Módulo 4 - Productos para el Dolor y ostearticular 2024

Introducción y objetivos
En este módulo se pasará revista a las distintas moléculas que conforman el
portafolio de la Línea DOA.
4.1. Paracetamol
También conocido como Acetaminofen.
Es un metabolito de la fenacetina. Sus acciones analgésicas y antipiréticas son
semejantes a las del ácido acetilsalicílico y se ha utilizado satisfactoriamente en
aquellos pacientes que presentan alergia o intolerancia a la aspirina. Desde el
punto de vista clínico ha demostrado una acción antipirética y analgésica rápida
y eficaz en niños, adolescentes y adultos. No se conoce el mecanismo exacto de
la acción del paracetamol, aunque se sabe que actúa inhibiendo las
ciclooxigenasas en el Sistema Nervioso Central (SNC), enzimas que participan
en la síntesis de las prostaglandinas. Sin embargo, el paracetamol no inhibe las
ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, por lo que carece de actividad
antiinflamatoria importante. También parece inhibir la síntesis y/o los efectos
de varios mediadores químicos que sensibilizan los receptores del dolor a los
estímulos mecánicos o químicos. Los efectos antipiréticos del paracetamol
bloquean el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico regulador de la
temperatura, inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas. El calor es disipado
por vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo periférico y sudación. No afecta
el tiempo de protrombina, pues posee muy débil acción sobre las plaquetas. No
provoca irritación gástrica, erosión de las mucosas ni sangrado que pueda
ocurrir después de ingerir salicilatos. No tiene efectos sobre los aparatos
cardiovascular ni respiratorio.
Las ciclooxigenasas, dependiendo de su localización, son sensibles de manera
diferente al acetaminofén. Así, puede estimular la síntesis de Prostaglandinas
(p. ej., en la mucosa gástrica), no modificarla (pulmón y plaquetas) o inhibirla
moderadamente (SNC). Quizás esto explique su casi nula actividad
antiinflamatoria, su acción antipirética y analgésica, su incapacidad para alterar
la agregación plaquetaria y su inocuidad para la mucosa gástrica.
Dosis máximas recomendadas: No exceder los 4 gramos/día
En niños, la dosis varía según la edad, siendo de 10 mg/kg de peso
4.2. Diclofenac, meloxicam, ketorolac
DICLOFENAC
Es uno de los AINEs más ampliamente utilizados, estudiados y compañero
indiscutible en numerosas asociaciones de fármacos con efecto antiinflamatorio

y analgésico para afecciones osteoarticulares y musculoesqueléticas, e incluso
autoinmunes como la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante.
La eficacia clínica de diclofenac está avalada ampliamente por la bibliografía
científica y el uso exitoso a través de los años del fármaco.
Son numerosos los estudios realizados con este fármaco y está considerado
como el “patrón de oro” para comparación de efectividad y seguridad de otros
analgésicos o AINEs que ingresan o ingresaron al mercado.
Los estudios comparativos frente a otros AINEs (incluyendo coxibes) han
demostrado que diclofenac es igualmente efectivo en la reducción del dolor y
su potencia antiinflamatoria con un perfil de seguridad semejante.
Con respecto al mecanismo de acción de diclofenac se conoce de una acción
periférica y otra central (Ver Figura):
a. Periférica: Elevada eficacia en inhibir los niveles de COX en sangre y
tejido sinovial (y consecuentemente la síntesis de prostaglandinas
proinflamatorias y nociceptivas) entre 3 a 1000 veces mayor que otros AINEs.
b. Central: Derivado de la estimulación de la producción de betaendorfina
y bloqueo de los canales de calcio.
Adicionalmente, se han descrito otras vías de acción no compartidas por otros
AINEs, como la inhibición de la síntesis de leucotrienos, inhibición de la
fosfolipasa A2, y modulación de los niveles de ácido araquidónico, producto de
los numerosos procedimientos de investigación experimental.
Figura Mecanismos de acción del diclofenac

Como resultado de esta compleja red de vías de acción del diclofenac ocurre un
mejor control del dolor nociceptivo tanto a nivel periférico como central.
Peculiaridades farmacológicas del diclofenac
• Vida media corta (1,5 horas), por lo cual debe ser administrado tres veces
al día.
• Efecto inhibidor más alto (>90% de inhibición) por más de 8 horas después
de su administración en comparación con otros AINEs.
• Alcanza su máxima concentración plasmática al cabo de 30 minutos y se
elimina por vía renal y por la bilis.
• Por su naturaleza química y su alto grado de unión a las proteínas del
plasma (hasta el 90%) puede permanecer en los tejidos inflamados o
líquido sinovial por un mayor tiempo que en el plasma. Es decir, hay una
distribución preferencial de la droga a las áreas afectadas.
• Esta persistencia del diclofenac en el líquido sinovial está asociado a un
efecto terapéutico sostenido a pesar de su rápida depuración del plasma,
pared vascular y riñón, indicando que la acumulación en los sitios de
inflamación permite una actividad antiinflamatoria y analgésica
persistente.
• La menor concentración y su rápida depuración resulta en la utilización de
dosis más baja que puedan minimizar la inhibición de las COX en sitios
asociados con potenciales efectos adversos (por ejemplo, hepáticos,
renales, cardiovasculares y gastrointestinales).
• A diferencia de otros AINEs con vida media prolongada, la corta vida media
del diclofenac está asociada con una mejor tolerabilidad.
MELOXICAM
Es un AINE perteneciente a la clase de los oxicamos con una inhibición
preferencial hacia la COX-2, de donde se deriva su efectividad como fármaco
antiinflamatorio y analgésico, demostrando su utilidad en el manejo de la
osteoartritis y otras condiciones osteomusculares.
Eficacia clínica del meloxicam
• Después de 18 horas de una administración oral única, el efecto analgésico
de la droga se reduce apenas en 50%, lo que posibilita su administración en
una única dosis diaria.
• Meloxicam reduce en, aproximadamente, el 40% los requerimientos de
opiáceos del paciente.

• En los estudios a corto plazo, la farmacocinética no se vio alterada en la falla
renal moderada ni en la insuficiencia hepática. Además, tampoco se
requiere del ajuste de dosis en los ancianos.
• En muestras de líquido sinovial extraído de la rodilla de pacientes con OA
y luego de una dosis única de 15 mg de meloxicam, su presencia fue
detectada tan temprano como una hora y la concentración pico, tanto en
el plasma como en líquido sinovial se alcanzó al cabo de seis horas (842 y
320 microg/L, respectivamente).
• En un estudio clínico controlado, denominado MELISSA, meloxicam
demostró menos riesgo de eventos adversos GI (incluyendo dispepsia,
náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea) que el diclofenac (13% vs
19%).
• En el estudio SELECT, comparativo frente a piroxicam (otro de la misma
clase de los oxicamos), aunque la eficacia de ambos fue similar, la incidencia
de eventos adversos fue significativamente más baja con meloxicam (22,5%
frente a 27,9% en el grupo con piroxicam; p

Indicaciones. Como antiinflamatorio no esteroideo para el alivio sintomático de
la osteoartritis (artrosis), artritis reumatoide y espondilitis anquilosante.
Tratamiento de la dismenorrea primaria. Tratamiento a corto plazo del dolor
moderado asociado a cirugía dental. Tratamiento del dolor y signos de
inflamación asociados a la artritis gotosa aguda.
Perfil farmacológico del etoricoxib. Produce una inhibición de la COX-2
dependiente de la dosis sin inhibición de la COX-1 hasta dosis de 150 mg/diarios
sin efectos sobre el tiempo de sangrado en comparación al placebo. Igualmente,
el tiempo de sangrado no se alteró en un estudio de dosis única con 250 o 500
mg de etoricoxib. Estos hallazgos son consistentes con la selectividad por COX-
2 del etoricoxib.
Absorción. Bien absorbido por la vía oral con una media de biodisponibilidad
media de, aproximadamente, el 100%. La farmacocinética del etoricoxib es
lineal a través del rango de dosis clínica y los alimentos no interfieren con su
absorción.
Distribución. Se une aproximadamente en 92% a las proteínas plasmáticas y el
volumen de distribución es de, aproximadamente, 120 litros. Cruza la placenta
en ratas y conejas, y la barrera hematoencefálica en las ratas.
Metabolismo. Es extensivamente metabolizado por el hígado con una
recuperación < 1% de la dosis en orina como la droga original.
Eliminación. Ocurre casi exclusivamente a través del metabolismo hepático
seguido por la excreción renal.
Las concentraciones plasmáticas estables son alcanzadas dentro de siete días de
la administración diaria de 120 mg. La depuración plasmática está estimada en
50 mL/min, aproximadamente.
X Zhu y colaboradores afirman que “Etoricoxib ha demostrado el comienzo de
eficacia en menos de 30 minutos y una dosis única tiene una duración de 24
horas”.
Contraindicaciones.
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del
producto.
• Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal (GI) activa.
• Antecedentes de broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales,
edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico con la
ingestión ácido acetilsalicílico o AINEs, incluyendo inhibidores de la
COX-2 (coxibes).
• Embarazo y lactancia.
• Disfunción hepática grave
• Aclaramiento de creatinina renal estimado

• Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Insuficiencia cardiaca congestiva
• Pacientes con hipertensión arterial con cifras por encima de 140/90
mm de Hg y sin control efectivo.
• Enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica y/o
enfermedad cerebrovascular establecidas.
Tolerabilidad. Buena en la mayoría de los pacientes.
En un estudio comparativo de RH Hunt y colaboradores concluyeron que
etoricoxib “tiene un perfil de seguridad gastrointestinal más favorable que
Ibuprofeno”.
W-N Huang y Tk Tso, en un estudio realizado en ancianos con osteoartritis,
corroboraron que “dolor, función articular, calidad de vida y satisfacción del
paciente mejoraron significativamente con la administración de etoricoxib” y
“no se reportaron efectos adversos”, lo que habla favorablemente de la
seguridad de la molécula en esta población más vulnerable.
A similares conclusiones arribaron X Feng y colaboradores, que observaron que
“En pacientes con OA y Artritis Reumatoidea etoricoxib no incrementó el riesgo
de eventos adversos gastrointestinales en comparación con el placebo, y este
riesgo fue inferior comparado con diclofenac y naproxen”
El etoricoxib es un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) que produce
alivio del dolor en varias afecciones dolorosas. La revisión Cochrane, una de las
más afamadas por su rigurosidad científica, analizó la efectividad del etoricoxib
para aliviar el dolor moderado o intenso después de una cirugía. Seis estudios
proporcionaron información. El etoricoxib de 120 mg proporcionó alivio efectivo
del dolor en casi siete de diez (66%) participantes, en comparación con poco
más de uno de diez (12%) participantes que recibieron placebo. La duración de
la analgesia fue mucho más prolongada con etoricoxib, más de 20 horas, en
comparación con dos horas con placebo, lo que hace del etoricoxib uno de los
analgésicos orales más efectivos para el dolor agudo. Los eventos adversos
ocurrieron en tasas similares con etoricoxib y placebo. No se observaron efectos
adversos graves ni retiros debido a efectos adversos con etoricoxib.
Para B Renner y colaboradores, “celecoxib aparece como menos adecuado para
la administración prequirúrgica debido a su lenta e incompleta absorción” en
tanto “etoricoxib fue significativamente superior en el alivio del dolor”.
Es el único coxib aprobado para el tratamiento del dolor dental agudo.
Es importante destacar el nivel de satisfacción mostrado por los pacientes con
el tratamiento con etoricoxib. X Zhu y colaboradores comunicaron que
etoricoxib “demostró una elevada tasa de satisfacción; 86% de los pacientes
evaluaron su tratamiento como bueno a excelente a las 6 horas post-dosis y 87%
lo evaluaron como bueno a excelente a las 24 horas”.

KETOROLAC
Ketorolac ha sido promovido fundamentalmente como analgésico para el
tratamiento del dolor postoperatorio, neoplásico y postraumático en la mayoría
de los países en los que está comercializado. A las indicaciones anteriores se
añadió el tratamiento del dolor musculoesquelético.
Su perfil de toxicidad es similar al de otros AINEs: sus principales efectos
indeseables son digestivos, renales y reacciones de hipersensibilidad. Como los
de cualquier AINE, los efectos indeseables digestivos más frecuentes son
náuseas, vómitos, dispepsia y diarrea.
En los niños es tan efectivo como un opioide fuerte. Su efectividad también se
ha demostrado en el tratamiento del dolor en la migraña y en el dolor asociado
a metástasis óseas.
Dosificación: La dosis diaria deberá individualizarse según la intensidad del
dolor; se acepta como dosis máxima 90 mg/día. Vía oral: dosis inicial 10 mg.
Dosis de mantenimiento: 10 mg a 20 mg cada 6 horas; el tratamiento no debe
superar los 5 días.
Con respecto a su farmacocinética, Ketorolac se une fuertemente a las
proteínas plasmáticas (99%), se metaboliza extensamente por conjugación y es
excretado por vía renal.
El efecto analgésico ocurre dentro de los 30 minutos de administrado, con un
efecto máximo que se logra entre 1 y 2 horas y una duración de la acción que se
extiende por 4 a 6 horas. Ketorolac puede proveer una analgesia 50 veces
superior a la de Naproxen (RS Scott, Current Therapy in Pain, 2009). Ketorolac
exhibe también efectos antipiréticos 20 veces superiores a los de la aspirina.

También Ketorolac puede utilizarse como ahorrador de opioides en el manejo
multimodal del dolor postoperatorio. Dependiendo del tipo de cirugía,
Ketorolac evidenció un efecto promedio de ahorro de opioides del 36%
Está contraindicado su uso intraoperatorio cuando la hemostasis es crítica por
un incremento en el riesgo de sangrado.
4.4. Tramadol
El tramadol es un analgésico de acción central que no guarda relación
estructural con los opioides y que se utiliza con gran frecuencia para tratar el
dolor postoperatorio. Se une a los receptores opioides mu del sistema nervioso
central y, además, inhibe la recaptación de norepinefrina y serotonina; por ello
se piensa que su efecto analgésico depende de un mecanismo doble: opioide y
no opioide.
Este fármaco, que es un metabolito de la trazodona (antidepresivo), está
constituido por dos enantiómeros (+) y (−) que interactúan de manera sinérgica
para producir analgesia. El tramadol, al igual que la morfina, disminuye las
respuestas motoras y sensoriales del sistema nociceptivo espinal por una acción
espinal y supra espinal.
Se ha estimado que la potencia analgésica del tramadol es 10 veces menor que
la de la morfina. Su perfil de efectos colaterales es mejor que el de los opioides,
ya que sus efectos respiratorios y cardiovasculares son mínimos. En
comparación con los opioides clásicos, sus efectos sobre el centro respiratorio
son muy discretos, pero su administración repetida induce los fenómenos de
tolerancia y dependencia.
Se absorbe de manera rápida y completa por vía oral y su efecto analgésico es
evidente en 1 h y dura cerca de 9 h. Se distribuye ampliamente en el organismo,
cruza la barrera placentaria, se une poco a las proteínas plasmáticas (20%) y se
metaboliza en el hígado (desmetilación y glucuronidación y sulfatación), donde
se forma un metabolito activo, cuya afinidad por los receptores opioides es de
200 veces la del fármaco original; se elimina en la orina.
Su vida media de eliminación es de 6 h y la de su metabolito activo es de 7 h.
Está considerado como un opiáceo débil, tiene afinidad sobre los receptores
opiáceos µ centrales 10 veces menor que la codeína, 60 veces menor que el
propoxifeno y 6000 veces menor que la morfina, lo que se traduce en un menor
riesgo de depresión respiratoria y dependencia. Sin embargo, el metabolito M1
tiene una afinidad por el receptor µ entre 4 a 200 veces mayor que el compuesto
original.
Luego de la administración oral, la biodisponibilidad del tramadol es elevada y
con la formulación de liberación prolongada (LP) se garantiza un control efectivo
del dolor con una sola dosis diaria. Muestra una baja unión a proteínas del

plasma con una extensa distribución tisular y su principal ruta de eliminación es
por vía hepática y parcialmente por la ruta renal.
Indicaciones: Dolor moderado a levemente intenso.
Contraindicaciones y precauciones:
Contraindicado en casos de hipersensibilidad al tramadol, a los opioides o a
cualquier componente de la formulación, así como durante el embarazo, en
dependientes a opioides y en intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos,
psicotrópicos. Puede causar depresión generalizada y depresión respiratoria,
especialmente en pacientes tratados con depresores del sistema nervioso
central.
El riesgo de convulsiones aumenta en individuos que estén recibiendo anti
depresores tricíclicos, neurolépticos o inhibidores de la MAO. Los ancianos y los
pacientes con trastornos respiratorios crónicos son más sensibles a sus efectos
tóxicos.
Su administración crónica puede conducir a abuso y dependencia, sobre todo
en los pacientes con antecedentes de abuso de opioides. La interrupción
abrupta puede desencadenar un síndrome de abstinencia.
Reacciones adversas frecuentes: somnolencia, sedación, fatiga, cefalea,
vértigo, náusea, estreñimiento.
Además de su eficacia clínica comprobada, tramadol es una droga segura sin
efectos adversos respiratorios, gastrointestinales o cardiovasculares. Debido
a sus propiedades farmacológicas, el tramadolr puede resultar más apropiado
que los AINEs en pacientes con problemas gastrointestinales, renales o
cardiovasculares.
La diferenciación del tramadol con los opioides fuertes se resume en la tabla
siguiente, y se destaca la mejor tolerabilidad y el menor riesgo de abuso
potencial y dependencia a la droga como suele ocurrir con los opioides fuertes;
además, la disponibilidad de una formulación de liberación prolongada
garantiza aún más su seguridad y tolerabilidad con mayor margen de cobertura
analgésica.

Características distintivas del tramadol frente a opioides fuertes
Tramadol vs opioides fuertes
Eficacia analgésica en
• Dolor nociceptivo
• Dolor neuropático
• Dolor mixto
Abuso potencial
Eventos adversos
• Depresión respiratoria
• Constipación
• Sedación
• Mareos
• Náusea
• Vómitos
Efectivo
Opción de primera línea
Efectivo
Menor riesgo
Menor
Menor
Menor
Igual
Igual
Igual
4.5. Oxicodona
Los opiáceos son la forma más fuerte de medicación utilizada para tratar el dolor
y la oxicodona es uno de los opiáceos conocido desde hace más de medio siglo,
siendo su efectividad y seguridad comparable a la de otros miembros de esta
clase terapéutica.
La oxicodona por vía oral confiere alivio postoperatorio del dolor en una
magnitud comparable a la obtenida con otros opioides administrados por vía
parenteral. En numerosos estudios se reporta que la anaglesia de rescate y el
consumo de opioirdes se redujeron con el empleo de oxicodona.
En general, los pacientes que reciben oxicodona oral experimentan menos
efectos adversos relacionados a los opiodes que los observados con otros
miembros de su clase y acusan una ocurrencia similar de náuseas y vómitos
postoperatorios que los tratados con placebo. Además, no prolonga la estancia
hospitalaria y reduce los costos en relación a la analgesia epidural o analgésicos
endovenosos.
La oxicodona, en el contexto de régimen de analgesia multimodal, produce un
alivio superior del dolor con menos efectos adversos.
En cuanto al tratamiento del dolor producido por cáncer, la oxicodona es
considerada una alternativa válida a la morfina oral para la rotación de
opioides. Las preparaciones de liberación controlada, con acción prolongada,
son atractivas porque ofrecen la ventaja de un mayor intervalo de dosificación
y un efecto analgésico sostenido.
En comparación a la morfina, la oxicodona presente las siguientes ventajas en el
manejo del dolor postoperatorio:

• Biodisponibilidad oral superior (60% versus 15 a 30%).
• Es transportada más eficientemente a través de la barrera hematoencefálica,
haciéndola dos veces más potente que la morfina.
• Más efectiva en el bloqueo del dolor de origen visceral, especialmente en
pacientes sometidos a intervención abdominal.
• Menos náusea y prurito.
• La formulación de liberación controlada provee un comienzo rápido de
acción similar al obtenido con la formulación de liberación inmediata.
Moduladores de la respuesta al dolor.
4.6. Pregabalina
El dolor neuropático afecta a un 1% de la población y es uno de los tipos de
dolor más difíciles de tratar. Es provocado por disfunciones del sistema nervioso
a nivel periférico, a nivel central o ambos. Con frecuencia, los AINEs y opiáceos
no consiguen una buena respuesta ante algunas de las manifestaciones
sintomáticas del dolor neuropático. Para obtener un control adecuado del dolor
se requieren fármacos específicos que actúen sobre los mecanismos de
neurotransmisión y neuro modulación.
Los moduladores de la respuesta al dolor están representados por los
bloqueadores de la subunidad alfa 2-delta (α2-δ) de los canales de calcio
dependientes de voltaje y comúnmente conocidos como gabapentinoides, con
dos máximos representantes: gabapentina y pregabalina, ejerciendo ambas
acciones farmacológicas en diferentes estructuras que participan en la
transmisión nociceptiva.

Probablemente, el efecto analgésico en el dolor neuropático es consecuencia
de tal multiplicidad, necesaria para alcanzar su conocida eficacia clínica.
El primero en comercializarse fue la gabapentina para el tratamiento combinado
de la epilepsia, si bien su utilización se fue derivando en otras indicaciones como
el tratamiento del dolor neuropático (indicación aprobada posteriormente), la
profilaxis de migraña, el trastorno bipolar y otro tipo de dolores.
Ambos gabapentinoides están indicados en el tratamiento de la epilepsia,
diferentes tipos de dolor neuropático y en el trastorno de ansiedad
generalizada.

Experiencia clínica
Tanto gabapentina como pregabalina han sido ampliamente estudiados en
condiciones de dolor neuropático, como neuropatía diabética periférica,
neuralgia post herpética, herpes zoster, ciática (dolor radicular o radiculalgia),
dolor post ictus y dolor relacionado a lesión de la médula espinal. La diferencia
entre ambos productos es cuestión de potencia, siendo la pregabalina más
potente y farmacocinética, requiriendo la gabapentina una administración de
tres veces al día.
Fibromialgia. En un metaanálisis se concluyó que gabapentina y pregabalina
fueron eficaces en el alivio del dolor y el tratamiento del insomnio, aunque no
tuvieron efecto en la depresión, la ansiedad ni en la fatiga asociadas a la
fibromialgia. Sin embargo, algunas guías recomiendan su utilización. En cuanto
a pregabalina, tiene la indicación autorizada por la FDA en EE.UU.
En el caso del dolor oncológico, 10 de 13 estudios clínicos mostraron beneficios
estadísticamente significativos en favor de los gabapentinoides. Cuando se
utilizaron como monoterapia o en terapia combinada, los beneficios fueron
observados en 6 de los 8 realizados con pregabalina.
En resumen, los estudios clínicos comparativos con placebo, los pacientes que
reciben pregabalina reportan:
a. Reducción significativa, a casi la mitad, en el dolor en comparación al
placebo.
b. Disminución significativa de la interferencia al sueño.
c. Por consiguiente, mejor calidad de vida.………………….………………………...
4.7. Glucosamina sulfato – Condroitín sulfato
El cartílago articular, la estructura anatómica que se interpone entre las
superficies óseas que conforman la articulación para brindar una superficie más
pulida que facilite el movimiento y proteja el hueso amortiguando los impactos,
se compone de células (los condrocitos) y de una matriz extraarticular, que
constituye el 98% del cartílago.
Las principales estructuras del cartílago articular son el colágeno tipo II, los
glicosaminoglicanos (el principal de los cuales es el Condroitín sulfato, en cuya
constitución interviene la Glucosamina) y el Ácido Hialurónico.
Con el desarrollo de la Artrosis u Osteoartritis (OA), diferentes enzimas rompen
las cadenas de estos constituyentes y se intensifica el catabolismo del cartílago
articular.

Tanto Glucosamina como Condroitín sulfato fueron administradas inicialmente
en el tratamiento de la OA de manera empírica, para reemplazar aquellos
componentes que se destruían en exceso por la evolución de la enfermedad
artrósica. Hoy se conoce que más allá de ser sustratos externos preferenciales
para restituir la matriz extraarticular dañada por la enfermedad, ambas
moléculas tienen un mecanismo de acción farmacológico que sustenta su
actividad sintomática de acción lenta en el tratamiento de la artrosis (efecto
SySADOA) y su acción lenta modificadora de enfermedad o anti evolutiva (efecto
DMOAD).
Tanto el efecto sintomático como la acción modificadora de enfermedad de
Glucosamina sulfato (GS) se basan en la subregulación de mediadores
inflamatorios y degenerativos. GS ha demostrado reducir la producción de
prostaglandina E2 (PGE2), un mediador claramente identificado con el dolor y
la inflamación, e inhibir la activación del factor nuclear kappa beta (FNkbeta),
controlando así la cascada de citoquinas intracelulares en los condrocitos y los
sinoviocitos.
En la OA, GS revierte los efectos degenerativos que la Interleukina 1 beta (IL-
1beta) produce en los tejidos articulares y que además gatilla la expresión de
factores inflamatorios como la ciclooxigenasa 2 (COX2), óxido nítrico inducible
(ONi), Interleukina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (FNTalfa).
Condroitín sulfato (CS) pertenece a la clase de polisacáridos denominados
glicosaminoglicanos, y su acción antiinflamatoria y anti degenerativa principal
se ejerce por inhibición a nivel celular del FNkbeta en condrocitos, macrófagos
sinoviales y sinoviocitos.
Tanto Glucosamina como Condroitín sulfato son constituyentes de la matriz
extracelular del cartílago articular. En la OA este componente se reduce,
producto de la evolución de la enfermedad. Más allá de su valor en la provisión
de un sustrato externo preferencial para sostener la estructura del cartílago
articular, Glucosamina sulfato y Condroitín sulfato han evidenciado un efecto
sintomático de acción lenta (entre 2 y 3 semanas de iniciado el tratamiento)
aliviando el dolor y mejorando la función articular del paciente artrósico y una

acción modificadora de enfermedad o anti evolutiva, enlenteciendo la
progresión de la OA.
La combinación de GS y CS tiene un efecto sinérgico. Según C Bottegoni y
colaboradores, aumenta la producción de hialuronano por las células sinoviales,
ayudando a mantener la viscosidad del líquido sinovial. Además, estimula el
metabolismo de los condrocitos conduciendo a una síntesis de colágeno y
proteoglicanos. Esta asociación de GS y CS también inhibe la hialuronidasa
presente en concentraciones elevadas en el líquido sinovial de los pacientes con
OA; suprime la expresión de COX-2, ONi, Prostaglandinas proinflamatorias y
FNkbeta mediadas por IL-1 entre otras acciones beneficiosas para aliviar los
síntomas y evitar la evolución del proceso artrósico.
Debe diferenciarse el uso del sulfato de glucosamina asociado y de condroitín
sulfato como drogas de prescripción dentro del tratamiento de la osteoartritis
supervisado por un médico de la variedad de preparados y dosis que se utilizan
bajo la modalidad de suplemento dietario de venta libre y mayormente
autoadministrado por el paciente. La evidencia en el manejo de la OA deriva
predominantemente de estudios realizados en OA de rodilla
Es amplia la coincidencia acerca de la seguridad de su uso, en ocasiones
comparable a placebo.
En las recomendaciones de la European League Against Rheumatism (EULAR)
para el manejo de la OA de rodilla, al referirse a las drogas sintomáticas de
acción lenta para la osteoartritis (SYSADOA), se incluye a la glucosamina y al
condroitín con fuerza de recomendación A y nivel de evidencia 1A, sustentada
en estudios en los cuales se observó reducción del dolor y de la discapacidad
funcional similares a las obtenidas con ibuprofeno a las 4-8 semanas, y retraso
en la progresión de la pérdida del espacio articular a los 3 años en la OA de
rodilla, efecto que se instala lentamente y tiende a persistir luego de la
suspensión, a diferencia de los AINEs que actúan más rápidamente pero cuyo
beneficio desaparece casi de inmediato al suspenderlos. Sintetizando, en la OA
de rodilla glucosamina y condroitín tienen efecto sintomático y pueden
modificar la estructura articular.
Asimismo, en la OA de cadera la EULAR incluye al condroitín entre las opciones
de tratamiento para reducir el dolor y la discapacidad funcional, con fuerza de
recomendación A, sustentado en nivel de evidencia Ib y con magnitud del efecto
moderada frente a placebo. En las recomendaciones de la EULAR para la OA de
mano, los expertos proponen que los SYSADOA (entre ellos glucosamina y
condroitín) pueden brindar beneficio sintomático con baja toxicidad. En las
recomendaciones de consenso publicadas por la Panamerican League of
Associations for Rheumatology (PANLAR) cuyos autores declaran no tener
conflictos de interés, se apoyan glucosamina y condroitín para el tratamiento de
la OA de mano, sustentada con nivel de evidencia IB. En la OA de rodilla con
dolor moderado a severo se indica el uso combinado de glucosamina y
condroitín con nivel de evidencia IA, en tanto se propone que el condroitín tiene
efecto beneficioso en los síntomas con alto perfil de seguridad y que puede

demorar la progresión de la enfermedad, así como la glucosamina puede ser
útil para el control del dolor y mejorar la función articular. Basándose en la
creciente evidencia sobre su eficacia y seguridad, se concluye que son
alternativas adecuadas para su administración a largo plazo.
La declaración de consenso de la European Society for Clinical and Economic
Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) en el algoritmo de manejo
de la OA de rodilla recomienda las SYSADOA en el primer escalón del
tratamiento, en particular glucosamina sulfato y condroitín sulfato por su mayor
evidencia. Se cita que el efecto analgésico de la glucosamina sulfato es superior
al de paracetamol y similar al de otros AINEs, que se asocia a una mejoría
funcional significativa (medida por Western Ontario McMaster Universities
Osteoarthritis Index (WOMAC) y Lesquesne Index) y que en estudios a largo
plazo demuestra significativa reducción en el estrechamiento del espacio
articular a 3 años. Este efecto modificador de la enfermedad se corrobora con
el aplazamiento en la necesidad de cirugía articular durante el seguimiento en
la vida real de pacientes incluidos en los ensayos clínicos. En el largo plazo, se
citan beneficios farmacoeconómicos demostrados en estudios de la vida real
por la reducción de hasta el 50% en el uso de concomitante AINEs y en la
utilización de recursos de salud, incluyendo consultas médicas. En un estudio
de costo-efectividad, la glucosamina sulfato fue altamente superior comparada
con paracetamol y placebo.
Múltiples estudios han evaluado la eficacia clínica de la combinación
glucosamina y condroitín en el tratamiento de la OA de rodilla. Los resultados,
al analizar los estudios en su conjunto, resultan muchas veces contradictorios y
confusos; este hecho parece tener su razón de ser a partir de la heterogeneidad
de las formas químicas de glucosamina utilizadas en los distintos protocolos.
Aquellos estudios realizados con glucosamina sulfato cristalina demuestran
eficacia, mientras aquéllos realizados con clorhidrato de glucosamina no.
Si bien esta heterogeneidad existe para los estudios de respuesta sintomática,
los estudios y metaanálisis encargados de evaluar la progresión del daño
articular realizados con fórmulas de glucosamina sulfato cristalina, son
consistentes y coherentes en sus resultados. Dos trabajos recientes han
demostrado el enlentecimiento de la progresión del daño del cartílago en la OA
de rodilla, uno utilizó la RMN como recurso para cuantificación de la destrucción
del cartílago, y el otro usó técnicas radiológicas validadas.
Se debe destacar que el último de estos dos trabajos fue solventado con fondos
del Sistema de Salud Australiano y los autores no reconocen conflictos de
interés. En este estudio se destaca que existe diferencia significativa en relación
con el deterioro del cartílago entre el grupo tratado con glucosamina más
condroitín y aquellos que recibieron placebo o cada una de estas drogas por
separado. A partir del beneficio observado en la conservación del cartílago tras
dos años de tratamiento, los autores calcularon el número necesario a tratar
(NNT) para evitar, entre los dos y cinco años, un reemplazo de rodilla; este
número resultó ser 14, un valor de alto impacto fármacoeconómico y sanitario.

Este hallazgo respaldó las conclusiones a las que llegó un estudio previo
publicado en 2008, que evaluó el impacto del tratamiento con glucosamina
sobre la realización de reemplazos de rodilla 1 .
Estos hallazgos representan un respaldo concreto para la indicación, a largo
plazo, de la combinación de glucosamina y condroitín en pacientes con OA de
rodilla, sobre todo en estados iniciales de la enfermedad. La seguridad y el
excelente perfil de tolerabilidad demostrado en múltiples estudios, es también
un sustento para respaldar su indicación, dado que las alternativas terapéuticas
suelen presentar efectos adversos graves asociados a los tratamientos a largo
plazo.
Lo expresado previamente ha sido causa suficiente como para que varias guías
de tratamiento de la OA incorporen dentro de sus algoritmos de tratamiento a
la combinación de glucosamina y
Condroitín sulfato.
Los estudios clínicos han refrendado, más que para ninguna otra SADOA, la
actividad sobre los síntomas, sobre la evolución de la artrosis y la tolerabilidad
y seguridad de Glucosamina sulfato y Condroitín sulfato.
Glucosamina sulfato y Condroitín sulfato en relación a otras
SADOAs
Glucosamina sulfato y Condroitín sulfato son las SADOAs con más aval
bibliográfico que sustenta su efecto SySADOA y su acción DMOAD.
La diacereina es una molécula que fue discontinuada en algunos países luego
que la Agencia Europea de Medicamentos comunicara los riesgos de toxicidad
hepática asociadas a su prescripción. Produce además sensiblemente más
síntomas digestivos indeseables (acidez, gastritis) que otras SADOAs. Tiñe
generalmente de anaranjado la orina de quienes consumen el medicamento.
Respecto de su acción DMOAD, hay un trabajo clínico (estudio ECHODIAH) que
involucra a pacientes con artrosis de rodilla y cadera, pero la bibliografía al
respecto es exigua.
Los Insaponificables de palta y soja son productos bien tolerados, pero el aval
de un posible efecto DMOAD es prácticamente inexistente. Hay un solo estudio
(ERADIAS) que falló en demostrar este efecto y sólo pudo, en un subanálisis
posterior, evidenciar cierta acción positiva en ese sentido solamente en aquellos
pacientes de más rápida evolutividad de su OA.
Con respecto a los Colágenos, hay una amplia dispersión y heterogeneidad
entre los distintos preparados que contienen colágeno; en la actualidad no hay
estudios clínicos en pacientes con OA que sustenten un efecto anti-evolutivo
(DMOAD) en la progresión de esta enfermedad.

Rol protector cardiovascular de Glucosamina sulfato y Condroitín sulfato
Ha surgido recientemente un nuevo concepto, de notable importancia para la
salud integral de los pacientes: la posibilidad que Glucosamina sulfato y
Condroitín sulfato, además de su reconocida acción Antiartrósica, ejerzan una
protección adicional sobre el aparato cardiovascular de los pacientes.
La Artrosis se da a una edad en que es muy frecuente que los pacientes que la
padecen tengan además otras patologías, y muy especialmente hipertensión
arterial, problemas cardíacos, arterioesclerosis.
Utilizar contra la Artrosis medicamentos que sean seguros a nivel cardiovascular
es entonces prioritario. Si además esos fármacos pueden exhibir una acción
cardioprotectora, el plus que otorgan es indiscutible.
Ya en la década de los años 70 tanto Glucosamina sulfato como Condroitín
sulfato, en estudios en pacientes con enfermedades coronarias, habían
evidenciado una acción beneficiosa, con menor frecuencia de eventos de ese
tipo al tiempo de su administración.
Recientemente se ha retomado con gran interés este tema. El empleo de sulfato
de Glucosamina reduce de manera significativa la necesidad del consumo de
Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) por parte de los pacientes con
Artrosis. Estos fármacos pueden asociarse a una elevación de la presión arterial,
con lo cual este riesgo se minimiza.
También sulfato de Glucosamina y Condroitín sulfato ejercen su acción
inhibitoria de mediadores de la inflamación no sólo a nivel articular sino
también cardiovascular (CV), como lo asevera el estudio aquí mencionado con
la reducción de marcadores asociados a inflamación crónica y arterioesclerosis
como es la Proteína C reactiva.
Recientemente se ha publicado en una de las revistas médicas más importantes
del mundo, el British Medical Journal, un estudio de enorme trascendencia con
referencia a la acción protectora CV de Glucosamina.
En efecto, H Ma y colaboradores comunican los resultados de un estudio
realizado con los datos del Biobank de Gran Bretaña, una formidable base de
datos que permite mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de los
pacientes.
Así accedieron a los datos de más de 500.000 participantes y luego de excluir a
aquellos con enfermedades cardiovasculares previas, analizaron un total de
466.039 participantes.
Los dividieron entre aquellos que regularmente tomaban Glucosamina (el
19.3% del total) y aquellos que no (el 80.7% restante C).
Ajustaron los resultados por edad, sexo, índice de masa corporal, raza, estilo de
vida, uso de fármacos, ingesta alimentaria, hipertensión arterial, tabaquismo,
diabetes, para que todos estos otros factores independientes sobre la salud

cardiovascular no interfirieran en la evaluación de los resultados, y siguieron a
estos participantes durante 7 años.
Al cabo de este tiempo vieron que el consumo habitual de Glucosamina se
asoció a un 15% menos de riesgos de eventos cardiovasculares, y a menos
muertes por eventos cardiovasculares, menos enfermedades coronarias,
menos strokes.
Puede observarse que más allá de otros factores como edad, sexo, tabaquismo,
dislipemia, etc., en todos los casos el consumo habitual de Glucosamina
disminuyó el riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Es por ello que los autores de este trabajo concluyeron textualmente que:
El uso habitual de Glucosamina para el tratamiento de la Osteoartritis (Artrosis)
puede también asociarse a menores riesgos de eventos cardiovasculares en
estos pacientes.
Es muy importante que una medicación anti-artrósica, que se administra a
pacientes habitualmente mayores de 50 años y que experimentan otras
comorbilidades, sea segura, muy especialmente a nivel cardiovascular. Hay
estudios que expresamente consideran un efecto beneficioso de Glucosamina
sulfato y Condroitín sulfato a nivel cardiovascular, adicionalmente a su
reconocida acción anti-artrósica.

4.8. Ácido Hialurónico
El Ácido Hialurónico (AH) es un glicosaminoglicano natural que tiene una
estructura compuesta por disacáridos de N-acetilglucosamina y glucuronato
sódico, unidos por enlaces glucosídicos alternantes.
En las articulaciones, el AH se encuentra presente en todas sus estructuras.
Principalmente es producido por los sinoviocitos de la membrana sinovial, actúa
como barrera semipermeable que regula los intercambios metabólicos entre el
cartílago y el líquido sinovial y, además, es el componente mayoritario de dicho
líquido sinovial, proporcionando nutrientes al cartílago articular. Sus
propiedades viscoelásticas y efectos relacionados con la retención de agua le
confieren un efecto lubricante, así como protector frente a presiones e
impactos, con especial importancia en las articulaciones que soportan carga.
El AH es una molécula clave en el movimiento biomecánico de la articulación.
En la artrosis y otras artropatías, la reducida concentración y peso molecular del
AH endógeno modifica profundamente las propiedades del líquido sinovial,
causando daños al cartílago y empeorando los síntomas de la artrosis 10 . El
tratamiento de la artrosis con AH exógeno contribuye a restaurar las
propiedades viscoelásticas del líquido sinovial, lo que produce una disminución
del dolor y una mejoría en la función articular.
Además de su acción biomecánica, diversos estudios han confirmado que el AH,
dependiendo de su peso molecular, no sólo interactúa con los mediadores de la
inflamación y de recambio de la matriz celular de la articulación, sino que
también reduce la apoptosis de condrocitos y ejerce un efecto condroprotector.
Existe a nivel mundial una preocupación por los productos de extracción animal,
siendo recomendado su sustitución por otras fuentes de obtención.

El Ácido Hialurónico (Suprahyal/Olter/Dropyal) se obtiene mediante biotecnología por
fermentación de la bacteria Sreptococcus
zooepidemicus. Tras un complejo proceso de fabricación, se obtiene una
solución acuosa de hialuronato sódico apirogénica y estéril con un peso medio
molecular de 900.000 Daltons. Esta solución se acondiciona en jeringas
precargadas y en blísters que garanticen el mantenimiento de esterilidad hasta
el momento de su apertura.
La producción por biotecnología del Ácido Hialurónico (Suprahyal/Olter/Dropyal)
le confiere un excelente perfil de seguridad evitando el riesgo de transmisión
de infecciones y alergias debido a la presencia de restos proteicos, lo cual no se
puede descartar en los productos de extracción animal.
La Viscosuplementación, es decir, la administración de Ácido Hialurónico
exógeno ejerce una serie de efectos beneficiosos, muy especialmente en los
casos de osteoartritis, en las que el Ácido Hialurónico normal de las
articulaciones es fragmentado, perdiendo sus cualidades lubricantes y
desarrollando efectos pro-inflamatorios.
Recientemente han sido revisadas las propiedades farmacológicas del Ácido
Hialurónico administrado por vía intraarticular, de acuerdo con su aval.
En la Osteoartritis (OA) el inicio de la enfermedad coincide con la depleción del
Ácido Hialurónico (AH) intraarticular, por una disminución de su producción y
una fragmentación del mismo.
Hialuronidasa-1 y Hialuronidasa-2 son las enzimas que degradan el AH de la
articulación comenzando por los extremos del mismo hacia el centro de la
molécula, transformando al polisacárido fisiológico en fragmentos de
oligosacáridos de bajo peso molecular (PM).
Estos oligosacáridos de AH actúan como ligandos que producen una respuesta
pro-inflamatoria de decisiva importancia en el proceso patogénico de la OA.

La Viscosuplementación es la inyección intraarticular (ia) de AH exógeno para
reemplazar el que se pierde en el proceso artrósico. La Viscosuplementación
provee alivio sintomático al paciente a través de un número de vías, incluyendo
la supresión de citoquinas y quemoquinas pro-inflamatorias así como por la
síntesis de mediadores anti-inflamatorios.
La distribución del PM de los Productos comerciales con AH es de fundamental
importancia, ya que podrían introducirse en esa formulación constituyentes de
bajo PM y potencialidad proinflamatoria en lugar de la pretendida acción
antiinflamatoria del preparado. Ello ocurre especialmente cuando la
distribución de los constituyentes en cuanto a su PM es amplia y alrededor de
un bajo peso.
Se realizó una revisión de la literatura en las bases de datos MEDLINE, EMBASE
y PubMed respecto de artículos que se refirieran a la acción antiinflamatoria de
AH en OA.
La búsqueda identificó inicialmente a 1604 artículos, de los cuales 37 reunían
los criterios predefinidos para inclusión en esta revisión, a los que se añadieron
otros 10 artículos adicionales por su relevancia. En total entonces esta revisión
sistemática abarca a 47 artículos.
El receptor primario para el ligando del AH es el CD44. La afinidad del AH para
ese receptor depende del Peso Molecular (PM) del AH administrado. Un
aumento de la avidez del AH por ligarse al receptor correlaciona con un
incremento en el tamaño de la cadena de polisacáridos.
La función principal del receptor CD 44 es ligarse e internalizar al AH exógeno.
Así contribuye de manera fundamental a la homeostasis del cartílago articular.
Diferentes células T y citoquinas intervienen en la regulación de este acople,
muy especialmente a través del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF alfa).
La unión del AH con CD44 suprimen la producción de citoquinas
proinflamatorias mediadas por TLRs vía Factor Nuclear kappa. Sólo los
fragmentos pequeños de oligosacáridos de AH producen una respuesta proinflamatoria,
de gran importancia en OA.
El AH administrado exógenamente, si tiene un PM adecuado, puede ocupar
múltiples sitios de unión en el receptor CD44, produciendo efectos antiinflamatorios.
Suprimen también la producción de metaloproteinasas (MMPs),
Prostaglandina E2 y Factor Nuclear kappa beta.
ICAM-1 es otro receptor de superficie celular para el AH. Estudios
experimentales en animales han demostrado que el tratamiento con AH, a
través de una reducción de ICAM-1 puede actuar también como antiinflamatorio.
En conclusión, el AH exógeno interacciona con diferentes receptores celulares
de superficie de una manera PM y dosis dependiente.

VISCOSUPLEMENTACIÓN
La Viscosuplementación (VS) consiste en las inyecciones intraarticulares de
Hialuronano (es la forma química en que se administra el AH) con el objetivo de
restablecer las propiedades viscoelásticas del líquido sinovial normal alterado
en el proceso de la Osteoartritis (OA).
La VS reduce el dolor de la OA, mejora la función articular alterada por este
proceso nosológico y, en el caso de realizarse con un Ácido Hialurónico (AH) de
Peso Molecular (PM) similar al fisiológico, induce la síntesis endógena de más
hialuronano, extendiendo el efecto terapéutico por un período de tiempo
mayor que el correspondiente a la permanencia del AH inyectado dentro de la
articulación.
En la actualidad, internacionalmente, la VS es recomendada por la mayoría de
las Sociedades y Entidades de Ortopedia y Traumatología, Reumatología,
Geriatría, Fisiatría y Medicina del Deporte como un instrumento importante en
el tratamiento de la OA.
En un Comentario sobre las recientes Guías Terapéuticas para OA, M Cutolo y
cols recuerdan que el AH es un glicosaminoglicano de elevado PM y el mayor
componente de ligamentos, tendones, cartílago articular y líquido sinovial. La
evidencia preclínica y clínica sostiene su utilización en OA, aliviando la
sintomatología dolorosa y mejorando la función de la articulación (1) .
Las Guías de EULAR avalan la aplicación intraarticular (ia) de AH en pacientes
con OA con un nivel de evidencia 1B tanto para la reducción del dolor como para
la mejoría de la función articular. Si la sintomatología dolorosa del paciente a
tratar tiene una duración de algunos meses, el comienzo de acción puede ser
más lento y amerita 3 a 5 inyecciones semanales.
Las Guías de OARSI dan menor certeza y lo recomiendan sólo para OA de
rodillas.
Tanto las Guías del ACR como el algoritmo terapéutico de ESCEO recomiendan
el tratamiento con AH en pacientes cuyos síntomas han persistido luego de
tratamientos previos que incluyan Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs).
Estas recomendaciones están basadas en dos recientes metaanálisis.
El efecto sintomático logrado con AH es superior al logrado con inyecciones ia
de corticosteroides, retrasando posiblemente la necesidad de cirugía de
reemplazo articular.
Por su buen perfil de seguridad, la aplicación ia de AH es también una buena
alternativa a los AINEs, especialmente en la población añosa.
La administración intraarticular de AH se usa en el tratamiento de la artrosis.
La administración de Ácido Hialurónico (Suprahyal/Olter/Dropyal) está indicada
* en:
• La artrosis de rodilla
• La periartritis escapulohumeral

• La rizartrosis grados I, II y III
• En situaciones de dolor y movilidad limitada causada por cambios
degenerativos y traumáticos de otras articulaciones sinoviales
*Las indicaciones pueden variar entre países.
El Ácido Hialurónico (Suprahyal/Olter/Dropyal) se administra directamente en
la articulación y, por lo tanto, el proceso completo se debe realizar bajo
estrictas condiciones asépticas. Previamente se requiere la desinfección de las
manos y la piel del paciente con una gasa de algodón empapada en solución
desinfectante (excepto sales de amonio cuaternarias y clorhexidina).
Si la aguja se introduce adecuadamente en la cavidad articular, el producto
entrará fácilmente sin oponer resistencia y sin producir dolor. Por este motivo,
es aconsejable preguntar al paciente, y si no experimenta dolor, la inserción de
la aguja es correcta.
Una vez se ha completado la inyección, se debe presionar la zona rápidamente
y colocar una gasa con esparadrapo sobre ella. Por último, se recomienda
mantener en reposo la articulación sobre la cual se ha administrado la
inyección.
En el caso de Suprahyal/Olter/Dropyal hablamos de 4 efectos básicos en su
acción:
- Viscoprotector: La administración del AH exógeno reemplaza al que se
destruye por la evolución del proceso artrósico.
- Viscoinductor: Por ser de Peso Molecular (PM) similar al fisiológico,
Suprahyal/Olter/Dropyal induce al sinoviocito la producción de AH por
el propio organismo.
- Aditivo: Los sucesivos ciclos de inyección de Suprahyal/Olter/Dropyal
generan una respuesta progresivamente más beneficiosa respecto del
ciclo anterior. Esto ha sido refrendado por el estudio AMELIA, el único
estudio realizado a un largo plazo de 40 meses, y convalidado por las
publicaciones de Altman y colaboradores, que comunican que cuantos
más ciclos recibe el paciente, más se retrasa la eventual necesidad de un
reemplazo protésico de la articulación afectada.
- Condroprotector: Importantes y recientes revisiones avalan el efecto
protector del cartílago articular (condroprotector) del AH.
SUPRAHYAL/OLTER/DROPYAL vs AH de muy alto PM o HILANOS
En términos generales podríamos diferenciar los distintos AH en tres categorías
con respecto a su Peso Molecular (PM):

• AH de bajo PM (hasta 500.000 dalton o 500 kilodalton). No se recomienda
su inyección intraarticular porque pueden ocasionar inflamación dentro de
la articulación, como sucede con el AH que se escinde en partículas más
pequeñas durante el desarrollo de la OA.
• AH de PM intermedio (600.000 dalton a 1.200.000 dalton o 600 kilodalton a
1200 kilodalton). Como Suprahyal/Olter/dropyal, son los ideales, ya que
tienen un PM similar al fisiológico y por ello pueden inducir la producción de
AH por el propio organismo (viscoinducción además de
viscosuplementación).
• AH de muy alto PM (2.000.00 de Dalton -2.000 kilodalton- o más). A partir
del AH de la cresta de gallo se producen una serie de entrecruzamientos que
en el caso de los que llegan a 6.000.000 de Dalton dan lugar a los hilanos,
más un dispositivo que un AH parecido al endógeno.
El riesgo del uso de estos últimos radica no sólo en su origen
(Suprahyal/Olter/Dropyal son producidos por biotecnología), con lo cual
pueden provocar reacciones alérgicas en individuos predispuestos, sino que por
su elevado PM pueden ocasionar localmente dolor, inflamación e incomodidad
en su aplicación.
Además, han sido publicados diversos trabajos comunicando cuadros de
inflamación de tipo granulomatoso luego de la inyección intraarticular (iia) de
Hilano G-F 20 – Synvisc. En un estudio de A Chen y colaboradores (J Bone Joint
Surg 84:11427,2002) estos pacientes cursaron con dolor persistente luego de la
iia, calor local, hinchazón de la articulación y debieron ser sometidos a un
procedimiento quirúrgico por la persistencia de la sintomatología. En la
valoración histológica que se realizó post cirugía, se observaron áreas de
reacción histiocítica y de reacción a cuerpo extraño. Estos cambios histológicos
no se observaron en la rodilla contralateral que no había sido inyectada con
hilanos.
A Marino y colaboradores (J Bone Joint Surg Am 85:2051-3,2003) reportan casos
similares post iia de hilanos en pacientes con OA de rodillas.
También L Michou (Joint Bone Spine 71:438-40,2004), entre otros autores,
comunican otros 2 casos de sinovitis granulomatosa luego de la iia de Hilano
GF-20. La histología evidenció la presencia de células epitelioides, histiocitos y
células gigantes multinucleadas. Uno de estos pacientes debió ser
hospitalizado. Por tanto
Suprahyal/Olter/Dropyal, por su producción biotecnológica y su PM similar al
fisiológico, no sólo es efectivo porque además de viscosuplementación
produce viscoinducción, sino porque es seguro y mejor tolerado que los hilanos
de alto PM.

ÁCIDO HIALURÓNICO vs CORTICOIDES
Con cierta frecuencia se utiliza la inyección de corticosteroides (también
conocidos como corticoides intraarticulares -Cia-) para aliviar el dolor y reducir
la inflamación en pacientes con osteoartritis (OA). Si bien en el corto plazo los
resultados sintomáticos pueden ser positivos, los efectos sistémicos (a nivel
general del organismo) de los mismos pueden ser negativos para el paciente.
Efectos Sistémicos Adversos de los Corticoides

¿Pero qué pasa con la administración de Cia a nivel de la estructura de la
articulación? Diversos estudios in vivo han remarcado su acción nociva sobre
el cartílago articular, aunque no hay una opinión unánime al respecto.
Es por ello que los autores de este trabajo examinaron los efectos de la
administración de Cia sobre la progresión radiológica de la OAR utilizando datos
de la Osteoarthritis Initiative (OAI). La OAI es un estudio multicéntrico,
longitudinal, observacional de los factores de riesgo relacionados con la
incidencia y progresión de la OAR.
Los pacientes que habían recibido corticoides en relación con los controles que
no los habían recibido tuvieron un mayor estrechamiento del espacio articular
en las radiografías de control (lo que indirectamente implica una mayor pérdida
de cartílago articular).
Por ello los autores concluyeron que:
LOS CORTICOIDES INTRAARTICULARES REPETIDOS PUEDEN AUMENTAR EL
RIESGO DE PROGRESIÓN DE LA OSTEOARTROSIS
En estudios comparativos entre Corticoides y Ácido Hialurónico intraarticular, si
bien los corticoides pueden ser más rápidos en el inicio de acción respecto del
alivio de los síntomas, después de las 4 semanas de la inyección los efectos
sintomáticos se igualan y comienzan a favorecer al Ácido Hialurónico. Además,
este último es más seguro a nivel articular y general (por los efectos adversos
de los corticosteroides) y si utilizamos un Ácido Hialurónico (AH) de PM similar
al fisiológico – como Suprahyal/Olter-Dropyal – podemos provocar
viscoinducción, es decir, producción de AH por el propio organismo, lo que no
se logra con los corticoides (muy por el contrario, su aplicación reiterada puede
ocasionar condrotoxicidad).

ÁCIDO HIALURÓNICO vs PLASMA RICO EN PLAQUETAS
Existe importante bibliografía que avala la efectividad del Ácido Hialurónico (AH)
respecto del Plasma Rico en Plaquetas (PRP).
L Gato-Calvo y colaboradores, por ejemplo, en un reciente trabajo publicado en
Ther Adv Chronic Dis (febrero 19 de 2019), evaluando revisiones sistemáticas y
meta-análisis sobre PRP, expresan que si bien pueden registrarse cierto alivio
sintomático a corto plazo, el nivel científico de evidencia es bajo, y comentan
que la falta de una estandarización adecuada en la producción de PRP unido a
la escasa cantidad de estudios de alta calidad que avalen su uso, crean dudas
respecto de su real utilidad en el tratamiento de la OA .
A Di Martino y colaboradores, en un estudio publicado en Am J Sports Med
(47:347-354, 2019), en un estudio randomizado controlado llegan a la
conclusión que tanto AH como PRP son efectivos en mejorar la función articular
en pacientes con OA de rodilla.
A Raeissadat y colaboradores (Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord
octubre de 2017) en un estudio con 6 meses de seguimiento de los pacientes,
llegan a la conclusión que tanto AH como PRP son “ambas efectivas opciones
para disminuir el dolor y mejorar la función en pacientes con OA de rodilla leve
a moderada”.
C Doria y colaboradores, en Joints (5:152-5,2017), afirman que “PRP no difiere
en los resultados del AH y no debe ser considerada una primera línea de
tratamiento“.
A similares conclusiones llegan HF Zhang y colaboradores en su trabajo
publicado en Drug Des Devel Ther (12:445-53,2018).
Por otra parte, existen estudios que avalan la utilización conjunta de AH y PRP.

L Mi y colaboradores, en un reciente artículo publicado en J Orthop Surg Res
(14:314,2019), en un modelo animal – perros – muestran la eficacia de asociar
AH y PRP.
YU Cai y colaboradores, en casos de patología del manguito rotador (tendones
del hombro) observaron en su estudio que la eficacia era superior cuando se
combinaban AH y PRP que cuando se aplicaba sólo uno de ellos.
En el XIX Congreso SICOOP de la Sociedad Italiana de Ortopedia, C Nobile y
colaboradores comentan su experiencia (publicada en J Biol Regul Homeost
Agents de marzo-abril de 2019) en OA de rodilla, y expresan textualmente que
“el tratamiento combinado de AH y PRP no sólo es un procedimiento eficaz y
seguro que puede beneficiar funcionalmente la articulación “sino que es
superior a uno de los tratamientos usado aisladamente”.
De resultas de su experiencia en un estudio con pacientes con OA de rodilla, C
Saturveithan y colaboradores (Malays Orthop J 10:3540,2016) proponen
emplear inyecciones de AH y PRP como modalidad terapéutica en grados III y IV
de OA de rodilla (son grados avanzados) en términos de mejorar la función y
aliviar el dolor por hasta 6 meses cuando la artroplastia (el reemplazo de la
articulación por una prótesis) no es una opción adecuada para el paciente.
En síntesis , no hay evidencia científica incontrastable de que el PRP sea
superior en el corto plazo al AH , en el largo plazo no puede exhibir estudios
como Suprahyal/Olter/Dropyal a 40 meses – estudio AMELIA – ni la
posibilidad de Viscoinducción al administrar AH de PM similar al fisiológico
como es el caso de nuestro Producto
La utilización conjunta de AH y PRP es una alternativa posible si el especialista
así lo considera conveniente

4.9. Mensajes clave
• Paracetamol se mantiene como fármaco de primera línea para el control
del dolor leve a moderado, asociado a otros fármacos como opiáceos en el caso
del dolor severo y como parte de la estrategia multimodal.
• Los AINEs son grupo químico diverso de fármacos con propiedades
heterogéneas. Muestran una sustancial variación en la selectividad por COX-2
sobre COX-1, más como una variable continua que dicotómica.
• Tradicionalmente, la inhibición de la COX-1 ha sido asociada con mayor
riesgo de efectos adversos GI (úlcera y sangrado), mientras que la mayor
selectividad por la COX-2 se ha relacionado con un mayor riesgo de problemas
cardiovasculares.
• Diversos metaanálisis de estudios clínicos controlados han mostrado que
diclofenac posee el mismo peligro de eventos cardiovasculares (infarto del
miocardio e ictus, fatal y no fatal) comparable al de celecoxib y etoricoxib.
• Etoricoxib es el más específico de los inhibidores COX 2 actualmente en
el Mercado y además de su potencia analgésica en dolor agudo y crónico está
asociado con menor riesgo de eventos GI que otros AINEs no específicos a la
COX2.
• El tramadol, además de ser bien tolerado, muestra una buena actividad
analgésica de acción central con doble mecanismo de acción: como agonistas
del receptor opioide μ y por inhibición de la recaptación de serotonina y
noradrenalina.
• La pregabalina interacciona con la subunidad α2-δ de los canales del
Ca 2+ de tipo P, Q y N dependientes del voltaje, reduce de forma selectiva la
entrada Ca 2+ inducida por la despolarización y la liberación de
neurotransmisores excitatorios en neuronas hiperexcitadas.
• La pregabalina es una nueva opción terapéutica para el tratamiento del
dolor neuropático periférico en adultos y para el tratamiento combinado de las
crisis de epilepsia parcial, con o sin generalización secundaria, del adulto.
• La glucosamina juega un papel importante en la regulación de los
procesos anabólicos del cartílago y en la síntesis del líquido sinovial.
Adicionalmente, puede inhibir el proceso degenerativo y catabólico en la OA
por sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Se ha reportado que
puede afectar las rutas mediadas por las citocinas regulando así la inflamación,
degradación del cartílago y respuesta inmune, especialmente de la IL-1 en el
líquido sinovial.

• En diversos estudios clínicos comparativos, el condroitín sulfato ha
demostrado su eficacia y excelente tolerabilidad.
• El Ácido Hialurónico ha sido considerado como una molécula furtiva para
la salud articular, por ser un actor protagónico en múltiples roles que incluyen:
lubricación del cartílago articular, antioxidante, analgésico, antiinflamatorio,
condroprotector, previene la degradación de la MEC y favorece la reparación del
cartílago.
• Diversas revisiones sistemáticas de estudios controlados han
demostrado que la aplicación intraarticular de Ácido Hialurónico confiere un
alivio sintomático, a pacientes con OA, con buena seguridad. De hecho, la
Viscosuplementación ofrece la mejor relación beneficio/riesgo entre las
distintas opciones terapéuticas de aplicación intraarticular, expresada en
mejoría sintomática, superior calidad de vida y retraso en la necesidad de
reemplazo articular.