RATIONAL BASADO EN LA PERSISTENCIA DEL VIRUS SARS-COV-2 (COLECTIVO LONGCOVIDACTS)
RATIONAL BASADO EN LA PERSISTENCIA DEL VIRUS SARS-COV-2 COMO CAUSA ETIOLÓGICA DE LA SINTOMATOLOGÍA DE LARGA DURACIÓN EN PACIENTES CON COVID PERSISTENTE Actualmente, existen importantes lagunas de conocimiento con respecto a la enfermedad COVID-19, resultado de la infección por el virus SARS-COV-2, debido a que ha transcurrido un periodo muy corto de tiempo desde su aparición. Esta infección vírica ha presentado un abanico amplio de manifestaciones clínicas cuya gravedad ha variado mucho entre pacientes: personas que han requerido de hospitalización, enfermos graves con consecuencias mortales, sujetos asintomáticos y otros con síntomas de larga duración. Desde el grupo de investigación de LongCovidACTS (pacientes con síntomas persistentes de la COVID-19) nos hemos centrado en el desarrollo de un racional científico para que no se descarten (incluso se potencien), proyectos de investigación que estudien la hipótesis de la persistencia del virus SARS-COV-2 como causa etiológica de la sintomatología en los pacientes que presentan una clínica persistente. Actualmente, empiezan a surgir diferentes teorías para intentar explicarlo. Las más aceptadas, la alteración inmunológica y la persistencia viral. El grupo de investigación LongCovidACTS, en base al conocimiento generado por el feedback de los propios pacientes adheridos a la plataforma y las distintas evidencias científicas que se exponen a continuación, defiende que la hipótesis más factible es la combinación de ambas. La persistencia viral provoca que perdure la alteración inmunológica en el subgrupo de pacientes con síntomas duraderos. AUTORES: Sílvia Guerrero, PhD, Doctora en Bioquímica y Biología molecular Sonia Bilbao, Veterinaria
RATIONAL BASADO EN LA PERSISTENCIA DEL VIRUS SARS-COV-2 COMO CAUSA ETIOLÓGICA DE LA SINTOMATOLOGÍA DE LARGA DURACIÓN EN PACIENTES CON COVID PERSISTENTE
Actualmente, existen importantes lagunas de conocimiento con respecto a la enfermedad
COVID-19, resultado de la infección por el virus SARS-COV-2, debido a que ha transcurrido un
periodo muy corto de tiempo desde su aparición.
Esta infección vírica ha presentado un abanico amplio de manifestaciones clínicas cuya gravedad
ha variado mucho entre pacientes: personas que han requerido de hospitalización, enfermos
graves con consecuencias mortales, sujetos asintomáticos y otros con síntomas de larga
duración.
Desde el grupo de investigación de LongCovidACTS (pacientes con síntomas persistentes de la
COVID-19) nos hemos centrado en el desarrollo de un racional científico para que no se
descarten (incluso se potencien), proyectos de investigación que estudien la hipótesis de la
persistencia del virus SARS-COV-2 como causa etiológica de la sintomatología en los pacientes que presentan una clínica persistente.
Actualmente, empiezan a surgir diferentes teorías para intentar explicarlo. Las más aceptadas, la alteración inmunológica y la persistencia viral. El grupo de investigación LongCovidACTS, en base al conocimiento generado por el feedback de los propios pacientes adheridos a la plataforma y las distintas evidencias científicas que se exponen a continuación, defiende que la hipótesis más factible es la combinación de ambas. La persistencia viral provoca que perdure la alteración inmunológica en el subgrupo de pacientes con síntomas duraderos.
AUTORES:
Sílvia Guerrero, PhD, Doctora en Bioquímica y Biología molecular
Sonia Bilbao, Veterinaria
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RACIONAL BASADO EN LA PERSISTENCIA DEL VIRUS SARS-COV-2 COMO CAUSA ETIOLÓGICA
DE LA SINTOMATOLOGÍA DE LARGA DURACIÓN EN PACIENTES CON COVID PERSISTENTE
Sílvia Guerrero, PhD, Sonia Bilbao*
Actualmente, existen importantes lagunas de conocimiento con respecto a la enfermedad
COVID-19, resultado de la infección por el virus SARS-COV-2, debido a que ha transcurrido un
periodo muy corto de tiempo desde su aparición.
Esta infección vírica ha presentado un abanico amplio de manifestaciones clínicas cuya gravedad
ha variado mucho entre pacientes: personas que han requerido de hospitalización, enfermos
graves con consecuencias mortales, sujetos asintomáticos y otros con síntomas de larga
duración.
Desde el grupo de investigación de LongCovidACTS (pacientes con síntomas persistentes de la
COVID-19) nos hemos centrado en el desarrollo de un racional científico para que no se
descarten (incluso se potencien), proyectos de investigación que estudien la hipótesis de la
persistencia del virus SARS-COV-2 como causa etiológica de la sintomatología en los pacientes
que presentan una clínica persistente.
Actualmente, empiezan a surgir diferentes teorías para intentar explicarlo. Las más aceptadas,
la alteración inmunológica y la persistencia viral. El grupo de investigación LongCovidACTS, en
base al conocimiento generado por el feedback de los propios pacientes adheridos a la
plataforma y las distintas evidencias científicas que se exponen a continuación, defiende que la
hipótesis más factible es la combinación de ambas. La persistencia viral provoca que perdure la
alteración inmunológica en el subgrupo de pacientes con síntomas duraderos.
1. Background
1.1. Know-How adquirido en base al feedback recibido por los diferentes pacientes
adheridos a la Plataforma LogCovidACTS:
Presentación clínica del paciente persistente no compatible con las secuelas:
Sintomatología clínica que con mucha frecuencia cursa con brotes. Aunque no existe un
patrón fijo en todos los pacientes, a menudo, cursa con brotes en los que se pueden
haber agudizado los síntomas e, incluso, pueden aparecer nuevas manifestaciones
clínicas
*Doctora en Bioquímica y Biología molecular y Veterinaria.
Revisado por el grupo de INVESTIGACIÓN LONGCOVIDACTS: formado por una veterinaria, un radiólogo de mama, una
nefróloga, una pediatra especializada en infecciosas, una doctora en Bioquímica y Biología Molecular y una estudiante
de Nutrición Humana y Dietética.
Contacto: investigacionlongcovidacts@gmail.com
1
Estas nuevas apariciones de la sintomatología, en un alto número de casos suelen
coincidir con cambios hormonales, que está descrito que producen cambios en la
homeostasis del sistema inmunitario (1. Bouman A et al)
La persistencia/reactivación periódica del virus puede causar el estado de
"inmunodepresión" que ha causado que a muchos pacientes con clínica persistente se
les reactiven otros virus que tenían latentes: Epstein-Barr, Citomegalovirus, Hepatitis A
y Herpes, entre otros.
Subpoblación que había manifestado previamente una respuesta inmunitaria alterada
frente a diferentes estímulos externos: presencia de enfermedades autoinmunes,
alergia, asma…
Los pacientes con sintomatología persistente han presentado, en su mayoría, serología
negativa o titulación muy baja de anticuerpos (ver Anexo 1, 1.1; trabajo de campo,
encuesta de la Plataforma)
No todas las manifestaciones clínicas presentadas pueden asociarse al síndrome de
sensibilización central/fatiga crónica, con el que muchos especialistas están empezando
a relacionar los síntomas persistentes de SARS-COV-2. [para más información ver Anexo
2]
Principales diferencias entre sintomatología Covid persistente y síndrome de fatiga
crónica/encefalitis miálgica (Know-how de pacientes de la Plataforma diagnosticados
previamente a la infección por SARS-COV-2 con síndrome de fatiga crónica (SFC))
Pese a que los síntomas de CFS/ME son múltiples y variados, en general, el abanico de
síntomas de Covid Persistente es más extenso. En concreto, en pacientes con Covid
persistente se podrían añadir los siguientes síntomas en relación a SFC:
● Respiratorios: presión / pinchazos en el pecho, dolor retroesternal,
laringoespasmos, broncoconstricción, tos, disnea, opresión torácica,
desaturaciones bruscas, hemoptisis, debut EPOC.
● ORL: odinofagia, disfagia, boca seca, afonía, disfonía, otalgia, oto-tubaritis.
●
●
●
●
●
●
●
●
●
Cardíacos: Miocarditis, pericarditis.
Digestivos: epigastralgia y abdominalgia (pacientes con diagnóstico previo de SFC y
síntomas de covid persistente refieren diferencias (p.ej. ciclicidad síntomas,
localización de estos (p.ej. esfínter pilórico).
Osteomusculares: miopatía diafragmática.
Neurológicos y cognitivos: anosmia, disgeusia, cacosmia, hipoacusia, acúfenos,
dispraxia.
Oftalmológicos: dipoplía, lesiones en retina, dolor ocular, nistagmus.
Dermatológicos: petequias, pérdida de uñas, perniosis, prurito, urticaria,
ulceraciones.
Alteraciones de la coagulación: hematomas, arañas vasculares, micro trombosis
acras.
Urinaria: infecciones de orina, dolor renal, cólico nefrítico, cálculos renales.
Alteraciones endocrinas: debut diabético
2
1.2. Evidencia científica previa:
Existen antecedentes de virus que no se insertan en el ADN y presentan en ciertas
subpoblaciones cronificación/persistencia:
Humanos:
Virus Hepatitis C
La hepatitis C aguda es una infección de corta duración. Los síntomas pueden durar
hasta 6 meses. El sistema inmunitario puede eliminar la infección por HCV en la fase
aguda sólo en un pequeño subgrupo de pacientes. La mayoría pasa a la forma crónica
de la infección por la ineficiencia en la eliminación del virus que presenta también
manifestaciones extrahepáticas (2. Flores-Chávez A et al).
Virus de la Polio
Muchas personas que padecieron poliomielitis en la infancia experimentan, con el paso
de los años, debilidad muscular sobrevenida, nueva atrofia muscular, fatiga y dolores
musculares o articulares, así como intolerancia al frío. Esto es lo que se conoce como
síndrome postpolio (SPP). Una de las hipótesis se basa en la persistencia de virus. La
persistencia de fragmentos de virus sería el causante del SPP. El hallazgo de restos de
virus en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con SPP apoyaría esta teoría, pero son
necesarios más estudios al respecto (3. Portell E et al).
Virus del Ébola
El síndrome Post-Ebola (PES) es un grupo de síntomas físicos y psicológicos que afecta a
los supervivientes de la infección por virus Ébola. Los síntomas más comunes reportados
pertenecen al sistema neurológico (dolor de cabeza, cansancio, insomnio) y
musculoesquelético (dolor de articulaciones, de pecho, general) (4. Wilson HV et al). El
virus fue hallado en muestras de fluido seminal hasta 6 meses después de la infección
inicial (5. Brainard, et al).
Gatos:
FCoV/PIF
El coronavirus felino (FCoV) se transmite por vía fecal-oral e infecta de manera
persistente principalmente a los enterocitos del colón, con eliminación intermitente en
heces según estado inmunológico, pudiendo curarse o desarrollar un proceso subclínico
que lo convierta en portador asintomático. La enfermedad podría reaparecer como
consecuencia de factores como la inmunosupresión provocada por (virus, estrés,
fármacos, edad). Existe la posibilidad de reinfección por parte de este u otro animal con
sus heces, el virus permanece endémico en la población (6. Kipar A et al).
Debido a mutaciones in vivo y/o la circulación de cepas virulentas / avirulentas entre
gatos, el PIF se desarrolla cuando el CoVF adquiere la capacidad de penetrar en
monocitos y diseminarse por el organismo, persiste en el interior de macrófagos
tisulares evadiendo al sistema inmunológico.
3
La patogenia de PIF y la progresión de la enfermedad está determinada por las
interacciones del virus con el sistema inmunológico del gato que darán lugar a una
presentación PIF seca, con predominio de la respuesta celular, o una presentación de
PIF efusiva, con predominio de la respuesta humoral. (7. Palmero M et al).
No obstante, años de estudios en gatos infectados con FCoV demuestran que aumentar
el conocimiento sobre la biología del virus y las interacciones entre el huésped y el virus
puede mejorar las posibilidades de contener y, eventualmente, combatir la infección.
Además, la información obtenida hasta ahora sobre los aspectos de la infección por
FCoV compartida con el SARS-CoV-2 puede servir como base para un rápido desarrollo
de estrategias de prevención o terapéuticas para COVID-19, así como para estudios
sobre la posible interacción entre FCoV y SARS-CoV-2 que pueden ocurrir debido a la
estricta relación entre las personas y sus gatos. (8. Paltrinieri et al). [para más
información ver Anexo 3]
El SARS-COV-2 es un virus que afecta/infecta de forma sistémica. En autopsias se ha
encontrado en múltiples órganos: pulmón, faringe, corazón, hígado, cerebro y riñón;
téjidos: epitelio conjuntivo, endotelio vascular, mucosa gastrointestinal y células:
macrófagos alveolares, colangiocitos y neuronas. (9. Puelles VG et al, 10. Fenrich et al).
En algunos casos, con persistencia en el tiempo de hasta 196 días después de la infección
en sistema olfatorio (11. De Melo GD et al), tres meses en intestino con evolución en
células B compatible con la presencia prolongada del virus en el organismo (12. Gaebler
C et al) y hasta 154 días en pulmón y bazo (13. Correspondence NEJM). [para más
información ver Anexo 4]
El SARS-COV-2 es un virus capaz de engañar al sistema inmunitario. Concretamente,
parece que el virus SARS-CoV-2 lleva a cabo gran parte de su replicación in vivo sin ser
monitorizado de forma eficiente por el sistema inmunitario. La proteína viral que
codifica el open reading frame 8 (ORF8) del SARS-CoV-2, que es la que comparte la
menor homología con el resto de las proteínas virales de los diferentes SARS-COV, puede
interaccionar directamente con moléculas MHC-I y reducir significativamente su
expresión en la membrana en varios tipos celulares. En las células que expresan ORF-8,
las moléculas MHC-1 se convierten en diana selectiva para degradación lisosomal a
través de un mecanismo dependiente de autofagia. Consecuentemente, los linfocitos T
citotóxicos (LTC) no pueden eliminar de forma eficiente las células infectadas por el
virus. La proteína ORF8 bloquea la presentación de antígeno y, por lo tanto, reduce el
reconocimiento y eliminación de las células infectadas por SARS-COV-2 por los LTCs,
pudiendo hacer más difícil su completa eliminación. (14. Zhang I et al)
Existe un trial en curso cuya aproximación terapéutica considera que el virus sigue
presente en pacientes con clínica persistente.
Leronlimab en el entorno HIV/SIDA, actúa como un inhibidor de la entrada viral.
Enmascara CCR5, y así protege a las células T sanas de la infección viral bloqueando la
entrada del subtipo predominante HIV (R5).
CytoDyn Files Protocol with U.S. FDA for Phase 2 Clinical Trial for COVID-19 Patients with
Long-Hauler Symptoms :: CytoDyn Inc. (CYDY)
4
Hipótesis persistencia de virus en pacientes con clínica de COVID-19 persistente
El subgrupo de pacientes con COVID-19 y clínica persistente no puede eliminar por completo el virus
SARS-COV-2 tras la fase de infección aguda debido a que presenta una respuesta inmunológica
alterada.
En pacientes con clínica persistente, el virus SARS-COV-2 permanece latente en algún tejido (reservorio)
y se reactiva periódicamente al producirse cambios en la homeostasis del sistema inmunitario, lo que
causa brotes con distinta sintomatología, pero no lo hace detectable en vías altas.
Posible aproximación terapéutica
Si la sintomatología clínica duradera se debe a la persistencia del virus, se tendrían que realizar estudios
con tratamientos retrovirales que se demuestren efectivos en la eliminación del COVID-19 en pacientes
agudos. Los tratamientos inmunológicos son más dudosos en su posible efectividad debido a las
características peculiares de la respuesta inmunológica frente al virus de la subpoblación que presenta
sintomatología persistente.
5
BIBLIOGRAFÍA
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6
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2020. Preprint
doi: 10.1101/2020.11.18.388819.
12. Christian Gaebler, Zijun Wang, Julio C C Lorenzi, Frauke Muecksch, Shlomo
Finkin, Minami Tokuyama, Mark Ladinsky, Alice Cho, Mila Jankovic, Dennis
Schaefer-Babajew, Thiago Y Oliveira, Melissa Cipolla, Charlotte Viant, Christopher O
Barnes, Arlene Hurley, Martina Turroja, Kristie Gordon, Katrina G Millard, Victor
Ramos, Fabian Schmidt, Yiska Weisblum, Divya Jha, Michael Tankelevich, Jim
Yee, Irina Shimeliovich, Davide F Robbiani, Zhen Zhao, Anna Gazumyan, Theodora
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14. Yiwen Zhang, Junsong Zhang, Yingshi Chen, Baohong Luo, Yaochang Yuan, Feng Hu
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of SARS-CoV-2 Mediates Immune Evasion through Potently Downregulating MHC-I.
bioRxiv. May 2020.
doi: 10.1101/2020.05.24.111823. Preprint
7
ANEXO 1 (trabajo de campo de la plataforma)
1.1 Encuesta de serología (n=218)
IgM (respuesta de fase aguda, temprana)
La mayoría de los pacientes con sintomatología persistente que han participado (82%)
no presentó niveles de IgM contra el virus o presentaron niveles muy bajos (el 82% de
los positivos que disponen de titulación presenta valores <2)
Se presenta un grupo minoritario diferente (2% de los positivos que disponen de
titulación) caracterizado por producir un grado extremadamente alto del anticuerpo
IgM.
8
IgG (respuesta de memoria, tardía):
La mayoría de los pacientes con sintomatología persistente que han participado (59%)
no presentó niveles de IgG contra el virus o presentaron niveles muy bajos (el 40% de
los positivos que disponen de titulación presenta valores <2).
Los resultados varían ligeramente respecto a IgM, aumenta el número de persistentes
que generan anticuerpos de la memoria y también el nivel respecto a los que generan
de fase aguda.
Se presenta un grupo minoritario diferente (5% de los positivos que disponen de
titulación) caracterizado por producir un grado extremadamente alto del anticuerpo IgG
9
IgA (respuesta mucosas):
Se ha determinado con mucha menos frecuencia la generación de IgA en pacientes con
sintomatología persistente que han participado en la encuesta. El 84% de los que se la
realizaron no presentó niveles de IgA contra el virus.
Los resultados se asemejan a los obtenidos en la generación de IgM.
Pero a diferencia de IgM, entre los positivos que disponen de titulación de IgA, se
presenta un grupo mayoritario que presenta valores muy elevados (75%> 30).
10
ANNEXO 2
Síndrome de fatiga crónica /encefalitis miálgica
1. Definición y principales síntomas
La encefalitis miálgica o Síndrome de Fatiga Crónica está clasificada por la OMS, desde 1969,
como una enfermedad neurológica.
Según recogen los diferentes criterios de diagnóstico y la organización Open Medicine
Foundation, se trata de una enfermedad multisistémica de origen neuroimmunológico, que
puede presentar un abanico de síntomas diferentes tanto a lo largo de la vida de un mismo
paciente como entre diferentes pacientes.
Existen más de 60 síntomas relacionados con CFS/ME que afectan al sistema inmune, endocrino,
neurológico, digestivo y musculoesquelético y los principales síntomas son los siguientes:
Si realizamos la comparativa con los síntomas de Covid Persistente, podemos destacar lo
siguiente:
Pese a que los síntomas de CFS/ME son múltiples y variados, en general, el abanico de síntomas
del paciente con Covid Persistente es aún más extenso. En concreto, se podrían añadir los
siguientes síntomas:
●
●
●
Respiratorios: presión / pinchazos en el pecho, dolor retroesternal, laringoespasmos,
broncoconstricción, tos, disnea, opresión torácica, desaturaciones bruscas, hemoptisis,
debut EPOC.
ORL: odinofagia, disfagia, boca seca, afonía, disfonía, otalgia, oto-tubaritis.
Cardíacos: Miocarditis, pericarditis.
11
●
●
●
●
●
●
●
●
Digestivos: epigastralgia y abdominalgia (pacientes con diagnóstico previo de SFC y
síntomas de covid persistente refieren diferencias (p.ej. ciclicidad síntomas, localización
de estos (p.ej. esfínter pilórico)).
Osteomusculares: miopatía diafragmática
Neurológicos y cognitivos: anosmia, disgeusia, cacosmia, hipoacusia, acúfenos,
dispraxia
Oftalmológicos: dipoplía, lesiones en retina, dolor ocular, nistagmus.
Dermatológicos: petaquias, pérdida de uñas, perniosis, prurito, urticaria, ulceraciones.
Alteraciones de la coagulación: hematomas, arañas vasculares, micro trombosis acras.
Urinaria: infecciones de orina, dolor renal, cólico nefrítico, cálculos renales.
Alteraciones endocrinas: debut diabético
2. Diagnóstico CFS/ME
Existen varios criterios de diagnóstico (clicar aquí para conocer detalle).
●
●
●
●
Holmes /Fukuda Criteria (CDC)
Canadian Consensus Criteria (CCC)
International Consensus Criteria (ICC)
Systemic Exertion Intolerance Disease (SEID)
12
3. Hipótesis
A continuación, se presentan algunas de las hipótesis existentes en relación al inicio y
mantenimiento de la enfermedad del Síndrome de la Fatiga Crónica:
Hipótesis de la
infección del
nervio Vago
Hipótesis
Mecánica / Daño
columna
cervical
Hipótesis
autoinmune
Hipótesis
Cell Danger
Response
Hipótesis o
modelo
neuroinmune
Michael
VanElzakker
(2013)
Jeff Wood /
Jenn Brea
(2019) –
pacientes-
Open Medicine
Foundation
(Mark Davis,
Lars Steinmetz)
(2018)
Robert Naviaux
(2014)
Gerwyn Morris
(2012)
VanElzakker sostiene que hay varios virus (EBV, CMV, borrelia, Lyme…)
neurotrópicos – que tienen afinidad por tejidos nerviosos y pueden
permanecer latentes en ellos-.
Si bien la latencia ocurriría en un tejido concreto, la reactivación se
propagaría a células gliales satélite, a través de las vías aferentes del
nervio vago, provocando una respuesta inmunitaria adaptativa
exagerada, patológica, defectuosa y multiorgánica vía citoquinas
proinflamatorias y otros mediadores neuroexcitantes.
Actualmente, está estudiando la conexión entre virus, nervio vago, tronco
encefálico y neuroinflamación a través de nuevas técnicas de
neuroimagen.
https://www.pdf-archive.com/2013/06/23/vanelzakker-vnih-cfs-inpress/vanelzakker-vnih-cfs-in-press.pdf
Tanto Jeff como Jenn eran dos casos severos de CFS/ME y POTS, hasta
que, hace dos años, se sometieron a varias neurocirugías para corregir:
● CCI: Inestabilidad craniocervical
● AAI: Inestabilidad atlantoaxial
● Síndrome de la médula anclada
Aunque las hipótesis no coinciden 100%, ambos defienden que,
conjuntamente con varias predisposiciones genéticas, un patógeno puede
causar daño en la médula espinal, provocando modelos de patología
cervical post-vírica.
Dicho daño del tejido nervioso provocaría una compresión del tronco
encefálico y un menor flujo de sangre hacia el cerebro y la médula espinal,
con todos los efectos metabólicos que esto conllevaría (cambio a un
metabolismo anaeróbico, incrementando el lactato y la inflamación, mast
cell activation síndrome, POTS y todos los síntomas asociados a CFS
(fatiga, artralgias, PEM…).
https://medium.com/@jenbrea/how-infection-can-damage-the-cervicalspine-d43d3dac5734
https://www.mechanicalbasis.org/outcomes.html
Existencia de una alteración de citoquinas, respuesta deficitaria de NK,
replicación células T (mientras existe proceso vírico, se realizan copias de
éstas, pero, por error, siguen copiando y atacando a las propias células del
cuerpo una vez la infección se ha eliminado).
Se estudian también los genes clave relacionados con inmunidad: HLA y
KIR.
Esta teoría no sólo explicaría el componente autoinmune de ME, sino
también de otras condiciones comórbidas (POTs, tiroiditis Hashimoto…)
https://www.omf.ngo/2018/02/28/omf-funded-research-t-cellsmolecular-immunology/
La CDR es una respuesta metabólica ante el estrés de un patógeno que
abarca la inflamación innata, respuesta inflamatoria, estrés oxidativo,
señalización de nucleótidos extracelulares (purinérgicos).
Según la hipótesis de Naviaux, en SFC – como en muchas otras
enfermedades crónicas-, la célula se queda permanentemente en estado
de CDR e hipometabolismo celular, afectando a la generación de ATP,
exceso de ROS -especies reactivas de oxígeno…-
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23981537/
Parece integrar componentes de varias hipótesis (hipótesis autoinmune,
Cell Danger Response, del nervio vago), pero tal vez más completa.
Se propone que la activación inmunitaria causada por una infección viral
conduce a un estado de activación inmunitaria periférica crónica, guiada
por vías de estrés oxidativo y nitrosativo (O&NS) activadas
permanentemente. Posteriormente, se activan células T reactivas que,
13
Hipótesis
mitocondrial
Hipótesis del
ciclo de
metilación
Hipótesis de la
Propagación de
EBV a los
agregados
linfoides
ectópicos
Sarah Myhill
(2009)
Rich Van
Konynenburg
(2011)
Willy Eriksen
(2018)
conjuntamente con los altos niveles de O&NS y bajos niveles de
antioxidantes, conllevan una activación crónica de las vías
immunoinflamatorias. La regulación posterior de los compuestos
proinflamatorios puede activar la microglía a través del nervio vago.
Toda esta cascada de respuestas tiene como consecuencia:
● Daño mitocondrial y déficit de ATP subsiguiente.
● Elevación progresiva actividad autoinmune (vía mimetismo
celular, y propagación del epítopo).
● Activación del SNC.
● Inflamación periférica intermitente.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718491/
Sarah Myhill considera que SFC/ME es debido a que la respuesta
inmunitaria a un virus provoca una afectación en el metabolismo celular.
En concreto, las mitocondrias (implicadas en la generación de ATP en casi
todos los órganos y tejidos del cuerpo) entran en un modo general de fallo.
Para ello, se requiere retirar al patógeno y “reprogramar” el metabolismo
celular a través de varias estrategias terapéuticas.
http://www.ijcem.com/files/IJCEM812001.pdf
Según Rich Van Konynenburg, algunos de los síntomas de pacientes con
ME/CFS son causados por errores/mutación en los genes que regulan el
ciclo de metilación o metabolismo del carbono (MTHFR, CBS, DHPR, MTRR
o MAO-A).
Una metilación deficiente afecta a la capacidad del cuerpo para producir
glutatión endógeno, ATP, regular neurotransmisores, reparar el ADN o
convertir serotonina en melatonina.
https://phoenixrising.me/research/methylation-andglutathione/glutathione-depletion-methylation-cycle-block-a-hypothesisfor-the-pathogenesis-of-chronic-fatigue-syndrome-by-richard-a-vankonynenbury-ph-d
Según esta hipótesis, existen tres fases ante una infección viral:
1. Agregación de las células linfoides (ectópicas) en los ganglios de la
raíz dorsal y otras estructuras nerviosas para dar respuesta a la
infección.
2. Los linfocitos o monocitos infectados con el virus, llevan el virus a
dichos agregados linfoides, generando una proliferación de linfocitos
infectados y una inflamación en el tejido nervioso circuncidante.
Esta inflamación local provoca una ola de activación de las células
gliales que se propaga a partes del sistema nervioso no infectadas
por el virus, haciendo alterar la interacción neuronal-glial tanto en el
SNC como en el SNP.
3. Existe un agotamiento de las células inmunitarias que consolida
procesos patológicos. Se propone que, a través de infusiones de
linfocitos T específicos del virus, se podrían eliminar las células
infectadas.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28478837/
14
ANEXO 3
Evidencia científica previa coronavirus en gatos:
Definición de FCoV/ PIF. El desarrollo de un cuadro de peritonitis infecciosa felina ha sido
explicado por la teoría de que durante la replicación viral del coronavirus felino (FCoV), que
resulta endémico en poblaciones felinas dada su alta contagio del 90%, se producen mutaciones
genéticas en cada virus felino que da lugar a variantes hipervirulentas que inducen PIF. La teoría
de las mutaciones in vivo, como en la teoría de la circulación de cepas virulentas / avirulentas
entre gatos, siendo la mayoría de la población portadora intestinal persistente de FCoV, con
eliminación intermitente en heces según el estado inmunológico, la patogenia de PIF y la
progresión de la enfermedad está determinada por las interacciones del virus con el sistema
inmunológico del gato que darán lugar a una presentación PIF no efusiva, con predominio de la
respuesta celular, o una presentación de PIF efusiva, con predominio de la respuesta humoral.
INMUNIDAD de FCoV / PIF. La enfermedad dependerá fundamentalmente de dos factores: la
respuesta inmunitaria del gato y la cepa que provoca la infección.
Respuesta inmune: se ha demostrado que la inmunidad celular es responsable de la protección
frente a FIPV, mientras que la inmunidad humoral no es protectora.
Dependiendo de su capacidad inmunológica, el gato puede responder al FIPV de tres formas:
1. Si el gato tiene una fuerte inmunidad celular con bajos niveles de anticuerpos, sus
posibilidades de superar la infección aumentan, pudiendo curarse por completo o desarrollar
un proceso subclínico que lo convierta en portador sinto / asintomático.
En este último caso, la enfermedad podría reaparecer como consecuencia de factores como la
inmunosupresión provocada por (virus de la leucemia felina, estrés, fármacos que deprimen
la inmunidad, edad).
2. Si el gato exhibe una fuerte inmunidad humoral, con inmunidad celular parcial, se desarrollará
la forma no efusiva de FIP.
3. Si el gato tiene una fuerte inmunidad humoral, con inmunidad celular débil o ausente, se
desarrollará la forma efusiva de FIP.
-El virus: la peritonitis infecciosa ocurre cuando un gato se expone a un virus FCoV mutante que
ha adquirido la capacidad de infectar y replicarse en macrófagos.
Palmero, M. Carballés, V Peritonitis infecciosa felina. Enfermedades infecciosas felinas. Servet.
2010.
PERSISTENCIA de FCoV / PIF. El coronavirus felino (FCoV) se transmite por vía fecal-oral e infecta
principalmente a los enterocitos, pero posteriormente se propaga por la viremia asociada a los
monocitos. En algunos gatos infectados, los mutantes del virus virulento inducen la peritonitis
15
infecciosa felina (PIF), una enfermedad sistémica incluso mortal que puede desarrollarse en
asociación con la viremia. Se cree que los portadores sanos infectados con FCoV intestinal de
forma persistente son importantes en la epidemiología de la PIF, ya que representan una fuente
constante de FCoV, que se elimina de forma persistente o intermitente en las heces. Hasta
ahora, los sitios de persistencia del virus no se han determinado definitivamente. El propósito
de este estudio fue examinar la distribución del virus y la carga viral en órganos y
compartimentos intestinales de gatos libres de patógenos especificados, infectados por vía oral
con FCoV de tipo I no virulento, durante diferentes períodos de tiempo y con o sin viremia
detectable. El colon se identificó como el sitio principal de persistencia de FCoV y fuente
probable de diseminación recurrente en la población, pero también se demostró que el virus
persiste en varios otros órganos, principalmente en macrófagos tisulares. Estos podrían
representar fuentes adicionales de viremia recurrente y sintomatología.
Keith E. Baptiste, 3 Laurel J. Bowker4 y Hans Lutz. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20237226/
El nuevo coronavirus SARS - CoV - 2, un grupo de científicos de la Universidad de Milán ha
realizado una investigación destinada a buscar la relación entre la peritonitis infecciosa felina
(FIP) y el COVID-19, la enfermedad que causa el SARS-CoV-2 .
Asimismo, un compuesto utilizado en medicina veterinaria como parte de la terapia para
combatir el coronavirus felino, el antiviral GS-441524, la forma activa de Remdesivir, es un
fármaco con esperanza terapéutica contra el COVID-19.
OBSERVACIONES CONCLUSIVAS No obstante, años de estudios en gatos infectados con FCoV
demuestran que aumentar el conocimiento sobre la biología del virus y las interacciones entre
el huésped y el virus puede mejorar las posibilidades de contener y, eventualmente, combatir la
infección. Además, la información obtenida hasta ahora sobre los aspectos de la infección por
FCoV compartida con el SARS-CoV-2 puede servir como base para un rápido desarrollo de
estrategias de prevención o terapéuticas para COVID-19, así como para estudios sobre la
posible interacción entre FCoV y SARS-CoV-2 que pueden ocurrir debido a la estricta relación
entre las personas y sus gatos.
Peritonitis infecciosa felina (FIP) y enfermedad por coronavirus 19 (COVID - 19): ¿Son similares?
Saverio Paltrinieri1,2 | Alessia Giordano1,2 | Angelica Stranieri1,2 | Stefania Lauzi1,2.
https://doi.org/10.1111/tbed.13856
16
ANEXO 4
Evidencia científica que refuerza la viabilidad de la hipótesis planteada extendida:
Detección del virus/ARN SARS-COV-2 en diferentes tejidos:
SARS-CoV-2 neuroinvasion and persistence (olfactory System); De Melo GD et al. Preprint
SARS-CoV-2 can infect neurons in human brain organoid. presence of SARS-CoV-2 in olfactory
mucosa OSNs that express neuropilin-1 and deeper within the CNS at autopsy. They performed
nasal mucosa brush sampling, a non-invasive technique previously used in patients to study
neurodegenerative and infectious diseases. All patients – but none of the controls – had
detectable SARS-CoV-2 RNA in cytological samples from the olfactory mucosa using the RT-qPCR
SYBR green technique, unambiguously confirming the diagnosis of COVID-19. 110 to 196 days
after infection. All had persistent smell loss, persistent taste dysfunction (except case #8) and/or
other neurological deficits after COVID-19 at inclusion. No patient had detectable SARS-CoV-2
RNA in nasopharyngeal samples at inclusion during the prolonged phase by the mean of routine
diagnosis RT-qPCR.
To assess the impact of the neuroepithelium infection by SARS-CoV-2, we infected Syrian golden
hamsters to experimentally reproduce anosmia and ageusia, and investigate the potential SARS-
CoV-2 infection of the olfactory system and upstream brain tissues.
In line with our observations in human samples, the nasal turbinates of infected hamsters
exhibited high viral loads as soon as 2 dpi. Strikingly, viral RNA was also detected from 2 dpi in
various parts of the brain, including the olfactory bulb, cerebral cortex, brainstem
(diencephalon, midbrain, pons and medulla oblongata) and cerebellum. The olfactory bulb was
by far the most infected brain region.
The persistence of long-lasting COVID-19 symptoms is an important topical issue as the
pandemic continues. Altogether, this work demonstrates a persistent loss of olfactory function
in humans with SARS-CoV-2, for multiple months, lasting as long as the virus remains in the same
microenvironment.
Evolution of Antibody Immunity to SARS-CoV-2 (intestine); Gaebler C et al. Nature
Analysis of intestinal biopsies obtained from asymptomatic individuals 3 months after COVID-19
onset, using immunofluorescence, electron tomography or polymerase chain reaction, revealed
persistence of SARS-CoV-2 in the small bowel of 7 out of 14 volunteers. We conclude that the
memory B cell response to SARS-CoV-2 evolves between 1.3 and 6.2 months after infection in a
manner that is consistent with antigen persistence.
Importantly, 63 all 87 participants tested negative for SARS-CoV-2 at the 6-month follow-up
study visit using an approved saliva-based PCR assay. 38 (44%) of the participants reported
persistent long-term symptoms attributable to COVID-19. To determine whether there might be
antigen persistence in the intestine after resolution of clinical illness, we obtained biopsies from
the upper and lower gastrointestinal (GI)tract o. Clinically approved nasopharyngeal swab PCR
17
assays were negative in all 14 individuals at the time of biopsy. However, biopsy samples from
3 of the 14 participants produced PCR amplicons that were sequence verified as SARS-CoV-2.
Immunostaining was performed to determine whether viral protein was also detectable in upper
and lower GI tract, with de-identified biopsies from individuals pre-dating the pandemic (n=10)
serving as controls. ACE2 and SARS-CoV-2 N protein was detected in intestinal enterocytes in 5
of 14 individuals but not in historic control samples. To determine whether viral particles were
present we used electron tomography to examine a tissue sample from one of the individuals
who was positive by immunofluorescence. Particles with typical SARS-CoV-2 morphologies were
found within intracellular membrane-enclosed vesicles consistent with coronavirus exit
compartments in terminal ileum apical epithelial cells, suggesting the presence of intact virions,
3 months after the infection. Particles were also found in vesicles in apical epithelial cells of the
duodenum, although there were fewer and less densely-populated vesicles observed. Our data
indicate that the anti-SARS-CoV-2 memory B cell response evolves during the first 6 months after
infection, with accumulation of Ig somatic mutations, and production of antibodies with
increased neutralizing breadth and potency. Persistent antibody evolution occurs in germinal
centers and requires that B cells are exposed to antigen trapped in the form of immune
complexes on follicular dendritic cells
Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host (lung, spleen,
plasma) Correspondence NEJM
A 45-year-old man with severe antiphospholipid syndrome. Onday 0, Covid-19 was diagnosed
by SARS-CoV-2 RT-PCR assay of a nasopharyngeal swab specimen. From day 6 through day 68,
the patient quarantined alone at home, but during the quarantine period, he was hospitalized
three times for abdominal pain and once for fatigue and dyspnea. SARS-CoV-2 RT-PCR cycle
threshold (Ct) values increased to 37.8 on day 39 which suggested resolving infection. On day
72, RT-PCR assay of a naso-pharyngeal swab was positive, with a Ct value of 27.6, causing
concern for a recurrence of Covid-19. On day 72 (4 days into another hospital admission for
hypoxemia), RT-PCR assay of a naso-pharyngeal swab was positive, with a Ct value of 27.6,
causing concern for a recurrence of Covid-19. A subsequent RT-PCR assay was negative. On day
143, the RT-PCR Ct value was 15.6,which caused concern for a third recurrence. On day 150, he
underwent endotracheal intubation because of hypoxemia. A bronchoalveolar-lavage specimen
on day 151 revealed an RT-PCR Ct value of 15.8 and grew Aspergillus fumigatus. On day 154, he
died from shock and respiratory failure. We performed quantitative SARS-CoV-2 viral load assays
in respiratory samples (nasopharyngeal and sputum) and in plasma, and the results were
concordant with RT-PCR Ct values, peakingat 8.9 log10 copies per milliliter. Tissue studies
showed the highest SARS-CoV-2 RNA levels in the lungs and spleen. Phylogenetic analysis was
consistent with persistent infection and accelerated viral evolution. Although most
immunocompromised persons effectively clear SARS-CoV-2 infection, this case highlights the
potential for persistent infection and accelerated viral evolution associated with an
immunocompromised state.
18
Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2 (kidneys, liver, heart, and brain);
Correspondencia NEJM
Data from autopsies series of 27 patients. SARS-CoV-2 can be detected in multiple organs,
including the lungs, pharynx, heart, liver, brain, and kidneys. The highest levels of SARS-
CoV-2 copies per cell were detected in the respiratory tract, and lower levels were detected the
kidneys, liver, heart, brain, and blood
SARS-CoV-2 Dissemination Through Peripheral Nerves Explains Multiple Organ Injury; Fenrich
M et al Front. Cell. Neurosci.
So far, SARS-CoV-2 was has been shown to infect bronchial, alveolar, and conjunctival epithelia,
alveolar macrophages, neurons, cholangiocytes, vascular endothelium, gastrointestinal mucosa,
the heart, liver, and kidneys. More than a third of cases displayed neurological involvement, and
many severely ill patients developed multiple organ infection and injury. However, less than 1%
of patients had a detectable level of SARS-CoV-2 in the blood, raising a question of how the virus
spreads throughout the body. We propose that nerve terminals in the orofacial mucosa, eyes,
and olfactory neuroepithelium act as entry points for the brain invasion, allowing SARS-CoV-2 to
infect the brainstem. By exploiting the subcellular membrane compartments of infected cells, a
feature common to all coronaviruses, SARS-CoV-2 is capable to disseminate from the brain to
periphery via vesicular axonal transport and passive diffusion through axonal endoplasmic
reticula, causing multiple organ injury independently of an underlying respiratory infection.
Theoretically, a primary lung infection could also progress to a brain or spinal cord infection via
retrograde axonal transport through peripheral nerves. Based on the presented concept, we
would like to suggest that respiratory and neuronal types of CoVID-19 may be distinct clinical
entities. These two types might present independently, as a respiratory infection without brain
infection and vice versa, concomitantly or consecutively
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