Mecanismos neurobilógicos y moleculares de la adicción a drogas - Abril 2000

Mecanismos neurobilógicos y moleculares de la adicción a drogas
Resumen
La administración reiterada de una droga psicotrópica, luego de la perturbación repetida
de su proteína blanco inicial conduce con el tiempo, a cambios adaptativos tanto en la
neurona que contiene esa proteína, como en los circuitos neurales donde la célula opera,
involucrando los mismos blancos iniciales.

La activación continua del circuito de recompensa cerebral que proyecta desde el área
tegmental ventral (VTA) al nucleus accumbens (Nac) por el uso crónico de drogas puede
conducir a alteraciones neuroquímicas, las cuales pueden generar tanto déficits
motivacionales como manifestaciones somáticas de los mismos.
Todas las drogas de abuso inicialmente interactúan con proteínas localizadas en las
membranas. Sin embargo, aunque los efectos iniciales de las drogas de abuso son
extracelulares, a mayoría de los efectos se producen vía mensajeros intracelulares que
transducen estas acciones extracelulares. Por otra parte, estas cascadas bioquímicas de
transducción de señales también inician efectos a largo plazo en la transcripción génica
a través de cambios port-traduccionales de los factores de transcripción y de sus
proteínas asociadas.
Finalmente, los avances en biología celular y molecular han elucidado la maquinaria
intracelular a través de la cual las monoaminas actúan en ultima instancia para controlar
el funcionamiento de las neuronas. Estos avances han hecho posible el inicio del proceso
para encontrar las vías de señalización especificas que median los efectos a corto plazo
y que finalizan en adaptaciones en la función neuronal responsable de los efectos a largo
plazo de la adicción a drogas de abuso.
Palabras clave
• drogas de abuso • expresión génica • cocaína • adaptación • mensajeros intracelulares
Desde el punto de vista neurobiológico, el modelo de adicción a drogas ha sido utilizado
en la investigación de los distintos mecanismos involucrados en la plasticidad neuronal.
Aunque no existen modelos animales que incorporen todos los síntomas asociados con la
droga-dependencia, muchos de los criterios usados en el DSM-IV pueden ser producidos
en animales. En la tabla I se citan algunas definiciones de la terminología más utilizada en
el tema de adicción a drogas.
La administración reiterada de una droga psicotrópica, luego de la perturbación repetida
de su proteína blanco inicial conduce, con el tiempo, a cambios adaptativos tanto en la
neurona que contiene esa proteína, como en los circuitos neurales donde la neurona
opera. (Figura 1).
Desde el punto de vista farmacológico, los eventos iniciadores luego de una exposición
aguda a cocaína involucran un aumento en la dopamina (DA) sináptica. La respuesta
adaptativa del sistema nervioso a perturbaciones repetidas por parte de la cocaína genera
la adicción , proceso mediado por las proteínas blanco iniciales.
La administración crónica de drogas psicotrópicas crea perturbaciones en las funciones
de los neurotransmisores que exceden la fuerza o el curso temporal de cualquier estímulo
natural. Por ejemplo, en la exposición a la cocaína, las células blanco son bombardeadas
por mayores niveles de dopamina y durante un período mayor que el que podría
esperarse de cualquier estimulo fisiológico normal. El resultado de este tipo de
perturbaciones repetidas es la alteración de los mecanismos homeostáticos normales
dentro de las células para mantener su equilibrio, produciéndose adaptaciones que
conducen a alteraciones de larga duración y que generan la adicción .
Substratos neurobiológicos de las drogas de abuso
Las drogas adictivas estimulantes psicomotores (cocaína y anfetamina), depresores del
SNC (etanol) y narcóticos opioides (heroína y morfina) en parte producen sus efectos de
recompensa o euforia a través de su interacción con el sistema mesolímbico

dopaminérgico. Los mayores componentes del circuito de recompensa cerebral son el
área tegmental ventral (VTA) sitio de los cuerpos de las células dopaminérgicas ubicadas
en el cerebro medio, el cerebro basal anterior nucleus accumbens (NAc), tubérculo
olfatorio, corteza frontal y amígdala y la conexión dopaminérgica entre ambas regiones
(13, 14). El mayor substrato neural es la proyección desde el VTA hacia el NAc donde los
receptores dopaminérgicos D 1 median el efecto reforzador de los psicoestimulantes.
Las drogas de abuso producen sus efectos en distintas regiones del SNC, pero sus
acciones convergen en el sistema dopaminérgico mesolímbico, que desempeña un papel
crítico en las acciones reforzadoras agudas de las drogas de abuso y donde se producen
las adaptaciones crónicas que anteceden a los cambios a largo plazo en los mecanismos
de reforzamiento.
La activación continua del circuito de recompensa cerebral que proyecta desde el área
tegmental ventral (VTA) al nucleus accumbns (NAc) por el uso crónico de drogas puede
conducir a alteraciones neuroquímicas, que generan tanto déficits motivacionales como
manifestaciones somáticas de los mismos.
Los efectos reforzadores de los opiáceos involucran la activación de elementos
dopaminéricos y distintos elementos en el circuito mesolímbico cortical; los de la nicotina
involucran los sistemas dopaminérgicos y opioides; los del etanol resultan de
interacciones con distintos sistemas de neurotransmisores como GABA, glutamato, DA,
opioides y serotonina (5-HT). Es decir, múltiples sistemas de naurotransmisores estarían
involucrados en los mecanismos de adicción a distintas drogas de abuso.
Mecanismos de adicción de drogas de abuso
Las distintas drogas de abuso actúan a través de diferentes mecanismos; la proteína
transportadora de dopamina (DAT), encargada de finalizar la señal de neurotransmisor
transportando la monoamina desde la sinapsis hacia los terminales, es inhibida por la
cocaína, aumentando la dopamina sináptica. Esta activación indirecta de los receptores

dopaminérgicos D 1 y D 5 por parte de la cocaína estimula la proteína G estimuladora (Gs).
Esta proteína activa la adenilil ciclasa que genera AMPc y activa la proteína kinasa
dependiente del AMPc (PKA); esta proteína fosforila otras proteínas que median las
acciones de la cocaína en la función dopaminérgica mesolímbica. La cocaína también
activa los receptores dopaminérgicos D 2 , D 3 y D 4 cuya activación exhibe efectos opuestos
a la activación D 1 y D 5 , activando la proteína G inhibitoria (Gi) y, posteriormente
inhibiendo la adenilil ciclasa. En consecuencia, se establece un balance entre los niveles
de los subtipos Gi y Gs de proteínas G en las acciones agudas y crónicas de la cocaína.
La heroína activa los receptores µ opioides acoplados a Gi, produciendo efectos similares
a la activación de los receptores D 2 -D 4 .
El etanol inhibe el receptor glutamatérgico NMDA y facilita la acción del receptor GABA A .
En la figura 2 se describe la hipótesis sobre los mecanismos de acción de las drogas de
abuso (5, 8).
Transmisión sináptica: interacción droga-receptor
La mayor revolución en psiquiatría ocurrió en la década de 1950 con el descubrimiento
de tratamientos efectivos para la psicosis, la depresión y la ansiedad. La mejoría
sintomática experimentada por los pacientes luego del tratamiento demostró que las
drogas actuaban por mecanismos moleculares que se expresaban como eventos de tipo
conductual. En los siguientes 40 años se realizaron numerosos estudios sobre los
mecanismos biológicos involucrados en la acción de las drogas psicotrópicas, lo que
favoreció el desarrollo de nuevas drogas.
Todas las drogas de abuso inicialmente interactuan con proteínas localizadas en las
membranas celulares: los opiáceos activan receptores opioides, la cocaína inhibe la
recaptación de monoaminas, el etanol estimula receptores GABA o inhibe receptores
glutamatérgicos, la nicotina activa al receptor colinérgico nicotínico, la marihuana activa
los receptores cannabioides. Estos eventos inciales conducen a corto plazo a alteraciones
en los niveles de neurotransmisores específicos. Sin embargo, aunque los efectos inciales
de las drogas de abuso son extracelulares, la mejoría de los efectos se ejecutan a través
de mensajeros intracelulares que transducen estas acciones extracelulares.
Entre los años 1968 y 1976 la transmisión sináptica era descripta como un fenómeno
donde los neurotransmisores se liberaban al espacio extracelular, interactuaban con su
receptor y su acción finalizaba por recaptación en el terminal; en los años posteriores,
los avances moleculares abrieron el camino en el entendimiento de este fenómeno,
mediante el clonado de los diferentes receptores y las proteínas recaptadoras.
Papel de la vía del AMPc, de la proteína G y de las neurotrofinas en las acciones de los
neurotransmisores.
Durante la década de 1970 se llego a la conclusión de que no todas las acciones de las
drogas psicotrópicas podían ser explicadas en términos de niveles de neurotransmisores
y sus receptores: se empezó a dar más importancia al papel de los segundos mensajeros
y las vías de transducción de señales intracelulares que mediaban las acciones de los
neurotransmisores. La elucidación de esas vías han provisto un mejor entendimiento de
la patofisiológias de las anormalidades neurológicas y conductuales.
En el período comprendido entre 1976 y 1987 el tema se tornó más complejo: además de
la regulación de los canales iónicos como parte de los efectos de los neurotransmisores,
se demostró que todos los procesos que ocurren dentro de las neuronas son regulados
por los mismos neurotransmisores a través de cascadas bioquímicas de mensajeros
intracelulares, entre las que se encuentran las proteína de unión a GTP (proteínas G), los

segundos mensajeros (AMPc, Ca 2+ , óxido nítrico, fosfatidil inositol, ácido araquidónico) y
las proteínas-kinasas y fosfatasas (proteínas que agregan o remueven grupo fosfatos de
ditintas proteínas y alteran la respuesta biológica).
Estas respuestas a los neurotransmisores varían en su duración y se pueden clasificar
en:
1- Procesos rápidos (apertura o cierre de canales iónicos).
2- Procesos modulatorios de corto plazo (modulación del estado metabólico general de
las neuronas, síntesis y liberación de neurotransmisores, funcionalidad de
receptores).
3- Procesos modulatorios a largo plazo (regulación de la expresión génica)
En el período comprendido entre 1987 y 1994, la complejidad del modelo siguió
aumentando: se comprobó la participación de las neurotrofinas y sus receptores tirosinakinasa
(a través de los cuales se producen sus efectos) en la neurotransmisión.

Además, se encontró que preoteinas-kinasas citoplasmapáticas (ERKs y SRCs) están
bajo control de señales extracelulares (como los neurotransmisores o las neurotrofinas) a
través de procesos dependientes de segundos mensajeros.
En la figura 3 se presenta un resumen esquemático de este complejo modelo (1,8).

El alto grado de interacciones observado en esta figura sugiere que una perturbación
primaria en una vía particular produce cambios en otras vías contribuyendo a muchas
respuestas biológicas a partir de una perturbación inicial. Es decir que, aunque la
mayoría de las drogas psicotrópicas interactuan inicialmente con distintas proteínas
localizadas en el espacio extracelular de la sinapsis, sus acciones son producidas a través
de las vías de mensajeros intracelulares que median las señales extracelulares.
Papel de las cascadas de señalización de factores neurotróficos en las adaptaciones
inducidas por drogas de abuso en el sistema dopaminérgico mesolímbico
A principios de la década de 1990, los factores neurotróficos fueron estudiados ya que
desempeñan un papel importante en el crecimiento y la diferenciación neuronal durante
el desarrollo. Sin embargo, recién en los últimos años de esta década fue demostrado que
los factores neurotróficos también estarían involucrados en la regulación de la
transducción de señales en el cerebro adulto totalmente diferenciado así como en el
mecanismo de adicción a drogas (3, 11, 15).
En el VTA, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) interactúa con su receptor
TrkB que tiene la capacidad de autofosforilarce; este receptor activa una pequeña
proteína G, Ras, que a su vez activa a una protrína-kinasa llamada Raf; esta proteína
fosforila y activa otra proteína-kinasa, MEK, que fosforila y activa la protina –kinasa ERK.

Esta última produce muchos de los efectos de las neurotrofinas en la función celular,
activando distintas proteínas; se supone que también activa otras proteínas-kinasas,
como RSK, que fosforila al factor de transcripción CREB que puede alterar la expresión
de muchas proteínas celulares, entre ellas la tirosina hidroxilasa (TH) (Figura 4).
La exposición crónica a la cocaína induce la up-regulation de la actividad de TH, a través
de la perturbación de otra vía, la del ERK. El tratamiento crónico con drogas de abuso al
generar un aumento en los niveles de receptores a glutamato, activa la cascada del ERK
en el VTA.
Horger y colaboradores (1999) demostraron que una infusión de la neurotrofina BDNF
directamente sobre el VTA previene y revierte la capacidad de la cocaína para aumentar
la actividad de TH en el VTA y también previene la up-regulation del AMPc en el NAc .no
ocurre lo mismo con el factor de crecimiento nervioso (NGF), ya que el VTA tiene bajos
niveles del receptor específico de NGF (TrkA), pero altos niveles del receptor específico
del BDNF, TrkB (3).
A su vez, es necesario tener en cuenta que la infusión aguda de BDNF aumenta los
niveles de ERK, mientras que la crónica los disminuye, lo cual sugiere que la activación
persistente de ERK conduciría a una disminución compensatoria en la expresión de la
cascada del ERK, retornándolo a sus niveles normales (9).
Otros factores nuerotróficos, como al factor neurotrófico ciliar (CNTF) regulan la función
celular a través de una cascada diferente: el CNTF se une a un receptor α que forma un
complejo ternario con dos receptores β. Este complejo activado conduce, a su vez, a la
activación de una tirosina-kinasa citoplasmática, janus-kinasa (JAK), que activa a la
familia de factores de transcripción , STAT. Esta familia de proteínas media los factores
del CNTF sobre la expresión génica. Estudios recientes (15) demostraron que la
administración crónica de cocaína aumenta los niveles totales de JAK2 en el VTA,
demostrando así otras acciones de las drogas de abuso sobre las vías de señalización ,
distintas de las cascadas de segundos mensajeros.
Los déficits del neurodesarrollo, los disturbios en la migración celular y las desconexiones
de estructuras neuronales y gliales son discutidos como posibles mecanismos patológicos
de desordenes psiquiátricos. Los factores neurotróficos como el CNTF y el BDNF
desempeñan un papel central en la regulación tanto del desarrollo neural como de la
neuropatología (11).
Además de sugerir que algunos de estos sitios serian blancos farmacológicos para el
tratamiento de la adicción , estos hallazgos indican que varios de los efectos a largo plazo
de las drogas de abuso en el sistema dopaminergico mesolímbico pueden ser llevados a
cabo mediante la perturbación de las vías de señalización de factores neurotróficos.
Papel de las alteraciones de la expresión génica en la adicción
En los últimos años se han llevado a cabo numerosos estudios acerca de los mecanismos
moleculares que controlan la expresión de genes específicos en el sistema nervioso,
encontrándose un gran numero de factores de transcripción con propiedades
regulatorias, estructurales y funcionales. La transcripción propia de la mayoría de los
factores de transcripción está, a su vez, regulada y es a través de estos procesos
regulatorios que se produce la plasticidad neuronal, mecanismo presente en el fenómeno
de adicción .
Se pueden distinguir dos tipos de mecanismos de regulación de la expresión génica: por
un lado, la alteración de la cantidad de determinados factores de transcripción (por
ejemplo, Fos y Jun); por el otro, la regulación de la transcripción de esos factores de

transcripción por parte de distintos tipos de proteínas-kinasas a través de un mecanismo
de fosforilacion.
La potencial importancia de la expresión génica en el tratamiento de las enfermedades
psíquicas, junto con el desarrollo de nuevas técnicas de biología molecular en los últimos
años, ha permitido caracterizar el papel de la expresión génica en la plasticidad neural.
Mientras el tratamiento con drogas inicia efectos fisiológicos agudos en los mensajeros
intracelulares, estas cascadas inician efectos a largo plazo en la transcripción génica vía
cambios post-traduccionales de los factores de transcripción y sus proteínas asociadas.
Los estudios de la regulación de la expresión génica han apuntado a dos familias de
factores de transcripción : la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB)
y la familia de cFos y c-Jun. Sin embargo, otros factores de transcripción participan
también en los efectos inducidos por las drogas, incluyendo algunas proteínas que
controlan el empaquetamiento de la cromatina y otras que facilitan la accesibilidad a
determinados genes para que puedan ser regulados por los factores de transcripción .
Las características de larga duración de la adicción han conducido a proponer que el
mecanismo de acción de la adicción estarían involucradas alteraciones en factores de
transcripción , entre los cuales se encuentra el CREB. Este factor es mediador de muchos
de los efectos del sistema del AMPc, está regulado por fosforilación y se une a secuencia
específicas del ADN, aumentando o disminuyendo la tasa de transcripción de
determinados genes.
Evidencia de que en el mecanismo de adicción la regulación de muchas de las proteínas
de la vía del AMPc, de la proteína G y del transportador de DA en el área VTA-NAc por
parte de las drogas de abuso ocurre a nivel de ARNm y de que muchas características de
la adicción persisten toda la vida aunque se discontinúe su uso, sugiere que estas
proteínas reguladoras de la expresión génica son algunos de los substratos proteicos
involucrados en la adicción .
Existe una creciente lista de estímulos y tratamientos que inducen a un grupo particular de
genes, los genes tempranos inmediatos (iegs). Los mas estudiados son los genes de la
familia Fos, que incluyen al c-fos, fosb, fra1 y fra2. Cuando se activan, estos genes
trascriben sus productos proteicos c-Fos, FosB, FRA1 y FRA2 y se unen al producto
proteico del gen c-Jun (Jun) para formar los dímeros Fost-Jun o FRA-Jun (complejos AP1
que posteriormente se unen a la secuencia específica de ADN para ejercer su acción (2,
7).
Estudios realizados en diferentes laboratorios han demostrado que la administración
aguda de cocaína aumenta la expresión de Fos y Jun en el NAc (2). Probablemente este
aumento se produce a través de la activación indirecta de los receptores de D 1 y la
subsiguiente activación de la vía del AMPc. En contraste, la administración crónica de
cocaína suprime la habilidad de una posterior dosis aguda de inducir la transcripción de
Fos, aunque mantiene aumentada la actividad de unión del dímero Fos/Jun (complejo
AP1) al ADN, ya que se activan otras proteínas que se unen a esta región, llamada FRAs
(proteínas similares a Fos) crónicas. Este cambio cualitativo podría alterar la actividad
transcripcional de las neuronas, afectando su funcionamiento a largo plazo (4). La
diferencia entre el dímero Fos/Jun y el dímero FRAs/Jun radica en que el dímero
FRAs/Jun tiene una vida media más larga (alrededor de 1 semana) y una mayor actividad
de unión al ADN. Esto implica que además de las caracterizaciones cuantitativas de los
efectos crónicos de drogas, representadas como up o down-regulation, también se
generan cambios cualitativos.
El curso temporal de estas adaptaciones moleculares es variable pero en general es un
proceso lento.

La figura 5 muestra como las alteraciones inducidas por las drogas de abuso a las vías de
mensajeros intracelulares generan alteraciones en la funcionalidad de los factores de
transcripción , ya sea por fosforilación directa o por regulación de su expresión. Esta
regulación alteraría la expresión de las proteínas blanco que serían las responsables de
los cambios adaptativos en la función cerebral observados en el mecanismo de adicción .
Los estudios de biología molecular y neurociencias básicas han avanzado en el
conocimiento de los mecanismo fundamentales a nivel celular y molecular que controlan
el funcionamiento cerebral. Más aún, los estudios de las acciones moleculares del estrés
y los tratamientos crónicos con drogas, indican que el mecanismo de plasticidad neuronal
está presente tanto en la manifestación como en el tratamiento de enfermedades
presiquiátricas y la adicción a drogas de abuso.
Los avances en esta área han elucidado la maquinaria intracelular a través de la cual las
monoaminas actúan, en última instancia, para controlar el funcionamiento de las
neuronas. Estos avances han hecho posible el inicio del proceso para encontrar las vías
de señalización específicas que median los efectos a corto plazo y que finalizan en
adaptaciones en la función neuronal responsable de los efectos a largo plazo.

Adaptaciones en el circuito de recompensa cerebral (brain reward)
En el primer paso para dilucidar los mecanismos que median los efectos a largo plazo de
las drogas de abuso es identificar las adaptaciones bioquímicas que las drogas producen
en el SNC. La administración crónica de la cocaína y la morfina aumenta los niveles de
TH (enzima limitante de la síntesis de monoaminas) en el VTA generando un aumento en
los niveles de DA y ha demostrado generar alteraciones sobre un gran número de
fosfoproteínas en el VTA y el NAc. Estas observaciones sugieren que los tratamientos
crónicos estarían asociados con los cambios estructurales y funcionales en las neuronas
dopaminérgicas de VTA.
Las manifestaciones conductuales de la adicción están mediadas por adaptaciones que
se generan por la administración crónica en las neuronas individuales. Estas
adaptaciones alteran la funcionalidad de las neuronas que, a su vez, alteran el
funcionamiento de los circuitos neurales en los que se encuentran conduciendo las
conductas complejas del estado activo (4) (nivel cognoscitivo o de procesamiento
sistémico) el término droga-dependencia describe un estado fisiológico alterado inducido
por la exposición crónica a una droga, que conduce al síndrome de supresión cuando
cesa su administración.
El mecanismo adaptativo de dependencia mejor establecido a nivel celular, involucra la
up-regulation de la vía del AMPc, la exposición crónica conduce a una up-regulation
compensatoria, con un argumento en la actividad de la PKA y la consecuente fosforilación
de canales iónicos.
Este mecanismo neuroadaptativo también ocurre en el NAc en repuesta a la
administración crónica de cocaína: las neuronas del NAc aumentan su respuesta debido
a que los receptores dopaminérgicos están activados por exceso de dopamina.
La administración de opiáceos o cocaína produce una serie de adaptaciones en las
neuronas del VTA y el NAc, en el VTA, varias proteínas fosforiladas por la PKA son
alteradas, lo cual aumenta los niveles de la enzima limitante de la síntesis de dopamina,
tirosina hidroxilasa (TH) y disminuye los niveles de proteína del citoesqueleto. En el NAc,
aumentan los niveles PKA como resultado de un incremento en la sensibilidad de los
receptores dopaminérgicos D 1 , que induce activaciones e inhibiciones de distintas
proteínas.
Los niveles de la proteína Gi están disminuidos y la actividad del PKA está aumentada en
el NAc (4) como consecuencia de la hiperestimulación de los receptores D 1 , causada por
el incremento en la DA sináptica, luego de la exposición a cocaína. Esos dos cambios
dan como resultado una up-regulation de la vía del AMPc (10), que induce la activación
del CREB a través de su fosforilación que, a su vez, induce la transcripción del gen de la
prodinorfina. La dinorfina, que surge del procesamiento de la prodinorfina, se transporta a
los terminales nerviosos donde es liberada a través de un axón colateral en la proximidad
de los terminales dopaminérgicos del VTA actuando a través de los receptores Kappa
opioides para disminuir la liberación de DA. Es decir, que el mecanismo compensatorio
adaptativo sería la activación de la síntesis de dinorfina, vía fosforilación del factor de
transcripción CREB (Figura 7).
Sin embargo, cuando el individuo no esta consumiendo cocaína los niveles de DA
liberada disminuyen hasta los niveles normales, pero como hay dinorfina sintetizada en
exceso, la neurona dopaminérgica recibe una mayor inhibición que en la situación normal,
lo que genera el síndrome de supresión de droga.
Las adaptaciones en los sistemas de neurotransmisores exhiben sus efectos funcionales
a través de las vías de mensajeros intracelulares. Cuando se une el neurotransmisor a un
receptor que actúa vía proteína G, se genera GMPc (segundo mensajero) que activa

diferentes proteínas kinasas y fosfatasas. Estas proteínas fosforilan o desfosforilan otras
proteínas y alteran su actividad. Por ejemplo, la fosforilación de canales iónicos altera su
probabilidad de abrirse la fosforilación de receptores altera su capacidad de ser activado
por ligando.
Tanto los trastornos Psiquiátricos como la adicción a drogas de abuso pueden ser
generados por factores externos (estrés o trauma psicosocial, toxina u otros agentes
ambientales), o internos (factores genéticos) los internos pueden influir de dos modos: por
una mutación en un gen que podría alterar la proteína que codifica, o bien por una
mutación en una región regulatoria que provocaría la expresión anormal de determinada
proteína. En ambos casos, las mutaciones que afectan genes relacionados con las vías
de transducción de señales, que sólo se expresan al combinarse con los factores
exnéticos podrían predisponer a un individuo a determinados desordenes psiquiátricos,
haciéndolo más vulnerable al factores externos; normalmente, no podrían generar una
respuesta adaptativa cuando se enfrentan a una situación traumática.
Los factores genéticos pueden influir sobre las diferencias individuales en la vulnerabilidad
a las drogas de abuso. Ratones que genéticamente carecen del receptor serotonérgico 5-
HT 1b tienen mayores respuestas locomotoras a la cocaína y se autoadministran mayores
dosis de cocaína. La carencia de la modulación de receptor 5-HT 1b puede ser la causa de
que el sistema dopaminérgico mesolímbiso de estos animales se vuelva mas dominante y
se comporte como el de animales adicto (12).
Tratamientos de la adicción y nuevos desarrollos farmacológicos
Entre los agentes tradicionalmente desarrollados para el tratamiento de la adicción se
encuentran aquellos que poseen propiedades farmacológicas específicas (por ejemplo,
antagonistas dopaminérgicos). En contraste, a medida que se identifican nuevas
proteínas mensajeras intracelulares, aparecen otras presumiblemente aptas para ser
utilizadas en el tratamiento y prevención de la adicción. Este nuevo enfoque podría
permitir la selección racional de nuevas drogas con diferentes acciones farmacológicas.
Entender la base Biológica de una enfermedad como una adicción provee una importante
clave para la intervención terapéutica. Los disturbios en las vías de transducción de
señales específicas proveen un ancla conceptual tanto para la psicoterapia como para la
intervención farmacoterapéuta.
Actualmente se están desarrollando nuevos tratamientos para controlar la dependencia al
alcohol, opiáceos y cocaína, basados en las bases neurobiológicas de estos desórdenes.
En 1998, Numan y sus colaboradores (11) realizaron estudios conductuales que
demostraron que la administración local de BDNF directamente sobre el VTA, cuyo
receptor TrkB está localizado en el cerebro anterior, aumenta la locomoción y la función
de las neuronas nogroestriatales y previene algunos de los cambios bioquímicos
generados por la administración de cocaína.
Estudios in vitro que utilizan líneas celulares continuas derivadas de tipos neuronales
específicos) y estudios de manipulación genética (que consisten en la inyección de
compuestos que activan o inhiben una proteína particular, de manera de demostrar que la
alteración en la expresión de determinado gen es necesario y suficiente para alterar el
fenotipo neuronal) son algunos de los modelos anim86ales que se están empleando para
la investigación de los mecanismo y el tratamiento de la adicción (6).

Conclusiones
Los efector iniciales de las drogas de abuso se producen extracelularmente a través de su
interacción con distintos sistemas de neurotransmisores; sin embargo, la mayoría de sus
efectos finales se producen a través de mensajeros intracelulares que son los encargados
de transducir dichas señales iniciales. Así, se genera una serie de cascadas bioquímicas
que finalmente generan efectos a largo plazo en la trascripción génica a través de
cambios en los factores de trascripción.
La gran variedad de componentes de estas cascadas sugiere que una perturbación en
una vía particular puede producir cambios en otras vías, generando respuestas biológicas
variadas.
Los avances en biología molecular y celular han permitido elucidar esa maquinaria
intracelular a través de la cual se controla las funciones de las neuronas. Mensajeros
intracelulares como la proteína G, segundos mensajeros (AMPc , Ca 2+ ) y proteínaskinasas
son algunas de las sustancias encargadas de transducir la señal extracelular
gatillada por los neurotransmisores o por las drogas de abuso. También algunos factores
neurotróficos podrían estar involucrados en la regulación de la transducción de señales en
el mecanismo adictivo. El hecho de que muchas de las características de la adicción a las
drogas en seres humanos puede ser reproducido en animales de laboratorio implica que
los estudios experimentales están permitiendo investigar los mecanismos neurobiológicos
básicos de esta anormalidad conductual. Esta información podría conducir a una mejor
comprensión de la adicción a las drogas de abuso, así como al desarrollo de nuevos
tratamientos para las personas adictas, ya que muchas de las moléculas intermediarias
podrían ser candidatas a ser utilizadas en el tratamiento y la prevención de la adicción.

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