuzumab (55) y daratumumab y los inhibidores de

la histona deacetilasa: vorinostat y panobinostat (56). La actual ICOPraxis no se posiciona todavía respecto a ninguno de

estos fármacos en la práctica asistencial.

El Anexo 2 resume las características, posología inicial y ajuste de dosis recomendados para diferentes fármacos y

esquemas considerados en la guía.

a.8. Esquema general de tratamiento

Los alquilantes, los corticoides, los IMID y los IP forman la base del tratamiento del MM de nuevo diagnóstico o en

recaída. El esquema general de tratamiento del MM queda condicionado, desde su origen, a la posibilidad o no de

emplear melfalán a altas dosis seguido de TPH. La Figura 1 esquematiza el abordaje terapéutico general del paciente con

MM y es también la base de la estructura de esta ICOPraxis. Los criterios de respuesta y progresión para la indicación de

tratamiento en el MM se resumen en el apartado a.9.

11


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Figura 1. Esquema general del tratamiento del mieloma múltiple

12


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

a.9. Criterios de respuesta (22,57)

Respuesta

Respuesta completa (RC)

Muy buena respuesta

parcial (MBRP) (Very good

partial response [VGPR])

Respuesta parcial (RP)

Respuesta menor (Rm)

Enfermedad estable (EE)

(Stable disease [SD])

Progresión o enfermedad

progresiva (EP)

(Progressive disease [PD])

Criterios

• Inmunofijación negativa en suero y orina.

• Desaparición de todos los plasmocitomas de partes blandas.

• < 5% de células plasmáticas en médula ósea.

• En pacientes en los que la enfermedad sólo sea medible por las cadenas libres en suero (mieloma

oligosecretor) hay que considerar la RC si se alcanza una razón normal (entre 0,26 y 1,65) en dos

determinaciones consecutivas, además del resto de criterios.

En pacientes en RC pueden definirse dos subgrupos con mayor profundidad de respuesta:

Respuesta completa rigurosa (RCr) (Stringent complete response [sCR])

• Razón de cadenas ligeras libres normal.

• Ausencia de células plasmáticas fenotípicamente aberrantes en la médula ósea por determinación con

citometría de flujo multiparamétrica (≥ 4 colores) con un recuento mínimo de 3.000 células plasmáticas.

Respuesta completa molecular (RCm)

• Además de todos los criterios previos de RC, ASO-PCR negativa (sensibilidad 10 -5 ).

• Proteína M en suero y orina detectable por inmunofijación pero no por electroforesis, o bien

• Reducción de la proteína M en suero ≥ 90% y una cantidad de proteína M en orina menor de 100 mg

en 24 horas (0,1 g/24 h).

* En pacientes en los que la enfermedad sólo puede medirse mediante las cadenas libres en suero (mieloma

oligosecretor), hay que considerar la MBRP si se consigue una disminución > 90% de la diferencia de

niveles entre la cadena afectada y la no afectada en dos determinaciones consecutivas, además del resto de

criterios.

• Reducción de la proteína M en suero ≥ 50% y reducción de proteína M en orina ≥ 90% o menor de 200

mg en 24 horas (0,2 g/24 h).

* Si la proteína M no es medible en suero ni orina, es necesaria una reducción ≥ 50% en la diferencia entre

los niveles de la cadena ligera afectada y los de la cadena no afectada, y si las cadenas ligeras libres en suero

tampoco son medibles es necesaria una disminución ≥ 50% del porcentaje de células plasmáticas en la

médula ósea siempre que el nivel basal sea ≥ 30%.

• Además del criterio previo, si en el momento basal había plasmocitomas medibles de partes blandas,

estos tienen que haberse reducido a menos del 50% del tamaño basal.

Esta categoría es aplicable únicamente a pacientes con mieloma recidivante-refractario dada su utilidad al

comparar grupos de pacientes en estudios clínicos. Hay que considerar siempre un apartado específico de

la enfermedad estable y en la comunicación de resultados se tiene que separar del RP.

• Reducción de la proteína M en suero ≥ 25% pero ≤ 49% y reducción de la proteína M en orina de 24

horas entre el 50 y el 89%, pero todavía superior a 200 mg en 24 horas (0,2 g/24 h).

• Además del cambio de criterio previo, reducción del tamaño de los plasmocitomas de partes blandas

entre el 25-49% si había plasmocitomas medibles en la situación basal.

• Inexistencia de crecimiento en número o tamaño de las lesiones osteolíticas basales (la aparición de

una fractura por compresión no excluye la respuesta).

• No tiene criterios de C, MB o RP pero tampoco de progresión (hay que incluir la Rm como subgrupo

de la EE).

• Aumento ≥ 25% respecto al nivel más bajo alcanzado de cualquiera de los siguientes parámetros:

- Proteína M en suero (con aumento absoluto ≥ 0,5 g/dl).

- Proteína M en orina (con aumento absoluto ≥ 200 mg/24 h).

- Para pacientes sin componente M medible ni en suero ni en orina, aumento absoluto ≥ 10 mg/l en

la diferencia entre los niveles de cadena ligera afectada y no afectada.

- Porcentaje de células plasmáticas en médula ósea (con incremento absoluto ≥ 10%).

- Nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de partes blandas o aumento de tamaño de los presentes en

el momento basal.

- Aparición de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11,5 mg/dl) atribuible únicamente al

mieloma.

Todas las categorías de respuesta tienen que ser confirmadas en dos evaluaciones consecutivas, practicadas en cualquier momento,

pero antes de iniciar un nuevo tratamiento. La valoración de médula ósea no requiere confirmación. No es necesario practicar

pruebas de imagen para valorar la respuesta excepto si hay sospecha clínica de progresión.

Las categorías RC, RP y EE también requieren que no exista evidencia de enfermedad progresiva.

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

B. TRATAMIENTO PRIMARIO DEL MIELOMA MÚLTIPLE Y DEL PLASMOCITOMA: REVISIÓN DE LA

EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

b.1. Plasmocitoma Solitario

El plasmocitoma solitario constituye tan sólo el 5-10% del total de las neoplasias de células plasmáticas. Se trata de

masas de células plasmáticas clonales, localizadas y en ausencia de MM sistémico en el momento del diagnóstico.

Existen dos entidades patológicas claramente diferenciadas: el plasmocitoma solitario óseo y el plasmocitoma solitario

extramedular (soft tissue plasmocytoma)(58,59).

La mayoría son plasmocitomas óseos, presentando los plasmocitomas extramedulares una frecuencia más baja (0,04

casos /100.000 habitantes/año) (58,60-62).

b.1.1. Plasmocitoma solitario óseo

Las características clínicas del plasmocitoma solitario óseo incluyen el dolor como síntoma predominante de inicio, que

puede acompañarse de afectación neurológica por compresión o contigüidad y/o fracturas patológicas. Se localiza

preferentemente en el esqueleto axial, aunque puede afectar a cualquier hueso de la economía. El diagnóstico se basa en

la verificación histológica de la lesión primitiva y la ausencia de signos de enfermedad sistémica (médula ósea con

menos del 10% de células plasmáticas, función renal y niveles de calcemia normales y ausencia de anemia). Hay que

confirmar la ausencia de otras lesiones mediante RMN del raquis y considerar también el PET si se sospecha una

localización en partes blandas.

La RMN es necesaria en los plasmocitomas de columna, pero no en los demás con carácter estándar (63,64,77). Los

plasmocitomas solitarios de origen óseo presentan un índice de transformación en mieloma múltiple a 5 y 10 años del

51% y el 72%, respectivamente (65).

Entre las diferentes modalidades terapéuticas existentes, la radioterapia es el tratamiento de elección, mientras que la

cirugía y la quimioterapia tienen un papel mal definido. La cirugía puede ser requerida como tratamiento estabilizador

de la columna en algunos casos. No obstante, en los casos de inestabilidad de columna, la cirugía es un tratamiento

"sintomático" que tiene que completarse posteriormente con el tratamiento específico y radical del plasmocitoma con

radioterapia. Dada la relativa rareza del plasmocitoma solitario, las bases del tratamiento con radioterapia proceden

únicamente de estudios retrospectivos.

Dosis y volumen

La dosis mínima necesaria para obtener un control local adecuado de la enfermedad ha de ser de 35 Gy (66). Diferentes

autores recomiendan dosis que van desde 35 Gy a 40 Gy o superiores (61,66-68). Se ha descrito una relación entre dosis

y control local en función del volumen tumoral. Así, el trabajo de Tsang et al. (67) sugiere que volúmenes mayores de 5

cm se asocian a un peor control local, aunque se refiere a plasmocitomas extraóseos, y el trabajo de Tournier-Rangeward

et al. (69) sugiere que en las localizaciones de cabeza y cuello se consigue un mejor control local con dosis de 45 Gy si se

compara con dosis inferiores. Sobre la base de los datos publicados, la dosis recomendable sería de 45 Gy en 25

fracciones (59) para lesiones voluminosas.

Las recomendaciones publicadas (59) por el United Kingdom Myeloma Forum son de, como mínimo, 40 Gy en 20

fracciones, con campos que cubren el tumor definido por la imagen de RMN, con 2 cm de margen mínimo. Las lesiones

superiores a 5 cm tendrían que tratarse con dosis de 50 Gy en 25 fracciones (70).

RECOMENDACIÓN

La radioterapia es el tratamiento de elección en el manejo del plasmocitoma solitario óseo.

Hay que irradiar el área afectada con un margen suficiente de partes blandas (2 cm).

Se recomienda administrar una dosis no inferior a 35 Gy. Las dosis de 40-50 Gy son las más adecuadas en la mayoría de

casos.

b.1.2. Plasmocitoma solitario extramedular

El plasmocitoma solitario extramedular (SEP) es una entidad rara, en la que células plasmáticas clonales invaden los

tejidos blandos sin que exista enfermedad sistémica. Raramente evoluciona a mieloma múltiple (31%, 21%) comparado

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

con el plasmocitoma óseo. Se localiza, en la mayoría de casos, en el tracto respiratorio superior, en el área de la cabeza y

en el cuello (alrededor del 80%) (71-75).

Los criterios que lo definen (según el International Myeloma Working Group) son los siguientes: tumor extramedular

de células plasmáticas clonales con médula ósea conservada, sin otras lesiones óseas a distancia ni afectación de otros

órganos (ni anemia, ni hipercalcemia ni insuficiencia renal) (76).

Los síntomas más frecuentes son los relacionados con la afectación local: masa nasal, obstrucción nasal, dolor y epistaxis

(71).

La TC es la prueba recomendada para evaluar la extensión de la enfermedad a tejidos blandos. La PET es útil en el

contexto de una enfermedad extramedular y puede añadir información a las demás pruebas para aclarar el alcance de la

enfermedad extramedular (74).

Tratamiento

El tratamiento de elección es la radioterapia, con un control local de entre 80-100% (71,73). Hay que incluir el tumor

primario con un margen de 2 cm (77). La dosis que tiene que recibir el volumen blanco ha de ser de entre 40 y 50 Gy

(como mínimo 50 Gy en tumores mayores de 5 cm). Fraccionamiento: 1,8-2 Gy/sesión.

El tratamiento con irradiación de los ganglios regionales es controvertido. Sería recomendable en tumores de cavidad

oral, orofaringe, nasofaringe y laringe, con riesgo elevado de afectación del primer escalón ganglionar, así como en

aquellos casos en los que existe afectación ganglionar probada (71).

La recidiva regional puede rescatarse quirúrgicamente o con radioterapia y no aumenta el riesgo de progresión o

mieloma.

Puede recomendarse la cirugía en caso de tumor pequeño y cuando suponga un riesgo aceptable de secuelas (71,73,76).

RECOMENDACIÓN

La radioterapia es el tratamiento de elección del plasmocitoma solitario extramedular.

Hay que irradiar el área afectada con un margen suficiente (2 cm). La irradiación ganglionar es controvertida.

Las dosis entre 40 y 50 Gy son las más adecuadas en la mayoría de casos.

b.2. Mieloma Múltiple Asintomático O Quiescente (Mmq)

Hasta hace poco, los intentos de obtener un beneficio tratando el MM de forma precoz en la fase asintomática han dado

resultados negativos. Tanto los alquilantes (78) y los bifosfonatos (79,80) como la talidomida (81,82) han presentado

una eficacia insuficiente para demostrar un beneficio, o bien una toxicidad excesiva a corto o largo plazo. Ninguno de

estos estudios seleccionó a pacientes con gran riesgo de progresión. En conjunto, el riesgo de progresión a mieloma del

MMQ es de un 10% anual, lo que implica que una proporción de los MMQ tiene un comportamiento igual

que el de la GMSI. No obstante, los MMQ de alto riesgo definidos en el apartado a.1 (un 40% del total) presentan un

riesgo de progresión superior al 50% a los dos años y representan probablemente mielomas de comportamiento

evolutivo y potencialmente sintomático diagnosticados de forma precoz y potencialmente candidatos a tratamiento

estándar. El único estudio fase III centrado únicamente en mieloma múltiple quiescente de alto riesgo que ha

comparado el tratamiento con lenalidomida y dexametasona con observación ha demostrado un beneficio del

tratamiento precoz en términos de tiempo hasta la aparición de síntomas y supervivencia (22,83,84) (ver Tabla 6).

Dicho estudio no define el tratamiento que tienen que recibir los pacientes de la rama control en el momento de la

progresión, demostrando que los MMQ de más alto riesgo de progresión clínica son susceptibles de beneficiarse de una

intervención precoz, pero todavía deja abiertas otras cuestiones, particularmente si el tratamiento de elección debería

ser lenalidomida y dexametasona, si en el tratamiento de primera línea estándar del MM (p. ej. MPV, VTD) sería

preferible emplear fármacos diferentes de los previstos para recaídas ulteriores o si sería procedente un TPH autólogo en

pacientes jóvenes. Denominamos mieloma quiescente de muy alto riesgo o preferiblemente mieloma múltiple activo

precoz (early myeloma) el que, pese a no ser sintomático, tiene un riesgo de progresión superior al 80% antes de un año.

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Un documento de consenso (21) recomienda el tratamiento avanzado de estos MM anticipándose a la aparición de

lesiones de órganos diana. Las tres características siguientes definen el mieloma quiescente de muy alto riesgo:

• Células plasmáticas en médula ósea superiores al 60%.

• Cociente de cadenas ligeras libres en suero mayor de 100. La cadena ligera libre implicada tiene que ser superior a

100 mg/l.

• Una lesión focal en la médula ósea por RM.

El tratamiento de estos pacientes tiene que ser el tratamiento estándar del MM de primera línea puesto que el tiempo

esperado de progresión sintomática es inferior a un año y el riesgo de progresión superior al 90%.

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 6. Estudios que evalúan el tratamiento en el mieloma asintomático o quiescente

Ref.

Estudio

Diseño del

estudio

n

Tratamientos

Parámetros eficacia

Resultados

Grupo

Grupo exptal. (n)

control (n)

RAR

p

HR

(IC 95%)

Validez/

Observaciones

84

Mateos

MV. N Eng

J Med

2013;

369:438-47

Aleatorizado,

abierto, fase

III.

119

- Experimental:

LEN/DEXA (9 ciclos)

y mantenimiento

(LEN) hasta 2 años.

- Control:

observación.

n 57 62

Objetivo principal

TTP

Nr 21 meses P <

0,001

Objetivos secundarios 94% 80% p =

SG a 3 años

0,03

0,18 (CI 95% 0,09-

0,32)

0,31 (CI 95% 0,10-

0,91)

Incremento de la

supervivencia

global.

n 35 33

85

Wizig TE.

et al.

Leukemia

2013 ;27

(1):220-

225

Aleatorizado,

fase III

65

Experimental:

zoledrónicotalidomida.

Control: zoledrónico.

Objetivo principal:

TTP

TTP(CRAB)

Objetivos secundarios:

TR

SLP(1 año)

DR

2,4 años

4,3 años a CRAB

13/35 (37%)

30/35 (86%)

3,3 años

1,2 años

3,3 años

0/33 (0%)

18/33 (55%)

-

0,02

0,24

< 0,001

0,0048

-

Alarga el tiempo

hasta la

progresión a MM

sintomático.

No se demuestra

mejora de la

supervivencia.

LEN/DEXA: lenalidomida-dexametasona; LEN: lenalidomida; TTP: tiempo hasta progresión; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión; TR: tasa de respuesta; MM: mieloma múltiple.

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

RECOMENDACIÓN

La guía recomienda el seguimiento del mieloma múltiple quiescente cada tres meses como mínimo durante los dos

primeros años, el seguimiento mensual del mieloma quiescente de alto riesgo (> 10% CP en médula ósea y > 30 g/l de

CM) y ampliarlo a una vez cada tres meses cuando se demuestre la estabilidad clínica. Se recomienda efectuar

exploraciones adicionales (TC, MRI) en caso de aparición de síntomas compatibles con una progresión ósea potencial.

No se recomienda practicar exploraciones específicas (mielograma, cociente de cadenas ligeras o RM) de seguimiento en

todos los pacientes con MMQ si no hay signos clínicos de alerta o sospecha de muy alto riesgo de progresión clínica a

corto plazo. Se recomienda tratar el mieloma quiescente de muy alto riesgo (early myeloma) con tratamiento estándar

de primera línea (ver apartado b.3) (nivel de evidencia IV).

b.3. Mieloma Múltiple Sintomático

La revisión de la evidencia que exponemos seguidamente se centra en la evaluación de los EC aleatorizados que

comparan tratamientos de primera línea. Se ha considerado como variable óptima de valoración la supervivencia global

(SG), pero cuando esta evidencia no está disponible se han considerado variables subrogadas adecuadas la supervivencia

libre de enfermedad (SLM) o, en su defecto, la calidad de la respuesta (Tabla a.9). La evidencia de que una mejor

respuesta conseguida con el tratamiento de inducción se correlaciona con una mejor SLP, lo que en estudios con

seguimiento suficiente se acaba traduciendo en una SG más prolongada, es sólida. En una revisión retrospectiva

publicada por Wang et al. con 759 pacientes con MM tratados entre 1987 y 2007 se evaluaron múltiples factores

pronósticos para identificar aquellos que se asociaban a una supervivencia más larga (83). El análisis multivariante

evidenció que una respuesta completa (RC) (con independencia de que se consiga postinducción, postratamiento

intensivo o en la consolidación), el estadio I y haber recibido un tratamiento intensivo eran los tres factores que se

asociaban de forma independiente, y en este orden, a una supervivencia más larga. Por otra parte, en el MA de Van de

Velde, en el que se incluyeron 10 estudios prospectivos y 11 retrospectivos, con un total de 4.990 pacientes con MM,

también se demostró la asociación existente entre la RC/muy buena respuesta parcial (VGPR) durante o después del

TPH y los resultados a largo plazo (SG y SLP) (86). En el mismo sentido, en la publicación del seguimiento a largo plazo

de lps EC del IFM 1999-2002 y 1999-2004 se corrobora el impacto significativo de la RC/VGPR en el contexto del TPH

como factor pronóstico en el MM (87,88). El impacto beneficioso de la MBRP/RC en la supervivencia de estudios

individuales, inicialmente demostrado tan sólo en estudios que incluían el TPH (89,90), también se ha observado en

tratamientos que no incluían el TPH a partir del momento en que estos han sido suficientemente efectivos para

producir una tasa de RC lo bastante alta para poder estudiar su impacto de forma estadísticamente adecuada (91).

b.3.1. Tratamiento de inducción de primera línea de los pacientes candidatos a intensificación y trasplante autólogo

de progenitores hematopoyéticos

En pacientes con MM sintomático de nuevo diagnóstico y edad menor de 65-70 años sin comorbilidades graves hay

evidencia favorable al uso de dosis altas de melfalán (200 mg/m 2 ) y rescate con progenitores hematopoyéticos (34) en

vez de dosis estándar de alquilantes. El tratamiento de inducción previo a las dosis altas de melfalán debe conseguir la

máxima respuesta posible sin comprometer la recolección de progenitores. La tasa de respuestas completas y, más

recientemente, de respuestas completas estrictas, son buenos indicadores para valorar el mejor tratamiento de inducción

preintensificación con dosis altas de melfalán (86-87, 89, 90) por su asociación a SLP y SG.

Varias combinaciones han demostrado superioridad en estudios fase III respecto a la poliquimioterapia clásica tipo

VAD o similares (36). Dichas combinaciones incluyen IMID o IP con dexametasona o tripletes que incluyen un tercer

fármaco (Tabla 7). Entre los tratamientos de inducción en primera línea que han demostrado eficacia encontramos las

siguientes combinaciones:

Talidomida/dexametasona (TD) (92-96)

Bortezomib/dexametasona (BORTE/DEXA) (89,97-101)

Talidomida/doxorubicina/dexametasona (TAD) (102)

Ciclofosfamida/talidomida/dexametasona (CTD) (103-105)

Bortezomib/doxorubicina/dexametasona (PAD) (106,107)

Bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona (VCD) (108-111)

Lenalidomida/dexametasona (LD) (112)

Bortezomib/talidomida/dexametasona (VTD) (113-116)

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La Tabla 7 recoge los resultados de estos EC. Un estudio fase III demuestra que la combinación

talidomida/dexametasona (TD) es superior en eficacia a dexametasona monoterapia en inducción (96). Este estudio

fundamentó la aprobación por parte de la FDA de la combinación TD en inducción en pacientes con MM de nuevo

diagnóstico basándose en la diferencia en las tasas de respuesta (117).

La combinación de bortezomib/dexametasona (bz/dexa) permite obtener TR global (≥ parcial) del 65-88% y de RC

pre-TPH del 6-21% según los resultados obtenidos en diferentes estudios fase II (97-99) (Tabla 6). El estudio pivotal fase

III comparando bz/dexa con VAD (100) (Tabla 6) en 482 pacientes con MM no tratado previamente, candidatos a TPH,

demostró una tasa superior de RC y VGPR pre y post-TPH respecto a VAD (Tabla 7), pero traducido en un beneficio

moderado en la SLP y, con el seguimiento actual, ningún beneficio en la SG. Tal como se indica en la Tabla 6, estas dos

combinaciones representan una mejora moderada en términos de SLP respecto a VAD u otras quimioterapias clásicas.

Varios EC fase III con combinaciones de tres fármacos han reportado TR superiores respecto al comparador que se han

traducido de forma efectiva en SLP superiores y, en estudios con seguimientos suficientemente largos, también en SG

superiores (99). Un estudio fase III (100) demostró la superioridad de la combinación de talidomida con doxorubicina y

dexametasona respecto a VAD en términos de respuesta (88% respecto a 79% de respuestas parciales o superiores, P =

0,005) y calidad de la respuesta (66% respecto a 54% muy buena respuesta parcial o superior, P = 0,005). Esto se tradujo

en una mejor SLP, pero no en una SG más larga. En otro estudio fase III (99), ya mencionado, la combinación de

bz/dexa y doxorubicina (PAD) fue superior a VAD en términos de ≥ VGPR pre-TPH (42% respecto a 15%, p < 0,01), ≥

VGPR post-TPH (80% y 50%, p


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Como conclusión, la inducción con VTD consiguió tasas de RC más altas postinducción y post auto-TPH, con una PFS

más larga, por lo que se consideró el mejor esquema de inducción. En todos los estudios referidos, bortezomib se

administró por vía endovenosa. El uso de bortezomib subcutáneo fue aprobado de acuerdo con los resultados de un

estudio prospectivo aleatorizado que mostró que el bortezomib subcutáneo era igual de efectivo que en administración

endovenosa en pacientes con MM refractario/en recaída. La neuropatía de cualquier grado fue significativamente más

escasa con administración subcutánea (118). Un estudio más reducido con 31 pacientes confirmó la disminución de la

incidencia de NP con bortezomib subcutáneo como tratamiento de primera línea en la combinación de VTD con

bortezomib subcutáneo. Los resultados, en cuanto a tasas de respuesta, fueron comparables a los obtenidos con VTD

con bzorte endovenoso (IFM 2007-02) y con una reducción de la incidencia de neuropatía del 56% al 16% (119). Dos

MA (120,121) que incluyen resultados de cuatro estudios aleatorizados, controlados, fase 3: IFM 2005-01 (borte/dexa

respecto a VAD), HOVON-65/GMMG-HD4 (PAD respecto a VAD), PETHEMA GEM05menos65 (VTD respecto a

TD) y GIMEMA MM-BO2005 (VTD respecto a TD) demuestran una superioridad de los esquemas de inducción

basados en bz respecto a los demás en términos de RC + nCR (38% y 24%, p < 0,001), mediana de PFS (35,9 y 28,6

meses, p < 0,001) y SG a tres años (79,7% y 74,7%, p = 0,0402). Aun cuando los esquemas basados en bz presentaron

una incidencia superior de neuropatía periférica, 34 % y 17% (grado ≥ 3,6 % y 1%), la mortalidad fue comparable (3% en

esquemas con borte y 4% en esquemas sin borte). Nooka et al. concluyen que los esquemas con bz aumentan la

profundidad de la respuesta y que ello se traduce en una mejora de la SLP post-TPH y SG, a pesar de la superior

toxicidad. La recomendación actual es utilizar un esquema con bz basado en estos resultados. Además, se consideran

subóptimas las combinaciones de dos fármacos tal/dexa y bz/dexa frente a la evidencia consistente de que añadir un

tercer fármaco se asocia a un incremento en la tasa de respuestas completas y a un beneficio cuando menos en términos

SLP (122). Comparada con dobletes, como TD y VD, la inducción con tripletes, en particular VTD, aumenta la tasa de

RC y/o ≥ VGPR pre y post auto-TPH (123).

Así pues, basada en la tasa de respuesta, la profundidad de la respuesta y la SLP como subrogado de marcadores de

supervivencia, la combinación de tres fármacos incluyendo bzorte/dexa es actualmente el estándar de inducción antes

del TPH (121). Las combinaciones VD y VTD han sido aprobadas por la EMA como inducción. Hay tres estudios que

demuestran asimismo que la combinación triple VTD es superior a thal/dexa (93,99), bz/dexa (124) o bz/poliquimio

(99) en términos de profundidad de la respuesta y SLP.

La recomendación del grupo encargado de la elaboración de esta guía es, siempre que sea posible, incluir a los pacientes

en EC para que exploren la inducción óptima o estrategias globales en primera línea, incluyendo nuevas combinaciones

pre y post-TPH (122). Cuando el paciente no pueda o no desee ser incluido en un EC, la recomendación actual es

realizar tratamiento de inducción con la combinación bz/tal/dexa (VTD).

A fin de poder disponer de resultados de enfermos tratados fuera del contexto de ensayo clínico, se efectuará un

seguimiento prospectivo de cohortes de los enfermos tratados con VTD según la actual ICOPraxis en los centros del

ICO.

RECOMENDACIÓN

El grupo de trabajo encargado de la elaboración de esta ICOPraxis recomienda incluir en un ensayo clínico a los

pacientes candidatos a intensificación y auto-TPH, siempre que sea posible.

Para los pacientes candidatos a intensificación y auto-TPH, pero que no son candidatos o no están dispuestos a

participar en un EC, se establece como esquema recomendado para el tratamiento de inducción seis ciclos de

bortezomib/talidomida/dexametasona (nivel de evidencia IA). La vía de administración de bortezomib debe ser

subcutánea (nivel de evidencia IA). Esta recomendación incluye a pacientes con insuficiencia renal (IIB) así como

pacientes con citogenética de mal pronóstico.

20


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 7. Estudios que avalúan el tratamiento de inducción inicial en pacientes con MM candidatos a auto-TPH

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

99

100

96

Rosiñol et al. J

Clin Oncol

2007

Harousseau et

al.

J Clin Oncol

2010

IFM 2005/01

Rajkumar et

al.

JCO 2008

Fase II, abierto, no

controlado.

Pacientes con MM no

tratados previamente,

candidatos a TPH.

Fase III, aleatorizado

(1:1:1:1).

Pacientes con MM no

tratados previamente,

candidatos a TPH.

Fase III, doble ciego,

aleatorizado.

Pacientes con MM no

tratados previamente,

candidatos a TPH.

40

482

470

Borte 1,3 mg/m 2 días 1, 4,

8, 11 de los ciclos 1, 3 y 5

(ciclos de 21d), altern con

dexa 40 mg días 1-4, 9-12

y 17-20 de los ciclos 2, 4 y

6 (ciclos de 28 d).

TPH posterior.

Exptal: borte/dexa x 4

ciclos ± 2 ciclos DCEP.

Ctrl: VAD x 4 ciclos ± 2

ciclos DCEP.

Exptal: thal/dexa.

Ctrl: dexa.

Ambas ramas hasta

progresión o toxicidad.

Parámetros eficacia

Grupo exptal.

(n)

Resultados

Grupo

control (n)

RAR

p

HR

(IC 95%)

Validez/

Observaciones

Bortezomib/Dexametasona

40

Objetivos principales:

TR (RC+VGRP+RP) pre-TPH: 65%

Tasa de RC pre-TPH: 12,5%

Objetivos secundarios:

Análisis por

Tasa de RC post-TPH: 33%

ITT.

TR (RC+VGRP) post-TPH: 55%

37 pacientes

TR (RC+VGRP+RP) post-TPH: 88%

sometidos a

EA gr 3: Infecciones bacterianas: 10%

TPH.

Neutropenia: 15%

240 242

Objetivo principal:

Tasa de RC+nRC post ind: 14,8% 6,4% 8,2% 0,004

Objetivos secundarios:

TR (≥VGPR) post ind: 37,7% 15,1% 22,6%


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 7. Estudios que avalúan el tratamiento de inducción inicial en pacientes con MM candidatos a auto-TPH

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

92

93

94

95

Macro et al.

Blood 2006

Cavo et al.

Blood 2008

Actualización

Cavo et al.

(GIMEMA)

The Lancet

2010

Actualización

Cavo et al.

(GIMEMA)

Blood 2012

EC aleatorizado,

controlado.

Pacientes con MM no

tratados Previamente,

candidatos a TPH.

Fase III, aleatorizado.

Pacientes con MM no

tratados previamente,

candidatos a TPH

204

480

,, ,, ,,

,, 321 ,,

Exptal: thal/dexa x 4

meses.

Ctrl: VAD x 4 meses.

TPH posterior.

Exptal: borte/thal/ dexa

(VTD) x 3 ciclos.

Ctrl: thal/dexa x 3 ciclos.

Doble auto-TPH

posterior.

Parámetros eficacia

Objetivos principales:

Resultados

Validez/

Grupo exptal. Grupo

HR

RAR p

Observaciones

(n) control (n)

(IC 95%)

100 104 Análisis por

ITT.

TR (≥VGPR) premovilización: 24,7% 7,3% 17,4% 0,0027 Grupos

TR (≥VGPR) 6 m post-TPH: 44,4% 41,7% 2,7% 0,87

equilibrados.

Objetivos secundarios:

Trombosis venosa o embolismo

pulmonar:

22,8% 7,5% 15,3% 0,004

Neuropatía periférica: 17,4% 12,9% 4,5% 0,42

199 200 Análisis por

Objetivos principales:

ITT.

TR (RP+RC) pre-1º TPH: 92% 78,5% 13,5%


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 7. Estudios que avalúan el tratamiento de inducción inicial en pacientes con MM candidatos a auto-TPH

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

125

107

Rosiñol et al.

Blood 2012

Sonneveld et

al.

Blood 2008

HOVON-65/

GMMG-HD4

101 Sonneveld et

al.

Blood

JCO2012

124

Moreau P et

al. IFM

Blood 2011

Fase III, aleatorizado.

Pacientes con MM no

tratados previamente,

candidatos a TPH.

Fase III, abierto,

aleatorizado.

Pacientes con MM no

tratados previamente,

candidatos a TPH.

386

150

,, 827 ,,

Fase III, aleatorizado,

abierto.

Pacientes con MM no

tratados previamente,

candidatos a TPH.

199

Br1: borte/thal/ dexa

(VTD) x 6 ciclos.

Br2: VBMCP/VBAD x 4

borte x 2 ciclos.

Ctrl: thal/dexa x 6 ciclos.

Auto-TPH posterior.

Exptal: borte/

doxorubicina/dexa (PAD)

x 3.

Ctrl.: VAD x 3 ciclos.

Auto-TPH posterior,

seguido de mant x 2 a.

Exptal: VTD x 4 ciclos.

Ctrl: VD x 4 ciclos.

Auto-TPH posterior

Resultados

Parámetros eficacia

Grupo exptal. Grupo

HR

RAR p

(n) control (n)

(IC 95%)

TTP o recaída a 3 años 39% 52% 0,040

PFS a 5 años: 62% 49% 0,042 0,69[0,48-0,99]

SG a 3 años 90% 88% 0,395 0,72[0,33-1,54]

EA 16,2% 4,9% 0,001

VTD: 130 Br1:126 Br2:129

Objetivos principales:

T RC postinducción:

0,001

35% 14% 21%

0,01

Tasa de RC post auto-TPH:

0,004

46% 24% 6%

0,2

Objetivos secundarios:

PFS a 2 años 56,2 meses 28,2 35,3 0,01

SG a 4 años 74% 65% 70% NS

EA gr 3-4:

0,01

14% 5% 9%

NS

75 75

Validez/

Observaciones

Análisis por

ITT.

Seguimiento de

35,2 meses.

Objetivos principales:

TR (RP+RC) pre-TPH: 80% 64% 16% 0,03 Datos del

Tasa de RC pre-TPH:

análisis

5% 0% 5% 0,06

preliminar

TR (≥VGPR) pre-TPH:

postinducción.

41% 17% 24% 0,001

Total pacientes

reclutados: 833.

414 413

TR (RP+RC) pre-TPH: 54% 78%


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 7. Estudios que avalúan el tratamiento de inducción inicial en pacientes con MM candidatos a auto-TPH

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

116

Mai EK et al.

Leukemia 2015

Fase III, prospectivo,

abierto

Randomizado

504

Ctrl PAD

Exptal: VCD

Auto-TPH posterior.

I consolidación con

LENA

Resultados

Validez/

Grupo exptal. Grupo

HR

Parámetros eficacia

RAR p

Observaciones

(n) control (n)

(IC 95%)

Neuropatía periférica G 3-4: 3% 11% 0,03

Objetivo principal: 251 Estudio todavía

≥VGPR 37,0 %(93) 34,3 (86%) 0,58

en marcha. La

Objetivos secundarios:

consolidación y

≥CR 8,4%(21) 4,4 % (11) 0,10

el

mantenimiento

≥PR 72,1% 78,1%

0,15

con LENA se

(181) (196)

aleatorizaron a

2 a hasta RC.

Exptal: experimental; ctrl: control; MM: mieloma múltiple; borte: bortezomib; dexa: dexametasona; thal: talidomida; VAD: vincristina/doxorubicina/dexa; VBCMP: vincristina/carmustina/ciclofosfamida/melfalán/prednisona; VBAD:

vincristina/carmustina/doxorubicina/dexametasona; DCEP: dexa/ciclofosfamida/etopósido/platino; PAD: bortezamib+doxorubicina+dexametasona; VCD: bortezomib+ciclofosfamida+dexametasona; LENA: lenalidomida TPH:

trasplante de progenitores hematopoyéticos; med: mediana; gr: grado; trat: tratamiento; postind: postinducción; mant: mantenimiento; TR: tasa de respuesta; RP: respuesta parcial; RC: respuesta completa; nRC: casi RC; VGRP: muy

buena RP; RG: respuesta global; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión; TTP: tiempo a la progresión; NS: no significativo; NA: no alcanzada; EA: efectos adversos; ITT: intención de tratamiento; sem: semana; m:

meses; d: día.

24


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

b.3.2. Tratamiento de intensificación con trasplante de progenitores hematopoyéticos

La secuencia del tratamiento del mieloma múltiple en pacientes jóvenes incluye una inducción seguida de una

intensificación con dosis altas de quimioterapia y un posterior trasplante de progenitores hematopoyéticos. El objetivo

primordial de la quimioterapia a dosis altas es minimizar la enfermedad residual y conseguir, a ser posible, una

respuesta completa de alta calidad (34,127). Los estudios en los que la inducción empleada es VTD demuestran que la

tasa de respuestas completas obtenidas pre-TPH se incrementa claramente después del auto-TPH (125,126). En un

estudio fase III de Palumbo et al. (128) que evaluaba a pacientes jóvenes < 65 años y elegibles para TPH, una vez

finalizado el tratamiento de inducción con lenalidomida más dexametasona, los pacientes eran aleatorizados a recibir

como tratamiento de consolidación melfalán a dosis altas y rescate con auto-TPH o bien seguir tratamiento con

melfalán, prednisona y lenalidomida. Los resultados demuestran mejor SLP y SG en la rama que recibió como

consolidación el trasplante. Melfalán (200 mg/m 2 ) es el régimen de acondicionamiento estándar y hasta ahora no ha

demostrado superioridad respecto a otros esquemas (129-137). La Tabla 7 recoge los resultados de los principales EC

que apoyan la intensificación con dosis altas de melfalán y el auto-TPH en enfermos candidatos a TPH.

En los pacientes con MM candidatos a intensificación que hayan conseguido como mínimo una respuesta parcial (RP)

después de seis ciclos de VTD hay que proceder a la movilización de progenitores hematopoyéticos en cantidad

suficiente para dos procedimientos (>4M CD 34/kg) (ver ICOPraxis para el uso de factores estimulantes de colonias

granulocíticas)(138). Acto seguido, hay que practicar un único trasplante de progenitores, después del

acondicionamiento con melfalán 200 mg/m 2 , debidamente ajustado en caso de insuficiencia renal (ver ajustes de dosis

recomendados en el Anexo 2).

Hay diferentes EC de potencia adecuada y bien diseñados que demuestran el beneficio de un auto-TPH en tándem, o de

un segundo trasplante en pacientes que han obtenido una respuesta parcial menos que buena al primer auto-TPH (139-

141). De todos modos, la validez externa de estos EC es cuestionable puesto que se trata de EC diseñados en un

momento en el que el tratamiento de inducción era inferior al actual.

Fuera del contexto de un EC, y excepto casos particulares definidos en el apartado siguiente, se recomienda optar por la

abstención terapéutica después del trasplante autogénico y hasta la progresión (ver tratamiento de la recaída).

Por lo que respecta a los pacientes que no consiguen una RP con los seis ciclos de VTD, de acuerdo con las

recomendaciones recogidas en el apartado b.2.1 de la presente ICOPraxis, se recomienda intentar mejorar la respuesta

después de la movilización con un tratamiento de rescate con lenalidomida/dexametasona a fin de conseguir una

remisión parcial antes de proceder a la intensificación y el trasplante de progenitores (142,143). Esta actitud es mejor

que proseguir el tratamiento de intensificación en pacientes en progresión bajo el tratamiento de inducción, pero la

evidencia es menos clara en pacientes sin progresión ni respuesta parcial (enfermedad estable). Dado que las

posibilidades de obtener una RP en estos pacientes primariamente resistentes es incierta, se recomienda, si la situación

clínica lo permite, recoger los progenitores en el momento de interrumpir el tratamiento con VTD y antes de iniciar el

tratamiento de rescate y, de no ser así, recoger los progenitores en la primera oportunidad disponible. En los pacientes

primariamente refractarios en progresión a VTD y a lenalidomida-dexametasona, en ausencia de EC disponible, hay

que valorar el tratamiento con citostáticos tradicionales (como VBCMP/VBAD, dos o tres ciclos de cada uno de ellos,

según la tolerancia y la respuesta). El rescate directo con melfalán 200 es una buena opción en pacientes primariamente

refractarios, pero no se recomienda el trasplante autólogo en situación de enfermedad en franca progresión.

RECOMENDACIÓN

Los pacientes con MM de nuevo diagnóstico candidatos a recibir un TPH ( 4M CD

34/kg) (nivel de evidencia IIB). Se recomienda movilizar progenitores hematopoyéticos en el momento de la

interrupción de VTD, si es clínicamente posible, o en caso contrario (p. ej. progresión franca con clínica) lo antes

posible (nivel de evidencia IVD).

25


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

RECOMENDACIÓN

En el 5-10% de los pacientes primariamente refractarios a VTD, la recomendación es la siguiente:

a) En caso de enfermedad estable (sin progresión) sin clínica: rescate con lena + dexa hasta llegar a RP o

alternativamente valorar TPH directamente (en función de la clínica y masa tumoral; no es igual una enfermedad

estable con incremento del CM que, por ejemplo, una respuesta menor).

b) En caso de progresión franca bajo VTD: lena + dexa y después el mismo razonamiento del punto (a): si hay RP hacia

TPH, si hay enfermedad estable, valorar más lena + dexa o, alternativamente, proceder igualmente a TPH. Si hay

progresión, valorar el caso en el comité de trasplante del servicio.

En pacientes que no lleguen a una respuesta parcial después de los seis ciclos de VTD pero sin criterios de progresión

(enfermedad estable), la recomendación es la misma, pero el grado de evidencia de intentar mejorar la respuesta pre-

TPH en este caso es menor, por lo que proceder al TPH en situación de enfermedad estable también puede ser

aceptable.

Siempre que la situación clínica lo permita, la movilización tiene que efectuarse en el momento de la interrupción de

VTD o, alternativamente, lo antes posible (ver figura 3).

26


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 8. Evaluación de la evidencia sobre la intensificación y el autotrasplante de progenitores hematopoyéticos

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

34

35

139

Attal et al.

N Engl J Med

1996

IFM 90

Moreau et al.

Blood 2002

IFM 9502

Attal et al.

N Engl J Med

2003

Fase III,

aleatorizado. 200

Fase III,

aleatorizado. 282

Fase III,

aleatorizado. 399

Exptal: 4-6 ciclos de VCMP

altern BVAP melfalán 140

mg/m 2 +TBI auto-TPH.

Ctrl: QT convencional

(VMCP alternado BVAP) x

18 ciclos.

Mantenimiento con IFN en

las dos ramas.

VAD x 3 movilización

acondicionamiento:

Exptal: melfalán 200 mg/m 2 .

Ctrl: melfalán 140 mg/m 2

+TBI.

Mantenimiento con IFN en

las dos ramas.

VAD x 3-4 movilización:

Exptal: auto-TPH x 2

Ctrl: auto-TPH x 1.

Mantenimiento con IFN en

las dos ramas.

Resultados

Validez/

Grupo exptal. Grupo control

HR

Parámetros eficacia

RAR p

Observaciones

(n)

(n)

(IC 95%)

100 100

Objetivos principales:

Grupos equilibrados.

TR (RC+VGPR): 38% 14% 24%


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 8. Evaluación de la evidencia sobre la intensificación y el autotrasplante de progenitores hematopoyéticos

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

141

Björkstrand et

al.

Hem Rev

2009

Análisis

retrospectivo

conjunto de 3 aC

del grupo nórdico.

484

Exptal: auto-TPH x 2.

Ctrl: auto-TPH x 1.

Resultados

Validez/

Grupo exptal. Grupo control

HR

Parámetros eficacia

RAR p

Observaciones

(n)

(n)

(IC 95%)

101 383 Grupos no

Objetivos:

equilibrados en

TR (RC+VGPR): 60% 40% 20% 0,0006

estadio DS.

SLA (med, m): 46 33

MM estadio DS I-III,

SLA a 5a: 44% 25%

TPH tándem no


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 8. Evaluación de la evidencia sobre la intensificación y el autotrasplante de progenitores hematopoyéticos

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

Parámetros eficacia

Grupo exptal.

(n)

Resultados

Grupo control

(n)

RAR

p

HR

(IC 95%)

Validez/

Observaciones

131

Lymphoma

Myeloma

Leuk 2013

Pacientes con MM

estadio DS I-III,


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

b.3.3. Tratamiento de consolidación y/o mantenimiento post-TPH

Aumentar la calidad de la respuesta postrasplante con un tratamiento de consolidación es una opción atractiva

dependiendo de la respuesta máxima alcanzada. En la situación actual, y hasta que no se disponga de datos de varios EC

en curso que están evaluando el papel de la consolidación post-TPH con los nuevos fármacos, es difícil emitir

recomendaciones acerca del manejo terapéutico de estos enfermos. Los datos del grupo GIMENA (144) demuestran que

se puede mejorar la respuesta de los pacientes tratados con cuatro ciclos de VTD y MEL200 administrando más ciclos

de tratamiento post-TPH. En cualquier caso, el seguimiento todavía es corto para ver qué efecto produce en términos de

SLP y SG. Los resultados no parecen diferentes de los obtenidos por el grupo GEM (145) con seis ciclos de VTD antes de

la intensificación.

El papel del mantenimiento post-TPH también es controvertido. Particularmente por lo que respecta a determinar la

duración adecuada del mismo y evaluar los efectos indeseados a largo plazo y el impacto sobre la eficacia de las sucesivas

líneas de tratamiento. Agentes como los corticoides y el interferón se han abandonado tanto por ser de una eficacia

limitada como por su tolerabilidad a largo plazo. La utilidad del interferón (146) ha sido cuestionada en los últimos años

debido a los resultados negativos obtenidos en diferentes estudios individuales y metaanálisis (147), al tiempo que la

validez externa de los EC que demuestran beneficio se ve limitada actualmente ante la aparición de fármacos de eficacia

elevada en el tratamiento de segunda línea y posteriores.

La evidencia en el caso del mantenimiento con prednisona todavía es más débil y parece que su eficacia se limita al

subgrupo de pacientes sensibles a corticoides y que se encuentran en RP después de la inducción (148). Por el contrario,

el mantenimiento con talidomida demostró beneficio en SLP y SG (11-19 meses en la SG media) en tres estudios fase III

de un total de seis (102,149-153). Aun así, la duración del tratamiento queda limitada por la toxicidad, sobre todo por la

neuropatía periférica. En algunos estudios no se demostró beneficio para los MM con citogenéticas de mal pronóstico

(149,154). También se ha demostrado un beneficio en pacientes que se encuentran en remisión parcial después de un

doble auto-TPH (139). Aunque se podría considerar el mantenimiento con talidomida en pacientes en remisión parcial

después de la intensificación, esto podría limitar sus posibilidades futuras de inclusión en un EC de segunda línea en el

momento de la progresión. Teniendo en cuenta esta circunstancia y que la primera opción terapéutica en todo paciente

con MM de nuevo diagnóstico, o en progresión o recidiva, es la inclusión en un EC, en el momento actual no se

recomienda administrar mantenimiento con talidomida de forma sintomática. El bortezomib como tratamiento de

mantenimiento después del auto-TPH ha sido utilizado en diferentes estudios.

El estudio fase III del grupo HOVON, con un seguimiento de 41 meses, obtuvo mejores SLP y SG que la talidomida (SG

media 35 y 28, p = 0,002) (101). Resultados preliminares del estudio fase III del grupo español PETHEMA/GEM

muestran que la combinación de bortezomib y talidomida es de eficacia superior a la talidomida sola y a interferón en

términos de SLP (78%, 63% y 49%, p = 0,01), pero la SG fue comparable entre las tres ramas (145). El mantenimiento

con lenalidomida después del auto-TPH ha sido estudiado en dos ensayos randomizados fase III. En el estudio IFM 05-

02 se randomizaron 614 MM con lenalidomida 10 mg/día y con placebo hasta la progresión. Todos habían recibido

previamente uno o dos auto-TPH y, una vez incluidos en el ensayo, recibieron dos ciclos de consolidación con

lenalidomida. La SLP media fue de 41 meses para la lenalidomida y de 23 meses para la rama placebo (p < 0,001). La SG

fue del 74% para la lenalidomida y del 76% para el placebo sin diferencias significativas con una media de seguimiento

de 45 meses. El grupo con lenalidomida presentó una incidencia más elevada de segundas neoplasias (3,1/100 y 1,2/100

pacientes por año (p = 0,002)(155). En el estudio CALGB se randomizaron 462 MM con lenalidomida 10 mg/d y

placebo hasta la progresión después del auto-TPH. La SLP media fue de 46 m para la lenalidomida y de 27 meses para el

placebo (p < 0,001). La SG fue significativamente mejor con lenalidomida (85% en comparación con placebo del 77%),

con un seguimiento de 34 meses, pese a que la rama de la lenalidomida presentó una incidencia acumulativa de riesgo

para segundas neoplasias superior que el placebo (p < 0 0,008) (156). Por último, en la publicación del estudio fase III de

Palumbo et al. se randomizaron 273 MM con tratamiento de mantenimiento con lenalidomida 10 mg/día y placebo

hasta la progresión de la enfermedad después del auto-TPH o bien después del tratamiento con la combinación

melfalán-prednisona-lenlidomida. La SLP fue significativamente superior con lenalidomida que con placebo (41,9 y 21,6

meses; p < 0,001). En la rama de lenalidomida, la SG fue del 88% y del 79,2% para el placebo, sin diferencias

significativas, con una media de seguimiento de 51,2 meses (128). En cualquier caso, ninguno de los dos estudios evalúa

el mantenimiento en el contexto de una inducción óptima.

La Tabla 9 recoge los resultados de los principales EC que avalúan el beneficio del mantenimiento después del

trasplante. Hay evidencia clínica del beneficio del mantenimiento, pero todavía no hay datos sobre el impacto en

función de la eficacia del tratamiento previo en subgrupos de pacientes con diferentes factores de riesgo basales y grados

30


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

de respuesta, ni datos adecuados sobre el impacto en la eficacia de tratamientos posteriores en este contexto. Tampoco

se ha evaluado cuál debería ser la duración óptima del tratamiento en función del impacto del mantenimiento sobre la

enfermedad residual. La mayoría de estudios fase III referidos en el apartado anterior, así como estudios en curso para

evaluar nuevas inducciones, consideran algún tipo de consolidación y/o mantenimiento en el que el beneficio de estas

intervenciones se confunde con el beneficio de las inducciones o de la intervención previa.

El papel del segundo trasplante, la consolidación y el mantenimiento en pacientes sometidos a inducción e

intensificación se tienen que evaluar en EC que incluyan la mejor inducción disponible, evalúen su efecto en la

enfermedad residual de cada intervención e identifiquen los fármacos y dosis óptimos, así como la duración adecuada

de cada fase del tratamiento.

Por consiguiente, la recomendación del grupo es no administrar tratamiento de consolidación ni mantenimiento

después del TPH autogénico de forma general. No obstante, existen situaciones bien definidas en las que el grado de

evidencia de este plan terapéutico es débil.

1. Leucemia de células plasmáticas.

2. Pacientes con características basales de muy mal pronóstico.

3. Pacientes con primera recaída de muy mal pronóstico.

La leucemia de células plasmáticas (LCP) no es una forma habitual de presentación del mieloma (2% de pacientes) que

se define por la presencia de más del 20% o más de 2×109/l células plasmáticas circulantes en una evaluación citológica

manual de sangre periférica (157). La LCP presenta unas características de particular agresividad, con una expectativa de

vida de 6 a 12 meses a pesar de los tratamientos contemporáneos como los propuestos en esta guía. Dada su rareza, no

existen estudios prospectivos que definan la mejor opción terapéutica para estos pacientes. Como tratamiento inicial no

se ha descrito ninguna combinación de inducción superior a la propuesta pero, a pesar de una eventual respuesta, el

riesgo de recidiva muy precoz pre y post-TPH es muy alta. De acuerdo con las recomendaciones de consenso (grado de

evidencia IVC), se recomienda valorar un trasplante alogénico de intensidad reducida en pacientes jóvenes (< 65 años) y

en buen estado general, con donante disponible (de cualquier origen) y que estén en respuesta, cuando menos parcial,

después del auto-TPH.

El ISS 3, la citogenética de mal pronóstico y las LDH elevadas, entre otros, son factores reconocidos de mal pronóstico

en el mieloma (158-160). En particular, la presencia conjunta de estos factores combinados define un pequeño subgrupo

(5% de los mielomas) de muy mal pronóstico incluso con tratamientos iniciales contemporáneos con alto riesgo de

recaída precoz post-TPH (161). Dichos pacientes son candidatos a ensayo clínico en primera línea y, en cualquier caso,

hay que valorar de forma prospectiva los resultados del tratamiento propuesto en la ICOPraxis o los tratamientos de

estos pacientes en EC para definir si en un futuro también podrían ser candidatos a trasplante alogénico de intensidad

reducida post-TPH autólogo.

Los pacientes que presentan una progresión clínica precoz postrasplante (menos de un año post-TPH) se tienen que

considerar de mal pronóstico tanto si presentaban características de riesgo en el momento del diagnóstico como si no

las presentaban. Si presentan como mínimo una respuesta parcial al tratamiento elegido como segunda línea hay que

valorar la posibilidad de un trasplante alogénico después de la línea de rescate si el paciente es joven (


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 9. Estudios que avalúan el mantenimiento después de TPH

Ref.

149

107

125

156

Estudio

Attal et al.

Blood 2006

(IFM)

HOVON-65

GMMG-HD4

Sonneveld.et

al.

JCO 2012

PETHEMA/G

EM

Rosiñol et al.

Blood 2012

Diseño del

estudio

Fase III

aleatorizado

MM STM


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Ref.

Estudio

Diseño del

estudio

n

Tratamientos

Parámetros de eficacia

Objetivos secundarios:

Grupo exptal.

(n)

Resultados

Grupo control

(n)

RAR

p

HR

(IC 95%)

Validez/

Observaciones

SLP 3 años 66% 39%


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Ref.

128

Estudio

Diseño del

estudio

n

Tratamientos

273 Después 1ª randomización trat.

consolidación.

Manten hasta progresión

Parámetros de eficacia

Resultados

Validez/

Grupo exptal. Grupo control

HR

RAR p

Observaciones

(n)

(n)

(IC 95%)

126 125 MM STM


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

b.3.4. Tratamiento de inducción de primera línea de los pacientes no candidatos a dosis altas de melfalán

El objetivo principal del tratamiento de inducción en los pacientes con MM no candidatos a trasplante también es

obtener la mejor respuesta posible. Aun así, a diferencia del planteamiento en pacientes candidatos a trasplante, en este

caso no hay que administrar melfalán a dosis altas posteriormente, por lo que el tratamiento de inducción tiene que

demostrar eficacia por sí solo obteniendo las mejores SLM y SG posibles. Habitualmente esto implica la inclusión de

melfalán en el tratamiento de inducción y la pauta clásica de melfalán y prednisona (MP) se considera la combinación

de referencia con la que se han comparado los nuevos esquemas de inducción, aunque también se han estudiado

combinaciones sin alquilantes.

La guía se centra en las combinaciones evaluadas en EC fase III aleatorizados y correctamente diseñados para pacientes

con MM de nuevo diagnóstico y no candidatos a TPH. Estas combinaciones son melfalán/prednisona/talidomida

(MPT) (162-164), melfalán/prednisona/bortezomib (MPB) (165,166), melfalán/prednisona/lenalidomida (MPL)(167) y

lenalidomida/dexametasona (LD) (168,169,170). La combinación bendamustina/prednisona demostró una eficacia

superior que melfalán y prednisona en un estudio con un número muy bajo de pacientes no candidatos a trasplante y

con seguimiento insuficiente (Pönich et al.) y otras combinaciones, como bortezomib/talidomida/prednisona (BTP)

(171,172) o ciclofosfamida/talidomida/dexametasona (CTD) (103) no disponen del mismo grado de evidencia y se

comentarán brevemente.

La combinación de melfalán/prednisona/talidomida (MPT) se ha comparado con MP en seis EC fase III aleatorizados

(164,173-177), demostrando todos ellos diferencias en la tasa de respuestas y SLP en favor de MPT pero sólo tres

beneficios en SG. Estas diferencias entre estudios obedecían en gran parte a diferencias en la duración del tratamiento y

la dosis de talidomida, así como a los problemas de toxicidad asociada a este fármaco en pacientes de edad avanzada.

Los dos estudios franceses, empleando la dosis y duración más aceptadas actualmente (máximo 100 mg/día durante un

máximo de 18 meses) demostraron beneficio en términos de supervivencia tanto en enfermos hasta 75 años (164) como

en pacientes de edad más avanzada (173). Un metaanálisis de los seis estudios confirmó globalmente el beneficio en

términos de respuesta, RC, SLP y SG. Globalmente, MPT aporta una tasa de RC del 13%, un aumento de la SLP de 14,9

a 20,3 meses (HR 0,68; 95% CI 0,61 a 0,76; P = 0,0001) y un aumento de la SG de 32,7 meses a 39,3 meses (HR = 83; 95%

CI, 0,73-0,94; P = 0,004).

La combinación de melfalán/prednisona/bortezomib (MPV) ha sido evaluada en un único EC fase III correctamente

diseñado (178) que muestra una tasa de RC del 24% (superior a cualquier otra publicada en este tipo de pacientes) que

se traduce en un beneficio en términos de SLP (16,6 a 24,0 meses, hazard ratio 0,48; P < 0,001) y SG (HR 0,61; P = 0,008)

que se ha mantenido en el seguimiento de pacientes a largo plazo, independientemente de los tratamientos de rescate

posteriores (179,180).

Melfalán/prednisona/lenalidomida (MPR) se comparó con MP sin demostrar superioridad respecto a MP a nueve

meses. La tasa de RC fue del 16%. Únicamente el grupo que siguió el mantenimiento con lenalidomida obtuvo un

beneficio en términos de SLP pero no de SG respecto a los grupos que recibían una inducción de duración limitada con

MP o MPR.

MPT y MPV no se han comparado directamente, sólo un metaanálisis de valor limitado favorece el uso de MPV

respecto a MPT (181,182). El tratamiento con MPV tiene una duración de 12 meses y requiere profilaxis con heparina.

En los estudios con bortezomib endovenoso, las discontinuidades por toxicidad fueron más frecuentes con MPV que

con MPT, pero, pese a las discontinuidades, la eficacia comparada indirectamente es superior con MPV. No hay datos

sobre la reducción de la toxicidad de MPV con bortezomib subcutáneo.

La combinación libre de alquilante de lenalidomida y dosis bajas de dexametasona se ha comparado en un estudio fase

III amplio del IFM (170) en el que se asignaron 1.623 pacientes a recibir lenalidomida y dexametasona hasta progresión,

lenalidomida y dexametasona durante 18 ciclos (72 semanas) o MPT durante 12 ciclos de cinco semanas (72 semanas).

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión. La tasa de respuestas completas fue superior con

lenalidomida y dexametasona (15 y 14% respecto a 9%) no observándose ningún otro beneficio de lenalidomida y

dexametasona en cuanto a MPT en los grupos con el tratamiento a 18 meses, mientras que el grupo tratado con

lenalidomida y dexametasona hasta progresión obtuvo una SLP superior que los otros (25,5 meses y 20,7 meses con

Ldx18 y 21,2 meses con MPT, HR 0,72; 95%CI 0,61 a 0,85; P < 0,001 entre Ld continua y MPT) y el tratamiento

continuo también fue ser superior a MPT en SG (59% a cuatro años y 56% con Ldx18 y 51% con MPT). El tratamiento

continuado postinducción se comenta en el siguiente apartado.

35


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

La combinación de talidomida, bortezomib y prednisona (VTP) fue comparada con MPV (en un esquema menos

intensivo que el estándar) en un EC fase III por el grupo GEM (171). Aunque los resultados globales en inducción

fueron muy similares, el perfil tóxico de VTP (con menos toxicidad infecciosa pero más acontecimientos cardíacos) no

se consideró adecuado para recomendar la combinación. Las dos ramas de tratamiento incluían el tratamiento de

mantenimiento que se discute en el siguiente apartado.

De acuerdo con la evidencia disponible, el grupo de trabajo encargado de la elaboración de esta guía considera la

combinación de MPV durante un máximo de 12 meses (ver pauta en el Anexo 2) como el tratamiento de inducción

recomendado en los pacientes no candidatos a dosis altas de melfalán.

En pacientes de más de 75 años y con dificultades para seguir un tratamiento ambulatorio hospitalario se puede

considerar excepcionalmente el uso de MPT sobre la base de los resultados muy aceptables en este segmento de

población referidos por Hulin et al., pero hay que tener en cuenta que por lo menos un estudio (170) ha demostrado la

inferioridad de MPT respecto a lenalidomida y dexametasona administradas de forma continuada. Por consiguiente,

hay que considerar alternativamente reducir las dosis y la frecuencia de MPV hasta niveles tolerables y, en caso de

pérdida de respuesta, iniciar una segunda línea con Ld.

Aun cuando el melfalán y la ciclofosfamida se consideran alquilantes de eficacia similar en el tratamiento del mieloma

múltiple, todos los EC controlados relevantes han utilizado melfalán y los datos con ciclofosfamida se limitan a estudios

fase II. Por esta razón se recomienda utilizar la pauta estándar con melfalán. En cualquier caso, hay que recordar que la

dosis de melfalán tiene que ajustarse en casos de insuficiencia renal, que el melfalán puede tener una absorción errática

en pacientes con problemas de malabsorción y que una pequeña proporción de pacientes pueden presentar una

intolerancia oral al melfalán que imposibilite tratarlos correctamente. Se puede valorar la sustitución de melfalán por

ciclofosfamida (oral o endovenosa) en pacientes con las siguientes características:

a) Intolerancia oral a melfalán (náuseas y vómitos anticipados o después de la ingestión de la dosis).

b) Dificultad en el ajuste de la dosis por absorción errática (habitualmente detectada por la aparición poco predecible

de citopenias graves de larga duración), particularmente si ello implica imposibilidad de seguir correctamente el

tratamiento planificado.

c) Dificultad de ajuste de la dosis en pacientes con función renal lábil que dificulte un ajuste correcto de la misma en

cada ciclo (en este caso también hay que considerar la posibilidad de suspender el melfalán y seguir con bz + pdn,

reintroduciendo el melfalán una vez la función renal sea estable).

b.3.5. Tratamiento postinducción o mantenimiento de primera línea de los pacientes que no han recibido melfalán

a dosis altas

En tres de los estudios referidos anteriormente se evalúa la posibilidad de administrar un tratamiento continuado de

mantenimiento con lenalidomida (167,170) o bortezomib (171). Los dos primeros estudios aportan evidencia de que el

tratamiento continuo con lenalidomida y dexametasona es beneficioso en términos de SLP pero no de SG en pacientes

que han recibido inducciones con MPR o Ld. El tercero no halló diferencias entre un mantenimiento con bz+pdn y otro

con bz+tal (172) pero observó un beneficio de cualquiera de los dos en la profundidad de la respuesta después de una

inducción con MPV menos intensiva que la estándar. En conjunto, los estudios demuestran que en pacientes frágiles

puede plantearse reducir la intensidad de la inducción y sustituirla por un tratamiento prolongado. No hay ningún

estudio que haya evaluado el beneficio del mantenimiento después de un tratamiento estándar de MPV de un año de

duración. El grupo de trabajo de esta ICOPraxis evaluará de forma prospectiva la tolerancia a la pauta recomendada de

MPV para definir qué grupos de pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento menos intensivo y más prolongado

en el futuro.

RECOMENDACIÓN

En pacientes con MM no candidatos a intensificación, el grupo de trabajo encargado de la elaboración de esta guía

recomienda administrar tratamiento de inducción con el esquema melfalán/prednisona/bortezomib (ver figura 2).

Melfalán/prednisona/talidomida durante 18 meses es una segunda opción en pacientes seleccionados de más de 75 años

con dificultades específicas para seguir un tratamiento con bortezomib.

En el momento actual no se recomienda el tratamiento continuo o de mantenimiento en pacientes que puedan seguir

adecuadamente un tratamiento de inducción estándar.

En situaciones particulares de intolerancia a melfalán oral, hay que valorar la sustitución de melfalán per ciclofosfamida.

36


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 10. Estudios que evalúan el tratamiento de inducción de primera línea en pacientes con MM no candidatos a TPH

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

162

163

164

165

166

Palumbo et al.

Lancet 2006

Grup GIMEMA

Palumbo et al.

Blood 2008

Facon et al.

Lancet 2007

IFM 99-06

San Miguel et

al.

N Engl J Med

2008 /

Dimopoulos et

al.

JCO 2009

VISTA

Fase III, aleatorizado,

abierto.

Pacientes con MM

estadio DS II-III, >65

a o

no candidatos a TPH,

no tratados

previamente.

Fase III, aleatorizado.

Pacientes con MM

estadio DS II-III, >65

a o

no candidatso HDT,

no tratados

previamente.

Fase III, abierto,

aleatorizado.

Pacientes con MM no

candidatos HDT, no

tratados previamente.

331

447

682

Exptal: MPT oral c/4

sem x 6 Thal

mantenimiento.

Ctrl: MP oral c/4 sem x

6.

Rama 1: MPT oral c/6

sem x 12*.

Rama 2: VAD x 2

movilización

melfalán 100 mg/m 2

auto-TPH.

Ctrl: MP oral c/6 sem x

12.

Exptal: MPB oral c/6

sem x 9.

Ctrl: MP oral c/6 sem x

9.

Resultados

Parámetros eficacia

Grupo exptal. Grupo control

HR

RAR p

(n)

(n)

(IC 95%)

167 164

Objetivos principales:

TR (RC+RP) a a los 6 m: 76% 47,6% 28,3%

Tasa de RC a los 6 m: 15,5% 2,4% 13,1%

Objetivos secundarios:

SLA a 2 a: 54% 27% 17% 0,0006 0,51 [0,35-0,75]

SG a 3 a: 80% 64% 16% 0,19 0,68 [0,38-1,22]

Neuropatía perif. gr 3-4: 8% 0 8% 0,001

TVP gr 3-4*: 9% 2% 7% 0,001

Objetivos principales:

Tasa de RC: 15,6% 3,7% 11,9%


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 10. Estudios que evalúan el tratamiento de inducción de primera línea en pacientes con MM no candidatos a TPH

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

167

170

Palumbo et al.

N Engl J Med

2012

Benboubker et

al.

N Engl J Med

2014

FIRST Trial

Team

Fase III, abierto,

aleatorizado.

Pacientes con MM no

candidatos HDT, no

tratados previamente.

Fase III, abierto,

aleatorizado.

Pacientes con MM no

candidatos HDT, no

tratados previamente.

459

1.623

Rama 1: MPR-R

Rama 2: MPR

Rama 3: MP

Rama 1: LDc

Rama 2: LD 18 ciclos

Rama 3: MPT

Parámetros eficacia

Objetivo principal:

Resultados

Grupo exptal. Grupo control

RAR

(n)

(n)

Br1:152 Br2; 153 Br3:154

SLP (med, m): 31 14 13

Objetivos secundarios:

TR (VGPR o mejor); 33% 33% 12%

SG a 3 a:

70% 62% 66%

p


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 10. Estudios que evalúan el tratamiento de inducción de primera línea en pacientes con MM no candidatos a TPH

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

Resultados

Parámetros eficacia

Grupo exptal. Grupo control

HR

RAR p

(n)

(n)

(IC 95%)

línea (m): rama 1 respecto a rama 3

SLP2 (m): 42.9 36,3 0,005 0,78

Infección Gr 3, 4: 29% 22% 17%

Tasa tumores

secundarios:

3% 6% 5%

A. tromboembólicos: 8% 6% 5%

Validez/

Observaciones

Exptal: experimental; ctrl: control; MM: mieloma múltiple; DS: sistema Durie y Salmon; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos; TVP: trombosis venosa profunda; MP: melfalán/prednisona; MPT: MP/talidomida; MPB:

MP/bortezomib; thal: talidomida; HBPM: heparina bajo peso molecular; HDT: tratamiento a dosis altas; TR: tasa de respuesta; RC: respuesta completa; nRC: casi RC; RP: respuesta parcial; VGRP: muy buena RP; S: supervivencia; SLA:

supervivencia libre de acontecimiento; SG: S global; SLP: S libre de progresión; TTP: tiempo hasta la progresión; NA: no alcanzado; EA: efectos adversos; sem: semana; m: mes; a: año; gr: grado; A: acontecimientos.

39


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Figura 2. Esquema resumen de las recomendaciones terapéuticas para el tratamiento asistencial en primera línea del

mieloma múltiple

Figura 3. Esquema resumen de las recomendaciones terapéuticas para el tratamiento del MM de nuevo diagnóstico en

pacientes sintomáticos y candidatos a TPH (


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

C. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA O POSTERIORES DEL MIELOMA EN RECAÍDA O REFRACTARIO:

REVISIÓN DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

c.1. Introducción y definiciones

En la mayoría de pacientes todavía hay que considerar el MM como una enfermedad incurable con un patrón de

recaídas continuas después de respuestas cada vez de menor calidad y duración a las sucesivas líneas de tratamiento. No

obstante, la disponibilidad de un abanico de fármacos con diferentes mecanismos de acción, diferentes toxicidades y

diferentes patrones de resistencia, permite que una buena secuenciación de tratamientos durante la recaída proporcione

a los pacientes con MM en recaída y refractario una supervivencia relativamente prolongada con una calidad de vida

considerable.

Para identificar mejor subpoblaciones de pacientes en recaída y progresión e interpretar mejor la evidencia científica

hay que tener en cuenta las siguientes definiciones del IMWG (183):

a) Mieloma múltiple refractario: enfermedad que no responde a un tratamiento o que progresa en el plazo de 60 días

después de haber interrumpido o completado la última línea terapéutica. Se entiende como ausencia de respuesta la

progresión durante el tratamiento o la inexistencia de una respuesta mínima durante el tratamiento continuado (los

criterios de progresión y respuesta menor se encuentran en la introducción). Se pueden definir dos categorías

distintas dentro del concepto de mieloma múltiple refractario: mieloma múltiple primariamente refractario y

mieloma múltiple en recaída y refractario.

b) Mieloma múltiple primariamente refractario: cuando no se ha presentado como mínimo una respuesta menor a

ninguno de los tratamientos previos. Es importante distinguir al paciente que no ha conseguido nunca una respuesta

menor pero que tampoco presenta criterios de progresión (non-responding, non-progressive) del que además de no

presentar respuesta menor progresa con tratamiento (progressive).

c) Mieloma recidivado y refractario: mieloma que había presentado como mínimo una respuesta menor en el curso

de la línea terapéutica pero que en el curso de ese mismo tratamiento presenta las características de refractariedad

descritas en el apartado a).

d) Mieloma en recaída: mieloma que recae o progresa sin cumplir criterios de MM refractario. Por consiguiente, MM

que ha conseguido cuando menos una respuesta menor que ha durado como a mínimo 60 días después de

completada la línea terapéutica.

La estrategia de manejo de la enfermedad refractaria/en recaída (MMRR) tiene que considerar diferentes aspectos entre

los que son esenciales:

a) Tratamientos previos, respuesta y duración de la misma a cada una de las líneas previas.

b) Toxicidad provocada por los fármacos recibidos previamente, gravedad, necesidad de interrumpir algún tratamiento

previo debido a la toxicidad y grado de toxicidad residual o persistente.

c) Características de la recaída: aparición progresiva de síntomas o aparición brusca de complicaciones, incluidas

hipercalcemia, complicaciones óseas e insuficiencia renal.

d) Intención del tratamiento y planificación de tratamientos posteriores: opciones todavía no agotadas e impacto de la

línea de tratamiento planificada en las líneas posteriores. En etapas avanzadas de la enfermedad hay que prestar

especial atención al estado general del paciente y considerar si la intención del tratamiento es controlar la

enfermedad durante un tiempo razonable o simplemente controlar y paliar los síntomas.

c.2. Revisión de la evidencia

La rama control de los estudios pivotales más importantes para las indicaciones actuales han sido los pulsos de

dexametasona (dexa) en monoterapia, que en la mayoría de EC fase III han llevado a respuestas de unos 4-6 meses

(142,143,44). En un único EC fase III la rama control es talidomida y dexametasona (184). Están en curso o ya

completados múltiples EC fase III en los que la rama comparada es lenalidomida y dexametasona o bortezomib y

dexametasona, pero todavía no se evaluarán en esta versión de la ICOPraxis.

41


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

c.2.a. Talidomida y dexametasona

Si bien la talidomida (thal) es un fármaco clásico en el tratamiento del MMRR, los EC con este fármaco son no

controlados, con un número de pacientes limitado y con dosis variables de thal, de manera que a grandes rasgos la

evidencia disponible respecto a thal en el MMRR es deficiente (185). En cualquier caso, la evidencia acumulada de

múltiples estudios es bastante amplia y en conjunto favorable al uso de thal en dosis no superiores a 100 mg/día y

siempre en combinación con dexametasona y control estricto de la toxicidad. Una revisión sistemática de 1.912

pacientes con MM en recaída/refractario, tratados con thal/dexa en 8 EC (n = 283) y con thal monoterapia en 42 EC (n

= 1.629) confirmó una relación beneficio-riesgo superior para la combinación, con tasas de RG del 51% con thal/dexa

respecto al 29% alcanzado con thal monoterapia (186). En cualquier caso, un EC fase III en pacientes en primera recaída

después de auto-TPH demuestra la superioridad en términos de supervivencia libre de progresión (e indiciariamente de

supervivencia global) de la combinación triple de bortezomib, talidomida y dexametasona respecto a talidomida y

dexametasona (184).

c.2.b. Lenalidomida y dexametasona

La combinación de lenalidomida (lena) y dexametasona demostró en dos EC fase III (MM 009 y MM 010) una eficacia

superior al tratamiento de referencia con pulsos de dexa en pacientes con MM en recaída/refractario (142,143). Estos

EC pivotales mostraron con resultados consistentes (n = 704 en el análisis combinado de los dos estudios, incluido en el

informe EPAR)(2) que la combinación lena/dexa se asoció a tiempo hasta la progresión (TTP) y tasas de RG y SG

significativamente superiores a las obtenidas con dexa sola en pacientes con MM en progresión después de, como

mínimo, un tratamiento previo. En el análisis combinado de los dos EC, la mediana del TTP obtenida con lena/dexa fue

el doble de la observada en el grupo control (48 semanas y 20 semanas), la tasa de RG a las 24 semanas de seguimiento

se situó alrededor del 61% en el grupo experimental respecto al 22% de la rama control (HR 0,18 [0,13-0,25]) y la SG a

un año fue del 82% en el grupo de lena/dexa y del 75% en el grupo tratado con dexa sola (HR 0,75 [0,59-0,95])(2).

En los análisis de subgrupos practicados en cada fase III por separado, el TTP seguía presentando diferencias

significativas a favor de lena/dexa, con independencia del sexo, edad, concentración sérica de β2-microglobulina, tipo y

número de terapias previas o la práctica previa o no de TPH. La combinación lena/dexa también fue efectiva en

términos de TTP en el subgrupo de pacientes con resistencia primaria a thal e, incluso, en pacientes que habían

progresado después de recibir tratamiento con thal o que presentaban progresión de la enfermedad como mejor

respuesta (142,143). Por otra parte, en los EC pivotales, una minoría de pacientes había recibido borte como tratamiento

previo (54/704)(2). No obstante, en este pequeño grupo de pacientes el TTP también fue significativamente superior en

la rama lena/dexa, por lo que parece que el tratamiento previo con borte no afecta a la eficacia de la combinación

lena/dexa.

Por lo que respecta a seguridad, los EC pivotales evidenciaron que la combinación lena/dexa se asociaba a un riesgo

incrementado de desarrollar acontecimientos tromboembólicos, por lo que se considera apropiado valorar la

administración de tromboprofilaxis en pacientes con MM en tratamiento con lena/dexa (ver apartado d.4).

La evidencia disponible de lenalidomida combinada con citostáticos (básicamente alquilantes y antraciclinas) es menos

consistente y no hay datos acerca de su superioridad respecto a la combinación de referencia lena/dexa. La combinación

de lenalidomida con bortezomib y dexametasona (187) ha demostrado tasas de RG del 64% con una duración mediana

de la respuesta de 8,7 meses, con una TTP I SG de 9,5 y 30 meses, respectivamente. Más recientemente, la combinación

de lenalidomida, carfilzomib y dexametasona ha demostrado una eficacia superior que la de lenalidomida y

dexametasona en términos de respuesta, SLP y SG en un estudio fase III correctamente diseñado (52). La combinación

todavía no ha sido probada por la EMA y, por lo tanto, no se ha valorado en la presente revisión. Otros EC fase III se

han completado y tendrán resultados publicados en breve con otras combinaciones triples que podrían ofrecer

resultados del mismo nivel. En conclusión, podría decirse que, a la espera de valorar los resultados de las combinaciones

triples en proceso de evaluación, la combinación de lenalidomida y dexametasona en el esquema definido en los EC

MM-009 y MM-010 tiene que seguir considerándose de referencia. Aun cuando existe un EC fase III que demuestra una

menor toxicidad con el uso de dexametasona en dosis única semanal (168), el beneficio a largo plazo es dudoso, por lo

que, como mínimo en los ciclos iniciales, se recomienda la dosis estándar de dexametasona con posteriores reducciones

si el paciente lo requiere.

42


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

c.2.c. Bortezomib

El bortezomib (bz) demostró actividad en pacientes con MM en recaída/refractario en dos EC fase II (SUMMIT y

CREST), en los que se incluyeron un total de 256 pacientes (188,158).

En estos EC, el bz se asoció a tasas de RG de entre 35-50%, y a una mediana de TTP de siete meses en el SUMMIT y de

11 en el CREST. A partir de esos resultados se compararon la eficacia y la seguridad de bz en monoterapia respecto al

tratamiento considerado estándar (dexa a dosis altas) en el ensayo pivotal APEX, fase III con 669 pacientes con MM en

recaída/refractario tratados con un total de una a tres líneas previas (60). En el grupo experimental se consiguieron tasas

de RG, TTP y SG significativamente mejores que con dexa sola. En una actualización a 22 meses de los resultados del

grupo inicialmente aleatorizado a bz, respecto a los resultados a 8,3 meses de seguimiento del grupo dexa (en un análisis

intermedio, a la vista de los resultados se ofrece a los pacientes incluidos en el grupo control la posibilidad de efectuar

un cruce a recibir bz), la SG mediana observada fue de 29,8 meses con bz respecto a 23,7 en el grupo dexa (187). En el

análisis de subgrupos, bz parece más activo cuando se utiliza en líneas más precoces de tratamiento (TTP = 7 meses en

pacientes tratados únicamente con una línea previa, respecto a 4,9 meses en pacientes tratados previamente con más de

una línea), si bien la mejora relativa respecto a dexa sola es equivalente en ambos subgrupos (HR 0,56 y 0,55,

respectivamente).

La toxicidad grado ≥ 3 más frecuente asociada a bz, y principal causante de abandono del tratamiento, fue la neuropatía

periférica (44). Aunque la formulación subcutánea actual reduce la incidencia de neuropatía de forma significativa (49),

se recomienda realizar una evaluación detallada de su presencia o aparición, ajustando la dosis de borte en caso

necesario (ver Anexo 2). En un EC fase III publicado por Orlowsky et al., 646 pacientes con MM refractario o en

progresión después de ≥ 1 tratamientos previos fueron aleatorizados a recibir borte/doxo-lip o borte en monoterapia

(50). En este caso, las tasas de RG obtenidas fueron similares en las dos ramas (44% en el grupo combinado y 41% en el

grupo control), aunque borte/doxo-lip se asoció a una mediana de TTP significativamente superior (9,3 meses y 6,5 con

monoterapia), lo que llevó a la aprobación por la EMA de la combinación de doxoLP y bz, aunque dicha combinación

no se utiliza de forma habitual, en primer lugar porque el estudio incluía únicamente pacientes no tratados previamente

con bortezomib (y actualmente bortezomib forma parte de los tratamientos de primera línea) y, en segundo lugar,

porque los estudios pivotales de bz en monoterapia demuestran que la eficacia de bz en monoterapia en caso de

respuesta subóptima se puede incrementar con la adición de dexametasona y, de hecho, en la práctica se emplea

bortezomib combinado con dexametasona de forma habitual cuando no hay toxicidad limitante relacionada con la

dexametasona.

La evidencia clínica del bortezomib en otras combinaciones con alquilantes, antraciclinas o IMID aporta grados de

evidencia más débiles. La combinación de bz + thal + dexa ha demostrado superioridad sobre thal/dexa pero no sobre

bz/dexa. En cualquier caso, otras combinaciones de bz con alquilantes, antraciclinas o IMID sólo deben considerarse en

situaciones particulares. Por ejemplo, en la práctica asistencial, la combinación bz/dexa/ciclofosfamida se considera una

alternativa eficaz para el tratamiento del MM en recaída o refractario en pacientes candidatos a tratamiento o

retratamiento con MPbz pero que presentan mala tolerancia al melfalán. Se trata de un esquema terapéutico eficaz y

bien tolerado, que se ha asociado a tasas de RG de entre el 75% y el 90% y tasas de RC del 11%-31% en la enfermedad

refractaria/en recaída (110,189,190), con un perfil de efectos adversos similar al obtenido con bz/dexa o bz monoterapia

(110).

c.2.d. Pomalidomida

Los pacientes resistentes tanto a bortezomib como a lenalidomida tienen opciones terapéuticas muy limitadas más allá

del tratamiento paliativo. Recientemente, un EC fase III evaluó la combinación de pomalidomida y dexametasona

respecto a dosis altas de dexametasona en pacientes de estas características (192). Un total de 302 pacientes fueron

aleatorizados en una ratio 2:1. Los pacientes asignados a la rama de dexametasona podían cruzar a pomalidomida en el

momento de la progresión. El esquema experimental consistía en ciclos de 28 días en los que la pomalidomida se

administraba a dosis de 4 mg/24 horas por vía oral los días 1 a 21 del ciclo y la dexametasona a 40 mg o 20 mg, en

función de la edad, en dosis única oral semanal. Con una mediana de seguimiento de 10 meses, la PFS del grupo

experimental fue de cuatro meses por 1,9 en el grupo control (HR = 0,48 [IC95% 0,39-0,60]; p < 0,0001). La

combinación también fue superior en tasa de RG y en SG, presentando toxicidad básicamente hematológica con pocos

efectos adversos graves. El subestudio no demostró unos resultados inferiores en pacientes de edad avanzada ni en

función de los tratamientos previos recibidos.

43


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

c.2.e. Retratamiento del MMRR con el tratamiento en primera línea

Existen datos con diferentes grupos de evidencia que demuestran la eficacia del retratamiento con IMID y bz en

pacientes que previamente han respondido al tratamiento (193). En cuanto a las dosis altas de melfalán, se considera que

a los pacientes que han conseguido intervalos importantes libres de tratamiento después del primer TPH y siguen

siendo candidatos, se les podría ofrecer un nuevo tratamiento de inducción seguido de un segundo auto-TPH (194).

Dichos estudios, analizados globalmente, demuestran que la respuesta al retratamiento depende básicamente de la

duración de la respuesta al tratamiento inicial y que es el principal factor determinante de obtención de una nueva

respuesta y de la duración de la misma. Por consiguiente, el retratamiento es una opción aceptable y segura sólo en

pacientes que responden muy bien al tratamiento de primera línea en términos de SLP. En cualquier caso, la duración

de la respuesta esperable será más corta en esta segunda línea, característicamente la mitad de la duración de la primera

respuesta (195). Respecto a los tratamientos de primera línea recomendados en esta ICOPraxis, ya se ha comentado la

eficacia de VTD en pacientes recaídos post-TPH. En pacientes tratados inicialmente con MPbz y no expuestos todavía a

lenalidomida, la mielotoxicidad acumulada de melfalán podría comprometer los tratamientos posteriores con

lenalidomida, por lo que es más recomendable optar por volver a tratarlos con bz asociado a dexametasona.

c.3. Selección del tratamiento del MM refractario o en recaída

Las combinaciones actualmente aprobadas por la EMA para el tratamiento del MMRR son específicamente bortezomib

en monoterapia (196), bortezomib asociado a doxorubicina liposomal pegilada (50), lenalidomida asociada a

dexametasona (143,142) y pomalidomida asociada a dosis bajas de dexametasona (192) específicamente en pacientes

con MM en recaída o refractario a lenalidomida y bortezomib. Además hay que considerar como opciones estándar el

bortezomib asociado a dexametasona y, en recaídas iniciales en pacientes que han respondido bien y con características

adecuadas, el retratamiento con las combinaciones de primera línea.

Otras opciones pueden ser adecuadas en circunstancias específicas que se desarrollan más adelante.

c.3.1. Primera progresión o recaída

Se consideran como buena respuesta al tratamiento anterior las situaciones siguientes:

- Cuando después de un tratamiento intensivo (VTD seguido de melfalán a dosis altas) se consigue una RC o RP con

un tiempo libre de tratamiento de ≥ 24 meses.

- Cuando después de un tratamiento no intensivo (MPV habitualmente), se obtiene una RP o RC con un tiempo libre

de tratamiento de ≥ 18 meses.

Independientemente de la profundidad (RC o RP), las respuestas con menor duración libre de tratamiento que las

descritas se considerarán poco satisfactorias o insuficientes.

a) En la progresión que sigue a una buena respuesta a la primera línea (de acuerdo con los criterios citados de tiempo

libre de tratamiento), la primera opción de tratamiento que hay que considerar es la repetición del tratamiento

previo, siempre que no haya toxicidad que lo contraindique (ver apartado c.2.3). En pacientes que han recibido VTD

y melfalán a dosis altas ya se ha comentado la eficacia de VTD en primera recidiva y del segundo TPH, por lo que

puede valorarse una inducción más corta (3-4 ciclos). En pacientes que han recibido MPV, tal como ya se ha

comentado, hay que valorar prioritariamente la opción de bz/dexa para evitar el exceso de mielotoxicidad

acumulada de melfalán.

b) En todos los casos sin el criterio de buena respuesta descrito, el tratamiento de segunda línea de elección es

lenalidomida y dexametasona. La intensidad de dexametasona máxima recomendada durante los primeros tres

ciclos es la de tres pulsos de 40 mg x 4 días (estudios pivotales MM009 y MM010) con reducción a un pulso a partir

del cuarto ciclo. En pacientes con mala tolerancia previa a dexametasona y pacientes de más de 70 años es preferible

reducir la dosis de dexametasona ya desde el primer ciclo. La profilaxis de los accidentes tromboembólicos durante

el uso de dosis altas tiene que realizarse con heparina de bajo peso molecular. Un estudio aleatorizado demuestra un

incremento de la muerte precoz por toxicidad asociada a las dosis altas de dexametasona si no se efectúa una

profilaxis sistemática del accidente tromboembólico (197). El paso a ácido acetilsalicílico puede realizarse una vez

reducida la dosis de dexametasona y en ausencia de otros factores de riesgo tromboembólico.

44


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

c.3.2. Opciones de tratamiento en segunda recaída y sucesivas

Deben considerarse como esquemas de referencia los esquemas len/dexa y bz/dexa en pacientes que todavía no

presenten criterios de resistencia a bortezomib o lenalidomida. Hay que optar por el retratamiento con la combinación

que haya presentado mejor respuesta en términos de duración en los tratamientos previos.

Otras opciones se tienen que considerar en situaciones específicas de recidiva. Las opciones alternativas incluyen:

a) Los pacientes con recaídas agresivas en forma de plasmocitomas pueden presentar con frecuencia respuestas a los

citostáticos empleados habitualmente en los linfomas, incluida doxorubicina. Aunque el grado de evidencia es

limitado, en estas situaciones se recomiendan los siguientes esquemas:

a. VCMP/VBAD: vincristina, BCNU, doxorubicina, dexametasona. El beneficio de la combinación se basa en la

asociación de un alquilante alternativo a los más habituales (mel y cy) con doxorubicina y dexametasona. El

efecto de la vincristina es probablemente marginal, por lo que en pacientes con neuropatía o candidatos a recibir

talidomida en una fase posterior de la enfermedad se recomienda suspender la vincristina (90,198,199). Esta

opción se aconseja en pacientes resistentes a bortezomib.

b. Una opción menos tóxica en pacientes en recaída con plasmocitomas y potencialmente sensible a bortezomib es

bz + doxo o bz + doxo + dexa. Las combinaciones cy + dexa o cy + pdn deben considerarse más paliativas pero

eventualmente pueden permitir el rescate del paciente (197,200).

c. DT-PACE es una opción descrita de elevada eficacia pero con una toxicidad importante, por lo que sólo se

recomienda en pacientes catalogados de alto riesgo porque han presentado una recaída precoz post auto-TPH,

sin opciones de responder a bz o lenalidomida y candidatos a trasplante alogénico por edad, estado general y

disponibilidad de donante. Se recomienda administrar un máximo de tres ciclos hasta alcanzar una respuesta

suficiente para practicar un trasplante alogénico.

b) Pacientes con plasmocitoma compresivo (ver apartado de tratamiento radioterápico): el tratamiento de elección es la

radioterapia, a la que es conveniente asociar pulsos de dexametasona si el paciente los tolera (201) o dexametasona a

dosis más bajas en pacientes con mala tolerancia a dexametasona a dosis altas.

c) La combinación thal + dexa (191,202,203) se puede reservar para pacientes con pancitopenia de base que pueda

comprometer el uso adecuado de alquilantes, lenalidomida o pomalidomida. Si la pancitopenia no implica

trombocitopenia y el paciente no es resistente a bz, la opción bz/dexa es preferible. Existen datos de que la

combinación thal + dexa sería poco activa en pacientes con afectación extramedular. En esos casos hay que valorar la

combinación oral triple talidomida, ciclofosfamida y dexametasona (TaCyDexa) (204, 205).

c.3.3. Pacientes refractarios a lenalidomida y a bortezomib

La combinación indicada en esta situación es pomalidomida y dexametasona. En pacientes en los que la intención es

puramente paliativa hay que optar per la combinación oral de ciclofosfamida y dexametasona o prednisona a dosis bajas

(ver apartado c.3.4). También hay que considerar las situaciones particulares y los tratamientos para estas situaciones

descritos en el apartado anterior.

c.3.4. Tratamiento paliativo

Con independencia del número de líneas previas, en pacientes que por su situación clínica o por las comorbilidades que

presentan se considere administrar un tratamiento paliativo que contribuya a un mejor control de síntomas, una opción

bien contrastada que se puede utilizar es la combinación de ciclofosfamida 50 mg por vía oral de forma continua con

dexametasona 4 mg o prednisona 50 mg por vía oral a días alternos. En un estudio reciente, esta combinación

proporcionó una SG de 10 meses en pacientes en recaída a bortezomib, lenalidomida, alquilantes y antraciclinas y no

fue inferior a carfilzomib en monoterapia (51).

45


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 11. Estudios que evalúan el tratamiento del mieloma múltiple refractario o en recaída con lenalidomida, dexametasona y bortezomib en monoterapia o combinación

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

142

143

Dimopoulos et

al.

NEJM 2007

MM 010

Weber et al.

NEJM 2007

MM 009

2 Informe EPAR

Fase III, aleatorizado.

Pacientes con MM en

progresión después de,

como mínimo, un

tratamiento previo.

Tratamiento hasta

progresión o toxicidad.

Fase III, aleatorizado,

doble ciego.

Pacientes con MM en

progresión después de,

como mínimo, un

tratamiento previo.

Tratamiento hasta

progresión o toxicidad.

Análisis combinado de los

dos fase III (MM 009 y

MM 010)

351

353

704

Exptal: lena 25 mg/d x

21d c/28.

Ctrl: placebo x 21d c/28.

Ambas ramas con: dexa

40 mg/d, días 1-4, 9-12,

17-20 de c/ciclo. A partir

del 4º, sólo días 1-4.

Exptal: lena 25 mg/d x

21d c/28.

Ctrl: placebo x 21d c/28.

Ambas ramas con: dexa

40 mg/d, días 1-4, 9-12,

17-20 de c/ciclo. A partir

del 4º, sólo días 1-4.

Ver MM 009 y MM 010:

Exptal: lena/dexa

Ctrl: pbo/dexa

Parámetros eficacia

Grupo

exptal.

(n)

Resultados

Grupo

control (n)

RAR

p

HR

(IC 95%)

LENALIDOMIDA

176 175

Objetivos principales:

TTP (med, meses): 11,3 4,7


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 12. Estudios que evalúan el tratamiento del mieloma múltiple refractario o en recaída con lenalidomida, dexametasona y bortezomib en monoterapia o combinación

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

44

187

43

206

Richardson et

al.

NEJM 2005

Estudio APEX

Richardson et

al.

Blood 2007

Actualización

APEX

Richardson et

al.

NEJM 2003

Estudio

SUMMIT

Richardson et

al.

Cancer 2006

Extensión

SUMMIT

Fase III, aleatorizado,

abierto.

Pacientes con MM en

progresión después de 1-3

tratamientos previos.

Actualización del APEX,

con los pacientes

inicialmente aleatorizados

a bz y los resultados no

actualizados de la rama

dexa.

Fase II, no controlado.

Pacientes con MM en

recaída, refractario.

Tratamiento hasta a 8

ciclos o tox.

Seguimiento de todos los

pacientes del SUMMIT

más allá de 8 ciclos

669

333

202

202

Exptal: bz 1,3 mg/m 2 días

1, 4, 8, 11 c/21d x 8 ciclos

y días 1, 8, 15, 22 c/35 d

ciclos 9 a 11.

Ctrl: dexa 40 mg/d, días

1-4, 9-12, 17-20 c/35 x 4

ciclos y días 1-4 c/28 d

ciclos 5 a 9.

Ver estudio APEX.

En un análisis intermedio,

a la vista de los resultados

se ofrece un cruce de los

pacientes con dexa a

recibir bz.

Exptal: bz 1,3 mg/m 2 días

1, 4, 8, 11 c/21d. Adición

de dexa 20 mg/d los días

de bz y el siguiente en

caso de progresión a los 2

ciclos o enfermedad

estable a los 4 ciclos.

Ver estudio SUMMIT.

Después de los 8 ciclos,

continuación de bz si hay

posibilidad de obtener

beneficio adicional.

Parámetros eficacia

Grupo

exptal.

(n)

Resultados

Grupo

control (n)

RAR

p

HR

(IC 95%)

BORTEZOMIB

333 336

Objetivos principales:

TTP (med, meses) 6,22 3,49 1 línea 4,9(200) 2,9(217) >0,001 0,55

Objetivos secundarios:

SG a 1 año: 80% 66% 14% 0,003 0,57

Tasa de RG (RC+RP): 38% 18% 20%


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 12. Estudios que evalúan el tratamiento del mieloma múltiple refractario o en recaída con lenalidomida, dexametasona y bortezomib en monoterapia o combinación

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

207

208

209

50

Jagannath et al.

Br J Haematol

2004

Estudio CREST

Jagannath

Br J Haematol

2008

Actualización

del CREST

Mikhael et al.

Br J Haematol

2008

Orlowski et al.

J Clin Oncol

2007

Fase II, abierto,

aleatorizado.

Pacientes con MM en

recaída o refractario

después de un tratamiento

previo.

Tratamiento: hasta 8 ciclos

o tox.

Seguimiento a largo plazo

(> 5 años) de los pacientes

del CREST

Fase IIIb, no controlado.

Pacientes con MM

refractario o en recaída

después de ≥ 2 líneas de

tratamiento.

Tratamiento hasta tox

Fase III, aleatorizado,

abierto.

Pacientes con MM

refractario o en progresión

después de ≥1 tratamientos

previos.

54

54

635

646

Exptal: bz 1,3 mg/m 2 .

Ctrl: bz 1 mg/m 2 .

Ambas ramas: días 1, 4, 8,

11 c/21d.

Adición de dexa 20 mg/d

días de bz y el siguiente si

hay progresión a 2 ciclos

o EE a los 4 ciclos.

Ver estudio CREST.

Después de los 8 ciclos,

continuación de bz si hay

posible beneficio

adicional.

Exptal: bz 1,3 mg/m 2 días

1, 4, 8, 11 c/21d. Adición

de dexa 20 mg/d días de

bz y siguientes si hay

progresión a 2 ciclos o

ME a los 4 ciclos.

Exptal: bz 1,3 mg/m 2 días

1, 4, 8, 11c/21d+DoxoLP

30 mg/m 2 día 4 c/21d.

Parámetros eficacia

Grupo

exptal.

(n)

Resultados

Grupo

control (n)

RAR

p

HR

(IC 95%)

a los 23 m

26 28

Objetivo principal:

Tasa de RG (RC+RP+RM): sólo

con bz:

50% 33% 38% frente a 30% pacientes con RC+RP

Objetivos secundarios:

TTP (med, meses): 11 7 Pacientes tratados con bz ± dexa

SG (med, meses): NA 26,7

Neutropenia grado 3-4:

Trombocitopenia grado 3-4:

Neuropatía perif grado 3-4:

23%

23%

15%

11%

29%

8%

Validez/

Observaciones

Mediana de

seguimiento: 26 m.

EC no comparativo

para avaluar eficacia y

seguridad 2 dosis de

bz.

26 28 Mediana de

Objetivos secundarios:

SG a 1 año: 81% 82%

seguimiento: 65 m

grupo 1,3 mg/m 2 y 61

SG a 5 años: 45% 32%

m grupo 1 mg/

m 2 .

642

Objetivos principales:

Tasa de RG (RC+RP+RM): 67% 51% pacientes con RC+RP

Tiempo hasta ≥ RM (med, d): 45

Objetivos secundarios:

Mejora de respuesta o estabilización de

enfermedad con adición de dexa:

34% Dexa añadida a 208 pacientes (33%).

Neutropenia grado 3-4:

Trombocitopenia grado 3-4:

16,2%

39,3%

324 322

Objetivo principal:

TTP (med, meses): 9,3 6,5


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 12. Estudios que evalúan el tratamiento del mieloma múltiple refractario o en recaída con lenalidomida, dexametasona y bortezomib en monoterapia o combinación

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

al.

Ann Oncol

2008

Pacientes con MM

refractario al último

tratamiento.

1, 4, 8, 11c/28 d + dexa 40

mg d 1-4 + doxo 20

mg/m 2 días 1 y 4 c/28 d.

Parámetros eficacia

Grupo

exptal.

(n)

Resultados

Grupo

control (n)

RAR

Objetivo principal:

Tasa de RG (RC+RP): 67% 25% pacientes RC+VGPR

Objetivos secundarios:

EFS a 1 año 34%

p

HR

(IC 95%)

Validez/

Observaciones

de adición de doxo a

bz y dexa.

Hasta 6 ciclos, progresión

o tox.

OS a 1 año 66%

EC: ensayo clínico; exptal: experimental; ctrl: control; MM: mieloma múltiple; med: mediana; d: días; m: meses; a: años; tox: toxicidad; RAR: reducción absoluta del riesgo; HR: hazard ratio; TTP: tiempo hasta la progresión; SG:

supervivencia global; RG: respuesta global; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; RM: respuesta mínima; NNT: número necesario de pacientes que hay que tratar para conseguir una superviviente adicional a 1 año; bz:

bortezomib; dexa: dexametasona; doxoLP: doxorubicina liposomal pegilada, PPTT: pacientes previamente tratados

Tabla 12. Estudios que evalúan el tratamiento del mieloma múltiple refractario o en recaída con pomalidomida y dexametasona

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

210

192

Leleu et al.

(2013)

San-Miguel et

al. (2013)

Fase II, aleatorizado.

Pacientes dobles

refractarios a lenalidomida

y bortezomib.

Tratamiento hasta

progresión o toxicidad.

Fase III, aleatorizado 2:1,

abierto.

Pacientes con MM en

progresión después de

alquilantes, lenalidomida y

84

455

Exptal: pom 4 mg/d x 28d

c/28.

Ctrl: pom 4 mg/d x 21d

c/28.

Ambas ramas con: dexa

40 mg/sem (días 1, 8,15,

22) de c/ciclo.

Exptal pom 4 mg/d x 28d

c/28. Dexa 40 mg/sem

(días 1, 8, 15, 22) de

c/ciclo

Ctrl: dexa 40 mg/d, días

1-4, 9-12, 17-20 de

Parámetros de eficacia

Grup

exptal.

(n)

Resultados

Grupo

control (n)

RAR

POMALIDOMIDA

43 41

Objetivo principal:

RG (RC+PR) 35% 34% NS

Objetivos secundarios:

SG a 18 meses 49 39 NS

SLP a 12 meses: 29 22 NS

Neutropenia grado 3-4:

65% 58,5%

Trombocitopenia grado 3-4:

28% 27%

Insuficiencia renal:

16% 5%

p

HR

(IC 95%)

Validez/

Observaciones

Análisis por ITT.

Resultados

equivalentes 21 y 28

días de tratamiento.

302 153 Grupos bien

Objetivo principal:

TTP (med, meses): 4 1,9


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 12. Estudios que evalúan el tratamiento del mieloma múltiple refractario o en recaída con pomalidomida y dexametasona

Ref. Estudio Diseño del estudio n Tratamientos

bortezomib.

Tratamiento a progresión

o toxicidad. Posibilidad de

cross-over.

c/ciclo.

Cross-over a pom si hay

progresión con dexa.

Parámetros de eficacia

Grup

exptal.

(n)

Resultados

Grupo

control (n)

RAR

Tasa de RG: 32% 11% 211%


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 13. Estudios que avalúan el tratamiento del mieloma múltiple refractario o en recaída con talidomida en monoterapia o combinación

Ref.

Estudio

Diseño del

estudio

Fase II, no

controlado. 84

n

Tratamientos

Parámetros eficacia

TALIDOMIDA

Grupo

exptal. (n)

Resultados

Grupo

control (n)

84

RAR

p

HR

(IC 95%)

Validez/

Observaciones

40

151

185

191

Singhal et al.

NEJM 1999

Barlogie et al.

Blood 2001

Actualización

del EC de

Singhal et al.

Yakoub-Agha

et al.

J Clin Oncol

2006

Estudi IFM

2001-2002

Palumbo et

al.

Hematol J

2004

EC aleatorizado,

prospectivo, de no

inferioridad.

169

400

Estudio de

cohortes. 240

Exptal: thal 200 mg/d,

incrementando 200 mg c/2

sem x 6 sem, hasta dosis

final 800 mg/d.

Exptal: thal 100 mg/d.

Ctrl: thal 400 mg/d.

En ambas ramas, adición

de dexa si hay progresión o

enfermedad estable a los 3

m de tratamiento.

Exptal: thal 100 mg/d +

dexa 40 mg/d días 1-4 de

c/mes.

Ctrl: controles históricos

tratados con QT

convencional.

Objetivo principal:

Reducción paraproteína ≥25%: 32%

Objetivos secundarios:

Tiempo hasta respuesta (med, d): 29 Reducción ≥ 25%.

TTP:

A los 14,5 meses de

NA

seguimiento.

SLA a 12 m: 22% SLA med: 3 m.

SG a 12 m: 58%

Tox grado 3-4:


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 13. Estudios que avalúan el tratamiento del mieloma múltiple refractario o en recaída con talidomida en monoterapia o combinación

Ref.

211

212

213

214

Estudio

Dimopoulos

et al.

Ann Oncol

2001

Fermand et

al.

Blood 2006

Palumbo et

al.

Haematologic

a 2001

García-Sanz

R et al.

Leukemia

2004

Diseño del

estudio

Fase II, no

controlado.

EC randomizado,

comparativo,

doble ciego.

Pacientes con

MM en recaída.

Tratamiento para

12 m.

Serie de casos:

pacientes

consecutivos

tratados según

protocolo.

44

116

77

Serie de casos

según protocolo. 71

n

Tratamientos

Exptal: thal 200 mg/d

incrementando hasta 400

mg/d a los 14 d + dexa 20

mg/m 2 , días 1-4 de c/mes.

Exptal: thal 100 mg/d

incrementando hasta 400

mg/d + dexa 40 mg/d, días

1-4 c/15.

Ctrl: pbo + dexa 40 mg/d,

días 1-4 c/15.

Exptal: thal 100 mg/d +

dexa 40 mg/d, días 1-4 de

c/mes.

Thal 200 mg/d

incrementando hasta máx

800 mg/d + dexa 40 mg,

días 1-5 c/21d +cy 50

mg/d.

Resultados

Parámetros eficacia

Grupo Grupo

exptal. (n) control (n)

120

Objetivos:

Reducción paraproteína sérica >50% (RP): 55%

Tiempo hasta respuesta (disminución ≥

50%)(med, m):

1,3

TTP (med, meses): 4,2

SG (med, meses): 12,6

Estreñimiento:

75%

Somnolencia y/o fatiga:

57%

Neuropatía periférica:

23%

Trombosis venosa profunda:

7%

RAR

p

HR

(IC 95%)

Validez/

Observaciones

Pacientes con MM refractario.

Tratamiento hasta progresión o tox.

No comparativo.

Análisis por ITT.

56 60 Inicialmente, administración de doxo IC,

Objetivo principal:

pero modificación protocolo por alta

incidencia complicaciones trombóticas.

Grupos equilibrados.

SLP 1 a: 46,5% 31% 15,5% 0,009

Objetivos secundarios:

Reducción proteína MM ≥ 50%: 65% 28% 37% 25%: 66%

Tiempo hasta máxima respuesta (m): 4,2

SLP (med, m): 12

Suspensión trat por tox: 10%

71

Objetivos:

RG (RC +RP) 57% 10% RC mantenidas a 1 a

SLA a 2 años 57%

SG a 2 años 66%

Estreñimiento:

Somnolencia/fatiga:

Complicación trombótica:

24%

18%

7%

186 Glasmacher Revisión 1.912 Exptal: thal/dexa: 8 EC. 283 1629 Dosis med de thal:

No EC, no controlado. Pacientes con MM

en recaída o refractario.

Tratamiento hasta progresión o tox.

No EC, no controlado. Pacientes con MM

en recaída o refractario.

Tratamiento hasta progresión o tox.

52


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Tabla 13. Estudios que avalúan el tratamiento del mieloma múltiple refractario o en recaída con talidomida en monoterapia o combinación

Ref.

Estudio

Diseño del

estudio

n

Tratamientos

Parámetros eficacia

Grupo

exptal. (n)

Resultados

Grupo

control (n)

RAR

p

HR

(IC 95%)

Validez/

Observaciones

et al.

Blood 2005

sistemática de thal

en monoterapia

respecto a thal en

combinación.

Ctrl: thal monoterapia: 42

EC.

Objetivo principal:

Tasa de RG (reducción

componente monoclonal >50%):

51%

[IC 95%

45-57]

29%

[IC 95% 27-

32]

50-600 mg/d en monoterapia,

100-400 mg/d en combinación.

Pacientes con MM en recaída o refractario.

EC: ensayo clínico; exptal: experimental; ctrl: control; NA: no alcanzado; NS: no significativo; MM: mieloma múltiple; med: mediana; a: años; m: meses; sem: semanas; d: días; tox: toxicidad; RAR: reducción

absoluta del riesgo; HR: hazard ratio; TTP: tiempo hasta la progresión; SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de acontecimiento; SLP: supervivencia libre de progresión; RG: respuesta global; RP:

respuesta parcial; pbo: placebo; thal: talidomida; dexa: dexametasona; doxo IC: doxorubicina en infusión continua; QT: quimioterapia, NP neuropatía periférica.

53


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Sobre la base de estas premisas, y de acuerdo con el análisis de la evidencia, en el seno del grupo de trabajo se

recomienda el algoritmo terapéutico siguiente:

* En situaciones particulares, valorar los esquemas descritos en las recomendaciones para situaciones especiales.

Se entiende por "pérdida de beneficio" la progresión, el incremento confirmado de componente monoclonal aunque no

se cumpla el criterio de progresión o la persistencia mantenida de clínica relacionada con el mieloma.

RECOMENDACIÓN

Se recomienda incluir en un ensayo clínico a los pacientes en situación de recaída siempre que sea posible.

Los pacientes con MM en progresión después de tratamiento en primera línea se pueden tratar con el mismo esquema

recibido en primera línea únicamente en casos de respuesta óptima. Es decir:

- En pacientes tratados con VTD y TPH se entiende por respuesta óptima más de 24 meses libres de tratamiento desde

el TPH. En este caso se puede administrar nuevamente VTD (hasta cuatro ciclos) seguido de un segundo TPH de

consolidación (nivel de evidencia IIB).

- En pacientes tratados con MPV se entiende por respuesta óptima más de 18 meses libres de tratamiento. En este caso

se recomienda valorar bz + dexa o bz + pdn, preferiblemente que repetir MPV por el riesgo de mielotoxicidad con

posible compromiso en líneas posteriores (nivel de evidencia IIB).

El resto de pacientes en progresión de primera línea han de recibir tratamiento con lenalidomida y dexametasona (IA)

hasta falta de beneficio clínico. Se entiende por "falta de beneficio clínico" la progresión, el incremento confirmado de

componente monoclonal aunque no se cumpla el criterio de progresión o la persistencia mantenida de clínica

relacionada con el mieloma.

En líneas posteriores de tratamiento, las opciones son bz + dexa o len + dexa excepto que en líneas previas ya se haya

constatado refractariedad a alguna de estas dos combinaciones (nivel de evidencia IA). La elección debe basarse en la

mejor respuesta previa, la toxicidad de las líneas previas, las características de la recaída y las opciones posteriores de

tratamiento.

54


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

En pacientes doblemente refractarios a lenalidomida y a bortezomib, y en estado general adecuado para recibir

tratamiento activo, el tratamiento de elección es pomalidomida y dexametasona (nivel de evidencia IA).

En pacientes no candidatos a las opciones anteriores, sea por refractariedad a todos los agentes mencionados o estado

general inadecuado para recibir tratamiento activo, las opciones de apoyo con mayor evidencia de buena tolerancia y

contención relativamente buena de la enfermedad son ciclofosfamida (oral o endovenosa) asociada a dexametasona o

prednisona. También es más adecuada que otras combinaciones de alquilantes en pacientes con afectación extramedular

que reciben simultáneamente radioterapia (las antraciclinas y el BCNU no se pueden emplear en esta situación).

RECOMENDACIÓN PARA SITUACIONES ESPECÍFICAS DE RECAÍDA

El grupo de trabajo encargado de la elaboración de esta ICOPraxis recomienda incluir en un ensayo clínico a los

pacientes en situación de recaída siempre que sea posible.

En situaciones de recaída determinadas, los integrantes del grupo encargado de la elaboración de la ICOPraxis

recomiendan los esquemas de tratamiento siguientes:

1. En pacientes con: a) estado general adecuado, b) afectación extramedular y c) que todavía se consideran potenciales

candidatos a tratamiento de intensificación (TPH autólogo o alogénico), hay que considerar combinaciones que

incluyan una antraciclina y/o alquilantes (si es posible diferentes a los ya empleados). Las combinaciones

recomendadas por ser de uso más habitual y con más bibliografía de apoyo son:

• Las combinaciones VBCMP o VBAD en pacientes eventualmente candidatos a un TPH autólogo o alogénico

refractarios a lenalidomida y a bortezomib. BCNU es el alquilante con mayor penetración en el SNC en caso de

que la recaída incluya afectación a este nivel (nivel de evidencia IIIB).

• Bortezomib, doxorubicina y dexametasona en casos con afectación extramedular predominante y no resistentes a

bortezomib (nivel de evidencia IIIB).

2. En pacientes en los que las citopenias de base dificultan o impiden un tratamiento con las opciones convencionales

bz + dexa, len + dexa o pom +dexa, la opción adecuada es talidomida y dexametasona (nivel de evidencia IIIB). Hay

datos según los cuales esta combinación es poco activa en pacientes con afectación extramedular. En estos casos hay

que valorar la combinación oral triple talidomida, ciclofosfamida y dexametasona (TaCyDex) (nivel de evidencia

IIIB).

c.4. Otras consideraciones

En cualquier fase de la enfermedad, incluida la primera línea, hay que considerar la posibilidad de que el paciente

cumpla criterios para ser incluido en un EC del que se pueda beneficiar. En tal caso, esta ha de ser la opción prioritaria.

En la guía hemos evitado mencionar fármacos y combinaciones que actualmente están en fase avanzada de

investigación y de los que todavía no hay evidencia publicada que justifique su uso fuera de situaciones individuales o

que todavía están en fase de evaluación por la EMA. En particular, los nuevos inhibidores del proteasoma (carfilzomib,

ixazomib) y los anticuerpos monoclonales (elotuzumab, daratumumab) disponen de datos clínicos publicados

recientemente o que serán difundidos en breve provenientes de estudios fase 3 con resultados positivos.

Se considera que los datos de eficacia y seguridad referentes a la administración de combinaciones no incluidas en los

apartados anteriores son débiles para ser incluidas en la guía y que las combinaciones recomendadas pueden dar

respuesta a la mayoría de situaciones clínicas posibles. Las situaciones clínicas y de recaída particulares se tienen que

analizar de forma individualizada.

Algunas modificaciones de los esquemas recomendados, pese a contar con un grado de evidencia limitado, se tienen que

considerar modificaciones estándar de la práctica habitual, en particular las modificaciones relacionadas con el manejo

de la toxicidad o las relacionadas con tratamientos de emergencia como las recidivas con plasmocitomas o las recaídas

en el sistema nervioso central.

En situaciones en las que el tratamiento inicial/previo ha producido una toxicidad que ha disminuido significativamente

la calidad de vida del paciente, hay que excluir o aplicar con precaución algunas de las pautas recomendadas si se

55


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

considera que pueden producir un nuevo impacto en la calidad de vida o pueden comprometer la administración de un

tratamiento en los intervalos y dosis apropiados (p. ej., reducción de la reserva medular), considerando siempre las

reducciones de dosis pertinentes del fármaco implicado en lugar de elegir opciones con fármacos diferentes:

• Neurotoxicidad: la neuropatía irreversible o revertida parcialmente o muy lentamente desaconseja el tratamiento con

talidomida, combinaciones de vincristina o bortezomib.

• Mielotoxicidad: dependiendo de la severidad, hay que considerar como primera opción tratamientos diferentes de

lenalidomida o melfalán (con la excepción de melfalán a dosis altas en caso de que ya haya progenitores

hematopoyéticos previamente criopreservados). En cualquiera de los esquemas descritos es factible sustituir

melfalán por ciclofosfamida si se considera que el paciente se puede beneficiar de un alquilante. Esta sustitución

también está recomendada en casos de insuficiencia renal con dificultades para ajustar adecuadamente la dosis de

melfalán. También hay que valorar la posibilidad de utilizar talidomida en pacientes en los que el tratamiento

adecuado con lenalidomida o pomalidomida resulte reiteradamente comprometido debido a la neutropenia, pese a

un apoyo adecuado con filgastrim.

• Cardiotoxicidad: en caso de miocardiopatía hay que evitar la adriamicina o, en todo caso, optar por una forma

liposómica o liposomal.

• Los antecedentes tromboembólicos no contraindican el tratamiento con talidomida, lenalidomida o pomalidomida

siempre que se instaure una profilaxis adecuada. En caso de que se presente un episodio de trombosis venosa

profunda durante el tratamiento con uno de estos fármacos, hay que iniciar anticoagulación a dosis plena (149) y, si

el paciente se encuentra estable, proseguir el tratamiento sin modificaciones (215).

56


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

D. TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS PARA EL MANEJO DEL PACIENTE CON MIELOMA MÚLTIPLE:

REVISIÓN DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

d.1. Insuficiencia renal e hipercalcemia

La insuficiencia renal (IR) moderada o grave está presente en el momento del diagnóstico en un 20% de los pacientes

con MM (216) y en un 25% en el curso posterior de la enfermedad (201,216,217). La excreción de proteinuria de

cadenas ligeras abundante se correlaciona con el riesgo de depósito tubular de proteína e insuficiencia renal. La

hipercalcemia es otro factor que empeora la función renal. La afectación renal se asocia a mayor riesgo de

complicaciones precoces y a un peor pronóstico en términos de SG (216-220). La IR es reversible cuando es menos

grave, de corta duración, hay menos proteinuria BJ y está desencadenada por factores reversibles como infecciones,

fármacos o hipercalcemia. Se considera que la IR es habitualmente reversible en presencia de los tres factores siguientes

(216,201):

SrCr < 4 mg/dl o 354 μmol/l

Hipercalcemia >11,5 mg/dl o 2,88 μmol/l

Proteinuria < 2 g/24 h

Más del 50% de pacientes con estos factores consiguen una función renal normal durante los tres primeros meses de

tratamiento. Los fármacos que han demostrado mayor evidencia en la reducción rápida de la proteinuria y, por

consiguiente, potencialmente más útiles para revertir la insuficiencia renal son la dexametasona a dosis altas y el

bortezomib (216, 221, 201,223). La primera medida es la hidratación abundante, en caso necesario con empleo de sueros

isotónicos a unos 150 ml/h o más (76,225). Este régimen de fluidos debería suspenderse en casos con IR oligúrica de

más de 24 horas (218-220), en los que habría que valorar la posibilidad de diálisis, o en pacientes con insuficiencia

cardíaca congestiva grave. La alcalinización podría ser beneficiosa, aunque el grado de evidencia es limitado

(76,218,219,220,211,225,226,227). Es importante corregir la hipercalcemia en todos los casos (228). La hipercalcemia se

define como aquella situación clínica que cursa con calcio sérico corregido (calcio corregido = calcio medido –

(proteínas totales g/dl x 0,676) + 4,87)>11,5 mg/dl (2,88 mmol/l) (Tabla 4). El 10% de los casos de MM sin IR se

presentan con hipercalcemia, mientras que en el caso de pacientes con IR, este porcentaje aumenta hasta el 60% (218-

220,217). Aparte de la hidratación adecuada, de acuerdo con lo que hemos expuesto anteriormente, el tratamiento

recomendado es pamidronato 90 mg o zoledronato 4 mg según las pautas establecidas en el siguiente apartado (66,218-

220,229,230). Son medidas adicionales importantes evitar la administración de fármacos nefrotóxicos, particularmente

AINE (211), contrastes radiológicos y antibióticos (aminoglucósidos principalmente), aunque hay que tratar las

infecciones de manera precoz.

Las situaciones de IR severa oligúrica (50% de los casos con IR), en las que hay sobrecarga de líquidos, hipercaliemia o

uremia, requieren el empleo de diálisis. La diálisis es compatible con el tratamiento estándar del mieloma, pero requiere

ajustes en las dosis de melfalán y lenalidomida. Los pacientes con MM en diálisis tienen una SG mediana de 20 meses y

el 25% de ellos llega a SG > 3 años con buena calidad de vida, lo que ha mejorado a lo largo de los últimos 20 años

(1,221-217). El recambio plasmático no se ha relacionado con mejor SG (158) y en estudios realizados en pacientes con

tratamientos actuales de mieloma tampoco se ha correlacionado con una reducción superior del componente

monoclonal (222,231-233) por lo que la presente guía no lo recomienda.

d.2. Enfermedad ósea y administración de bifosfonatos

Se recomienda administrar ácido zoledrónico 4 mg, en 15 minutos, cada 3-4 semanas dado que consigue una reducción

significativa de los acontecimientos óseos y mejora la supervivencia global por la sinergia con el tratamiento antitumoral

(234,235,236) o pamidronato 90 mg vía intravenosa, en un mínimo de 2 h, en aquellos pacientes con MM y evidencia

(por radiografía simple o imagen) de destrucción lítica del hueso o de fractura compresiva de la columna vertebral por

osteopenia (IA). En pacientes con MM sintomático de nuevo diagnóstico es razonable iniciar tratamiento con

bisfosfonatos intravenosos porque esto se asocia a una reducción de la aparición de nuevos acontecimientos óseos y

posiblemente también produce una sinergia con el tratamiento antitumoral (237-244) (IIB). No hay evidencia de

beneficio en el uso de bifosfonatos en el mieloma quiescente (245). Dado el riesgo de osteonecrosis de mandíbula, el

tratamiento con zoledronato se tiene que administrar durante un máximo de 18 a 24 meses (246-253).

57


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

RECOMENDACIÓN

Se recomienda administrar bifosfonatos (zoledronato 4 mg o pamidronato en dosis ajustada al nivel de calcio sérico):

- Dosis única en caso de hipercalcemia que hay que repetir en caso necesario a las 48 h (dosis máxima de zoledrónico

de 8 mg y de pamidronato de 90 mg). Si en los cinco días posteriores no se produce una mejora, valorar otras

estrategias terapéuticas.

- Dosis mensual durante 18-24 meses en todo paciente de nuevo diagnóstico con lesiones óseas (evidencia IA) o

profilácticamente. En casos de recaída con afectación ósea muy importante, valorar el tratamiento adicional en el

momento de la recaída con vigilancia especial de la osteonecrosis mandibular.

- Los bifosfonatos se tienen que ajustar en caso de insuficiencia renal y suspenderse siempre dos meses antes de la

cirugía maxilofacial.

d.3. Profilaxis de la infección en el mieloma múltiple

La infección es una causa mayor de morbilidad y mortalidad en pacientes con MM. El aumento de la susceptibilidad del

paciente con mieloma a la infección es resultado de la interacción entre los tratamientos antineoplásicos, la edad y las

complicaciones relacionadas con la enfermedad.

La inmunodeficiencia que acompaña al mieloma afecta a diferentes ramas del sistema inmunitario ocasionando mal

funcionamiento de las células B manifestado con hipo gammaglobulinemia y anomalías numéricas así como de la

función de las células dendríticas y de las células T (254). Aunque no se conoce claramente el mecanismo más relevante

por el que los pacientes con MM presentan un riesgo aumentado de infección, la hipo gammaglobulinemia policlonal ha

estado clásicamente asociada a la infección por gérmenes encapsulados (Streptococcus penumoniae y Haemophilus

influenzae) y bacilos gramnegativos (255). Otros factores que puede presentar el paciente con MM y que contribuyen a

la infección son la insuficiencia renal (IR), el compromiso respiratorio favorecido por el aplastamiento de vértebras

torácicas o por el tratamiento con opiáceos, el daño de la mucosa del tubo digestivo causado por el tratamiento y empleo

de corticoides y la neutropenia inducida por los citostáticos. De forma específica, el tratamiento con bortezomib se

asocia a infecciones por VHS y VVZ (254,256,257). El riesgo de infección es superior durante los primeros 2-4 meses de

tratamiento (258,259), con cuadros de neumonía y bacteriemia ocasionados típicamente por Streptococcus pneumoniae,

Staphylococcus aureus y Escherichia coli (260). Se consideran pacientes con alto riesgo de infección aquellos que

presentan MM en tratamiento y alguno de los siguientes factores: historia previa de infecciones de repetición, IR e hipo

gammaglobulinemia severa o en tratamiento con regímenes que contienen corticoides (261-263). Al igual que en otras

patologías hematológicas, el uso de antibioterapia infecciosa profiláctica es controvertido y la bibliografía aporta poco o

ningún grado de evidencia.

Se recomienda la profilaxis (tasa de infección 10-13%) con aciclovir (800 mg/día) o, en caso de intolerancia, valaciclovir

(500 mg/día) o famciclovir (500 mg/8 h) en pacientes tratados con bortezomib (44,165,177,197,264,265).

En pacientes portadores del virus de la hepatitis B (anticuerpos anti-VHBcore positivo) se recomienda lamivudina 100

mg/día o fármacos similares y, en pacientes que sean candidatos a TPH, desde el momento de la detección hasta tres

meses post-TPH (266).

La eficacia de las vacunaciones de los pacientes con MM contra los virus influenza A y B y el Streptococcus penumoniae

es dudosa, pero se recomienda como mínimo en pacientes post-TPH y pacientes con infecciones recurrentes por

gérmenes encapsulados (267,268).

RECOMENDACIÓN

Se recomienda que los pacientes tratados con bortezomib reciban profilaxis antivírica para prevenir la infección por

VHS y VVZ.

58


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

d.4. Profilaxis de las complicaciones trombóticas asociadas a talidomida, lenalidomida o pomalidomida

La asociación entre el cáncer y los episodios tromboembólicos venosos (ETV) está bien documentada. Concretamente,

en los pacientes diagnosticados de MM, la incidencia varía entre un 3-10% (269,270). Los fármacos

inmunomoduladores (talidomida y lenalidomida) combinados con dexametasona se han asociado a una incidencia

superior de fenómenos tromboembólicos respecto a la rama control hasta afectar a más del 20% de pacientes

(162,271,191,272,273,274). En estudios posteriores con profilaxis (incluido el ensayo pivotal de pomalidomida) esta

incidencia se reduce drásticamente (42,275,276).

No hay evidencia suficiente acerca de cuál es la mejor profilaxis en estos pacientes, pero en cualquier caso el empleo de

anticoagulantes orales antivitamina K es problemático, dado el riesgo de hemorragia, y los nuevos anticoagulantes orales

no tienen indicación y no se dispone de experiencia suficiente en pacientes con mieloma. En consecuencia, la heparina

de bajo peso molecular se considera la opción más segura aunque los estudios en los que la profilaxis se ha realizado con

ácido acetilsalicílico también refieren datos aceptables en la tasa de acontecimientos tromboembólicos.

La profilaxis del tromboembolismo venoso con HBPM es de elección durante los tres primeros ciclos de tratamiento

con talidomida, lenalidomida o pomalidomida (etapa de máximo riesgo) o de forma indefinida en pacientes con otros

factores de riesgo. En pacientes sin factores de riesgo se considera seguro pasar a ácido acetilsalicílico después de los

cuatro primeros ciclos (201,277,278-282).

La presencia de dos o más de los factores de riesgo siguientes se considera suficiente para desaconsejar el ácido

acetilsalicílico y optar por la heparina de bajo peso molecular, de acuerdo con el documento de recomendaciones (237):

• Mieloma de nuevo diagnóstico.

• Hiperviscosidad.

• Historia previa de fenómenos tromboembólicos.

• Obesidad (índice de masa corporal > 30).

• Comorbilidades, en particular cardíaca, diabetes, insuficiencia renal y enfermedades antiinflamatorias.

• Antecedentes de trombofilia o patología concomitante asociada a trombofilia.

• Cirugía reciente (particularmente neurológica u ortopédica).

• Eritropoyetina, dosis altas de dexametasona, hormonoterapia, doxorubicina.

Aunque no se recomienda iniciar la anticoagulación con warfarina o derivados, esta es probablemente la mejor opción

en pacientes sin riesgo importante de hemorragia a los que ya se les administra previamente por otras causas o bien en

pacientes de alto riesgo en los que se considere riesgo de incumplimiento del tratamiento prolongado con enoxaparina.

RECOMENDACIÓN

En los pacientes con MM en tratamiento con combinaciones que incluyan talidomida, lenalidomida o pomalidomida

se recomienda:

- Heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina 40 mg/día o equivalente) durante los primeros cuatro meses de

tratamiento (dosis ajustadas a la función renal).

- Continuar con la heparina de bajo peso molecular en pacientes de riesgo (consultar la Tabla previa) de forma

indefinida o bien cambiar a anticoagulación oral (INR 2-3) si hay mala tolerancia o mal cumplimiento.

- Ácido acetilsalicílico 300 mg/día en pacientes de bajo riesgo después de los cuatro primeros meses de tratamiento.

- Anticoagulación oral (INR 2-3) en pacientes que ya la recibían previamente.

- En los pacientes que presentan un episodio tromboembólico durante el tratamiento, el tratamiento de elección es la

heparina de bajo peso molecular a dosis terapéuticas durante toda la duración del tratamiento.

d.5. Manejo de la neuropatía periférica (NP)

Algunos pacientes con MM presentan una NP subclínica o clínica secundaria a comorbilidades (diabetes mellitus, canal

carpiano y otros síndromes compresivos, insuficiencia renal crónica, déficit de vitamina B12, polineuropatía

desmielinizante inflamatoria crónica…) (285-288) que pueden empeorar con los fármacos neurotóxicos como

talidomida y bortezomib. La talidomida, la vincristina y el bortezomib (hasta un 30% con dosificación endovenosa)

(289-298) son fármacos inductores de neuropatía. La vincristina no tiene indicación en el mieloma aunque se emplea en

algunas pautas de poliquimioterapia combinada. Hay que interrogar de forma activa a los pacientes tratados con

59


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

bortezomib o talidomida para diagnosticar precozmente la neuropatía. La única intervención realmente eficaz es la

detección precoz con suspensión o reducción del fármaco causante.

Gradación de la neuropatía

- Grado 1: asintomático (diagnóstico por exploración) o sintomático sin alteración de la función orgánica.

- Grado 2: sintomático con alteración de la función orgánica y dificultad pero no impedimento para las actividades

básicas de la vida diaria.

- Grado 3: sintomático con alteración de la función orgánica e impedimento de las actividades básicas de la vida

diaria.

- Grado 4: sintomático con alteración de la función orgánica con riesgo vital.

Hay que suspender el tratamiento con bortezomib a todos los pacientes que presentan neuropatía de grado 2, o de

cualquier grado con dolor neuropático, y reiniciarlo a dosis menores cuando la neuropatía se recupere hasta grado 1 sin

dolor.

El dolor neuropático solo responder mal a la analgesia convencional (ver ICOPraxis para el tratamiento médico y con

irradiación del dolor oncológico).

La medida más eficaz es el refuerzo del tratamiento basal del dolor que se puede potenciar con benzodiacepinas,

amitriptilina, gabapentina o pregabalina, aunque la evidencia con cualquiera de estos fármacos es escasa.

El tratamiento tópico tiene una eficacia limitada (298). Se han empleado la crema de capsaicina al 0,075%, que actúa

sobre los receptores del calor y del dolor del nervio periférico (TRPV1), el mentol, que actúa sobre los receptores del frío

(TRPV8) y puede ser útil en pacientes con disestesias de “frío” o “calor” (299), y la pomada al 5% de lidocaína para el

dolor neuropático superficial (tipo neuralgia postherpética), aplicada durante 12 horas, que consigue una mejoría en

pocos días pero con un máximo de efectividad al cabo de 2-4 semanas (300,301).

d.6. Manejo de la anemia

Nos remitimos a la Guía clínica de la anemia en cáncer y factores estimulantes de la eritropoyesis (FEE) de la institución

(302).

Objetivo del tratamiento: conseguir una tasa de hemoglobina de 10-11g/dl.

Titulación de dosis y evaluación de la respuesta:

Enfermo con niveles de hemoglobina (Hb):

• Hb < 10,5 g/dl y tratamiento de quimioterapia en curso.

• Hb < 11g/dl, reducción de 1,5 g/dl o superior durante el último mes o desde el último ciclo y sintomatología

anémica. También hay que evaluar si existe comorbilidad cardiopulmonar.

Hay que aplicar la política transfusional de cada centro.

Evaluación de la anemia (basal-periódica)

La indicación de tratamiento con FEE debe ir precedida de un estudio de anemias completo que permita descartar

ferropenia u otros estados carenciales que podrían impedir una respuesta adecuada. En función de los resultados está

indicado complementar el tratamiento mediante FEE con hierro, vitamina B12 o ácido fólico. Este estudio debería

repetirse durante el tratamiento en caso de mala respuesta no explicable por otras causas o según criterio clínico.

El estudio debe incluir:

• Hemograma.

• Hemoglobina basal y periódica (periodicidad en función de la duración del ciclo).

• Controles periódicos de creatinina.

Titulación de la dosis

60


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Régimen de tratamiento inicial:

Eritropoyetina alfa o beta 150 UI/kg/día, tres veces por semana.

Eritropoyetina alfa o beta 450 UI/kg/semanal.

Darbepoyetina 2,25 mc/kg/semanal o 6,75 mc/kg cada tres semanas (trisemanal).

Se consideran equivalentes terapéuticos, es decir, que se pueden someter a programa de intercambio terapéutico:

Las presentaciones de eritropoyetina alfa y beta de 10.000 UI.

Las presentaciones adaptadas a la posología semanal de todos los FEE: eritropoyetina alfa 40.000 UI, eritropoyetina beta

30.000 UI o darbepoyetina 150 mcg.

Ajuste de la dosis según el peso únicamente en los casos extremos. Peso ideal >100 kg o 13g/dl, hay que finalizar el tratamiento.

Se recomienda seguir estrictamente estos criterios, recomendación que se basa en la aparición de determinados artículos

(Henke y cols., Leylans-Jones y cols. y Machtay y cols.) que establecen una relación negativa entre la administración de

FEE y la supervivencia cuando el objetivo de nivel de hemoglobina es superior a 12 g/dl.

Hay que efectuar una evaluación cada cuatro semanas desde el inicio has

ta el ajuste de dosis y después, como máximo, una evaluación y nueva prescripción al cabo de tres meses.

Suplemento de hierro

En caso necesario, en función de:

- Ferritina (


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Las guías para el tratamiento del mieloma (4,304,305,245) aconsejan la radioterapia para el tratamiento de lesiones óseas

sintomáticas, refractarias al tratamiento con bifosfonatos, y también está indicada en lesiones óseas con riesgo de

fractura o compresión medular.

Dosis: la dosis y el fraccionamiento se tienen que decidir de forma individualizada en función de las condiciones

generales del paciente y la situación evolutiva de la enfermedad. Se pueden plantear desde dosis únicas de 8-10 Gy en

pacientes con enfermedades muy avanzadas, hasta esquemas normofraccionados con dosis de 40-50 Gy en pacientes

con lesiones sintomáticas y voluminosas y/o con riesgo de fractura, pero con buen estado y en el momento del

diagnóstico inicial. No obstante, las dosis más utilizadas habitualmente en la paliación del mieloma múltiple se

encuentran entre 15 y 20 Gy (306).

Las diferentes series retrospectivas (307,308,309) nos dan cifras de control del dolor en un 85-95% de los casos

(completo en un 20-25% de los casos aproximadamente y parcial en un 70%, según la serie). Leigh y cols. (308) no han

hallado mejores respuestas antiálgicas administrando dosis superiores a 10 Gy, pero Stölting y cols. (310) sí han

determinado la dosis de radioterapia como factor pronóstico en el control del dolor. Bosch y cols. (311) han observado

que con dosis superiores también aumenta la duración del control del dolor. Con relación al beneficio de las dosis

únicas de 6-10 Gy, hay que ser cauteloso en la extrapolación de los resultados obtenidos en las series de tumores sólidos

y tener en cuenta que las medias de supervivencia son más altas en los pacientes afectados de mieloma que en otras

neoplasias. No obstante, Terpos y cols., en las recomendaciones recientemente publicadas por el International Myeloma

Working Group, aconsejan restringir las dosis y el volumen de tratamiento cuando el objetivo del mismo es sólo

antiálgico y prefieren dosis únicas de 8-10 Gy en vez de esquemas fraccionados (245).

En el estudio de la recalcificación ósea observada tras la irradiación (245,310) se describen como factores pronósticos

favorables la administración concomitante de quimioterapia, la ausencia de fracturas asociadas, el índice de Karnofsky >

70 y las dosis de radioterapia de 40-50 Gy. Todas estas observaciones, aun cuando están basadas en series retrospectivas,

justifican que sea necesario individualizar la dosis y el esquema en cada caso según el tipo de paciente y que se aconsejen

dosis más altas y con esquemas normofraccionados para pacientes con buen estado general, riesgo de fractura y

expectativa de vida superior a un año.

d.8. Manejo de la compresión medular

La compresión del cordón medular (CM) es una complicación neurológica habitual en los pacientes con lesiones óseas

vertebrales por mieloma, si bien su incidencia se ha reducido desde la difusión del uso de los bifosfonatos (239).

Globalmente, las cifras de supervivencia mediana después de un episodio de CM son pobres y se sitúan alrededor de tres

meses (312). Las diferentes series señalan la histología como uno de los factores pronósticos fundamentales (313) y,

concretamente, los pacientes con diagnóstico de mieloma/linfoma son los que presentan resultados más favorables, con

cifras del 85% de supervivencia a los seis meses frente a un 25%, por ejemplo, en el cáncer de pulmón. Las series

retrospectivas también muestran un mejor control local, con cifras del 87% a los tres años por mieloma/linfoma(313).

Rades y cols. son los autores que más han estudiado la compresión medular y han publicado varios artículos basados en

la revisión retrospectiva de su serie de 1.852 pacientes (313,314,315), en la que un 13% estaban diagnosticados de

patología hematológica (mieloma/linfoma). Aíslan la histología, la presencia o no de metástasis viscerales u otras

lesiones óseas, el estado funcional del paciente antes de RT, el intervalo entre el diagnóstico primario y la CM y el

tiempo que tardan en desarrollarse los déficits como principales factores pronósticos determinantes de la supervivencia

después de una CM. En los casos favorables, aconsejan lo que denominamos “esquemas largos de RT”, que incluyen los

cursos de 30 Gy en 10 fracciones, 15 Gy a 2,5 Gy/fracción y 20 Gy a 2 Gy/fracción, en vez de los “esquemas cortos”

(dosis única de 8 Gy o 20 Gy a 4 Gy/fracción). El uso de estos esquemas largos produce un mejor control local (69) sin

influir en los resultados de mejora funcional y supervivencia (315).

En cambio, en el estudio específico del CM por mieloma (316), aparte del beneficio en el control local, señalan un

impacto en la mejoría funcional a los seis y 12 meses con el empleo de esquemas largos. No observan diferencias

comparando dosis de 30 Gy y dosis más altas, por lo que los autores recomiendan el esquema de 30 Gy en dos semanas

en los pacientes con mieloma y un pronóstico de vida superior a seis meses.

62


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Por consiguiente, el tratamiento de la CM también se tiene que individualizar en los pacientes afectados de mieloma

siendo preferibles los esquemas largos en los pacientes con buen estado funcional y poca enfermedad mielomatosa con

el objetivo de conseguir la recuperación funcional y un mejor control local a largo plazo.

63


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

ANEXO 1. ICOSeguimiento

ICOSeguimiento del mieloma múltiple

Presentación clínica

del MM

MM sintomático en

tratamiento activo

MM asintomático

Periodicidad

Pruebas recomendadas

Evaluar la respuesta

antes de cada ciclo • Hemograma y recuento diferencial.

• Ionograma y calcio sérico total.

• Creatinina y urea séricas.

Periodicidad de • Proteínas totales, albúmina y proteinograma sérico (electroforesis) con

seguimiento según cuantificación del CM.

criterio clínico, en • Inmunofijación sérica (sólo si la EF es negativa).

función de los

• Proteinuria de 24 horas, uroproteinograma (electroforesis) con

factores pronósticos cuantificación del CM, en su caso, e inmunofijación en orina (sólo si la EF

es negativa).

MM: mieloma múltiple; CM: componente monoclonal; EF: electroforesis.

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

ANEXO 2. CARACTERÍSTICAS, POSOLOGÍA INICIAL Y AJUSTES DE DOSIS RECOMENDADOS PARA

VARIOS FÁRMACOS/ESQUEMAS INCLUIDOS EN LA GUÍA

1. Dexametasona en monoterapia

Se emplea en monoterapia como tratamiento paliativo o bien en pacientes con compresión medular o insuficiencia

renal que necesitan un efecto rápido para asociar posteriormente otros fármacos o iniciar un tratamiento diferente.

Aunque el efecto puede ser rápido, la dexametasona en monoterapia produce pocas respuestas duraderas y además es

un fármaco mal tolerado en pacientes de edad avanzada, pero presenta un efecto sinérgico o aditivo con la mayor parte

de otros agentes, por lo que habitualmente se asocia a alquilantes, bortezomib, lenalidomida, talidomida y esquemas de

poliquimioterapia.

Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores

Fármaco

Posología inicial recomendada

Dexametasona

40 mg OR (alternativamente, im o iv en el ámbito hospitalario) días 1-4, 9-12, 17-20, en ciclos de 28 días.

Considerar la asociación (ciclofosfamida en tratamientos paliativos, talidomida, lenalidomida, bortezomib o esquemas tipo VAD o

VBAD) en cuanto la situación del paciente lo permita, incluso con intención paliativa.

Reducciones de dosis por toxicidad

Valorar la reducción de dosis en caso de toxicidad. En estos casos valorar asimismo la adición de algún otro fármaco en cuanto sea

posible por la probable pérdida de eficacia.

Niveles de dosis: nivel de dosis -1 20 mg días 1-4, 9-12 y 17-20 del ciclo.

nivel de dosis -2 20 mg días 1-4 y 9-12 del ciclo.

nivel de dosis -3 20 mg días 1-4 del ciclo.

nivel de dosis -4 20 mg días 1, 8,15 y 22 del ciclo (semanales).

2. Bortezomib en monoterapia

El bortezomib en monoterapia está indicado en el mieloma múltiple en progresión, en pacientes previamente tratados

con, como mínimo, una línea previa y que hayan estado sometidos o no sean candidatos a TPH (Informe EPAR 2015

[318]).

Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores

Fármaco

Posología inicial recomendada

Bortezomib

1,3 mg/m 2 /días 1, 4, 8, 11 de cada 21, en bolo iv o sc.

La mayoría de pacientes alcanzan la máxima respuesta durante los cuatro primeros ciclos, pero hay una parte que responden tardíamente

y que justifican el tratamiento hasta ocho ciclos. Excepto en caso de intolerancia se recomienda la asociación de dexametasona.

Reducciones de dosis por toxicidad

Neuropatía asociada a borte

Modificación posológica

Grado 1 (parestesia, debilidad y/o pérdida de reflejos) sin dolor o

Ninguna

pérdida de la función.

Grado 1 con dolor o grado 2 (interfiriendo en la función, pero no

Reducir la dosis a 1mg/m 2 /día.

en las actividades habituales).

Grado 2 con dolor o grado 3 (interfiriendo en las actividades

habituales).

Grado 4 (neuropatía sensorial que incapacita o neuropatía motora

que pone en peligro la vida o conduce a parálisis) y/o neuropatía

neurovegetativa grave.

Otras toxicidades

Toxicidad NO hematológica grado 3 o toxicidad hematológica

grado 4.

Interrumpir el tratamiento hasta la resolución de los síntomas de

toxicidad. Posteriormente, reiniciar el tratamiento con una dosis

reducida de 0,7 mg/m 2 /día y con una sola administración

semanal.

Suspender el tratamiento definitivamente.

Suspender borte y, una vez resuelta la toxicidad, reiniciarlo con

una reducción del 25% de la dosis (de 1,3 a 1 mg/m 2 /día o de 1 a

0,7 mg/m 2 /día).

Toxicidad NO hematológica grado 3 o toxicidad hematológica

Considerar la suspensión definitiva del tratamiento.

grado 4 que no se resuelve o reaparece con una dosis menor

No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal (IR) leve-moderada (ClCr >20 ml/min/1,73 m 2 ).

Se desconoce si la farmacocinética del bortezomib está afectada en la IR grave sin diálisis (ClCr < 20ml/min/1,73 m 2 ).

En pacientes en diálisis, administrar bortezomib después del procedimiento de diálisis (ficha técnica Velcade®).

Insuficiencia hepática: moderada-grave (BT>3 mg/dl 0,7 mg/m 2 ; según la tolerabilidad se puede ajustar a 1 mg/m 2 o 0,5 mg/m 2 .

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

- Vía de administración: en el mes de septiembre de 2012, la EMA aprobó el uso de la vía subcutánea para el bortezomib

de acuerdo con los datos del estudio MMY 3021. La formulación vía sc consiguió la no inferioridad en eficacia y, en

cuanto a seguridad, el perfil de acontecimientos adversos fue similar con una incidencia más baja de neuropatía

periférica estadísticamente significativa (p = 0,026).

- Principal toxicidad: trombocitopenia (30%), neurotoxicidad habitualmente dolorosa (25-30% en tratamientos de más

de seis ciclos, más frecuente si hay neurotoxicidad previa a otros agentes) y toxicidad gastrointestinal (>50%, poco

habitual grados 3-4).

- Profilaxis antivírica: se recomienda la profilaxis con aciclovir (800 mg/día), valaciclovir (500 mg/día) o famciclovir

(500 mg/8 h) a fin de evitar la reactivación del VHS y el VVZ. Se ha documentado un aumento significativo del riesgo de

reactivación del VHS y el VVZ cuando no se administra esta profilaxis (tasa de infección 10-13%). Todos los pacientes

con mieloma se tienen que probar para HBsAg y HBcAb. Si la prueba es positiva, estos pacientes se tienen que tratar.

3. Bortezomib en combinación con dexametasona

En inducción, combinación superior a dexametasona monoterapia y VAD.

- Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores

Fármaco

Posología inicial recomendada

Bortezomib

1,3 mg/m 2 /días 1, 4, 8, 11 de cada 21 x 4 ciclos, en bolo iv.

40 mg OR días 1-4 y 9-12 de cada 21 días x 4 ciclos.

Dexametasona

Alternativamente 40 mg días 1-2, 4-5, 8-9, 11-12.

Reducciones de dosis por toxicidad

Ajustarlas según los criterios descritos con la administración en monoterapia

4. Bortezomib en el esquema MPB

Combinación autorizada para el tratamiento de primera línea en pacientes con mieloma múltiple no candidatos a dosis

altas de QT previa a un TPH (Informe EPAR EMA/27714/2015 [318]).

- Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores: la duración recomendada de la inducción es de nueve

ciclos (54 semanas), según el esquema siguiente.

CICLOS 1-4: borte 2 veces/semana

Fármacos

Semana

1

Semana

2

Semana

3

Semana

4

Semana

5

Semana

6

B 1,3 mg/m 2 /día IV Días 1 y 4 Días 8 y 11 Descanso Días 22 y 25 Días 29 y 32 Descanso

M 9 mg/m 2 /día OR

Días 1, 2, 3 y 4 -- Descanso -- -- Descanso

P 60 mg/m 2 /día OR

CICLOS 5-9: 1 vez/semana

Fármacos

Semana

1

Semana

2

Semana

3

Semana

4

Semana

5

Semana

6

B 1,3 mg/m 2 /día IV Día 1 Día 8 Descanso Día 22 Día 29 Descanso

M 9 mg/m 2 /día OR

Días 1, 2, 3 y 4 -- Descanso -- -- Descanso

P 60 mg/m 2 /día OR

Reducciones de dosis por toxicidad

Antes de cada ciclo de tratamiento, tener en cuenta:

- Recuento plaquetas ≥ 70 x 10 9 /l

- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1 x 10 9 /l

- Toxicidades no hematológicas resueltas en grado 1 o situación inicial

Toxicidad hematológica durante un ciclo

Modificación posológica

Si en un ciclo anterior se observa neutropenia grado 4 prolongada,

trombocitopenia o trombocitopenia con hemorragia.

Si en una dosis diaria de bortezomib el recuento de plaquetas ≤ 30

x 10 9 /l o ANC ≤ 0,75 x 10 9 /l (otro día diferente al 1).

Si en un ciclo se suspenden varias dosis de borte (≥ 3 dosis durante

la administración de 2 dosis semanales o ≥ 2 dosis durante la

administración semanal).

Considerar la reducción de un 25% de la dosis de melfalán en el ciclo

posterior.

Suspender la dosis de borte.

Reducir la dosis de borte en un nivel de dosis (de 1,3 mg/m 2 /día a 1

mg/m 2 /día o de 1 mg/m 2 /día a 0,7 mg/m 2 /día).

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Otras toxicidades

Toxicidades NO hematológicas grado ≥ 3.

Dolor neuropático relacionado con borte y/o neuropatía

periférica.

B/borte: bortezomib, M: melfalán y P: prednisona.

Suspender borte hasta resolución síntomas toxicidad a grado 1 o a

situación inicial. Posteriormente, se puede reiniciar borte con una

reducción en 1 nivel de dosis (de 1,3 mg/m 2 /día a 1 mg/m 2 /día o de

1 mg/m 2 /día a 0,7 mg/m 2 /día).

Mantener y/o modificar borte según anterior (punto 2).

Es fundamental controlar bien la aparición de neuropatía

efectuando los ajustes de dosis pertinentes para evitar la

interrupción precoz del tratamiento.

5. Bortezomib en combinación con ciclofosfamida y dexametasona

Pauta alternativa a MPB en casos de mala tolerancia o insuficiencia renal que dificulten el manejo de melfalán.

Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores

Fármaco

Posología inicial recomendada

Bortezomib

1,3 mg/m 2 IV días 1, 4, 8, 11 c/21 d

Ciclofosfamida

300 mg/m 2 OR días 1, 8, 15, 22, c/28 d x 4 (108)

Alternativa: 300 mg/m 2 semanal, IV.

Dexametasona

40 mg/d OR, el día de borte y el siguiente (110)

40 mg OR días 1-4, 9-12, 17-20, c/28 d x 4 (108 )

En caso de intolerancia a dexametasona, alternativa:

6. Lenalidomida combinada con dexametasona

Inmunomodulador de segunda generación, más inmunodepresor que la talidomida.

Aprobado en combinación con dexametasona en el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que hayan

recibido, como mínimo, un tratamiento previo (Informe EPAR 10/2009 [2]).

Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores

Fármaco

Posología inicial recomendada

Lenalidomida 25 mg/d OR, días 1-21 de cada 28

40 mg OR en ciclos de 28 días: días 1-4, 9-12, 17-20, los 4 primeros ciclos

Dexametasona

días 1-4 en ciclos posteriores.

Alternativa en caso de aparición de secundarismos: lenalidomida-dexametasona a “baja dosis” (dosis de lenalidomida usual y dexametasona 40

mg/semanales) parece igualmente eficaz con menor toxicidad en pacientes de edad avanzada, evitando interrupciones del tratamiento por

toxicidad (poca experiencia).

Reducciones de dosis por toxicidad

Trombocitopenia

Recuento de plaquetas

Medidas recomendadas

Reducción a < 30 x 10 9 /l

Interrumpir el tratamiento

Recuperación a ≥ 30 x 10 9 /l Reiniciar el tratamiento con nivel de dosis -1

Por cada reducción posterior a < 30 x 10 9 /l

Interrumpir el tratamiento

Si vuelve a recuperar a ≥ 30 x 10 9 /l Reiniciar el tratamiento con un nivel de dosis inferior (nivel -2 o -3).

No administrar < 5 mg/día.

Neutropenia

RAN

Medidas recomendadas

Reducción a < 0,5 x 10 9 /l

Interrumpir el tratamiento con Revlimid®

Recuperación a ≥ 0,5 x 10 9 /l si la neutropenia es la Reiniciar el tratamiento con la dosis inicial

única toxicidad observada

Recuperación a ≥ 0,5 x 10 9 /l si se observan otras Reiniciar tratamiento con nivel de dosis -1

toxicidades hematológicas

Por cada reducción posterior a < 0,5 x 10 9 /l

Interrumpir el tratamiento con Revlimid®

Si se vuelve a recuperar a ≥ 0,5 x 10 9 /l Reiniciar el tratamiento con un nivel de dosis inferior (nivel -2 o -3).

No administrar < 5 mg/día.

Insuficiencia renal

Función renal (ClCr)

Medidas recomendadas

IR leve ClCr ≥ 50 ml/min

Dosis inicial

IR moderada ClCr ≥ 30 y < 50 ml/min

10 mg/día*

IR grave ClCr < 30 ml/min, no requiere diálisis

15 mg c/48 h

IR terminal ClCr < 30ml/min, requiere diálisis

15 mg 3 veces/semana después de cada sesión de diálisis

* La dosis se puede aumentar a 15 mg/día después de 2 ciclos de tratamiento si el paciente no responde al tratamiento y lo tolera. Niveles de dosis:

nivel -1 15 mg/día. Nivel -2 10 mg/día Nivel -3 5 mg/día

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

- Principal toxicidad: diarrea, mielosupresión, particularmente neutropenia (>20% grado 4), incidencia elevada de

TVP/TEP (>10%), por lo que se recomienda profilaxis con heparina de bajo peso molecular como mínimo los cuatro

primeros ciclos. Fármaco teratógeno: la administración requiere anticoncepción estricta en mujeres fértiles y en

hombres. Aunque no es frecuente, se han notificado casos de insuficiencia hepática de mecanismo desconocido. Por esta

razón, ante una elevación de transaminasas se recomienda suspender el tratamiento y reiniciarlo cuando los resultados

analíticos se normalicen.

7. Talidomida en monoterapia o en combinación

Es el primer inmunomodulador con eficacia probada en el mieloma, administrado en monoterapia o en combinación.

Está indicada en combinación con melfalán y prednisona en el tratamiento de primera línea de pacientes con mieloma

múltiple no candidatos a auto-TPH (Informe EPAR, 12/2009 [283])(ver punto 9). Indicada en combinación con

dexametasona por la FDA (no por la EMA) como tratamiento de inducción en pacientes con mieloma diagnosticado

recientemente. La talidomida en combinación con bortezomib y dexametasona está autorizada por la EMA en el

tratamiento de inducción de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido tratados previamente y que son

candidatos a TPH.

En combinación con dexa se utiliza en la enfermedad refractaria/en recaída sin indicación formal.

Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores

Fármaco

Posología inicial recomendada

Inicial: 50 mg/d OR. Aumentar a 50 mg cada 14-28 días hasta la dosis máxima eficaz tolerada (hasta

Talidomida en monoterapia

400 mg/d).

Inicial: 50 mg/d. Aumentar 50 mg cada 14-28 días hasta la dosis máxima eficaz tolerada:

Talidomida en combinación - hasta 100 mg/d en pacientes de edad avanzada

- hasta 200 mg/d en pacientes más jóvenes

Dexametasona

40 mg OR días 1-4, 9-12, 17-20 de cada 28 días

Alternativa en pacientes con mala tolerancia a dexa:

Prednisona

prednisona 1 mg/kg (o 60 mg/m 2 ) días 1-4 de cada 28 días

Administración continuada de tal, preferentemente nocturna (por el efecto sedante).

Reducciones de dosis de tal por toxicidad

Nivel -1:

100 mg/d (partiendo de la dosis máxima 200 mg/día)

Nivel -2:

50 mg/d

Nivel -3:

50 mg/48 h (días alternos)

Los efectos adversos más habituales de la talidomida son dosis-dependientes.

La sedación y el estreñimiento son controlables con tratamiento sintomático.

Es esencial reducir o suspender el fármaco en caso de neurotoxicidad grado ≥ 2.

En combinación con dexa: TVP/TEP >105 sin profilaxis se recomienda profilaxis con heparina de bajo peso molecular durante la

inducción con tal/dexa.

- Principal toxicidad: sedación (> 50% al inicio del tratamiento), estreñimiento (> 50% al inicio del tratamiento) y

neurotoxicidad predominantemente sensitiva (> 50% en tratamientos de más de seis meses, que suele ser irreversible).

Fármaco teratógeno: requiere la inclusión de los pacientes en un programa de gestión de riesgo.

8. Melfalán iv en monoterapia

Régimen de acondicionamiento estándar empleado en el tratamiento de intensificación seguido de infusión de

progenitores hematopoyéticos.

Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores

Fármaco

Posología inicial recomendada

Melfalán

100 mg/m 2 bolo iv días -3 y -2 de la infusión de progenitores

Reducciones de dosis por toxicidad

Insuficiencia renal

Función renal (ClCr)

ClCr 10-50 ml/min

Administrar 75% de la dosis

Cl ClCr


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9. Melfalán oral en el esquema MPT

Combinación autorizada para el tratamiento de primera línea en pacientes con mieloma múltiple no candidatos a

recibir dosis altas de QT previa a un TPH (Informe EPAR 06/2014 EMEA/H/C/000823, que ha demostrado superioridad

respecto a MP [> 60% de respuestas, > 15% de las cuales completas]).

- Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores

Fármaco

Posología inicial recomendada

Melfalán

0,25 mg/kg (o 9 mg/m 2 ) OR días 1-4 de cada 4-6 semanas (según tolerancia)

Prednisona

1-2 mg/kg (o 60 mg/m 2 OR días 1-4 de cada 4-6 semanas (según tolerancia)

Prolongar el tratamiento hasta alcanzar una fase de plateau en la respuesta (~10 meses). Prolongarlo más puede

comprometer tratamientos posteriores (mielotoxicidad a largo plazo) o inducir leucemias secundarias.

Reducciones de dosis por toxicidad

Insuficiencia renal

Administrar preferiblemente otra opción terapéutica (CTX-predni [ver punto 11]). En

caso de administrar este esquema, reducir el melfalán según se recomienda en el punto 8.

La absorción digestiva de melfalán (variable) suele correlacionarse con la duración y el

Mielosupresión

grado de la mielosupresión resultante escalar la dosis inicial (de 2 mg en 2 mg) o

reducirla en función de la neutropenia y la tolerancia del paciente.

En pacientes de edad avanzada no se ha demostrado beneficio de sustituir la prednisona por dexametasona,

probablemente debido a una toxicidad superior de este último fármaco.

- Principal toxicidad: mielosupresión.

10. Melfalán oral en el esquema MPT

Combinación autorizada para el tratamiento de primera línea en pacientes con mieloma múltiple no candidatos a

recibir dosis altas de QT previamente a un TPH (Informe EPAR 12/2009 [283]), que ha demostrado superioridad

respecto a MP (>60% de respuestas, >15% de ellas completas).

Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores

Fármaco

Posología inicial recomendada

Inicial: 50 mg/d OR durante dos semanas.

Talidomida

Si hay buena tolerancia, escalarla hasta 100-200 mg/d oral. Administración

continua.

Melfalán

4 mg/m 2 OR días 1-7 de cada 28 días*

Prednisona

40 mg/m 2 OR días 1-7 de cada 28 días*

*Pauta MP de siete días correspondiente a los EC con MPT, aunque en nuestro medio se está más familiarizado con

la pauta MP de cuatro días (Tabla anterior).

11. Ciclofosfamida en combinación con prednisona o dexametasona

Buena alternativa en el esquema MP como pauta de inducción en casos de insuficiencia renal o mala tolerancia a

melfalán oral.

Posología recomendada y ajustes de dosis en ciclos posteriores: múltiples pautas de ciclofosfamida descritas. Decidir según

la tolerancia, toxicidad y situación concreta del paciente.

Fármaco

Posología inicial recomendada

50-100 mg/d OR según tolerancia.

Ciclofosfamida

Alternativa: 750-1.000 mg en infusión IV c/2-3 semanas (según edad y tolerancia).

En IR con FG


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

12. Pomalidomida

La pomalidomida se utiliza en combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos diagnosticados

de mieloma múltiple refractario o en recaída que han recibido como mínimo dos regímenes de tratamiento previo,

incluyendo lenalidomida y bortezomib (319).

Fármaco

Posología inicial recomendada

Pomalidomida 4 mg por vía oral los días 1-21

Dexametasona 40 mg días 1, 8, 15, 22

Ajuste de pomalidomida

Neutropenia: RAN*


ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

RESUMEN COMPARATIVO DE VARIOS ESQUEMAS EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO DEL MM

CONSIDERADOS EN LA GUÍA

Esquemas de tratamiento de inducción para pacientes no tratados previamente, candidatos a TPH

Esquema

Presentación

Posología

Características

diferenciales

Bortezomib +

Dexametasona

Bortezomib

viales 3,5 mg

Dexametasona

comp 40 mg

Borte 1,3

mg/m 2 IV días

1, 4, 8, 11

Dexa 40 mg OR

días 1-4 y 9-12

Ciclos de 21

días

Borte: uso

hospitalario

Dexa: fórmula

magistral (disp.

hosp.)

VAD

(Adriamicina/Vincri

stina/

Dexametasona)

Adriamicina viales

50 mg

Vincristina viales 2

mg

Dexametasona comp

40 mg

Adm 9 mg/m 2 /día

IV días 1-4

Vinc 0,4 mg/día IV

días 1-4

Dexa 40 mg/día OR

días 1-4, 9-12 y 17-

20

Ciclos de 28 días

Adm y vinc: uso

hospitalario

Dexa: fórmula

magistral (disp.

hosp.)

VBCMP/VBAD

(Vincristina/Carmustina/Ciclofos

famida/Melfalán/Prednisona)

(Vincristina/Carmustina/Adriami

cina/Dexametasona)

Adriamicina viales 50 mg

Carmustina viales 100 mg

Vincristina viales 2 mg

Ciclofosfamida viales 1 g

Melfalán comp 2 mg

Prednisona comp 50, 10 y 5 mg

Dexametasona comp 40 mg

Alternancia VBCMP y VBAD

Intervalo de alternancia de cada 5

semanas

Protocolo PETHEMA

Adria, vinc, ciclo: uso hospitalario

Carm: extranjero

M, P: receta CATSALUT

Dexa: fórmula magistral (disp.

hosp.)

Talidomida

+ Dexametasona

Indicación aprobada por

FDA

Indicación no aprobada por

EMA, AEMPS

Talidomida cáps 50 mg

Dexametasona comp 40 mg

Tal: 200 mg/día OR

Dexa 40 mg/día OR días 1-4,

9-12 y 17-20

Ciclos de 28 días

Tal: uso compasivo

No comercializada en España

Tal: aprobada para pacientes

>65 años no candidatos a QT

Dexa: fórmula magistral (disp.

hosp.)

Bortezomib + Dexametasona

+ Talidomida (VTD)

Indicación aprobada por

EMA/AEMPS

Indicación no aprobada por

FDA

Bortezomib viales 3,5 mg

Talidomida cáps 50 mg

Dexametasona comp 40 mg

Borte 1,3 mg/m 2 IV días 1, 4,

8, 11

Tal: 200 mg/día OR

Días 1 al 21

Dexa 20 mg OR

días 1-4 y 9-12

Ciclos de 28 días

Tal: uso compasivo

No comercializada en España

Dexa: fórmula magistral (disp.

hosp.)

Borte: uso hospitalario

Esquemas de tratamiento en primera línea para pacientes no tratados previamente, no candidatos a TPH

Esquema MP MPB MPT

Melfalán comp 2 mg

Prednisona comp 50, 10 y 5 mg

Presentación

Posología

Características

diferenciales

Tratamiento estándar

M 9 mg/m 2 /día OR, días 1-4

P 60 mg/m 2 /día OR, días 1-4

Ciclos de 4-6 semanas

Máximo: 9 ciclos

Receta CATSALUT

Bortezomib viales 3,5 mg

Melfalán comp 2 mg

Prednisona comp 50, 10 y 5 mg

Indicación aprobada por FDA/EMA/AEMPS

B 1,3 mg m 2 /día IV

Ciclos 1-4: días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 59 y 32

Ciclos 5-9: días 1, 8, 22 y 29

M 9 mg/m 2 /día OR, días 1-4

P 60 mg/m 2 /día OR, días 1-4

Ciclos de 6 semanas

Máximo: 9 ciclos

B: uso hospitalario

M y P: receta CATSALUT

Talidomida cáps 50 mg

Melfalán comp 2 mg

Prednisona comp 50, 10 y 5 mg

Indicación aprobada por EMA

Tal 100-200 mg/día OR

M 0,25 mg/kg/día OR, días 1-4

P 2 mg/kg/día OR, días 1-4

Ciclos de 4 semanas

Máximo: 12 ciclos

Tal: uso compasivo

No comercializada en España

M y P: receta CATSALUT

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

Esquemas de tratamiento del MM refractario o en recaída de segunda línea de tratamiento o posteriores

Esquema

Presentación

Posología

Características

diferenciales

Bortezomib

Indicación

aprobada por

FDA/EMEA

Bortezomib vial

3,5 mg

1,3 mg/m 2 IV 5

seg, días 1, 4, 8 y

11. Ciclos de 21

días

Uso hospitalario

Lenalidomida

+ Dexametasona 40 mg

Indicación aprobada

por FDA/EMEA

Lenalidomida cáps 25, 15, 10 y 5

mg

Dexametasona comp 40 mg

Len 25 mg/día OR x 21 días

Ciclos 1-4: dexa 40 mg/día

OR días 1-4, 9-12, 17-20

Ciclos post.: dexa 40 mg/día OR

días 1-4

Ciclos de 28 días

Len: uso hospitalario

(CATSALUT)

Dexa: fórmula magistral (disp.

hosp.)

Talidomida

± Dexametasona

Indicación no aprobada

por FDA/EMA/AEMPS

Talidomida cáps 50 mg

Dexametasona comp 40

mg

Tal 100 mg/día OR

Dexa 40 mg OR días 1-4

Ciclos de 28 días

Tal: uso compasivo

No comercializada en

España

Dexa: fórmula magistral

(disp. hosp.)

Pomalidomida

+ Dexametasona

Pomalidomida cáps 3 y

4 mg

Dexametasona

40 mg

Pom 4 mg días 1-21

Dexa

40 mg días 1, 8, 15, 22

Poma: uso hospitalario

Dexa: fórmula

magistral (disp. hosp.)

DT-PACE

Talidomida cáps 50 mg

Dexametasona comp

40 mg

Cisplatino viales de 100

y 50 mg

Ciclofosfamida viales

de 1.000 mg

Etopósido viales de 100

MG

Adriamicina viales de

50 mg

Bortezomib viales de

3,5 mg

Tal 100 mg/día OR

Dexa 40 mg OR días 1-

4

CDDP 10 mg/ m 2 días

1-4

CMF 400 mg/ m 2 días

1-4 inf cont

Eto 40 mg/ m 2 días 1-4

inf cont

Adm 10 mg/m 2 /día IV

días 1-4

1 mg/m 2 IV 5 seg, días

1, 4, 8 y 11.

Ciclos de cada 28 días

Tal: uso compasivo

No comercializada en

España

Dexa: fórmula

magistral (disp. hosp.)

CDDP: FFT

ETO: FFT

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

PROPUESTA DE INDICADORES PARA EVALUAR EL SEGUIMIENTO DE LOS RESULTADOS

A partir de la fecha inicial de aplicación de la ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma

múltiple se establecen los indicadores de calidad citados a continuación. Sería deseable que la evaluación y el

seguimiento de los indicadores mencionados quedasen a cargo de los mismos miembros responsables de la elaboración

de la presente ICOPraxis, con la colaboración complementaria necesaria en cada caso (personal data manager, comité

de evaluación externo, etc.).

Indicadores del proceso. Valoración de los procedimientos diagnósticos y de estadiaje en los pacientes con MM a través

de los siguientes indicadores:

Registro de los datos siguientes, esenciales en el momento de iniciar el tratamiento:

• Demográficos: edad, sexo.

• Diagnósticos: mielograma o biopsia diagnóstica;

documentación histológica en el caso de los plasmocitomas;

tipificación del componente monoclonal.

• De estadiaje y pronósticos: cuantificación del componente M en suero y orina; hemograma y bioquímica: albúmina,

β 2 microglobulina, creatinina, calcio, hemoglobina; radiología seriada ósea.

Estándar: presencia de los datos citados en ≥ 90% de los pacientes.

Indicadores de resultado. Valoración de los resultados clínicos en los pacientes diagnosticados de MM y tratados en el

Instituto Catalán de Oncología según las recomendaciones de la ICOPraxis a partir de estos parámetros:

- Número y porcentaje de pacientes tratados según las recomendaciones de la ICOPraxis. Esta evaluación debería ser

realizada por un comité de evaluación externo, independiente de los miembros responsables del tratamiento y

seguimiento de estos pacientes, e independiente asimismo de los miembros implicados en la elaboración y

aprobación de esta guía.

Estándar: ≥ 80% primer año, aumentando 5% cada año hasta alcanzar el 95% el tercer año de la implantación

(excluyendo los incluidos en ensayos clínicos).

Tasa de respuesta global y tasa de respuesta completa, aplicando criterios IMWG, después de:

• Tratamiento de inducción de primera línea en pacientes candidatos a intensificación y auto-TPH.

• Tratamiento de inducción de primera línea en pacientes no candidatos a intensificación y auto-TPH.

• Tratamiento de segunda línea o posterior en pacientes con mieloma en recaída/refractario.

Supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de progresión y supervivencia global.

Se propone una revisión anual de los resultados clínicos y de cumplimentación y seguimiento de la ICOPraxis en la que

estén implicados, entre otros, los encargados de la elaboración de la misma. Dicha revisión debe permitir detectar el

grado de adaptación de los diferentes hospitales del ICO a la guía, identificar posibles errores tanto en las directrices y

recomendaciones establecidas en la guía como en su aplicación en los diferentes hospitales, y establecer las adaptaciones

oportunas en cada caso. Hay que revisar asimismo la idoneidad de los indicadores de calidad propuestos para una

posible corrección (reducción, ampliación o sustitución de los mismos).

Por último, se considera que habrá que efectuar una revisión y actualización de las recomendaciones de la presente

ICOPraxis con una periodicidad de dos años, o cuando se disponga de nueva evidencia que implique un cambio en la

práctica clínica diaria, por parte de los responsables de su elaboración y en la que deberán aplicarse los mismos criterios

utilizados para crearla.

PROFESIONALES A QUIENES VA DIRIGIDA LA GUÍA

Profesionales del ICO, hematólogos clínicos y oncólogos radioterápicos, tanto de los tres centros de referencia como de

la Red Comarcal.

FECHA DE EDICIÓN O DE LA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN

Segunda edición: abril 2016.

PREVISIÓN SOBRE LA ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA

Se prevé revisar y actualizar las recomendaciones establecidas en esta guía, según los criterios empleados en el momento

de su elaboración, cada tres años o cuando se disponga de nueva evidencia que implique un cambio en la práctica clínica

diaria.

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ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple - 2a edición: abril 2016

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