esclerosismltiple-130306221730-phpapp01

INMUNOLOGÍA

ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Es una enfermedad desmielinizante
inflamatoria crónica del sistema nervioso
central que causa incapacidad
neurológica progresiva y recidivante.
El grupo poblacional afectado se encuentra
entre 20-40 años de edad
Los caucásicos son los más afectados
La esclerosis múltiple afecta más a mujeres
que a hombres, con una relación 2:1

FACTORES DE RIESGO
Factores
genéticos
• Los estudios indican que los gemelos univitelinos tienen alta
probabilidad de compartir esta enfermedad, por lo que se desmuestra
el carácter genético de la EM.
• Estudios demuestran que existen 15 a 20 loci que pueden contribuir a
la susceptibilidad a la enfermedad.
• También se ha encontrado relación con HLA-DR2
Factores
ambientales
• Las tasas altas de EM son en países de elevada latitud y va
disminuyendo a medida que se acerca al ecuador.
• Se ha demostrado que en la inmigración hacia estos lugares, después
de 15 años la persona adquiere el riesgo de padecer EM de ese lugar.
Infecciones
previas
• Se ha encontrado títulos altos de virus y bacterias en pacientes con
EM.
• El virus de Epstein-Barr: en niños hay evidencia de la vulnerabilidad
con la exposición a este virus más que con otros.
• El adenovirus, citomegalovirus, virus del herpes simple tipo 1 y
bacterias como chlamydia pneumoniae y mycoplasma pneumoniae.

FISIOPATOLOGÍA
Los
autoantígenos
que condicionan
la respuesta son:
Proteína básica de
mielina
Proteolipoproteína
Mielina de los
oligodendrocitos
Normalmentel SNC carece de MHC tipo II y contiene la barrera
hematoencefálica que impide la entrada de células T. De esta forma se evita
el contacto de estas células con los autoantígenos.

• El ataque se puede iniciar por mimetismo molecular en la
infección de patógenos (que anteriormente se mencionaron) que
tengan homología de los aminoácidos o similitud estructural con
estos auto antígenos.
• Los virus activan a T CD4 que adquirirán la capacidad de atravesar
de la barrera hematoencefálica y llegar al SNC. Además, los virus
también contribuyen a causar rotura de la barrera hematoencefálica,
facilitando la liberación de autoantígenos que anteriormente no se
encontraban expuestos.
Se atraviesa la
BHE

Los superantígenos son
producidos por virus y
bacterias
Estos se unen a
moléculas MHC II de
las APCs
Se activará una gran
cantidad de células T
de forma no específica
de antígeno
Estas se unen a
receptores de cadena β
de células T
Se activarán células T
responsables de la
mielinización
Esto es un mecanismo
potencial a través del
cual suceden las
exacerbaciones de la
esclerosis múltiple

Las célulasTh1
activadas reactivas a la
mielina son
abundantes en la EM y
se encargan de
producir IFNγ e IL-2

El IFN γ
Induce moléculas de
MHC II en las APCs
no profesionales
Ocasiona que las
APC faciliten la
expresión de
moléculas B7 para
coestimular T CD8
Activará a los
macrófagos que
median la actividad
contra la mielina
Se ha demostrado que la administración de IFN produce la
esclerosis múltiple con remisiones y recaídas (EMRR)

Las célulasTh1
activadas reactivas
también se encargan
de producir citocinas
inflamatorias.
El TNF y otras
quimiocinas
proinflamatorias
comienzan una
cascada inflamatoria
en la mielina

Los T CD4 son
activados por
un
determinante
principal de un
antígeno
La cascada
inflamatoria se
liberan más
antígenos de
mielina
Estos
autoantígenos
crean TCD4 que
identifican
otros
determinantes
secundarios del
mismo o un
autoantígeno
Esto crea la
amplicación de
repertorio que
participará en
caídas de
Encefalitis
autoinmunitaria
experimental
Diversificación del
repertorio de TCD4
Inflamación y liberación de
más autoantígenos

La célula Th1
expresa ligandos
CD40
Otra acción de las células Th1
La IL-12 induce la
secreción de IFN-γ
y la diferenciación
de TH1
El ligando se une
al CD40 de los
macrófagos
Los macrófagos
son estimulados
para producir IL-
12
De esta forma se estimula la
producción mayor de Th1

Se produce:
-Th2 que secreta IL-4, IL-5, IL-13
-Th3 que produce TGF-b
-Tr1 que libera L-10
Por eso las exacerbaciones clínicas
de la EM se asocia a deficiencia en
la reactividad de estas
células, especialmente Th2
Estas células se
encargan de
producir
citocinas que
contrarrestan
las respuestas
inflamatorias, r
ealizando así
una actividad
reguladora

Otra acción del linfocito Th2
Th2 producirá IL-4, -5, -6, -10 y -13
Se estimulará la formación de linfocitos
B
Los anticuerpos producidos no serán
indispensables para la inducción de EM
pero se ha asociado a la lesión aguda de
esta porque atacan a la proteína básica
de mielina y a la glucoproteína de
mielina de los oligodendrocitos.

En la sustancia blanca del sistema nervioso
central se forman las lesiones que son
descritas como placas, estas consisten en
zonas con pocas células y desmielinizadas.
oRegión periventricular del cerebro.
oCerebelo
oTallo cerebral
oNervio óptico
oMédula espinal

Desmielinización
En las lesiones participan
linfocitos y macrófagos que
destruyen la mielina
En el centro de las placas
pequeñas se encuentra una gran
cantidad de macrófagos y una
disminución de los
oligodendrocitos productores de
mielina
En las lesiones grandes ya no hay
infiltración de células
inflamatorias y únicamente se
conservan en el borde de las
placas.

• La fisiopatología es
consecuencia del
proceso
de
desmielinización que
altera la conducción
saltatoria típica de las
vías mielinizadas
normales.
• La desmielinización
parcial ocasiona un
enlentecimiento de la
conducción axonal y es
responsable del retraso
de los potenciales
evocados.

• La fatiga es el síntoma más común en la EM y afecta a
2/3 de esta población.
La fatiga y debilidad
localizada en grupos
específicos de músculos
no deben ser
confundidos con la
debilidad generalizada
ya que ésta puede estar
sin que haya
incapacidad muscular;
la fatiga en EM incluye
tanto una alteración
física como mental

• La transmisión reverberante entre axones
afectados contiguos es responsable de:
Ataxia cerebelosa
• Es la pérdida de
coordinación
Disartria
Posturas
tetánicas de las
extremidades
Neuralgia del
trigémino
• Se produce en el habla
distorsionada
• Espasmos musculares
intensos
• Provoca episodios de
intenso dolor las partes
inervadas por este
nervio

• Los axones desmielinizados pueden descargar
espontáneamente originando:
Fosfenos
• Sensaciones
luminosas no
producidas por
estímulos
lumínicos
Signo de
L’hermitte
• Sensación léctrica
que desciende por
la espalda o
extremidades al
flexionar el cuello

Presencia de síntomas
sensitivos como:
• Parestesias.
• Hiperestesias (muy típica
la afectación sensitiva del
dedo gordo de un pie que
luego pasa a toda la
extremidad y mas tarde
también a la otra
extremidad, afectando
periné y parte inferior del
tronco, asociado
frecuentemente a
paraplejia y más tarde a
tetraplejia).

• Las alteraciones esfinterianas serán
muy frecuentes en el curso
evolutivo de la enfermedad y
constituyen una causa importante
de discapacidad y minusvalía.
• La nicturia puede además alterar el
patrón de sueño y agravar la fatiga
crónica.
• La vejiga neurógena es la causa
mayor de disfunción urinaria, que
afecta al 75% de todos los pacientes
con EM. Los síntomas incluyen
urgencia miccional, micturia,
disuria y retención urinaria

Alteraciones
cognitivas
moderadas
Problemas
psiquiátricos
En etapas
tardías la EM
puede causar:

EM con
remisíones y
recaídas
• En el 65% de las personas con EM hay evolución con remisiones y
caídas.
• Las exacerbaciones duran días.
• Sólo el 10-15% de estos tienen “esclerósis múltiple benigna” en la que
hay pocas exacerbaciones y sin acumulación de incapacidad detectable.
• Los ataques son causados por la inflamación y el edema provocado por
las células T.
EM con
progresión
primaria
• Sólo el 10% con EM lo presentan
• Consiste en una fase progresiva desde el inicio y sin remisiones.
Al inicio de la enfermedad el cuadro se puede
clasificar como EMRR o EMPR

EM progresiva
secundaria
• El 25% de los pacientes tiene esta progresión.
• Es una evolución caracterizada al inicio por
recaídas y remisiones seguira por una fase
progresiva relacionada con la acumulación
de disfunción permanente.
EM progresiva
recurrente.
• Es la progresión desde el desarrollo de la
enfermedad con desarrollo de las
exacerbaciones que progresa a periodos
intercríticos

Durante la primer visitar al médico debido a una primer “posible”
ataque por EM, entonces se debe diagnosticar con las manifestaciones
clínicas y una resonancia magnética. El diagnóstico inicial será
eclerosis múltiple singular y se debe explicar al paciente que existe una
alta probabilidad de desarrollar EM.

El diagnóstico de EM anteriormente se basaba en los siguientes
criterios de Schumacher:
1. Signos objetivos de disfunción del sistema nervioso
central.
2. Evidencia de daños en dos o más sitios.
3. Predominante daño de la sustancia blanca.
4. Dos o más episodios de al menos 24 hrs. separados por
al menos un meses.
5. progresión lenta más de seis meses.
6. La edad de inicio entre 10-50 años.
7. Signos y síntomas no pueden explicarse por otra
enfermedad.

Actualmente se utilizan los criterios
de McDonald (2001) para el
diagnóstico de esclerosis múltiple.

La resonancia
magnética
• Es la de mayor utilidad
para el diagnóstico.
• Se pueden detectar
lesiones de la sustancia
blanca en 95% de los
pacientes con EM.
• También nos permite
conocer el grado de
lesión del SN.
Estudio de LCR
• Se puede encontrar
pleocitosis leve.
• El aumento de Ig
indicará una síntesis
intracecal.
• La electroforecis puede
detectar en 80% de los
pacientes con EM dos o
más bandas
oligoclonales de Ig.
Pruebas fisiológicas
• Potenciales visuales
evocados (los más
comunes).
• Respuestas auditivas
evocadas en el tallo
cerebral
• Potenciales
somatosensoriales
evocados

Algunas de estas enfermedades
se pueden confundir con los
signos y síntomas de laEM, por
lo tanto se deberá buscar
trastornos metabólicos
(hipertiroidismo, por ejemplo)
para diagnósticar si es en
realidad EM o no

Sígnos y
síntomas
cerebelosos
parecidos a
los de EM
• Ataxia de
Friedereich
Síntomas
recurrentes
parecidos a
EM
• Apoplejía
• Tumores
cerebrales
• Malformaciones
arteriovenosas

DIVISIÓN DEL TRATAMIENTO
TRATAMIENTO DE
LAS
EXACERBACIONES
O BROTES
TRATAMIENTO MODIFICADOR
DE LA ENFERMEDAD
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
Esteroides
Plasmaféresis
IFN-1a IFN-1B Copaxone
Inhibidores
de la
recaptación
de serotonina
Amantadina
Baclofeno,

El primer
tratamiento fue con
IFN1B y después se
descubrió el IFN1a
Aumentan las
concentraciones de
IL-10
Inhiben la capacidad
de los Linfocitos T de
prenetrar la matriz
extracelular y puede
reducir su tráfico en
el SNC.
Impiden la
sobreexpresión de
MHC tipo II inducida
por IFN
IFN1a: AVONEX
INF1B: BETASERÓN

Se ha combinado
el tratamiento de
copaxane con
IFNB para tratar el
EMPS con éxito y
se valora todavía
las consecuencias
en el EMPP
Puede actuar como
simulador e inducir
TH2 reactivas en la
mielina que tienen
carácter supresor.
Inhibe la producción de la
proteína básica de mielina a
las moléculas de HLA-DR-
Actúa como ligando
de péptido alterado
interfiriendo con la
fijación en MHC clase
II de los antígenos de
mielina o con la
fijación de los TCR
contra Ag de mielina

La misma
acción tienen:
azatioprina,
ciclosporina y
ciclosfosfamina.
Por sus efectos
secundarios su
uso clínico está
restringido
Suprimen los
síntomas
agudos de la
esclerosis
múltiple
Acortan el
tiempo de la
crisis

Controlan las
manifestaciones clínicas de
la enfermedad

El promedio de
vida es de 35 años
después del
inicio de EM
La mayor
mortalidad se
encuentra entre
55-64 años
El pronóstico
siempre depende
del tipo de EM y
de las
características de
la persona
La deambulación
se ha impedido a
los 15 años del
inicio

• Una mujer de 33 años es admitida en el hospital por
una pérdida repentina de la visión bilateral.
• Aproximadamente hace un año, la paciente notó
alguna dificultad al caminar, que mejoró dos semanas
después.
• También indicaba un hormigueo ocasional y una
sensación “eléctrica” hacia su espalda cuando
flexionaba el cuello.
• Ocasionalmente tenía dificultad en expresarse por si
misma de forma verbal

• El examen físico reveló una mujer alerta y orientada con un moderado
sufrimiento.
• Su forma de hablar fue normal.
• No existía percepción a la luz en ambos ojos.
• Los movimientos oculares estuvieron intactos.
• No existía nistagmo y las pupilas fueron perezosamente reactivas a la
luz.
• La paciente tenía una paraparesis con espasticidad y pérdida sensorial
disociada en las extremidades inferiores.
• Su nivel sensorial fue en T7.
• Los reflejos de los tendones de las rodillas fueron rápidos y profundos y
existía un signo de Babinski bilateralmente positivo.
• El resto del examen físico no mostró nada notable.
• A la admisión se le realizó un análisis de sangre y una punción lumbar
obteniéndose los resultados siguientes:

• Una concentración elevada de proteínas en el LCR se
observa en una punción traumática (debido a la
contaminación plasmática), cuando existe un aumento en
la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, con una
eliminación disminuida de proteínas (por ejemplo en la
meningitis), por una obstrucción de la circulación del LCR
a causa de un tumor o una hernia y cuando existe un
incremento en la síntesis de inmunoglobulinas en el
sistema nervioso central (por ejemplo, por un linfoma del
SNC).
• Concentraciones disminuidas de proteínas en el LCR se
observan cuando hay pérdida de LCR (trauma), cuando se
extraen grandes cantidades de LCR durante una punción
espinal y en el hipotiroidismo.

• Cuando la IgG del LCR aumenta, el índice IgG ayuda a
diferenciar entre un aumento en la producción de IgG en el
SNC y una elevación en la trasudación de IgG desde el
suero hacia el LCR. El rango normal para este índice es de 0
a 0.77.
• Una producción elevada de IgG en el SNC viene indicada
por la presencia de una elevación de la IgG en el LCR y de
un aumento en el índice IgG.
• En la esclerosis múltiple existe una proliferación de
linfocitos B en el SNC, lo cual aumenta el nivel de
IgG, sin embargo no afecta a la concentración de albúmina.
Tanto la IgG cómo la albúmina pueden difundir desde la
sangre al LCR.

La fotomicrografía de la figura muestra tres patrones electroforéticos.
El superior es en el suero del paciente y muestra una banda ancha en la región
gama (ver flecha).
El perfil del medio es del LCR del paciente y muestra distintas bandas indicando
bandas oligoclonales en la misma región.
En la parte inferior, se presenta un control que es positivo para bandas
oligoclonales.
El perfil electroforético muestra una proporción elevada de IgG y bandas
oligoclonales. No existe una banda monoclonal en el LCR. El nivel elevado de IgG en
el LCR se debe principalmente a la elevada proliferación de linfocitos B en el SNC.

• Los estudios inmunológicos revelan un nivel elevado
de IgG (LCR) y un índice IgG aumentado, lo cual
sugiere una producción local de IgG. El examen del
LCR revela la presencia de bandas oligoclonales IgG y
un ligero aumento en las células mononucleares.
• La presentación clínica, los hallazgos de laboratorio y
la exclusión de otras posibles opciones diagnósticas
conducen a un diagnóstico de esclerosis múltiple.

• Porras Betancourt, M. Nuñez Orozco, L. Plascencia
Alvarez, NI. Quiñones Aguilar, S. Sauri Suárez, S.
(2007).Esclerosis Múltiple. Revista Mexicana de
Neurología, 8(1); 57-66.
• Balicevic Boras, I. Robles Gentile, A. (2007). Esclerosis
múltiple. Universidad de Barcelona.
• Hafler, D. (2004). Multiple Sclerosis. The Journal of
Clinical Investigation, 113:788–794.
• Monterrosas Gómez, O. Romero Mora, KA. Lizardi
Cervera, J. (2006). Esclerosis múltiple: reporte de un caso y
revisión de la literatura. Medica sur, Vol. 13, núm. 1; 17-22,