Nuevas drogas antirrecurrenciales - Abril

Nuevas drogas antirrecurrenciales
Resumen
El trastorno bipolar es una enfermedad de curso crónico en la que se suceden episodios
depresivos y maniacos (trastorno bipolar tipo I), o episodios depresivos y momentos de
hipomanía (trastorno bipolar tipo II). Está clasificada en el DSM IV dentro del capítulo de
los trastornos del estado de animo, donde las oscilaciones en el tiempo, hacia el polo de
la exaltación o hacia el de la depresión son la característica sobresaliente. La esencia del
trastorno bipolar la determina la recurrencia de dichas variaciones de la afectividad, con
intervalos de eutimia. Las sales de litio se mantienen como la piedra fundamental del
tratamiento farmacológico de esta patología, tanto para la manía aguda como para
prevenir las recurrencias (efecto antirrecurrencial). Pero considerando que los valores de
eficacia del litio varían entre el 60 a 80% (3,16), un porcentaje importante de pacientes
bipolares no se beneficiarían con dicho tratamiento. Así, la búsqueda de fármacos
alternativos el litio se oriento hacia el grupo de las drogas antiepilépticas, como el ácido
valproico y la carbamazepina, que demostraron tener propiedades antirrecurrenciales.
El tratamiento farmacológico del trastorno bipolar continúa planteando un constate desafío
a los psiquiatras y a los investigadores. En este articulo se hace una revisión de las
nuevas drogas utilizadas como antirrecurrenciales (los fármacos antiepilépticos
lamotrigina, gabapentin y topiramato; los antipsicóticos atípicos clozapina, olanzapina y
risperidona) y de las nuevas líneas de investigación (los inhibidores de la proteína kinasa
C y los ácidos grasos poliinsaturados de más de 20 carbonos).
Palabras clave
• Bipolar • Antirrecurrenciales • Farmacocinética • Farmacodinamia • Tratamiento • Nuevos
Fármacos •
Introducción
Si bien las sales de litio continúan siendo la base del tratamiento farmacológico del
trastorno bipolar, no puede desconocerse el hecho de que la eficacia de dicho tratamiento
oscile entre el 60y 80% (3,16). De la amplia gama de pacientes bipolares, los pacientes
con buena respuesta al litio resultan los que tuvieron una respuesta previa favorable, los
que padecen episodios maniacos clásicos, los que no presentan síntomas psicóticos, los
que no tienen patología neurológica concomitante, los que cuentan con pocos episodios
previos y los que no manifiestan comorgilidad con abuso a sustancias (3). Retomando el
porcentaje de eficacia, aparece una brecha de hasta el 40% de pacientes bipolares que
no se beneficiarían con dicho tratamiento.
Los fármacos antiepilépticos como el ácido valproico y la carbamezapina, demostraron ser
una alternativa importante para el manejo de los pacientes bipolares que no respondían al
litio (2, 12, 13, 31). Así, el perfil de mejor respuesta a tales drogas lo comprenderán los
pacientes cicladores rápidos, los que presenten episodios mixtos, los que hayan tenido
una pobre respuesta previa al litio, los que cursen un episodio de manía secundario y los
que tengan comorbilidad con abuso de sustancias (11, 13, 24).
Resulta notorio que entre el 30 y el 50% de los pacientes bipolares reciben más de un
fármaco antirrecurrencial, siendo la combinación de litio y ácido valproico la más efectiva
(2, 3, 21, 25). Además, el porcentaje de eficacia del litio, actualmente es menor que el que
se manejaba poco después de su introducción en el mercado, cuando alcanzaba valores
del 80% (21). Estos hechos parecerían indicar que cada vez son más los pacientes
bipolares que no presentan una respuesta esperable al tratamiento con litio. El

diagnóstico clínico, ahora más preciso, la diferenciación en diferentes subtipo
sintomatológicos, el descubrimiento de casos a edades más tempranas (casos de peor
evolución), la concomitancia en el uso de antidepresivos que aceleran la frecuencia del
ciclado y la comorbilidad creciente con el abuso de sustancias podrían ser factores
confluyentes para explicar tal situación (21).
Por tal motivo, debido al impacto que produce la enfermedad maníaco depresiva en la
salud pública, existe un creciente interés en encontrar fármacos que contribuyan a reducir
el margen de los pacientes bipolares con mala respuesta al tratamiento. Tres fármacos
antiepilépticos, lamortrigina, gabapentin y topiramato, arrojan resultados alentadores en
los ensayos clínicos con pacientes bipolares. Por otro lado, desde la irrupción de los
antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona y olanzapina) en el mercado, sus usos e
indicaciones se han ido ampliando hasta alcanzar la bipolaridad. Por ultimo, las nuevas
líneas de investigación involucran drogas tan dispares como el tamoxifeno (un fármaco no
dependiente) y los ácidos grasos poliinsaturados 3 (presentes en gran concentración en
la carne de pescado).
Drogas antiepilépticas
LAMOTRIGINA
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
El mecanismo de acción involucrado en su efecto antiepiléptico es mediante el bloqueo de
los canales de Na + voltaje dependientes y la inhibición de la liberación de
neurotransmisores excitatorios (glutamato). Además es una droga que bloquea la enzima
dihidrofólica reductasa (enzima que cataliza la acción por la cual el ácido fólico se reduce
a la forma de tetrahidrofolato), sitio principal de acción de casi todas las drogas
antineoplásicas (antimetabolitos) análogas de folato estudiadas, como por ejemplo el
metotrexate.
En cuanto a sus características farmacocinéticas, posee una buena absorción por vía oral,
con una biodisponibilidad del 98%, una unión a proteínas plasmáticas del 55%,
metabolismo hepático por conjugación con ácido glucurónico y una vida media de
eliminación de 24-30 horas.
Es destacable en esta droga, la frecuencia con la que produce reacciones adversas
dermatológicas. De los paciente tratados con lamotrigina, un 10% desarrollan rash
cutáneo. Generalmente se produce reacciones adversas en las primera 4-6 semanas del
tratamiento, especialmente en la asociación de lamotrigina con ácido valproico, y con el
incremento rápido de la dosis. Además presenta una incidencia de 1/1.000 de reacciones
cutáneas severas como el Síndrome de Lyell o necrólisis epidérmica toxica (brote
ampollar agudo que alcanza una mortalidad del 30%) y el Síndrome de Stevens-Johnson
(erupción cutánea eritemato ampollar, con evolución más benigna que el anterior),
aumentando la incidencia a 1/100 en pacientes menores de 16 años (6,31). Para disminuir
el riesgo de aparición de rash se sugiere comenzar con 25 mg/día en las semanas tercera
y cuarta y luego incrementar de 50 a 100 mg por semana hasta alcanzar la dosis
terapéutica (6). El rango usual de dosis se encuentra entre 50 y 500 mg/día. No requiere
de monitoreo plasmático.
Otras reacciones adversas que pueden ocurrir luego de la administración de lamotrigina
son: mareos, náuseas y vómitos, ataxia, somnolencia, cefalea, diplopía y visión borrosa.
Es importante tener en cuenta dos interacciones farmacocinéticas. Al asociarse con
carbamazepina, siendo ésta un potente inductor de su metabolismo, las dosis requeridas
de lamotrigina deberán ser mayores (iniciar con 50 mg/día las primeras dos semanas,

luego 100 mg/día las siguientes dos semanas). Por el contrario, al combinarse con ácido
valproico (inhibidor del metabolismo hepático), las dosis de lamotrigina deberán reducirse
a la mitad. Por ejemplo: empezar con 12,5 mg/día las dos primeras semanas, y aumentar
a 25 mg/día en las dos siguientes (6).
PERFIL DE USO CLINICO
La lamotrigina es una droga antiepiléptica que se utiliza en las crisis parciales refractarias,
las crisis mioclónicas atípicas, como adyuvante o como monoterapia (31). El estudio de
esta droga como antirrecurrencial surge de la mejoría del humor, del nivel de alerta y de
los vínculos sociales de los pacientes epilépticos tratados con lamotrigina. De esta
manera, el perfil clínico más apropiado para su uso sería principalmente el polo depresivo
de los pacientes bipolares, y los bipolares refractarios al tratamiento con litio y
antiepilépticos convencionales (ácido valrpoico y carbazepina)(6, 7, 9, 10, 22).
La mayoría de los trabajos que apoyan el uso de esta droga para el tratamiento del
trastorno bipolar son reportes de casos clínicos o estudios abiertos con un escaso número
de pacientes. Calabrese, Bowden y colaboradores publicaron un estudio doble ciego
controlado contra placebo para evaluar el uso de lamotrigina como monoterapia en
pacientes con depresión bipolar y en pacientes bipolares tipo I (7). De un total de 195
pacientes, un tercio recibieron placebo, un tercio lamotrigina 50 mg/día y el tercio restante
lamotrigina 200 mg/día, por el lapso de 7 semanas. El resultado de este estudio es
alentador, arrojando cifras del 51% de eficacia en los tratados con 200 mg/día de
lamotrigina. La eficacia del grupo de pacientes tratados con 50 mg/día fue menor (41%),
lo que sugiere una dosis de 200 mg/día. El porcentaje de respuesta del grupo placebo fue
sensiblemente menor (26%).
En otro trabajo de los mismos autores publicado en julio de 1999 (6), se utiliza la
lamotrigina como monoterapia o adyuvante en un grupo más homogéneo de pacientes
(bipolares tipo I y II) refractarios al tratamiento. Este estudio abierto arroja daros positivos
para el uso de la lamotrigina como coadyuvante tanto en ola fase maníaca como
depresiva del trastorno bipolar.
GABAPENTIN
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
El gabapentin es un análogo estructural del GABA, resultado de la unión de una molécula
de GABA y un anillo ciclohexano. En contra de lo que podría suponerse, su mecanismo
de acción permanece desconocido, siendo independiente de la acción del GABA; es decir
no se une a receptores gabaenérgicos, ni tampoco modifica la recaptación ni
concentración de dicho neurotransmisor inhibitorio en la biofase (31).
Presenta en su farmacocinética algunas características distintivas, su absorción se realiza
a través de un mecanismo activo de transporte de aminoácidos (saturable, dosis
dependiente), su biodisponibilidad oral alcanza el 60%, con muy baja unión a proteínas
plasmáticos (menor del 3%). Carece de metabolismo hepático, lo que implica que su
eliminación depende por entero de un buen funcionamiento renal. Su vida media de
eliminación es corta, entre 5-7 horas, lo que obliga a su fraccionamiento de la dosis en
varias tomas diarias. El rango usual de dosificación oscila ente 900-1.800 mg/día.
Tampoco es necesario el monitoreo de los niveles plasmáticos de gabapentin. Al no
metabolizarse ni tener una fracción unida a proteínas elevada, su potencial de interacción
farmacocinéticas es bajo.
Es una droga relativamente segura, generalmente bien tolerada, con un perfil de
reacciones adversas benigno. Las más frecuentes son somnolencia, fatiga, ataxia,

náuseas, vómitos y diplopía. Por su absorción dosis dependiente y su perfil de seguridad
es una droga útil para los pacientes don riesgo suicida.
PERFIL DE USO CLINICO
El gabapentin es un antiepiléptico indicado para el tratamiento de las crisis parciales
refractarias (31). Los datos que avalan el uso del gabapentin en el trastorno bipolar se
obtienen en su mayoría de estudios abiertos y reportes de casos. Asimismo, éstos
parecerían ser menos concluyentes que para la lamotrigina. Teniendo en cuenta estos
reparos, el gabapentin sería útil como coadyuvante para los pacientes bipolares
refractarios al tratamiento, especialmente en la fase maníaca con u perfil de acción más
sedativo que la lamotrigina y en paciente esquizofrénicos tipo bipolar (4, 9, 10, 15, 19).
TIRATROMATO
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
El topiramato es un derivado obtenido por sustitución del sulfamato de la fructosa. Parece
tener múltiples mecanismos de acción antiepilépticos: aumenta el flujo del cloro del
receptor GABA A ; bloquea los receptores del glutamato tipo AMPA; bloquea los canales de
Na + voltaje dependientes (31). Además, aunque sin relación con el efecto
anticonvulsivante, inhibe la enzima anhidrasa carbónica presente en el túbulo proximal
renal que interviene en la resorción del carbonato monoácido de sodio y la secreción de
ácido. Esta última acción se asocia con la aparición de ciertos efectos adversos
(nefrolitiasis y parestesias).
En lo referente a sus parámetros farmacocinéticos, presenta una buena absorción por vía
oral, una biodisponibilidad del 80% , baja unión a proteínas plasmáticas (15%) y escaso
metabolismo hepático con el consiguiente mínimo potencial de interacciones con otras
drogas. Se elimina por vía renal, con una vida media de 21 horas. El rango usual de
dosis es entre 200 y 600 mg/día. Las dosis estudiadas para el trastorno bipolar oscilan
entre 200 a 400 mg/día. Como las anteriores drogas, no requiere de monitoreo de los
niveles plasmáticos.
Las reacciones adversas más comunes con el uso de topiramato incluyen: mareos, fatiga,
enlentecimiento psicomotor, ataxia y confusión.
Por su efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica puede provocar parestesias y
nefrolitiasis (incidencias del 1,5%).
Una mención especial merece un efecto adverso observado con esta droga, que la
distingue del resto de los antiepilépticos: la anorexia, con disminución del peso. El
mecanismo involucrado permanece aún incierto. Esta disminución del peso es dosis
dependiente (a mayor dosis, mayor reducción del peso), más marcada en mujeres y con
sobrepeso previo. La disminución del peso comienza a evidenciarse luego del tercer mes
de tratamiento y alcanza su pico entre los doce y quince meses. Esta característica
resultaría beneficiosa en pacientes bipolares con sobrepeso, o que lo hubieran
incrementado como consecuencia del tratamiento con litio, valproato, o antipsicóticos
atípicos, resultando una mejoría en la compliance al tratamiento en los pacientes obesos.
Por otro lado evitaría el riesgo que el sobrepeso trae aparejado en paciente bipolares con
patologías clínicas concominantes como diabetes, hipertensión o patología cardiaca.
PERFIL DE USO CLINICO
El topiramato es una nueva droga antiepiléptica que se utiliza para el tratamiento de las
crisis parciales con o sin generalización secundaria (31). Ha comenzado a estudiarse su
papel en el tratamiento del trastorno bipolar, especialmente en aquellos que no responden

al tratamiento con otros estabilizadores del animo. Si bien hasta el presente los trabajos
publicados involucran un bajo número de casos, los resultados como adyuvante del
tratamiento en los pacientes bipolares refractarios (especialmente con síntomas
maníacos, hipomaníacos y mixtos) son alentadores (5, 8, 17, 18, 20).
Antipsicóticos atípicos
Para el uso de los antipsicóticos atípicos en el tratamiento de pacientes bipolares basta
con recordar que hasta un 40% de los pacientes maniacos no responden al lítio a la fase
aguda, y este porcentaje asciende hasta el 80% si la población comprende a pacientes
cicladores rápidos y con episodios mixtos (29,30). Además se suman los pacientes que no
responden a los antiepilépticos o a la combinación de litio y antiepilépticos (pacientes
refractarios al tratamiento), o que no toleran las acciones adversas de tales drogar. Por
ultimo, entre el 20 y el 50% de los episodios maníacos presentan síntomas psicóticos
(29). El uso de antipsicóticos atípicosen patologías como la esquizofrenia o el trastorno
esquizoafectivo reveló cierto efecto timoleptico de estas drogas, lo que propició su estudio
como posibles antirrecurrenciales. Aunque el mecanismo por el cual obtiene el efecto
estabilizador del ánimo no está esclarecido, el antagonismo 5-HT 2A podría verse
involucrado.
La primera droga estudiada fue la clozapina, que ya en 1996 fue reportada por Calabrese
como efectiva para la manía refractoria. Los pacientes cicladores rápidos, los episodios
mixtos, con o sin síntomas psicóticos también presentan mejoría significativa con
clozapina (14,19). A esto cabe agregarle los pacientes esquizofrenicos del tipo bipolar
(19). Por su parte la risperidona, parecería tener perfil de eficacia diferente al de la
clozapina, con mejores resultados en el polo depresivo. Existen trabajos que sustentan su
empleo en pacientes con depresión bipolar, en la manía aguda junto con un
antirrecurrencial (14)y en la depresión de los pacientes esquizofrénicos del tipo bipolar
(26). Actualmente se encuentran en revisión el concepto que la risperidona podría agravar
los casos de manía o hipomanía. Este postulado surgió de reportes de casos clínicos, en
los que habría que evaluar si las exacerbaciones del estado maníaco provocadas no eran
consecuencia de la suspensión abrupta de un tratamiento anterior a la risperidona (rebote
por supresión).
Por último, la olanzapina disminuye los síntomas depresivos y maníacos en
esquizoafectivos del tipo bipolar (27,28,30). En un estudio doble ciego, controlado contra
placebo de olanzapina demostró una eficacia superior al placebo en la manía aguda (27).
Las dosis de los antipsicóticos atípicos utilizadas en el tratamiento del trastorno bipolar
son similares a las del tratamiento de la esquizofrenia. Una excepción serían los episodios
hipomaníacos en los que las dosis necesarias serían menores (12,5 mg/día de clozapina;
2,5 mg/día de olanzapina; 0,5 mg/día de risperidona)(14).
Nuevas líneas de investigación
INHIBIDORES DE LA PROTEINA KINASA C (TAMOXIFENO)
La proteína kinasa C (PKC), es un mediador de señales intracelulares, en la que
confluyen diferentes tipos de receptores. La PKC juega un papel importante en la
regulación de la excitabilidad nauronal, en la liberación de neurotransmisores, y en la
regulación de la expresión génica (efectos a largo plazo). El interés por el estudio de esta
proteína en relación con las drogas estabilizadoras del humor, surge a partir de los
trabajos de Manji y colaboradores (1995), que ampliaron el panorama del mecanismo de
acción intracelular de litio, el primero y más estudiado de los antirrecurrenciales.

Luego de inferir con el ciclo del mio-inositol, inhibiendo a la enzima inositol monofosfatasa,
e impidiendo el restablecimiento de los niveles basales de dicha molécula de membrana
(efecto temprano), el litio produce otros efectos intracelulares, más tardíos, que
parecerían estar en mayor concordancia con el efecto estabilizador del ánimo (31). La
exposición crónica al litio provoca la inhibición de la PKC (con la consecuente alteración
de la expresión génica mediada vía PKC); lo mismo ocurre luego de la exposición crónica
al ácido valproico, aunque los sitios de unión parecerían ser diferentes (16,31). A la luz de
los conocimientos actuales no es posible generalizar, postulando que la inhibición de la
PKC sea el único mecanismo por el cual una droga posea actividad como estabilizadora
del ánimo, ya que la carbamazepina, por ejemplo, no tiene acción evidenciable sobre la
PKC. Sin embargo resulta atractiva la hipótesis de que una droga que inhiba la PKC
(como el litio y el ácido valproico) tenga propiedades antirrecurrenciales.
Sosteniendo tal hipótesis en un estudio piloto se evaluó la eficacia del tamixifeno (único
inhibidor selectivo de la PKC) en los episodios de manía aguda, obteniéndose resultados
positivos (16). Así, el tamoxifeno parecería demostrar tener eficacia antimaníaca, por lo
cual, siguiendo con esta línea de pensamiento, se están intentando sintetizar nuevos
inhibidores de la PKC. Sin embargo restan más estudios, controlados contra placebo y
con mayor número de pacientes para corroborar tal hipótesis.
ACIDOS GRASOS POLIINSATURADOS 3
Como las drogas antirrecurrenciales como el litio y el ácido valproico provocan una
inhibición en los sistemas de transducción de señales intracelulares, se especula que una
explicación fisiopatológica posible de la manía sería una sobreactivación de los sistemas
de señalización intracelular.
Los ácidos grasos pliinsaturados de cadena larga, como el eicosapentanoico y el
docosahexanoico, producen una disminución en las señales intracelulares que resultan
de la activación de los receptores acoplados a la hidrólisis de los fosfolípidos de
membrana y la producción de inositol trifosfato (IP 3 ) y diacilglicerol (DAG). (Figura 1).
Siguiendo esta línea de pensamiento, Stoll, Severus y colaboradores (23) realizaron un
estudio doble ciego, controlado contra placebo, en el que se agregaron dos ácidos grasos
3 , eicosapentanioco y docosahexanoico en dosis de 9,6 mg/día, al tratamiento habitual
de 30 pacientes bipolares. La mitad de los pacientes recibió aceite de oliva como placebo.
Los resultados de este estudio son prometedores, ya que en los pacientes en los que se
agregaron los ácido 3 como adyuvantes del tratamiento antirrecurrencial se observó una
mejoría sintomatológica comparada con los pacientes que recibieron placebo.
Si bien el macanismo preciso permanece incierto, parecería que este aumento en la
concentración normal de ácidos grasos 3 poliinsaturados en la membrana plasmática
generaría alguna reducción en la vía de inositol trifosfato y diacilglicerol. Al producirse un
cambio en la conformación en la conformación habitual de la membrana, los fosfolípidos
podrían resistir la hidrólisis de la fosfolipasa C. Como consecuencia disminuirían los
niveles de IP 3 Y DAG, con la consecuente disminución del Ca 2+ intracelular y la
disminución en la activación de la PKC (con el consecuente impacto en el genoma)(23).
Este ensayo resulta alentador, aunque serían necesarios más estudios, con más
pacientes involucrados, para incorporar estas sustancias como coadyuvantes a la batería
de los fármacos antirrecurrenciales.
Conclusión
Si bien este artículo se basa en el aspecto farmacológico del tratamiento de los pacientes
maniacos depresivos, es necesario recordar que éste merece ser mucho más abarcativo,

teniendo en cuenta la complejidad de la patología en cuestión, involucrando otros factores
como la psicoterapia, la psicoeducacion del paciente y su familia y la posibilidad de asistir
a los grupos de autoayuda.
Para finalizar, es importante reiterar que las drogas aquí enunciadas, aunque resultan
prometedoras por sus potenciales propiedades como antirrecurrenciales, permanecen en
un segundo plano en el tratamiento farmacológico de los pacientes bipolares, y
generalmente como coadyuvantes en el grupo de pacientes que habitualmente muestran
una mala respuesta a las drogas convencionales como el litio, el ácido volproico y la
carbamazepina.
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