Abordaje farmacológico de la fibrilación auricular desde su fisiopatología - EJ Zaidel

farmacología cardiovascular 10 | Agosto de 2010
Abordaje farmacológico de la fibrilación auricular desde su
fisiopatología
Pharmacological Approach to Atrial Fibrillation from its Physiopathology
Dr. Ezequiel J. Zaidel
Servicio de Cardiología, Hospital de Agudos “Cosme Argerich”.
1° Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA), por el Grupo Universitario de Farmacología
Cardiovascular: Ernesto Ylarri, Ricardo Ferrari, Elena González Ruibal, Marcelo Estrin, Pedro Lipszyc.
Fecha de recepción: 28 de mayo de 2010 // Fecha de aceptación: 23 de junio de 2010
Resumen
La fibrilación auricular es una de las arritmias cardíacas más frecuentes. En su fisiopatología intervienen
varios mecanismos: aumento del automatismo auricular, focos de reentrada (sobre todo en las venas pulmonares),
deformación auricular y estiramiento (secundario a valvulopatías) y remodelado adverso.
Existen nuevas estrategias farmacológicas para su abordaje. El remodelado adverso se debe en parte a
la fibrosis producida por el sistema renina angiotensina tisular, y su inhibición mediante los IECA y los
ARA II parece tener efectos beneficiosos.
Los nuevos antiarrítmicos de clase III, como la dofetilida o la dronedarona fueron desarrollados para evitar
los efectos adversos de los antiarrítmicos clásicos. Para el control de la frecuencia se encuentran en
desarrollo fármacos símil adenosina con vida media más larga.
A medida que se conoce más la fisiopatología, nuevos enfoques terapéuticos son necesarios. Prevenir la
aparición de FA inhibiendo la fibrosis parece una opción prometedora.
Palabras clave
Fibrilación auricular – Fisiopatología – Fármacos antiarrítmicos – Dronedarona – Dofetilida – Sistema
renina angiotensina.
Abstract
Atrial fibrillation is one of the most common cardiac arrhythmias. Its physiopathology involves different
pathways: an increase of atrial cells automatism, reentry (mostly at pulmonary veins), atrial stretch (in
patients with valvular disorders, mainly mitral), and adverse remodelling due to intersticial fibrosis,
involving the renin angiotensin system.
There are new pharmacological targets: the inhibition of adverse remodelling using ACE-I or ARB may
have beneficial effects. New class III antiarrhythmics like dofetilde, dronedarone were developed to
avoid the side effects of classic antiarrhythmic drugs. For rate control new adenosine like drugs were
developed, and are curretly in phase II trials (seladenoson).
As new physiopatological theories are developed and sustained, new pharmacological targets are found.
The prevention of the development of atrial fibrillation seems a promising aproach, and the inhibition of
the renin angiotensis system may be the way.
Key words
Atrial fibrillation – Pathophysiology – Antiarrhythmic drugs – Dronedarone – Dofetilide – Renin
angiotensin system.
Zaidel Ezequiel J. “Abordaje farmacológico de la fibrilación auricular desde su fisiopatología”. Farmacología cardiovascular 2010;10:7-12.
Introducción
La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias más frecuentes,
y existen diversos subtipos, así como diversos
tratamientos. Su incidencia aumenta con la edad, y alcanza
en algunas cohortes como la de Framingham, el 12 % en
mayores de 70 años. En su fisiopatología intervienen cambios
químicos como el incremento del tono simpático con
aumento del automatismo; o anatómicos, como dilatación
auricular, desorganización de la histoarquitectura que generan
múltiples focos de reentrada, etcétera. La FA aguda puede
cardiovertirse eléctrica o farmacológicamente para recuperar
el ritmo sinusal, pero muchas veces reaparece (FA persis-
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TABLA 1
Objetivos del tratamiento de la fibrilación auricular
Control de la frecuencia
Control de ritmo
Prevención de los eventos tromboembólicos
Prevención de la aparición de FA: evita el remodelado adverso
tente) o regresa y desaparece continuamente (FA paroxística
o recurrente). La FA crónica involucra los subtipos persistente
y paroxística, así como la evolución natural de ambas,
la FA permanente.
Existen diversos tratamientos para la FA crónica. El tratamiento
quirúrgico (ablación de foco arritmógeno) se realiza selectivamente.
El tratamiento farmacológico incluye no sólo
antiarrítmicos para cardiovertirla o evitar su recurrencia, sino
también fármacos para controlar el pasaje de estímulos hacia
el ventrículo, así como anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios
pues el flujo turbulento que genera la fibrilación
auricular predispone a la formación de trombos intramurales
(Tabla 1).
En este artículo se presentará una revisión de los mecanismos
fisiopatológicos que intervienen en la génesis de la
fibrilación auricular y el abordaje farmacológico, y una descripción
de algunas nuevas intervenciones útiles para conservar
el ritmo sinusal.
Mecanismos fisiopatológicos de la fibrilación auricular
Aumento del automatismo
Las células del tejido de conducción atrial poseen receptores
autonómicos, entre ellos predominan los receptores beta 1
adrenérgicos. En ciertas situaciones, como el hipertiroidismo,
el estrés, los posoperatorios, la activación del sistema
nervioso simpático lleva a la liberación masiva de adrenalina
y noradrenalina, que al actuar sobre los receptores mencionados,
pueden aumentar la pendiente de fase 4 del potencial
de acción (despolarización diastólica espontánea). Esto
conduce a la aparición de múltiples focos ectópicos auriculares,
predisponiendo a la FA. En estas situaciones clínicas
los betabloqueantes clásicos como el propranolol son de
elección, ya que tras su administración es posible el pasaje
hacia el ritmo sinusal.
Focos de reentrada
En las venas pulmonares superiores pueden encontrarse circuitos
de reentrada capaces de generar estímulos que se propagan
hacia las aurículas en forma aleatoria, en pacientes sin
cardiopatía estructural. A este tipo de FA se suele denominar
“lone atrial fibrillation” o FA solitaria. Estos pacientes
pueden retornar a su ritmo sinusal en forma espontánea, pero
muchas veces requieren algún tratamiento y éste suele ser
efectivo. Entre las alternativas farmacológicas en este subgrupo
de pacientes, se priorizan los antiarrítmicos que prolongan
la duración del período refractario efectivo, mediante
el bloqueo de canales de potasio, como los antiarrítmicos del
grupo III de la clasificación de Vaughan Williams, tanto clásicos
(amiodarona) como modernos (ibutilida, dofetilida,
dronedarona). Otra opción terapéutica para este subtipo de
FA es el aislamiento eléctrico de los focos de reentrada,
mediante ablación por radiofrecuencia en las venas pulmonares.
Alteración estructural auricular por valvulopatías
Una vez dilatada y deformada la aurícula en el contexto de
valvulopatías crónicas, en especial valvulopatía mitral, es
prácticamente imposible revertir la fibrilación a un ritmo
sinusal, y mantenerlo. Además, existe en estos pacientes un
mayor riesgo de complicaciones embólicas, por tal razón en
los casos de dilatación y deformación auricular el tratamiento
debe estar dirigido a controlar la frecuencia mediante los
fármacos clásicos, como los betabloqueantes, los bloqueantes
cálcicos o la digoxina. La elección de cada uno de los fármacos
para el control de la frecuencia se dará de acuerdo
con la situación clínica concomitante.
También se deben evitar las embolias, ya sea mediante la
anticoagulación con agentes clásicos como los warfarínicos o
nuevos anticoagulantes como el dabigatrán. Una alternativa
creciente es la de recurrir a técnicas quirúrgicas como la
resección de las orejuelas o el cierre por vía percutánea de la
orejuela izquierda (recordemos que la orejuela es el sitio
donde se genera el 90 % de los trombos auriculares).
Remodelado adverso
Recientemente fueron descubiertos mecanismos, tanto a
nivel molecular como anatómico, vinculados a la patogénesis
de la fibrilación auricular.
Cualquier cambio permanente en la estructura o la función
auricular constituirá un “remodelado”. Se sabe que, cuanto
más tiempo lleva la aurícula fibrilada, menor es la tasa de
reversión a ritmo sinusal (la FA genera FA en una especie de
“círculo vicioso”). Sin embargo, los mecanismos moleculares
involucrados no fueron comprendidos claramente hasta la
actualidad.
Sobre esta base, se propusieron tres principales mecanismos
de retroalimentación positiva que llevarían a una perpetuación
de la arritmia: contráctil, eléctrico y estructural. Éstos predisponen
a la aparición de focos ectópicos y reentrada,
responsables principales del mantenimiento de la fibrilación
auricular. A continuación se describen las vías involucradas:
1. Remodelado eléctrico: las altas frecuencias auriculares
presentes en la FA, generalmente a más de 300 ciclos por
minuto, conllevan una sobrecarga de calcio intracelular, el
cual no puede retornar al retículo sarcoplásmico. Este
aumento de calcio, además de inactivar las corrientes cálcicas
I CaL , disminuye a largo plazo a nivel génico la expresión
proteica de canales potásicos involucrados en la repolarización,
como el I TO y el Ik 1 . Como consecuencia, disminuye la
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duración del potencial de acción, la amplitud de onda
auricular, y se generan así circuitos de reentrada (Figura 1).
También se halló que en este mecanismo están involucradas
las alteraciones autonómicas (vagotonía y aumento del sistema
nervioso simpático). Entre los más modernos mecanismos
relacionados con la remodelación eléctrica, la expresión
selectiva de corrientes If en ciertas zonas de la aurícula
izquierda parece presentar otra teoría en la génesis y el mantenimiento
de la FA, sobre todo la FA focal, y abre una línea
de investigación acerca del papel de los inhibidores de esta
corriente, como la ivabradina.
2. Remodelado contráctil: las mismas modificaciones en el
calcio intracelular mencionadas llevan a un “atontamiento”
(stunning) de la aurícula, la cual, si bien tras una cardioversión
eléctrica o farmacológica puede recuperar el ritmo
sinusal electrocardiográfico, no produce una contracción activa.
El mecanismo propuesto para el mantenimiento de este tipo de
remodelado involucra un posterior aumento en la distensión,
con dilatación auricular y estiramiento de los miocardiocitos
(atrial stretch). Este estiramiento auricular activa corrientes
iónicas que perpetuarían el ciclo (Figura 2).
3. Remodelado estructural: se debería a las modificaciones
en la matríz extracelular, principalmente fibrosis por aumento
en la producción de colágeno. Existen varios mediadores
FIGURA 1
Remodelado eléctrico (ver descripción en el texto) Ik1 e ITO: canales
de potasio. DPA: duración del potencial de acción
Reentrada
DPA
FIGURA 2
Canales iónicos
FA
Expresión de Ik1, ITO
Remodelado contráctil (ver descripción en el texto)
Distensión
FA
Contractilidad
Ca++ intracelular
Corriente de Ca++
FIGURA 3
Remodelado estructural (ver descripción en el texto)
Fibrosis
Colágeno
JAK/STAT
MAPK
FA
Renina
Angiotensina II
Endotelia-1
capaces de activar la síntesis de colágeno como los factores
de crecimiento transformante (TGF-b), derivado de plaquetas
(PDGF) y del tejido conectivo (CTGF). Otro mediador es la
angiotensina II: mediante la estimulación de su receptor
AT1, dos principales vías intracelulares de señalización que
promoverían la fibrosis, por un lado, la de JAK/STAT – NFκB,
y, por otro lado, la estimulación de endotelina-1, la cual vía
MAPK también participa en la formación de colágeno (Figura
3). La situaciones clínicas en las que se encuentra activado
el sistema renina angiotensina aldosterona son varias, entre
ellas la insuficiencia cardíaca, la hipertensión arterial, la cardiopatía
isquémica y otras miocardiopatías.
Estrategias farmacológicas
Evitar el remodelado auricular: papel de la inhibición del sistema
renina angiotensina aldosterona en la FA
Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina: sobre la
base de los mecanismos fisiopatológicos mencionados, se
intentó extrapolar estos hallazgos a la terapéutica. En un
subestudio del SOLVD trial, el uso del IECA enalapril demostró
reducir en hasta un 78 % el riesgo de FA. Posteriormente se
realizaron estudios prospectivos como el TRACE, donde se
evidenció una reducción del 45 % en la incidencia de FA en
pacientes con miocardiopatía isquémico-necrótica. En un
estudio reciente en pacientes normotensos, el ramipril demostró
ser efectivo para prevenir la recurrencia en pacientes con FA
solitaria.
Bloqueantes del receptor de angiotensina II: el losartán,
comparado con betabloqueantes, ha demostrado disminuir la
incidencia de FA en pacientes hipertensos, en un análisis del
estudio LIFE. Similares resultados se observaron en el estudio
Val-HeFT con valsartán, y en el CHARM con candesartán.
El irbesartán parece prevenir la recurrencia de FA. Un estudio
multicéntrico reciente (GISSI 2) no mostró beneficios con
valsartán.
En distintos metaanálisis de IECA y ARA II se observó una
disminución en la incidencia de FA aproximadamente del 28
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%, menor tasa de recurrencia, y mejor respuesta a la cardioversión.
Los beneficios obtenidos con los IECA y ARA II
fueron similares.
Aumento en la refractariedad auricular: nuevos fármacos
Dofetilida
Es una droga antiarrítmica del grupo III de la clasificación de
Vaughan Williams cuyo mecanismo de acción se basa en un
bloqueo selectivo de los canales de potasio codificados por el
gen hERG (human ether a-go-go related gene), que son
responsables de la corriente Ik r . Otros antiarrítmicos, como el
sotalol o la amiodarona, también interfieren con esta corriente.
Al poseer un mecanismo de acción único y específico, la
dofetilida carece de efectos hemodinámicos, y esta es la
principal ventaja por sobre los otros antiarrítmicos.
Posee un buen perfil farmacocinético, con absorción casi
completa, eliminación renal y biliar, sin metabolitos activos y
sin interacciones relevantes. Al bloquear la corriente Ik r , la
dofetilida prolonga el intervalo QT en forma dosis dependiente
y lineal, y predispone a la aparición de arritmias por postdespolarizaciones
tempranas, como lo es la taquicardia ventricular
helicoidal polimorfa (torsión de puntas). En distintas series
de casos, y en estudios prospectivos, se ha reportado una
incidencia de este efecto adverso del 0,8 hasta el 4,8 %.
Este efecto adverso desaparece luego de 3 días.
Las guías terapéuticas recomiendan la dofetilida como uno
de los agentes útiles en la profilaxis de la FA recurrente. Los
estudios DIAMOND y SAFIRE-D han demostrado la eficacia
de la dofetilida en mantener el ritmo sinusal a un año de
seguimiento en comparación con placebo. Al carecer de efectos
hemodinámicos, la dofetilida es recomendada para la prevención
de la recurrencia de FA en pacientes con insuficiencia
cardíaca, siendo junto con la amiodarona, las únicas drogas
avaladas para esta situación. A diferencia de la amiodarona,
la dofetilida no posee interacciones con los anticoagulantes
orales ni con otros fármacos utilizados en estos
pacientes.
Dronedarona
Es un derivado benzofurano similar a la amiodarona, con la
diferencia que se le ha adicionado un grupo sulfonil-metano
y que carece de los dos átomos de yodo de la amiodarona.
Posee, al igual que la amiodarona, varios mecanismos de
acción antiarrítmica, el principal de ellos es el bloqueo de las
corrientes de salida de potasio responsables de la repolarización.
Otros mecanismos de acción incluyen bloqueo de canales de
sodio, de calcio y de receptores adrenérgicos alfa y beta (en
forma no competitiva).
Los cambios en la estructura química le confieren un perfil
farmacocinético mejor (fundamentalmente menor lipofilicidad
y menor vida media), así como un número menor de
efectos adversos (por menor acumulación y por carecer de
yodo).
La evidencia actual demuestra que la dronedarona es efectiva
en la prevención de la recurrencia de la fibrilación auricular,
así como en el control de la frecuencia ventricular. El
primer estudio aleatorizado con dronedarona, DAFNE, demostró
la eficacia y la seguridad de esta droga en la profilaxis de la
fibrilación auricular paroxística. En estudios posteriores,
EURIDIS y ADONIS, también se comprobó la eficacia en evitar
la recurrencia de la fibrilación auricular. También es efectiva
para el control de la frecuencia cardíaca como lo
demuestra el estudio ERATO. Sin embargo, recientemente
los resultados de un metaanálisis y del estudio DYONISIOS
evidencian mejores resultados con la amiodarona, y un perfil
de seguridad similar. Por último, el trial ANDROMEDA tuvo
que ser interrumpido por presentar el grupo que recibía
dronedarona mayor mortalidad.
Fármacos en desarrollo
Derivados de la amiodarona como el celivarone o el aquousamiodarone
se encuentran en fase de investigación, su objetivo
principal es obtener similar efecto antiarrítmico con
mejor perfil farmacocinético. Vernakalant es un fármaco que
retrasa la repolarización auricular mediante la inhibición de
la corriente IKur. En los estudios ACT, la tasa de conversión
a ritmo sinusal fue del 50 %, aproximadamente, en pacientes
con FA de menos de 7 días.
Avances terapéuticos para el control de la frecuencia
Esta estrategia no ha tenido avances terapéuticos relevantes.
Como ya se expresó, se han utilizado betabloqueantes,
antagonistas cálcicos o digitálicos de acuerdo con la condición
clínica concomitante. Los betabloqueantes de tercera
generación, como el nebivolol, presentan mejor perfil de farmacocinético
y mayor cardioselectividad que los agentes
clásicos. El carvedilol en sus dosis más altas parece tener
actividad sobre las corrientes cálcicas y de potasio.
Agonistas del receptor de adenosina
La adenosina es un antiarrítmico que inhibe profundamente
al nodo AV, pero con una vida media muy corta, generalmente
menor a 10 segundos, y presenta varios efectos adversos
que limitan su uso para el control de la frecuencia en
pacientes con FA. El mecanismo intrínseco de acción es la
estimulación del receptor A1 de adenosina, a nivel de los
nodos sinusal y auriculoventricular. Se produce una disminución
en los niveles de AMPc y se activa una corriente de potasio
específica (Ik Ach ), generando como camino final un enlentecimiento
de las corrientes de calcio nodales.
Análogos como el tecadenosón o el seladenosón presentan un
mejor perfil farmacocinético, con buena biodisponibilidad oral,
y con formulaciones de liberación retardada, y parecen presentarse
como una alternativa válida para el control de la frecuencia,
encontrándose en la actualidad estudios en fase 3
para demostrar su efectividad.
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TABLA 2
Estrategia
Prolongar el período refractario auricular
Evitar el remodelado adverso
Avances en la prevención de eventos
embólicos
Avances en el control de la frecuencia
Fármacos
Dofetilida, ibutilida, dronedarona,
vernakalant, celivarona
IECA, ARA II
Dabigatrán
Tecadenosón, seladenosón
Conclusiones
A medida que se avanza en el reconocimiento de los
mecanismos fisiopatológicos involucrados en la génesis de la
fibrilación auricular, surgen nuevas estrategias terapéuticas
(Tabla 2). Como hemos mencionado, la inhibición de la fibrosis
intersticial con fármacos como los IECA o ARA II, parece
una opción válida, sobre todo para pacientes que requieran
estos fármacos por otras situaciones clínicas asociadas
(hipertensión arterial, diabetes, disfunción ventricular). Los
nuevos antiarrítmicos que inhiben corrientes de potasio se
plantean como alternativas válidas ya que algunos de ellos,
como la dofetilida carecen de los efectos hemodinámicos no
deseables de los antiarrítmicos clásicos.
A los objetivos siempre buscados y como el control del ritmo,
el control de la frecuencia y la prevención de eventos tromboembólicos,
se debe agregar un nuevo objetivo: evitar el
desarrollo de la FA. Esto se logra intensificando el tratamiento
de las entidades clínicas asociadas, y actuando sobre los
mecanismos moleculares intrínsecos relacionados con la
aparición de la arritmia.
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12 | Editorial Sciens