Bosulif - Pfizer

LIITE I 

VALMISTEYHTEENVETO 

1

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta 

turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä 

lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 

Bosulif 100 mg kalvopäällysteiset tabletit 

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosutinibimonohydraattia vastaten 100 mg bosutinibia. 

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 

3. LÄÄKEMUOTO 

Tabletti, kalvopäällysteinen. 

Keltainen, soikea, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä 

”Pfizer” ja vastakkaisella puolella ”100”. 

4. KLIINISET TIEDOT 

4.1 Käyttöaiheet 

Bosulif on tarkoitettu Philadelphia-kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (Ph+ 

KML) kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta ja blastikriisivaihetta sairastavien aikuispotilaiden 

hoitoon, kun potilas on aiemmin saanut hoitoa tyrosiinikinaasin estäjällä ja kun imatinibin, nilotinibin 

ja dasatinibin ei katsota olevan sopivia hoitovaihtoehtoja. 

4.2 Annostus ja antotapa 

Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen myelooisen leukemian diagnosointiin ja 

hoitoon. 

Annostus 

Suositeltu bosutinibin annos on 500 mg kerran vuorokaudessa. Bosutinibihoitoa jatkettiin kliinisissä 

tutkimuksissa taudin etenemiseen saakka tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. 

Annoksen muuttaminen 

Vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa aiempaa hoitoa saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla 

aikuispotilailla annos voitiin jäljempänä esitetyissä tilanteissa suurentaa 600 mg:aan kerran 

vuorokaudessa ruoan kanssa otettuna potilailla, joilla ei esiintynyt vaikeita eikä pitkään jatkuvia 

keskivaikeita haittavaikutuksia. Bosutinibiannos suurennettiin 600 mg:aan yhteensä 

85 potilaalla (15,2 %), jotka aloittivat hoidon enintään 500 mg:n annoksella (n = 558). 

Tilanteet, joissa annosta voi suurentaa 

- Potilas ei ole saanut täydellistä hematologista hoitovastetta (CHR) viikkoon 8 mennessä 

- Potilas ei ole saanut täydellistä sytogeneettistä hoitovastetta (CCyR) viikkoon 12 mennessä 

Yli 600 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu eikä niitä pitäisi siksi antaa. 

2

Annosmuutokset haittavaikutusten vuoksi 

Annosmuutokset ei-hematologisten haittavaikutusten vuoksi 

Bosutinibihoito tulee keskeyttää, jos potilaalle kehittyy kliinisesti merkittävää keskivaikeaa tai 

vaikeaa ei-hematologista toksisuutta. Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, 

kun toksisuus on korjaantunut. Annoksen suurentamista takaisin annokseen 500 mg kerran 

vuorokaudessa tulee harkita, jos se on kliinisesti perusteltua (ks. kohta 4.4). 

Kohonneet maksan transaminaasit: Maksan transaminaasien noustessa > 5-kertaiseksi viitevälin 

ylärajaan nähden, bosutinibihoito tulee keskeyttää, kunnes transaminaasit laskevat ≤ 2,5-kertaiseksi 

viitevälin ylärajaan nähden. Tämän jälkeen hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran 

vuorokaudessa. Bosutinibihoidon lopettamista on harkittava, jos transaminaasien korjaantuminen vie 

kauemmin kuin 4 viikkoa. Bosutinibihoito tulee lopettaa, jos transaminaasit nousevat ≥ 3-kertaiseksi 

viitevälin ylärajaan nähden, mikäli tähän liittyy samanaikainen bilirubiinin nousu > 2-kertaiseksi 

viitevälin ylärajaan nähden ja alkalinen fosfataasi on < 2-kertainen viitevälin ylärajaan nähden (ks. 

kohta 4.4). 

Ripuli: Bosutinibihoito tulee keskeyttää, jos potilaalla ilmenee vaikeusasteen 3–4 ripulia (NCI 

CTCAE -vaikeusasteluokitus). Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa sen 

jälkeen, kun ripuli on lievittynyt vaikeusasteelle ≤ 1 (ks. kohta 4.4). 

Annosmuutokset hematologisten haittavaikutusten vuoksi 

Vaikea-asteisessa tai pitkittyvässä neutropeniassa ja trombosytopeniassa annosta suositellaan 

pienentämään taulukossa 1 kuvatun mukaisesti. 

Taulukko 1 – Annoksen muuttaminen neutropenian ja trombosytopenian ilmaantuessa 

B-Neut < 1,0 x 10 9 /l 

ja/tai 

B-Trom < 50 x 10 9 /l 

Keskeytä bosutinibihoito, kunnes B-Neut on 1,0 x 10 9 /l ja 

B-Trom 50 x 10 9 /l. 

Aloita bosutinibihoito uudelleen samalla annoksella, jos arvot 

korjaantuvat enintään 2 viikon hoitotauon aikana. Veriarvojen 

pysyessä alhaisina yli 2 viikkoa pienennä annosta 100 mg:lla. 

Jos sytopenia uusiutuu, jatka hoitoa veriarvojen korjaannuttua 

100 mg:aa pienemmällä annoksella. 

Alle 300 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu. 

Erityispotilasryhmät 

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat) 

Iäkkäät potilaat eivät tarvitse erityisiä annossuosituksia. Koska iäkkäiden hoidosta ei ole riittävästi 

tietoa, varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa näitä potilaita. 

Munuaisten vajaatoiminta 

KML-tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joiden seerumin kreatiniini oli > 1,5 kertaa viitevälin 

ylärajaa suurempi. Tutkimuksissa keskivaikeaa ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 

potilailla havaittiin altistuksen (AUC) suurentumista. 

Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (eGFR 30–50 ml/min laskettuna 

Cockroft-Gaultin kaavalla) bosutinibin suositeltu annostus on 400 mg vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 

ja 5.2). 

3

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (eGFR < 30 ml/min laskettuna Cockroft- 

Gaultin kaavalla) bosutinibin suositeltu annostus on 300 mg vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). 

Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla annoksen suurentamista 500 mg:aan 

kerran vuorokaudessa ruoan kanssa otettuna ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 

potilailla 400 mg:aan kerran vuorokaudessa ruoan kanssa otettuna voidaan harkita jäljempänä 

esitetyissä tilanteissa potilailla, joilla ei esiintynyt vaikeita eikä pitkään jatkuvia keskivaikeita 

haittavaikutuksia. 




Sydänsairaudet 

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva tai 

merkittävä sydänsairaus (esim. äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai 

epästabiilii angina pectoris). Varovaisuutta tulee noudattaa potilaalla, jolla on merkittävä sydänsairaus 

(ks. kohta 4.4). 

Äskettäinen tai jatkuva kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan toiminnan häiriö 

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli äskettäin ollut tai oli parhaillaan kliinisesti 

merkittäviä maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä (esim. vaikea-asteista oksentelua ja/tai ripulia). 

Varovaisuutta tulee noudattaa potilaalla, jolla on äskettäin ollut tai on edelleen kliinisesti merkittäviä 

maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.4). 

Pediatriset potilaat 

Bosutinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei 

ole saatavilla. 

Antotapa 

Bosulif otetaan suun kautta ruoan kanssa kerran vuorokaudessa (ks. kohta 5.2). Jos annos jää 

ottamatta, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta. Potilaan tulee ottaa tavanomainen lääkärin 

määräämä annos seuraavana päivänä. 

4.3 Vasta-aiheet 

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 

Maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 5.1 ja 5.2). 

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 

Maksan toiminnan poikkeavuudet 

Bosutinibihoitoon voi liittyä seerumin transaminaasien (ALAT, ASAT) kohoamista. Transaminaasien 

kohoamista on tavallisesti esiintynyt hoitojakson alkuvaiheessa (> 80 %:lla niistä potilaista, joilla 

esiintyi jonkinasteista transaminaasien kohoamista, arvojen kohoaminen todettiin ensimmäisen kerran 

kolmen kuukauden sisällä bosutinibihoidon aloittamisesta). Bosutinibia saavista potilaista tulee ottaa 

maksan toimintakokeet ennen hoidon aloittamista ja kuukausittain kolmen ensimmäisen 

hoitokuukauden ajan sekä kliinisen tarpeen mukaan. 

Transaminaasien kohoaminen saattaa edellyttää bosutinibihoidon tilapäistä keskeyttämistä (hoidon 

jatkamista pienemmällä annoksella voidaan harkita, kun arvot ovat korjautuneet vaikeusasteeseen 1 

tai lähtötilanteeseen) ja/tai pysyvää lopettamista. Transaminaasien kohoaminen erityisesti 

samanaikaisen bilirubiinin nousun kanssa saattaa olla varhainen merkki lääkeaineen aiheuttamasta 

maksavauriosta. Tällaiset potilaat tulee hoitaa asianmukaisesti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). 

4

Ripuli ja oksentelu 

Bosutinibihoitoon voi liittyä ripulia ja oksentelua. Potilaiden, joilla on äskettäin ollut tai on 

parhaillaan kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä, tulee käyttää tätä 

lääkevalmistetta varoen ja ainoastaan huolellisen hyöty-riskisuhteen arvioinnin jälkeen, koska tällaisia 

potilaita ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Potilaita, joilla ilmenee ripulia ja oksentelua, tulee 

hoitaa tavanomaisin keinoin, kuten ripuli- tai pahoinvointilääkevalmisteella ja/tai 

nestekorvaushoidolla. Lisäksi nämä haittavaikutukset voivat edellyttää bosutinibin tilapäistä 

keskeyttämistä, annoksen pienentämistä ja/tai hoidon lopettamista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). 

Pahoinvointilääke domperidoni voi voimistaa QT-ajan pitenemistä ja aiheuttaa kääntyvien kärkien 

(torsade de pointes) takykardiaa, joten domperidonin samanaikaista käyttöä on vältettävä. Sitä tulee 

käyttää vain, jos muut lääkkeet eivät tehoa. Tällaisissa tilanteissa riskien ja hyötyjen tapauskohtainen 

arviointi on välttämätöntä ja potilasta on seurattava QT-ajan pitenemisen havaitsemiseksi. 

Myelosuppressio 

Bosutinibihoitoon voi liittyä myelosuppressiota, jolle tyypillistä on anemia, neutropenia ja 

trombosytopenia. Täydellinen verenkuva tulee ottaa viikottain ensimmäisen hoitokuukauden ajan ja 

sen jälkeen kuukausittain, tai kliinisen tarpeen mukaan. Myelosuppressio saattaa edellyttää 

bosutinibin tilapäistä keskeyttämistä, annoksen pienentämistä ja/tai hoidon lopettamista (ks. 

kohdat 4.2 ja 4.8). 

Nesteretentio 

Bosutinibihoitoon saattaa liittyä nesteen kerääntymistä elimistöön, mukaan lukien 

perikardiumeffuusio, pleuraeffuusio ja keuhkoedeema. Potilaita tulee seurata ja hoitaa tavanomaisilla 

menetelmillä. Nämä tilanteet saattavat lisäksi edellyttää bosutinibin tilapäistä keskeyttämistä, 

annoksen pienentämista ja/tai hoidon lopettamista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). 

Seerumin lipaasi 

Kohonnutta seerumin lipaasia on havaittu. Varovaisuutta suositellaan noudattamaan hoidettaessa 

potilaita, joilla on aiemmin ollut haimatulehdus. Jos kohonneeseen lipaasiin liittyy vatsaoireita, 

bosutinibihoito tulee keskeyttää ja harkita asianmukaisia diagnostisia toimenpiteitä haimatulehduksen 

poissulkemiseksi (ks. kohta 4.2). 

Infektiot 

Bosulif saattaa altistaa potilaan bakteeri-, sieni-, virus- tai alkueläininfektioille. 

Rytmihäiriöitä aiheuttava potentiaali 

QT-ajan pitenemistä ilman siihen liittyviä rytmihäiriöitä on havaittu. Varovaisuutta tulee noudattaa 

annettaessa Bosulif-hoitoa potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt tai joilla on alttius QTc-ajan 

pitenemiseen, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydänsairaus, kuten 

äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai 

kliinisesti merkittävä bradykardia, tai jotka käyttävät QT-aikaa tunnetusti pidentäviä lääkevalmisteita 

(esim. rytmihäiriölääkkeitä ja muita QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkeaineita, ks. kohta 4.5). 

Hypokalemia ja hypomagnesemia saattavat voimistaa tätä vaikutusta. 

QTc-aikaan kohdistuvia vaikutuksia tulee seurata ja lähtötilanteen EKG on suositeltavaa rekisteröidä 

ennen Bosulif-hoidon aloittamista sekä kliinisen tarpeen mukaan. Hypokalemia tai hypomagnesemia 

on korjattava ennen Bosulifin antoa, ja kalium- ja magnesiumarvoja tulee seurata määräajoin hoidon 

aikana. 


Bosutinibihoito voi aiheuttaa munuaisten toiminnan kliinisesti merkittävän heikentymisen kroonista 

myelooista leukemiaa (KML) sairastavilla potilailla. Kliinisissä lääketutkimuksissa bosutinibilla 

hoidetuilla potilailla on havaittu laskennallisen glomerulusten suodatusnopeuden (eGFR) 

pienenemistä ajan kuluessa. Maailmanlaajuisessa yksihaaraisessa vaiheen 1/2 kliinisessä 

lääketutkimuksessa aiempaa hoitoa saaneilla ja pitkälle edennyttä Ph+-leukemiaa sairastavilla 

potilailla eGFR:n laskun mediaani lähtötilanteesta oli 5,29 ml/min/1,73 m 2 kolmen kuukauden 

5

kohdalla, 7,11 ml/min/1,73 m 2 kuuden kuukauden kohdalla ja 10,92 ml/min/1,73 m 2 36 kuukauden 

kohdalla. Aiemmin hoitamattomilla KML-potilailla eGFR:n laskun mediaani lähtötilanteesta oli 

5,06 ml/min/1,73 m 2 kolmen kuukauden kohdalla, 7,65 ml/min/1,73 m 2 kuuden kuukauden kohdalla ja 

15,62 ml/min/1,73 m 2 48 kuukauden kohdalla. On tärkeää arvioida munuaisten toiminta ennen hoidon 

aloittamista ja seurata sitä tarkoin bosutinibihoidon aikana. Erityistä huomiota tulee kiinnittää 

potilaisiin, joiden munuaisten toiminta on jo ennalta heikentynyt tai joilla on munuaisten 

toimintahäiriön riskitekijöitä, mukaan lukien sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, jotka 

voivat mahdollisesti aiheuttaa munuaistoksisuutta, kuten diureetit, ACE-estäjät, 

angiotensiinireseptorin salpaajat ja tulehduskipulääkkeet (NSAIDit). 

Munuaisten vajaatoimintaa selvittävässä tutkimuksessa bosutinibialtistukset kasvoivat tutkittavilla, 

joiden munuaisten toiminta oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt. Annoksen pienentämistä 

suositellaan potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 

5.2). 


ylärajaa suurempi. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä havaittiin altistuksen (AUC) 

suurenemista potilailla, joilla oli tutkimushoitoa aloitettaessa keskivaikea tai vaikea munuaisten 

vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). 

Kliinisiä tietoja on hyvin niukasti (n = 3) sellaisista KML-potilaista, joilla on keskivaikea munuaisten 

vajaatoiminta ja jotka saivat bosutinibia suurennetulla 600 mg:n annostuksella. 

CYP3A:n estäjät 

Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa tulee välttää, 

koska bosutinibipitoisuus plasmassa suurenee (ks. kohta 4.5). 

Jos mahdollista, samanaikaiseen käyttöön suositellaan valitsemaan lääkevalmiste, joka ei estä 

CYP3A:ta tai estää sitä mahdollisimman vähän. 

Jos Bosulif-hoidon aikana on välttämätöntä käyttää voimakasta tai kohtalaista CYP3A:n estäjää, 

Bosulif-hoidon keskeyttämistä tai sen annoksen pienentämistä tulisi harkita. 

CYP3A:n induktorit 

Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n induktorien kanssa tulee 

välttää, koska bosutinibipitoisuus plasmassa pienenee (ks. kohta 4.5). 

Ruoan vaikutus 

Greippiä sisältäviä tuotteita, kuten greippimehua, ja muita CYP3A:ta tunnetusti estäviä ruoka-aineita 

tulee välttää (ks. kohta 4.5). 

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus bosutinibiin 


Bosutinibin samanaikaista käyttöä voimakkaiden (esim. ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, 

sakinaviiri, ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, troleandomysiini, 

klaritromysiini, telitromysiini, bosepreviiri, telapreviiri, mibefradiili, nefatsodoni, konivaptaani, 

greippihedelmävalmisteet, mukaan lukien greippimehu) tai kohtalaisten (esim. flukonatsoli, 

darunaviiri, erytromysiini, diltiatseemi, dronedaroni, atatsanaviiri, aprepitantti, amprenaviiri, 

fosamprenaviiri, imatinibi, verapamiili, tofisopaami, siprofloksasiini) CYP3A:n estäjien kanssa tulee 

välttää, koska bosutinibipitoisuus plasmassa suurenee. 

6

Varovaisuutta on noudatettava heikkojen CYP3A:n estäjien ja bosutinibin samanaikaisessa käytössä. 


CYP3A-entsyymejä tai estää niitä mahdollisimman vähän. 



Kun tutkimuksessa annettiin 24 terveelle koehenkilölle paastotilassa viisi 400 mg:n 

vuorokausiannosta ketokonatsolia samanaikaisesti yhden 100 mg:n bosutinibikerta-annoksen kanssa, 

ketokonatsoli suurensi bosutinibin huippupitoisuuden (C max ) 5,2-kertaiseksi ja bosutinibin AUC-arvon 

plasmassa 8,6-kertaiseksi verrattuna bosutinibin käyttöön yksinään. 


Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden (esim. rifampisiinin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, 

mäkikuisman, rifabutiinin, fenobarbitaalin) tai kohtalaisten (esim. bosentaanin, nafsilliinin, 

efavirentsin, modafiniilin, etraviriinin) CYP3A:n induktorien kanssa tulisi välttää, koska bosutinibin 

pitoisuus plasmassa pienenee. 

Kun bosutinibia annettiin samanaikaisesti rifampisiinin kanssa, bosutinibialtistus väheni 

huomattavasti. Siksi Bosulifin annoksen suurentaminen samanaikaisessa käytössä voimakkaiden tai 

kohtalaisten CYP3A-induktorien kanssa ei todennäköisesti kompensoi riittävästi vähentynyttä 

altistusta. 

Varovaisuutta on noudettettava heikkojen CYP3A:n induktorien ja Bosulifin samanaikaisessa 

käytössä. Kun bosutinibikerta-annos annettiin samanaikaisesti kuuden rifampisiinin 600 mg:n 

vuorokausiannoksen kanssa, 24 terveen koehenkilön ruokailun jälkeinen bosutinibialtistus (plasman 

C max ja AUC) väheni 14 %:iin (C max ) ja 6 %:iin (AUC) arvoista, jotka todettiin annettaessa 500 mg:n 

bosutinibiannoksia yksinään. 

Protonipumpun estäjät 

Bosulifin ja protonipumpun estäjien samanaikaisessa käytössä tulee noudattaa varovaisuutta. 

Vaihtoehtoina protonipumpun estäjille tulee harkita lyhytvaikutteisia antasideja. Lisäksi bosutinibi ja 

antasidit tulee ottaa eri aikaan (esim. bosutinibi otetaan aamulla ja antasidit illalla) aina, kun 

mahdollista. Bosutinibin vesiliukoisuus on pH-riippuvainen in vitro. Kun tutkimuksessa annettiin 

24 terveelle koehenkilölle paastotilassa suun kautta kerta-annos bosutinibia (400 mg) samanaikaisesti 

suun kautta annettujen toistuvien lansopratsoliannosten (60 mg) kanssa, bosutinibin C max pieneni 

54 %:iin ja AUC pieneni 74 %:iin arvoista, jotka todettiin annettaessa bosutinibia (400 mg) yksinään. 

Bosutinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin 

Varovaisuutta tulee noudattaa, jos bosutinibin kanssa samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste on P- 

glykoproteiinin (P-gp:n) substraatti. In vitro -tutkimus viittaa siihen, että bosutinibi saattaa suurentaa 

P-gp:n substraatteina toimivien lääkevalmisteiden (esim. digoksiini, kolkisiini, takrolimuusi ja 

kinidiini, solunsalpaajat, kuten etoposidi, doksorubisiini ja vinblastiini, immunosuppressiiviset 

lääkeaineet, glukortikoidit, kuten deksametasoni, HIV-tyypin 1 antiretroviruslääkkeet, kuten 

proteaasin estäjät ja non-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät) pitoisuuksia plasmassa. 

In vitro -tutkimuksen perusteella on epätodennäköistä, että bosutinibi aiheuttaisi terapeuttisina 

pitoisuuksina CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n induktiota ja siitä 

johtuvia lääkeaineyhteisvaikutuksia. 

In vitro -tutkimusten perusteella on epätodennäköistä, että bosutinibi estäisi terapeuttisina 

pitoisuuksina CYP1A2:n, CYP2A6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n tai 

CYP3A4/5:n lääkeainemetaboliaa ja aiheuttaisi siitä johtuvia lääkeaineyhteisvaikutuksia. 

Rytmihäiriölääkkeet ja muut QT-aikaa mahdollisesti pidentävät aineet 

7

Bosutinibia tulee käyttää varoen potilailla, joille on kehittynyt tai saattaa kehittyä QT-ajan 

pitenemistä, mukaan lukien potilaat, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä (esim. amiodaronia, 

disopyramidia, prokaiiniamidia, kinidiiniä ja sotalolia) tai muita mahdollisesti QT-ajan pitenemistä 

aiheuttavia lääkevalmisteita (esim. klorokiini, halofantriini, klaritromysiini, domperidoni, 

haloperidoli, metadoni ja moksifloksasiini) (ks. kohta 4.4). 

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys 

Hedelmällisessä iässä olevat naiset 

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä ja välttämään 

raskaaksi tuloa Bosulif-hoidon aikana. Lisäksi potilaalle tulee kertoa, että oksentelu tai ripuli saattaa 

heikentää ehkäisytablettien tehoa, koska ne eivät imeydy täydellisesti. 

Raskaus 

Bosulif-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on 

havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Bosulifin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä 

hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Jos Bosulifia käytetään raskauden 

aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti 

aiheutuvasta vaarasta. 

Imetys 

Ei tiedetä, erittyykö bosutinibi ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehty tutkimus [ 14 C]- 

radioisotooppileimatulla bosutinibilla osoitti bosutinibista peräisin olevaa radioaktiivisuutta erittyneen 

nisämaitoon (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä imetettävälle lapselle ei voida sulkea pois. 

Imettäminen on lopetettava bosutinibihoidon ajaksi. 

Hedelmällisyys 

Bosutinibi saattaa non-kliinisten löydösten perusteella heikentää ihmisen lisääntymistoimintoja ja 

hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3). 

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 

Bosulif-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos bosutinibia 

käyttävällä potilaalla esiintyy huimausta, väsymystä, näkökyvyn heikkenemistä tai muita 

haittavaikutuksia, jotka saattavat vaikuttaa auton ajamiseen ja koneiden käyttämiseen turvallisesti, 

hänen on vältettävä näitä toimia kunnes haittavaikutus on hävinnyt. 

4.8 Haittavaikutukset 

Turvallisuusprofiilin yhteenveto 

Yhteensä 870 Ph+-leukemiaa sairastavaa potilasta sai vähintään yhden bosutinibikerta-annoksen. 

Näillä potilailla oli joko äskettäin diagnosoitu Ph+ KML:n krooninen vaihe tai he eivät sietäneet 

aiempaa Ph+ KML:n krooniseen vaiheeseen, akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen tai Ph+ 

akuuttiin lymfaattiseen leukemiaan (ALL) annettua hoitoa tai heidän tautinsa ei vastannut aiempaan 

hoitoon. Näistä potilaista 248 oli mukana vaiheen 3 tutkimuksessa, joka tehtiin aiemmin 

hoitamattomilla KML-potilailla, ja 570 ja 52 potilasta oli mukana kahdessa vaiheen 1/2 

tutkimuksessa, jotka tehtiin aiemmin hoitoa saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla potilailla. Hoidon 

mediaanikesto oli vastaavasti 16,6 kuukautta (vaihteluväli: 0,03−30,4 kuukautta), 11 kuukautta 

(vaihteluväli: 0,03−55,1 kuukautta) ja 5,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,3−30,4 kuukautta). 

848 potilaalla (97,5 %) raportoitiin vähintään yksi minkä tahansa vaikeusasteen haittavaikutus. 

Yleisimmin ( 20 %:lla potilaista) raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (78,5 %), pahoinvointi 

(42,1 %), trombosytopenia (38,5 %), oksentelu (37,1 %), vatsakipu (33,4 %), ihottuma (32,4 %), 

anemia (27,4 %), kuume (23,4 %) ja suurentunut ALAT (22,3 %). 531 potilaalla (61,0 %) raportoitiin 

vähintään yksi vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutus. Vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutuksia, joita 

raportoitiin 5 %:lla potilaista, olivat trombosytopenia (25,4 %), anemia (12,3 %), neutropenia 

8

(11,5 %), suurentunut ALAT (10,2 %), ripuli (9,1 %), ihottuma (6,1 %), suurentunut lipaasi (5,2 %) ja 

suurentunut ASAT (5,0 %). 

Haittavaikutustaulukko 

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu bosutinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa mukana 

olleilla potilailla (taulukko 2). Tiedot perustuvat 870 potilaan haittavaikutustietojen arviointiin. 

Potilaat sairastivat äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta tai Ph+ KML:n kroonista 

vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta tai Ph+ akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL), 

joka ei vastannut aiempaan hoitoon tai potilas ei sietänyt aiemmin saamaansa hoitoa. Potilaat olivat 

saaneet vähintään yhden bosutinibikerta-annoksen. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja 

esiintyvyyden mukaan. Esiintymistiheyksiksi on määritelty: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, 

< 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin 

harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on 

esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. 

Taulukko 2 – Bosutinibin haittavaikutukset 

Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Kaikki 

vaikeusasteet 

n (%) 

Vaikeusaste 

3 

n (%) 

Vaikeusaste 

4 

n (%) 

Infektiot Hyvin yleinen Hengitystieinfektio a 99 (11,4) 4 (0,5) 0 

Yleinen Keuhkokuume b 45 (5,2) 21 (2,4) 5 (0,6) 

Influenssa 47 (5,4) 2 (0,2) 0 

Keuhkoputkitulehdus 27 (3,1) 1 (0,1) 0 

Nasofaryngiitti 81 (9,3) 0 0 

Veri ja 

imukudos 

Hyvin yleinen Trombosytopenia 335 (38,5) 127 (14,6) 94 (10,8) 

Neutropenia 141 (16,2) 67 (7,7) 33 (3,8) 

Anemia 238 (27,4) 82 (9,4) 25 (2,9) 

Leukopenia 94 (10,8) 31 (3,6) 8 (0,9) 

Yleinen Kuumeinen 

13 (1,5) 8 (0,9) 3 (0,3) 

neutropenia 

Melko Granulosytopenia 2 (0,2) 0 2 (0,2) 

harvinainen 

Immuunijärjestelmä 

Yleinen Lääkeaineyliherkkyys 12 (1,4) 7 (0,8) 0 

Melko Anafylaktinen sokki 2 (0,2) 0 2 (0,2) 

harvinainen 

Aineenvaihdunta 

Hyvin yleinen Heikentynyt 109 (12,5) 4 (0,5) 0 

ja 

ravitsemus Yleinen 

ruokahalu 

Elimistön 

20 (2,3) 2 (0,2) 0 

kuivuminen 

Hyperkalemia 23 (2,6) 2 (0,2) 1 (0,1) 

Hypofosfatemia 54 (6,2) 18 (2,1) 0 

Hermosto Hyvin yleinen Päänsärky 148 (17,0) 9 (1,0) 3 (0,3) 

Yleinen Huimaus 74 (8,5) 2 (0,2) 0 

Makuaistin häiriöt 18 (2,1) 0 0 

Kuulo ja Melko Tinnitus 8 (0,9) 0 0 

tasapainoelin harvinainen 

Sydän Yleinen Perikardiumeffuusio 16 (1,8) 2 (0,2) 1 (0,1) 

EKG:ssä pidentynyt 

QT-aika c 10 (1,1) 1 (0,1) 0 

Melko 

harvinainen 

Perikardiitti 1 (0,1) 1 (0,1) 0 

9

Hengityselimet, 

rintakehä ja 

välikarsina 

Melko Hengityslama 5 (0,6) 1 (0,1) 1 (0,1) 

harvinainen Akuutti 

3 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1) 

keuhkoedeema 

Keuhkoverenpainetauti 

4 (0,5) 1 (0,1) 0 

Hyvin yleinen Ripuli 683 (78,5) 78 (9,0) 1 (0,1) 

Oksentelu 323 (37,1) 25 (2,9) 0 

Pahoinvointi 366 (42,1) 10 (1,1) 0 

Vatsakipu d 291 (33,4) 15 (1,7) 0 

Yleinen Gastriitti 25 (2,9) 3 (0,3) 1 (0,1) 

Ruoansulatuselimistö 


vaikeusasteet 

n (%) 

Vaikeusaste 

3 

n (%) 

Vaikeusaste 

4 

n (%) 

Hyvin yleinen Yskä 125 (14,4) 0 0 

Yleinen Hengenahdistus 82 (9,4) 15 (1,7) 3 (0,3) 

Pleuraeffuusio 52 (6,0) 14 (1,6) 1 (0,1) 

Melko Akuutti 

3 (0,3) 2 (0,2) 1 (0,1) 

harvinainen haimatulehdus 

Maha-suolikanavan 6 (0,7) 5 (0,6) 0 

verenvuoto e 

Maksa ja sappi Hyvin yleinen Suurentunut ALAT 194 (22,3) 79 (9,1) 10 (1,1) 

Iho ja 

ihonalainen 

kudos 

Luusto, lihakset 

ja sidekudos 

Munuaiset ja 

virtsatiet 

Suurentunut ASAT 160 (18,4) 41 (4,7) 3 (0,3) 

Yleinen Maksatoksisuus f 15 (1,7) 5 (0,6) 1 (0,1) 

Poikkeavuudet 27 (3,1) 8 (0,9) 3 (0,3) 

maksan 

toimintakokeissa 

Suurentunut veren 33 (3,8) 8 (0,9) 0 

bilirubiini 

Suurentunut GGT 29 (3,3) 7 (0,8) 0 

Melko 

harvinainen 

Maksavaurio 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) 

Hyvin yleinen Ihottuma g 282 (32,4) 51 (5,9) 2 (0,2) 

Yleinen Urtikaria 26 (3,0) 2 (0,2) 1 (0,1) 

Akne 25 (2,9) 0 0 

Kutina 71 (8,2) 3 (0,3) 0 

Melko 

harvinainen 

Erythema multiforme 1 (0,1) 0 1 (0,1) 

Hilseilevä ihottuma 6 (0,7) 1 (0,1) 0 

Lääkeaineihottuma 5 (0,6) 1 (0,1) 0 

Hyvin yleinen Nivelkipu 96 (11,0) 3 (0,3) 0 

Yleinen Lihaskipu 49 (5,6) 3 (0,3) 0 

Selkäkipu 72 (8,3) 7 (0,8) 1 (0,1) 

Yleinen Munuaisten 

13 (1,5) 2 (0,2) 1 (0,1) 

Melko 

harvinainen 

vajaatoiminta 

Akuutti munuaisten 

vajaatoiminta 

Munuaistoiminnan 

huononeminen 

7 (0,8) 3 (0,3) 1 (0,1) 

8 (0,9) 1 (0,1) 0 

10


vaikeusasteet 

n (%) 

Vaikeusaste 

3 

n (%) 

Vaikeusaste 

4 

n (%) 

Yleisoireet ja Hyvin yleinen Kuume 204 (23,4) 6 (0,7) 1 (0,1) 

antopaikassa 

Turvotus h 100 (11,5) 1 (0,1) 0 

todettavat haitat 

Väsymys i 169 (19,4) 14 (1,6) 1 (0,1) 

Yleinen Rintakipu j 61 (7,0) 4 (0,5) 1 (0,1) 

Kipu 41 (4,7) 5 (0,6) 0 

Astenia 86 (9,9) 7 (0,8) 2 (0,2) 

Tutkimukset Yleinen Suurentunut lipaasi 76 (8,7) 41 (4,7) 4 (0,5) 


kreatiniini 


amylaasi 

Suurentunut veren 28 (3,2) 3 (0,3) 2 (0,2) 

kreatiinikinaasi 

Seuraavat termit on yhdistetty: 

a 

Hengitystieinfektio, ylähengitystieinfektio, alahengitystieinfektio, ylempien hengitysteiden 

virusinfektio, hengitysteiden virusinfektio. 

b 

Keuhkokuume, pesäkekeuhkokuume, primaari atyyppinen keuhkokuume, lohkokeuhkokuume. 

c 

EKG:ssä todettu pidentynyt QT-aika, pitkän QT-ajan oireyhtymä. 

d 

Vatsakipu, ylävatsakipu, alavatsakipu, epämukava tunne vatsassa, vatsan arkuus, 

ruoansulatuselimistön kipu. 

e 

Ruoansulatuselimistön verenvuoto, mahalaukun verenvuoto, ylemmän maha-suolikanavan 

verenvuoto. 

f 

Maksatoksisuus, toksinen hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti. 

g 

Ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, makulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma, yleistynyt 

ihottuma, papulaarinen ihottuma. 

h 

Turvotus, kasvojen turvotus, paikallinen turvotus, raajojen turvotus. 

i 

Väsymys, huonovointisuus. 

j 

Rintakipu, epämukava tunne rinnassa. 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus 

Seuraavassa esitetyt kuvaukset perustuvat 870 potilaan turvallisuustietoihin. Potilaat saivat vähintään 

yhden bosutinibiannoksen joko äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla 

potilailla tehdyssä vaiheen 3 tutkimuksessa tai yksihaaraisissa vaiheen 1/2 tutkimuksissa, joissa oli 

mukana Ph+ KML:n kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta sairastavia 

potilaita ja Ph+ akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL) sairastavia potilaita, jotka olivat resistenttejä 

aiemmalle hoidolle tai eivät sietäneet sitä. 

Veri ja imukudos 

Anemiaa raportoitiin haittavaikutuksena 224 potilaalla (26 %), joista 5 lopetti bosutinibihoidon 

anemian vuoksi. Näistä potilaista enintään vaikeusasteen 1 tai 2 toksisuutta esiintyi 125 potilaalla 

(56 %), vaikeusasteen 3 toksisuutta 76 potilaalla (34 %) ja vaikeusasteen 4 toksisuutta 23 potilaalla 

(10 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 28 vuorokautta (vaihteluväli 

1−658 vuorokautta) ja mediaanikesto esiintymiskertaa kohden oli 12 vuorokautta (vaihteluväli 

1−502 vuorokautta). 

Neutropeniaa raportoitiin haittavaikutuksena 135 potilaalla (16 %), joista 13 lopetti bosutinibihoidon 

neutropenian vuoksi. Enintään vaikeusasteen 1 tai 2 neutropeniaa esiintyi 37 potilaalla (27 %), 

enintään vaikeusasteen 3 neutropeniaa esiintyi 66 potilaalla (49 %) ja vaikeusasteen 4 neutropeniaa 

32 potilaalla (24 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 56 vuorokautta 

(vaihteluväli 2–840 vuorokautta) ja mediaanikesto esiintymiskertaa kohden oli 14 vuorokautta 

(vaihteluväli 1–454 vuorokautta). 

11

Trombosytopeniaa raportoitiin haittavaikutuksena 326 potilaalla (38 %), joista 29 (9 %) lopetti 

bosutinibihoidon trombosytopenian vuoksi. Enintään vaikeusasteen 1 tai 2 trombosytopeniaa esiintyi 

115 potilaalla (35 %), enintään vaikeusasteen 3 trombosytopeniaa esiintyi 124 potilaalla (38 %) ja 

vaikeusasteen 4 trombosytopeniaa 87 potilaalla (27 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen 

ilmaantumiskertaan oli 28 vuorokautta (vaihteluväli 1–968 vuorokautta) ja mediaanikesto 

esiintymiskertaa kohden oli 14 vuorokautta (vaihteluväli 1–666 vuorokautta). 

Maksa ja sappi 

Potilailla, joilla raportoitiin haittavaikutuksena minkä tahansa vaikeusasteen ALAT- tai ASAT-arvon 

kohoamista, mediaaniaika arvon kohoamiseen oli 28 vuorokautta (vaihteluväli ALAT-arvon osalta 6– 

841 vuorokautta ja ASAT-arvon osalta 1−680 vuorokautta). ALAT-arvot pysyivät koholla 

15 vuorokautta (mediaani, vaihteluväli 1–336 vuorokautta) ja ASAT-arvot pysyivät koholla 

14 vuorokautta (mediaani, vaihteluväli 1–595 vuorokautta). 

Samanaikaista transaminaasien suurenemista ≥ 3-kertaiseksi ja bilirubiinin suurenemista 

> 2-kertaiseksi, kun alkalinen fosfataasi oli < 2-kertainen viitevälin ylärajaan nähden, ilmeni 

lääkevalmisteen koko kehitysohjelman aikana ilman selkeää syytä yhdellä potilaalla 1209:stä 

bosutinibia saaneesta potilaasta (< 0,1 %). Tämä havainto on tutkimuksesta, jossa bosutinibia 

käytettiin yhdistelmänä letrotsolin kanssa metastasoitunutta rintasyöpää sairastavan potilaan hoitoon. 


Ripulin saaneista 681 potilaasta (78 %) 665 potilaan ripuli liittyi lääkkeeseen ja 8 potilasta lopetti 

bosutinibihoidon tämän haittatapahtuman vuoksi. Ripulin hoitoon annettiin samanaikaista lääkehoitoa 

461 potilaalle (68 %). Vaikeusasteen 1 tai 2 ripulia esiintyi 89 %:lla potilaista, vaikeusasteen 3 ripulia 

11 %:lla ja vaikeusasteen 4 haittavaikutus yhdellä potilaalla (< 1 %). Mediaaniaika tapahtuman 

ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 2 vuorokautta (vaihteluväli 1–594 vuorokautta) ja kaikkien 

vaikeusasteiden ripulin mediaanikestoaika oli 2 vuorokautta (vaihteluväli 1–910 vuorokautta). 

Ripulin saaneista 681 potilaasta 104 potilaan (15 %) ripuli hoidettiin keskeyttämällä hoito, ja näistä 

98 potilasta (94 %) sai uudelleen bosutinibia. Bosutinibia uudelleen saaneista potilaista 95:llä (97 %) 

ei enää esiintynyt ripulia tai heidän bosutinibihoitoaan ei keskeytetty ripulin uusiutumisen vuoksi. 

Sydän 

Kolmella potilaalla (0,3 %) esiintyi QTcF-ajan pitenemistä (yli 500 ms). Kahdeksalla potilaalla 

(0,9 %) (mukaan lukien kaksi edellä mainituista potilasta, joiden QTcF-aika piteni yli 500 ms) esiintyi 

QTcF-ajan pitenemistä lähtötasosta yli 60 ms. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla 

oli huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydän- ja verisuonitauti, kuten QT-ajan 

piteneminen (ks. kohdat 5.1 ja 5.3). 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen 

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä 

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. 

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista 

seuraavalle taholle: 

www‐sivusto: www.fimea.fi 

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea 

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri 

PL 55 

00034 FIMEA 

4.9 Yliannostus 

Kokemus bosutinibin yliannoksesta rajoittui kliinisissä tutkimuksissa yksittäisiin tapauksiin. 

Bosutinibin yliannostustapauksessa potilasta on seurattava ja hänelle on annettava asianmukaista 

elintoimintoja tukevaa hoitoa. 

12

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 

5.1 Farmakodynamiikka 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE14. 

Vaikutusmekanismi 

Bosutinibi kuuluu kinaasin estäjiksi kutsuttujen lääkevalmisteiden farmakologiseen luokkaan. 

Bosutinibi estää poikkeavaa Bcr-Abl-kinaasia, joka edistää kroonista myelooista leukemiaa. 

Mallinnustutkimukset osoittavat, että bosutinibi sitoo Bcr-Abl:n kinaasidomeenin. Bosutinibi on myös 

Scr-kinaasiperheen (mukaan lukien Scr, Lyn ja Hck) estäjä. Bosutinibi estää hyvin vähäisessä määrin 

PDGF-reseptoria ja KIT-proto-onkogeenia (c-Kit). 

Bosutinibi esti in vitro -tutkimuksissa todennettujen KML-solulinjojen, Philadelphiakromosomipositiivisen 

akuutin lymfaattisen leukemian solulinjojen ja potilaasta peräisin olevien 

primaaristen primitiivisten KML-solujen proliferaatiota ja eloonjääntiä. Bosutinibi esti 16 imatinibille 

resistenttiä Bcr-Abl-muotoa ilmentävää hiiren myelooista solulinjaa kaikkiaan 18:sta tällaisesta 

solulinjasta. Bosutinibi pienensi nude-hiirten KML-kasvainten kokoa ja esti imatinibille resistenttien 

Bcr-Abl-muotoa ilmentävien hiiren myelooisten kasvainten kasvua. Bosutinibi estää myös 

reseptorityrosiinikinaaseja c-Fms ja EphA, B-reseptoreja, Trk-kinaasiperhettä, Axl-kinaasiperhettä, 

Tec-kinaasiperhettä, joitakin ErbB-perheeseen kuuluvia kinaaseja, ei-reseptorityrosiinikinaasia Csk, 

Ste20-perheen seriini-treoniinikinaaseja ja kahta kalmoduliiniriippuvaista proteiinikinaasia. 

Farmakodynaamiset vaikutukset 

500 mg:n bosutinibiannoksen vaikutusta korjattuun QT-aikaan (QTc) selvitettiin satunnaistetussa, 

kerta-annoksella toteutetussa, bosutinibin suhteen kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ja 

avoimessa moksifloksasiinilla kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa terveillä tutkimushenkilöillä. 

Tästä tutkimuksesta saadut tiedot osoittavat, että bosutinibi ei pidennä terveiden tutkimushenkilöiden 

QT-aikaa käytettäessä suositeltua 500 mg:n annosta ruoan kanssa, eikä myöskään olosuhteissa, joissa 

pitoisuus plasmassa suurenee terapeuttisia pitoisuuksia suuremmaksi. Terveille tutkimushenkilöille 

suun kautta annetun 500 mg:n bosutinibikerta-annoksen (terapeuttinen annos) jälkeen ja 500 mg:n 

bosutinibiannoksen ja 400 mg:n ketokonatsoliannoksen yhdistelmän (bosutinibin terapeuttista 

pitoisuutta suuremman pitoisuuden saavuttamiseksi) jälkeen QTc-ajan keskimuutoksen yksitahoisen 

95 %:n luottamusvälin yläraja oli alle 10 ms jokaisena annoksen jälkeisenä ajankohtana eikä QTcajan 

pitenemiseen viittaavia haittatapahtumia havaittu. 

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että maksan 

toiminnan heikentyessä QTc-ajan pitenemistä arvoon > 450 ms esiintyi useammin. Aiempaa hoitoa 

saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 1/2 kliinisessä tutkimuksessa QTcFajan 

muutoksia > 60 ms lähtötilanteesta havaittiin 6 potilaalla (1,1 %) 562 potilaasta. Äskettäin 

diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 kliinisessä 

tutkimuksessa QTcF-ajan muutoksia > 60 ms lähtötilanteesta havaittiin 2 potilaalla (0,8 %) 

248 bosutinibia saaneesta potilaasta. Bosutinibin proarytmistä potentiaalia ei voida sulkea pois. 

Kliininen teho 

Kliininen tutkimus KML:n kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta 

sairastavilla potilailla, jotka olivat imatinibille resistenttejä tai jotka eivät sietäneet imatinibia 

Yksihaaraisessa vaiheen 1/2 avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin Bosulif-hoidon 500 mg 

kerran päivässä tehoa ja turvallisuutta KML-potilailla, jotka olivat imatinibille resistenttejä tai eivät 

sietäneet sitä. Potilaat oli jaettu eri kohortteihin sen perusteella, sairastivatko he kroonista vaihetta, 

akseleraatiovaihetta vai blastikriisivaihetta ja olivatko he saaneet aiemmin hoitoa yhdellä 

tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi) vai useammalla kuin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä 

(imatinibi, jonka jälkeen dasatinibi ja/tai nilotinibi). 

13

Tässä tutkimuksessa Bosulif-hoitoa sai 570 potilasta mukaan lukien KML:n kroonisen vaiheen 

potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi) tai 

jotka olivat aiemmin saaneet imatinibia sekä ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää (dasatinibi 

ja/tai nilotinibi), KML:n akseleraatiovaiheen tai blastikriisivaiheen potilaat, jotka olivat aiemmin 

saaneet hoitoa ainakin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi), sekä Ph+ akuuttia lymfaattista 

leukemiaa (ALL) sairastavat potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa ainakin yhdellä 

tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). 

Tutkimuksessa tehon ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) 

osuus viikolla 24 imatinibille resistenteillä KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla, jotka 

olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). Muut tehon 

päätetapahtumat olivat merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) kumulatiivinen osuus, aika 

merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) saavuttamiseen ja vasteen kesto, aika täydellisen 

hematologisen vasteen (CHR) saavuttamiseen ja vasteen kesto KML:n kroonista vaihetta sairastavilla 

potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). 

Aiemmin sekä imatinibia että ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää saaneilla potilailla 

päätetapahtumia olivat merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) kumulatiivinen osuus, aika 

merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) saavuttamiseen ja vasteen kesto, sekä aika täydellisen 

hematologisen vasteen (CHR) saavuttamiseen ja vasteen kesto. KML:n akseleraatiovaihetta ja 

blastikriisivaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet ainakin yhtä tyrosiinikinaasin 

estäjää (imatinibi), päätetapahtumia olivat kumulatiivinen hematologinen kokonaisvaste (OHR) sekä 

aika kumulatiivisen hematologisen kokonaisvasteen saavuttamiseen ja vasteen kesto. Muita tehon 

päätetapahtumia olivat taudin transformoituminen akseleraatio-/blastikriisivaiheeksi, taudin 

etenemisestä vapaa elinaika sekä kaikkien kohorttien kokonaiselossaoloaika. 

Krooninen vaihe 

Tehoa koskevat tulokset Ph+ KML:n kroonisen vaiheen potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet 

imatinibia ja ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää (seuranta-aika vähintään 25 kuukautta ja 

hoidon mediaanikesto 8,6 kuukautta), sekä tulokset Ph+ KML:n kroonisen vaiheen potilaista, jotka 

olivat aiemmin saaneet vain imatinibia (seuranta-aika vähintään 24 kuukautta ja hoidon mediaanikesto 

22,1 kuukautta), on esitetty taulukossa 3. Seuraavana on esitetty tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä 

käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä. 

Tehoa selvitettiin vaiheen 1/2 tutkimuksen potilasjoukolla, jolla imatinibihoito yksinään tai yhdessä 

yhden tai kahden toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjän (dasatinibi ja nilotinibi) kanssa oli 

epäonnistunut ja jolla muiden samanaikaisten sairauksien, aiemman TKI-intoleranssin tai resistentin 

Bcr-Abl-mutaation perusteella muiden myyntiluvallisten tyrosiinikinaasin estäjien ei katsottu sopivan 

hoitovaihtoehdoksi. Tähän ryhmään kuuluneista 52 potilaasta 36 kuului KML:n kroonista vaihetta 

sairastavien potilaiden alaryhmään (21 oli saanut aiemmin kahta tyrosiinikinaasin estäjää ja 15 oli 

saanut aiemmin yhtä tyrosiinikinaasin estäjää). 

Niistä 21:stä KML:n kroonista vaihetta sairastavasta tutkimuspotilaasta, jotka saivat Bosulifia 

imatinibihoidon ja yhden toisen sukupolven tyrosiinikinaasihoidon epäonnistuttua, 

yhdeksällä potilaalla todettiin merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) tai tätä parempi vaste mukaan 

lukien täydellisen molekulaarisen vasteen (CMR) saaneet 2 potilasta, merkittävän molekulaarisen 

vasteen (MMR) saanut 1 potilas, täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) saaneet 4 potilasta ja 

osittaisen sytogeneettisen vasteen (PCyR) saaneet 2 potilasta. Hoito kesti yli 24 viikkoa. Lisäksi 

seitsemällä muulla potilaalla oli täydellinen hematologinen vaste (CHR) Bosulif-hoidon aikana. Niillä 

yhdeksällä potilaalla, joilla oli merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) tai tätä parempi vaste, 

merkittävä sytogeneettinen vaste kesti 8–204 viikkoa ja hoito 35–215+ viikkoa. 

Edellä mainitut kriteerit täytti 15 imatinibia saanutta potilasta, jotka eivät saaneet toisen sukupolven 

tyrosiinikinaasin estäjiä. Näistä 15 potilaasta yhdeksän sai merkittävän sytogeneettisen vasteen 

(MCyR) tai tätä paremman vasteen Bosulif-hoitoon, mukaan lukien täydellisen molekulaarisen 

vasteen (CMR) saanet 3 potilasta, merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) saanut 1 potilas, 

14

täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) saaneet 4 potilasta ja osittaisen sytogeneettisen vasteen 

(PCyR) saanut 1 potilas. Merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) kesti 12–155 viikkoa ja hoito 24– 

197+ viikkoa. 

KML-potilaiden akseleraatio- ja blastikriisivaihe 

Tehoa koskevat tulokset Ph+ KML:n akseleraatiovaihetta (seuranta-aika vähintään 12 kuukautta ja 

hoidon mediaanikesto 10 kuukautta) ja blastikriisivaihetta (seuranta-aika vähintään 18 kuukautta ja 

hoidon mediaanikesto 2,8 kuukautta) sairastavista potilaista on esitetty taulukossa 3. Seuraavana on 

esitetty tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä. 

Edennyttä tautia sairastavien potilaiden alaryhmään kuului 16 potilasta (5 KML:n akseleraatiovaiheen 

potilasta ja 11 KML:n blastikriisivaiheen potilasta), joiden imatinibihoito yksinään tai yhdessä yhden 

tai kahden toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjän (dasatinibi tai nilotinibi) kanssa oli 

epäonnistunut ja joilla muiden samanaikaisten sairauksien, aiemman TKI-intoleranssin tai resistentin 


hoitovaihtoehdoksi. Viidestä KML:n akseleraatiovaihetta sairastaneesta potilaasta neljällä hoidon 

kesto oli huomattava, 46–114 viikkoa, ja vasteena täydellinen molekulaarinen vaste (CMR) yhdellä 

potilaalla, täydellinen sytogeneettinen vaste (CCyR) kahdella potilaalla ja merkittävä hematologinen 

vaste (MaHR) yhdellä potilaalla. Yhden potilaan hoito jatkui edelleen. Yhdestätoista KML:n 

blastikriisivaiheen potilaasta kolmen hoito jatkui yli 24 viikkoa, ja heillä todettiin huomattava vaste 

(kahdella potilaalla CCyR ja yhdellä potilaalla MaHR). Hoito kesti 46–118 viikkoa. Yhden potilaan 

hoito jatkui edelleen. 

Taulukko 3 – Tehoa koskevat tulokset aiemmin hoitoa saaneilla KML:n kroonista ja edennyttä 

vaihetta sairastavilla potilailla* 

Kumulatiivinen 

sytogeneettinen vaste a 

MCyR, % (95 % CI) 

CCyR, % (95 % CI) 

Aika MCyR:n 

saavuttamiseen vain 

vasteen saaneilla b , 

viikkoa (95 % CI) 

MCyR:n kesto b 

K-M 1 vuoden kohdalla, 

% (95 % CI) 


% (95 % CI) 

Mediaani, viikkoa 

(95 % CI) 

Ph+ KML:n 

krooninen 

vaihe 

Aiempi hoito 

imatinibilla 

N = 266 

59,0 

(52,9, 65,0) 

48,1 

(42,0, 54,3) 

12,3 

(12,1, 12,9) 

N = 157 

76,5 

(68,5, 82,7) 

76,5 

(68,5, 82,7) 

N/R 

Ph+ KML:n 

krooninen 

vaihe 

Aiempi hoito 

imatinibilla ja 

dasatinibilla tai 

nilotinibilla 

N = 110 

40,9 

(31,6, 50,7) 

31,8 

(23,3, 41,4) 

12,3 

(12,0, 22,3) 

N = 45 

74,0 

(56,9, 85,1) 

70,9 

(53,5, 82,8) 

N/R 

Akseleraatiovaihe 

Aiempi hoito: 

ainakin 

imatinibi 

N = 69 

34,8 

(23,7, 47,2) 

24,6 

(15,1, 36,5) 

12 

(8,1, 12,3) 

N = 24 

62,4 

(38,6, 79,1) 

N/A c 

73,0 

(36,1, N/E) 

Blastikriisivaihe 

Aiempi hoito: 

ainakin 

imatinibi 

N = 54 

29,6 

(18,0, 43,6) 

20,4 

(10,6, 33,5) 

8,2 

(4,3, 12,1) 

N = 16 

7,9 

(0,5, 29,8) 

N/A c 

28,9 

(11,9, 29,6) 

15


hematologinen vaste d 

Kokonaisvaste, % 

(95 % CI) 

Merkittävä, % 

(95 % CI) 

Täydellinen, % 

(95 % CI) 

Aika OHR:n 


vasteen saaneilla, viikkoa 

(95 % CI) 

CHR:n/OHR:n kesto e 

K-M 1 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 

K-M 2 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 


(95 % CI) 

Ph+ KML:n 

krooninen 

vaihe 

Aiempi hoito 

imatinibilla 

N = 287 

N/A 

N/A 

85,0 

(80,4, 88,9) 

Ph+ KML:n 

krooninen 

vaihe 

Aiempi hoito 



nilotinibilla 

N = 115 

N/A 

N/A 

73,0 

(64,0, 80,9) 


Aiempi hoito: 

ainakin 

imatinibi 

N = 69 

55,1 

(42,6, 67,1) 

46,4 

(34,3, 58,8) 

34,8 

(23,7, 47,2) 

N/A N/A 12 

(11,1, 12,1) 

N = 244 

84,6 

(79,0, 88,8) 

72,1 

(65,2, 77,8) 

N/R 

Transformoituminen N = 288 

akseleraatio-/blastikriisivaiheeseen 

hoidon 

11 

aikana, n f 

Taudin etenemisestä 

vapaa elinaika g 

K-M 1 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 

K-M 2 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 

Mediaani, kuukautta 

(95 % CI) 

Kokonaiselossaolo-osuus g 

K-M 1 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 

K-M 2 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 


N = 288 

91,3 

(86,8, 94,3) 

80,6 

(74,3, 85,4) 

N/R 

N = 288 

96,8 

(94,0, 98,3) 

90,6 

(86,5, 93,5) 

N = 84 

72,6 

(60,7, 81,5) 

67,4 

(54,9, 77,2) 

N/R 

N = 118 

5 

N = 119 

78,3 

(67,9, 85,6) 

75,1 

(64,2, 83,1) 

N/R 

N = 119 

91,4 

(84,6, 95,3) 

84,0 

(75,8, 89,6) 

N = 38 

80,0 

(60,5, 90,5) 

N/A c 

N/R 

N = 63 


Aiempi hoito: 

ainakin 

imatinibi 

N = 60 

28,3 

(17,5, 41,4) 

18,3 

(9,5, 30,4) 

15,0 

(7,1, 26,6) 

8,9 

(4,1, 12,0) 

N = 17 

25,0 

(7,8, 47,2) 

N/A c 

31,5 

(28,9, 48,0) 

4 N/A 

N = 76 

64,9 

(51,8, 75,3) 

N/A c 

22,1 (14,6, N/E) 

N = 76 

76,0 

(64,7, 84,2) 

N/A c 

N = 64 

14,4 

(6,0, 26,4) 

N/A c 

5,5 (3,2, 8,3) 

N = 64 

43,8 

(31,3, 55,6) 

N/A c 

(95 % CI) 

N/R 

N/R 

N/R 

* Tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä, ks. edellä 

oleva teksti. 

11,1 (8,9, 19,8) 

16

Tietojen keruupäivämäärä: krooniseen vaiheeseen imatinibia ja vähintään yhtä muuta 

tyrosiinikinaasin estäjää hoitona saaneista potilaista 15. helmikuuta 2012 ja akseleraatio- ja 

blastikriisivaiheeseen sekä krooniseen vaiheeseen pelkästään imatinibia hoitona saaneista potilaista 

28. maaliskuuta 2011 

Lyhenteet: K-M = Kaplan-Meierin estimaatti, N/A = ei oleellinen, N/R = ei saavutettu, N/E = ei 

arvioitavissa, CI = luottamusväli, MCyR = merkittävä sytogeneettinen vaste, CCyR = täydellinen 

sytogeneettinen vaste, OHR = hematologinen kokonaisvaste, CHR = täydellinen hematologinen vaste 

Sytogeneettisen vasteen kriteerit: merkittävä sytogeneettinen vaste sisälsi täydellisen (0 % Ph+metafaaseja 

luuytimestä tai positiivisia soluja < 1 % FISH-tutkimuksessa (fluoresenssi in situ 

hybridisaatio) tai osittaisen (1–35 %) sytogeneettisen vasteen. Sytogeneettinen vaste perustuu Ph+metafaasien 

prosenttiosuuteen >/= 20 metafaasisoluista kussakin luuydinnäytteessä. FISH-analyysia 

(>/= 200 solua) voidaan käyttää lähtötilanteen jälkeen tehtäviin sytogeneettisiin arvioihin, jos >/= 20 

metafaasia ei ole saatavissa. 

Hematologinen kokonaisvaste (OHR) = merkittävä hematologinen vaste (täydellinen hematologinen 

vaste + ei näyttöä leukemiasta) tai palautuminen krooniseen vaiheeseen (RCP). Kaikki vasteet 

varmistettiin 4 viikon kuluttua. Täydellinen hematologinen vaste (CHR) KML:n akseleraatiovaiheen 

tai blastikriisivaiheen potilailla: veren valkosolumäärä enintään viitevälin yläraja (ULN), trombosyytit 

vähintään 100 x 10 9 /l, mutta alle 450 x 10 9 /l, neutrofiilimäärä (B-Neut) vähintään 1,0 x 10 9 /l, 

ääreisveressä ei blasteja eikä promyelosyyttejä, luuytimessä alle 5 % myelosyyttejä + 

metamyelosyyttejä, ääreisveressä alle 20 % basofiilejä eikä ekstramedullaarista tautia. Ei näyttöä 

leukemiasta (NEL): Täyttää kaikki muut täydellisen hematologisen vasteen kriteerit, mutta 

trombosytopeniaa (trombosyyttimäärä vähintään 20 x 10 9 /l, mutta alle 100 x 10 9 /l) ja/tai neutropeniaa 

(B-Neut vähintään 0,5 x 10 9 /l, mutta alle 1,0 x 10 9 /l) voi esiintyä. Palautuminen krooniseen 

vaiheeseen (RCP) = akseleraatio- tai blastivaiheelle tyypillisten piirteiden häviäminen, mutta edelleen 

krooninen vaihe. 

a. 

b. 

c. 

d. 

e. 

f. 

g. 

Mukana potilaat (N), joista on käypä lähtötilanteen arvio. Kroonisen vaiheen potilaiden osalta 

lähtötilanteessa vasteen saaneet, joiden vaste säilyi lähtötilanteen jälkeen, voivat olla 

analyysissa vasteen saaneita. Vähimmäisseuranta-aika (aika viimeisen potilaan ensimmäisestä 

annoksesta tietojen keruupäivämäärään saakka) oli kroonisen vaiheen potilailla 24 kuukautta 

(imatinibilla hoidetuilla) ja 25 kuukautta (imatinibilla ja vähintään yhdellä muulla 

tyrosiinikinaasin estäjällä hoidetuilla), akseleraatiovaiheen potilailla 12 kuukautta ja 

blastikriisivaiheen potilailla 18 kuukautta 

Kroonisen vaiheen potilaat (N), jotka saavuttivat merkittävän sytogeneettisen vasteen tai joilla 

se 

säilyi. 

Akseleraatiovaiheen ja blastikriisivaiheen potilaista ei ole tietoja kahden vuoden ajalta, koska 

seurannan vähimmäiskesto on 12 kuukautta akseleraatiovaiheen ja 18 kuukautta 

blastikriisivaiheen osalta. 

Otoskoko (N), sisältää potilaat, joista on käypä lähtötilanteen hematologinen arvio. Näissä 

analyyseissa lähtötilanteessa vasteen saaneet, joiden vaste säilyi lähtötilanteen jälkeen, voivat 

olla vasteen saaneita. 

Sisältää potilaat (N), jotka saavuttivat tai säilyttivät täydellisen hematologisen vasteen 

(kroonisen vaiheen potilaat) ja hematologisen kokonaisvasteen (akseleraatiovaiheen ja 

blastikriisivaiheen potilaat). 

Sisältää potilaat (N), joista on ainakin yksi lähtötilanteen jälkeinen hematologinen arvio. 

Sisältää potilaat (N), jotka saivat vähintään yhden Bosulif-annoksen. 

Vaiheen 1/2 tutkimuksen rajallisten kliinisten tietojen perusteella on saatu jonkin verran näyttöä 

kliinisestä aktiivisuudesta eri Bcr-Abl-mutaatiostatuksilla (ks. taulukko 4). 

17

Taulukko 4 – KML:n kroonista vaihetta sairastavien arvioitavissa olevien potilaiden vasteet 

lähtötilanteen Bcr-Abl-mutaatiostatuksen mukaisesti: aikaisempi hoito imatinibi ja dasatinibi 

ja/tai nilotinibi (3. linjan hoito) 

Lähtötilanteen Bcr-Abl-mutaatiostatus 

Esiintymistiheys 

lähtötilantessa 

n (%) a 

MCyR saavutettu tai 

säilytetty 

Resp/Eval b (%) 

n = 110 

Mutaatio määritetty 86 (100,0) 32/82 (39,0) 

Ei mutaatiota 46 (53,5) 18/45 (40,0) 

Vähintään 1 mutaatio 40 (46,5) 14/37 (37,8) 

Dasatinibille resistentit mutaatiot 10 (11,6) 1/9 (11,1) 

E255K/V 2 (2,3) 0/2 

F317L 8 (9,3) 1/7 (14,3) 

Nilotinibille resistentit mutaatiot c 12 (14,0) 7/12 (58,3) 

Y253H 6 (7,0) 5/6 (83,3) 

E255K/V 2 (2,3) 0/2 

F359C/V 5 (5,8) 3/5 (60,0) 

Tietojen keruupäivämäärä: 15. helmikuuta 2012 

Lyhenteet: MCyR = merkittävä sytogeneettinen vaste, Resp = vasteen saaneet potilaat, 

Eval = arvioitavissa olevat potilaat. 

Huom: Lähtötilanteen mutaatiot määritettiin ennen kuin potilas sai ensimmäisen annoksen 

tutkimuslääkettä. 

a Prosenttiluku perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden mutaatiot määritettiin lähtötilanteessa. 

b Arvioitavissa oleva potilasjoukko sisältää potilaat, joista on käypä sairauden arviointi 

lähtötilanteessa. 

c Yhdellä henkilöllä oli useampi kuin yksi tähän luokkaan kuuluva mutaatio. 

Yksi aikaisempaa nilotinibihoitoa saanut potilas, jolla oli E255V-mutaatio, sai parhaana vasteena 

täydellisen hematologisen vasteen (CHR). 

In vitro -testaus osoitti, että bosutinibilla oli vain vähän aktiivisuutta T315I- ja V299L-mutaatiota 

vastaan. Siksi kliinistä aktiivisuutta ei ole odotettavissa potilailla, joilla on näitä mutaatioita. 

Kliininen tutkimus aiemmin hoitamatonta KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla 

Tehoa ja turvallisuutta selvittävä kansainvälinen, satunnaistettu, avoin, vertaileva, vaiheen 3 

monikeskustutkimus tehtiin äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla 

potilailla. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan hoitona joko 500 mg bosutinibia kerran 

vuorokaudessa tai 400 mg imatinibia kerran vuorokaudessa. 

Tutkimuksen ensisijainen tavoite oli verrata äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta 

sairastavien potilaiden täydellistä sytogeneettistä vastetta 1 vuoden kohdalla bosutinibia saaneiden ja 

imatinibia saaneiden potilaiden välillä. Ensisijaista tavoitetta ei saavutettu. Muita tehon tavoitteita 

olivat merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) arviointi sekä CCyR:n, CHR:n ja MMR:n keston 

arviointi. Lisäksi arvioitiin aikaa, joka kului transformoitumiseen akseleraatio-/blastikriisivaiheeseen. 

ITT-potilasjoukko muodostui yhteensä 250:sta bosutinibia ja 252:sta imatinibia saamaan 

satunnaistetusta potilaasta. Potilaiden satunnaistaminen stratifioitiin Sokal-pisteiden ja 

maantieteellisen alueen mukaan. 

18

Kun viimeisen potilaan ensimmäisestä käynnistä oli kulunut vähintään 24 kuukautta ja hoidon 

mediaanikesto oli 27,51 kuukautta, 62,9 % bosutinibiryhmään satunnaistetuista potilaista ja 71,3 % 

imatinibiryhmään satunnaistetuista potilaista sai edelleen ensilinjan hoitoa. Tehoa koskevat tulokset 

esitetään taulukossa 5. Näiden tulosten perusteella bosutinibin positiivista hyöty-riskisuhdetta ei ole 

osoitettu aikaisemmin hoitamatonta KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla. 

Taulukko 5 - Äskettäin diagnosoitua KML:n kroonista vaihetta sairastavien potilaiden tehon 

tulokset, ITT-potilasjoukko 

Bosutinibi 

Imatinibi 

(n = 250) 

(n = 252) 

p-arvo a 

CCyR, % (95 % CI) 

24 kuukauden 

hoidon jälkeen b 

12 kuukauden 

hoidon jälkeen c 

Kumulatiivinen CCyR b 57,6 (51,5, 63,7) 

70,0 (64,3, 75,7) 

78,8 (73,7, 83,9) 

65,1 (59,2, 71,0) 

67,9 (62,1, 73,6) 

81,0 (76,1, 85,8) 

0,081 

0,601 

0,546 

MMR d , % (95 % CI) 

24 kuukauden 


12 kuukauden 


Kumulatiivinen MMR b 46,8 (40,6, 53,0) 

39,2 (33,1, 45,3) 

61,2 (55,2, 67,2) 

41,3 (35,2, 47,3) 

25,4 (20,0, 30,8) 

52,0 (45,8, 58,2) 

0,205 

< 0,001 

0,035 

Mediaaniaika MMR:n 


vasteen saaneilla, 

36,0 (35,4, 36,3) 48,3 (48,1, 59,7) 0,004 

viikkoa b , (95 % CI) 

K-M-estimaatti 

kokonaiselossaoloosuudesta 

97,4 (94,3, 98,8) 94,7 (91,0, 96,9) n/a 

24 kuukauden hoidon 

jälkeen b % (95 % CI) 

a Analyysit stratifioitiin Sokal-riskiryhmän (pieni, keskisuuri, suuri) ja maantieteellisen alueen 

mukaan. Kaikki p-arvot ovat kaksitahoisia. 

b 

Tietojen keruupäivämäärä 26. syyskuuta 2011, seuranta-aika vähintään 24 kuukautta 

c 

Tietojen keruupäivämäärä 31. elokuuta 2010, seuranta-aika vähintään 12 kuukautta 

d MMR:n (herkkyys 3 log) määritelmä: [(Bcr-kopioita/Abl-kopioita) IS ] /= 

3 000; CMR:n (herkkyys 4,5 log) määritelmä [(Bcr-kopioita/Abl-kopioita) IS ] /= 25 614 

Monitestauksessa ei tehty korjausta. 

Lyhenteet: n/a = ei saatavissa, CI = luottamusväli, CCyR = täydellinen sytogeneettinen vaste, 

MMR = merkittävä molekulaarinen vaste, CMR = täydellinen molekulaarinen vaste, 

IS = kansainvälinen asteikko. 


Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Bosulifin 

käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän KML:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet 

käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 

Ehdollinen myyntilupa 

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. 

Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. 

19

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja 

tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon. 

5.2 Farmakokinetiikka 

Imeytyminen 

Terveille koehenkilöille ruoan kanssa annetun 500 mg:n bosutinibikerta-annoksen imeytyminen oli 

suhteellisen hidasta: mediaaniaika huippupitoisuuden (t max ) saavuttamiseen kesti yli 6 tuntia. C max :n 

keskiarvo (± keskihajonta) oli 112 ± 29 ng/ml ja AUC:n keskiarvo oli 2740 ± 790 ng•h/ml. 

Bosutinibin AUC ja C max suurenevat suhteessa annokseen annosvälillä 200–600 mg. Ruoka suurensi 

bosutinibin C max -arvon 1,8-kertaiseksi ja AUC-arvon 1,7-kertaiseksi paastotilaan verrattuna. Kun 

KML-potilaat ottivat bosutinibitabletin ruoan kanssa 15 päivän ajan, C max :n keskiarvo oli 

200 ± 12 ng/ml ja AUC:n keskiarvo oli 3650 ± 425 ng•h/ml. Bosutinibin liukoisuus riippuu pH:sta ja 

imeytyminen heikkenee mahanesteen pH:n noustessa (ks. kohta 4.5). 

Jakautuminen 

Ruoan kanssa otetun 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen bosutinibin keskimääräinen näennäinen 

jakautumistilavuus oli 9560 ± 3030 l, mikä viittaa siihen, että bosutinibi jakautuu laajasti 

verisuoniston ulkopuoliseen kudokseen. 

Bosutinibi sitoutui voimakkaasti ihmisen plasman proteiineihin in vitro (94 %) ja terveillä 

koehenkilöillä ex vivo (96 %) eikä sitoutuminen ollut pitoisuudesta riippuvaista. 

Biotransformaatio 

In vitro- ja in vivo -tutkimukset viittasivat siihen, että bosutinibi (kanta-aine) käy ihmisellä läpi 

pääasiassa maksametabolian. Kerta-annoksena tai toistuvina annoksina ihmiselle annetun bosutinibin 

(400 tai 500 mg) tärkeimmät verenkierrossa esiintyvät metaboliitit näyttäisivät olevan 

oksideklorinoitunut (M2) ja N-desmetyloitunut (M5) bosutinibi. Bosutinibi-N-oksidi-metaboliittia 

(M6) esiintyi verenkierrossa vähäisemmässä määrin. Systeeminen altistus N-desmetyloituneelle 

metaboliitille oli 25 % kanta-aineesta ja altistus oksideklorinoituneelle metaboliitille oli 19 % kantaaineesta. 

Kaikkien kolmen metaboliitin aktiivisuus oli Src-transformoidun fibroblastin 

kiinnittymisestä riippumattomassa proliferaatiomäärityksessä ≤ 5 % bosutinibin aktiivisuudesta. 

Bosutinibi ja N-desmetyylibosutinibi olivat ulosteessa pääasialliset lääkkeeseen liittyneet yhdisteet. In 

vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että bosutinibin metaboliaan osallistuva 

pääasiallinen sytokromi P450 -isoentsyymi on CYP3A4. Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimukset 

osoittivat, että ketokonatsolilla ja rifampisiinilla on merkittävä vaikutus bosutinibin 

farmakokinetiikkaan (ks. kohta 4.5). CYP-entsyymien 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 

3A5 ei havaittu metaboloivan bosutinibia. 

Eliminaatio 

Kun yksi 500 mg:n bosutinibiannos otettiin suun kautta ruoan kanssa, eliminaation puoliintumisajan 

keskiarvo oli noin 34 tuntia ja puhdistuman keskiarvo (Cl/F) oli 197 ± 57 l/h. 

Massatasapainotutkimuksessa suun kautta otetulla bosutinibilla keskimäärin 94,6 % annetusta 

kokonaisannoksesta havaittiin 9 vuorokauden kuluessa; uloste (91,3 % annoksesta) oli tärkein 

erittymisreitti, ja 3,29 % annoksesta havaittiin virtsassa. 75 % annoksesta todettiin 96 tunnin kuluessa. 

Muuttumattoman bosutinibin erittyminen virtsaan oli vähäistä, noin 1 % annetusta annoksesta sekä 

terveillä koehenkilöillä että potilailla, joilla oli pitkälle edennyt kiinteä syöpäkasvain. 


Maksan vajaatoiminta: Ruoan kanssa otettua 200 mg:n bosutinibiannosta arvioitiin 18 maksan 

vajaatoimintaa sairastavan potilaan (Child-Pugh-luokat A, B ja C) kohortilla ja 9 kaltaistetulla 

terveellä koehenkilöllä. Bosutinibin C max plasmassa suureni Child-Pugh-luokan A potilailla 

2,4-kertaiseksi, Child-Pugh-luokan B potilailla 2-kertaiseksi ja Child-Pugh-luokan C potilailla 

1,5-kertaiseksi, ja bosutinibin AUC plasmassa suureni Child-Pugh-luokan A potilailla 2,3-kertaiseksi, 

Child-Pugh-luokan B potilailla 2-kertaiseksi ja Child-Pugh-luokan C potilailla 1,9-kertaiseksi. 

20

Bosutinibin t 1/2 suureni maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna terveisiin 

koehenkilöihin. 

Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoimintaa selvittävässä tutkimuksessa 26:lle lievää, 

keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle sekä 8 kaltaistetulle terveelle 

vapaaehtoiselle tutkittavalle annettiin ruoan kanssa kerta-annoksena 200 mg bosutinibia. Munuaisten 

vajaatoiminnan määritelmä perustui Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuun glomerulusten 

suodatusnopeuteen (eGFR): vaikea munuaisten vajaatoiminta < 30 ml/min, keskivaikea munuaisten 

vajaatoiminta 30–49 ml/min ja lievä munuaisten vajaatoiminta 50–79 ml/min. Keskivaikeaa 

munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla AUC-arvo suureni 35 % ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa 

sairastavilla 60 % verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Suurin bosutinibialtistus (C max ) kasvoi 28 % 

keskivaikeaa vajaatoimintaa sairastavien ryhmässä ja 34 % vaikeaa vajaatoimintaa sairastavien 

ryhmässä. Bosutinibialtistus ei lisääntynyt lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Bosutinibin 

eliminaation puoliintumisaika munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla oli vastaava kuin terveillä 

tutkittavilla. 

Populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen perusteella keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa 

sairastavilla 400 mg:n vuorokausiannoksen ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 

300 mg:n vuorokausiannoksen ennustetaan johtavan vastaavanlaiseen AUC-arvoon kuin potilailla, 

joiden munuaisten toiminta oli normaali ja jotka saivat 500 mg:n vuorokausiannoksen. 

Ikä, sukupuoli ja rotu: Näiden demografisten tekijöiden vaikutuksen arvioimiseksi ei ole tehty 

varsinaisia tutkimuksia. Populaatiofarmakokineettiset analyysit Ph+-leukemiaa sairastavista potilaista 

tai potilaista, joilla oli kiinteä syöpäkasvain, osoittavat, ettei iällä, sukupuolella, painolla ja rodulla ole 

kliinisesti merkittävää vaikutusta. 

Pediatriset potilaat: Bosulifia ei ole vielä tutkittu alle 18-vuotiailla lapsilla. 

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 

Bosutinibia on tutkittu farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, 

geenitoksisuutta, lisääntymistoksisuutta ja fototoksisuutta arvioineissa tutkimuksissa. 

Farmakologinen turvallisuus 

Bosutinibi ei vaikuttanut hengitysfunktioihin. Keskushermostovaikutuksia selvittäneessä 

tutkimuksessa bosutinibihoitoa saaneilla rotilla esiintyi silmän mustuaisten supistumista ja kävelyn 

heikentymistä. Silmän mustuaisen koon kannalta vaikutuksetonta annosta (no observed effect level, 

NOEL) ei määritetty, mutta kävelyn osalta NOEL todettiin altistuksella, joka oli > 8-kertainen 

verrattuna KML-potilaan 500 mg:n annoksesta saamaan altistukseen. Bosutinibin aktiivisuus hERGmäärityksissä 

in vitro viittasi sydänkammioiden repolarisaation (QT-ajan) pidentymisen 

mahdollisuuteen. Koirilla tehdyssä tutkimuksessa suun kautta annettu bosutinibi ei aiheuttanut 

verenpaineen muutoksia, poikkeavia eteis- tai kammioperäisiä rytmihäiriötä, PR-, QRS- tai QTc-ajan 

pitenemistä sydänsähkökäyrässä (EKG:ssä), kun altistus oli enintään kaksinkertainen (C max -arvojen 

vertailun perusteella ja perustuen kyseisten lajien sitoutumattomaan fraktioon) 500 mg:n annoksen 

kliiniseen altistukseen nähden. Viivästynyttä sydämen syketaajuuden kiihtymistä havaittiin. Koirille 

laskimoon annetulla valmisteella tehdyssä tutkimuksessa havaittiin tilapäistä sydämen syketaajuuden 

kiihtymistä ja verenpaineen alenemista sekä hyvin vähäistä QTc-ajan pitenemistä (< 10 ms) 

altistuksilla, jotka olivat 4,2–14,6-kertaisia 500 mg:n annoksen kliiniseen altistukseen nähden. 

Havaittujen vaikutusten ja lääkehoidon välinen suhde ei varmistunut. 

Toistuvan altistuksen toksisuus 

Toistuvan altistuksen toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa, jotka kestivät rotilla enintään kuusi 

kuukautta ja koirilla enintään yhdeksän kuukautta, todettiin ruoansulatuselimistön olevan bosutinibin 

toksisuuden ensisijainen kohde-elin. Toksisuuden kliinisiä oireita olivat ulosteeseen liittyneet 

muutokset sekä vähentynyt ruoan kulutus ja painon aleneminen, jotka joissakin tapauksissa johtivat 

kuolemaan tai elektiiviseen eutanasiaan. Histopatologisessa tutkimuksessa havaittiin luumenin 

21

laajenemista, pikarisolujen hyperplasiaa, suoliston verenvuotoja ja eroosiota sekä turvotusta, sekä 

sinusten erytrosytoosia ja suoliliepeen imusolmukkeiden verenvuotoja. Myös maksa tunnistettiin 

toksisuuden kohde-elimeksi rotilla. Toksisuudelle oli tunnusomaista maksan painon lisääntyminen, 

joka korreloi hepatosellulaariseen hypertrofiaan ja ilmeni ilman maksaentsyymien nousua tai 

mikroskooppisia merkkejä hepatosellulaarisesta sytotoksisuudesta. Merkitystä ihmisille ei tunneta. Eri 

lajien altistuksen vertailu osoittaa, että rotilla tehdyssä 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa ja 

koirilla tehdyssä 9 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa altistukset, joista ei aiheutunut 

haittavaikutuksia, olivat samankaltaisia tai hieman suurempia kuin ihmisen altistus toistuvien 

500 mg:n annosten jälkeen. 

Genotoksisuus 

Genotoksisuustutkimuksissa bakteereilla in vitro -menetelmillä sekä nisäkkäillä in vitro- ja in vivo 

-menetelmillä, joihin saattoi liittyä metabolinen aktivaatio, ei todettu näyttöä bosutinibin 

mutageenisuudesta. 

Lisääntymistoksisuus ja kehitystoksisuus 

Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa urosten hedelmällisyys oli hieman heikentynyt. 

Naarailla havaittiin lisääntyneitä alkion resorptioita sekä alkion kiinnittymisen ja elinkykyisten 

alkioiden vähenemistä. Hedelmällisyyden suhteen haitattomiksi annoksiksi uroksilla (30 mg/kg/vrk) ja 

naarailla (3 mg/kg/vrk) todettujen annosten altistus oli uroksilla 0,5-kertainen ja naarailla 

0,2-kertainen kliinisestä annoksesta 500 mg ihmiselle aiheutuvaan altistukseen nähden (kyseisten 

lajien vapaan lääkeaineen AUC-arvon perusteella). 

Sikiön altistuminen bosutinibista peräisin olevalle radioaktiivisuudelle tiineyden aikana osoitettiin 

tiineillä Sprague-Dawley-rotilla tehdyssä lääkkeiden kulkeutumista istukan kautta selvittäneessä 

tutkimuksessa. Kehitystoksisuuden kannalta haitaton annostaso rotalla oli 1,2-kertainen ihmiselle 

500 mg:n annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden. Kaniinilla emolle toksisilla annoksilla tehdyssä 

kehitystoksisuustutkimuksessa todettiin sikiön poikkeavuuksia (kehittymässä olevan rintalastan 

yhteensulautuma ja kahdella sikiöllä oli erilaisia viskeraalisia löydöksiä) sekä vähäistä sikiön painon 

laskua. Altistus suurimmalla kaniinilla tutkitulla annoksella (10 mg/kg), josta ei aiheutunut sikiölle 

haittavaikutuksia, oli 0,7-kertainen ihmiselle 500 mg:n annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden 

(kyseisten lajien vapaan lääkeaineen AUC-arvon perusteella). 

Kun imettäville Sprague-Dawley-rotille annettiin oraalinen [ 14 C]-radioisotooppileimattu 

bosutinibikerta-annos (10 mg/kg), radioaktiivisuus erittyi nopeasti nisämaitoon jo puoli tuntia 

valmisteen annon jälkeen. Radioaktiivisuuspitoisuus oli maidossa 8-kertainen plasmaan verrattuna. 

Tämän vuoksi radioaktiivisuutta esiintyi mitattavina pitoisuuksina imetettyjen poikasten plasmassa. 

Karsinogeenisuus 

Bosutinibi ei ollut karsinogeeninen rotilla tehdyssä kaksi vuotta kestäneessä 

karsinogeenisuustutkimuksessa. 

Fototoksisuus 

Bosutinibin on osoitettu voivan sitoa UV-B- ja UV-A-valoa, joka jakautuu pigmentillisten rottien 

ihoon ja silmän suonikalvostoon. Bosutinibilla ei kuitenkaan osoitettu ihoon tai silmiin kohdistuvaa 

fototoksisuutta altistettaessa pigmentilliset rotat bosutinibille UV-säteilyssä, kun bosutinibialtistus oli 

vähintään 8-kertainen ihmiselle 500 mg:n annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden. 

22

6. FARMASEUTTISET TIEDOT 

6.1 Apuaineet 

Tablettiydin 

Mikrokiteinen selluloosa (E 460) 

Kroskarmelloosinatrium (E 468) 

Poloksameeri 188 

Povidoni (E 1201) 

Magnesiumstearaatti (E 470b) 

Kalvopäällyste 

Polyvinyylialkoholi 

Titaanidioksidi (E 171) 

Makrogoli 3350 

Talkki (E 553b) 

Keltainen rautaoksidi (E 172) 

6.2 Yhteensopimattomuudet 

Ei oleellinen. 

6.3 Kestoaika 

4 vuotta. 

6.4 Säilytys 

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 

Valkoinen, läpinäkymätön, 3-kerroksinen PVC/ACLAR/PVC-läpipainolevy, joka on taustapuolella 

sinetöity läpipainofoliolla ja joka sisältää 14 tai 15 tablettia. 

Yksi kartonkikotelo sisältää 28 tai 30 tablettia (pakkauksessa 2 läpipainolevyä) tai 112 tablettia 

(pakkauksessa 8 läpipainolevyä). 

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle 

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 

7. MYYNTILUVAN HALTIJA 

Pfizer Ltd 

Ramsgate Road 

Sandwich, Kent CT13 9NJ 

Iso-Britannia 

23

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 

EU/1/13/818/001 

EU/1/13/818/002 

EU/1/13/818/005 

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 27. maaliskuuta 2013 

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20. helmikuuta 2014 

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 

23.12.2014 

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla 

http://www.ema.europa.eu/. 

24


turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä 

lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 



2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosutinibimonohydraattia vastaten 500 mg bosutinibia. 

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 

3. LÄÄKEMUOTO 

Tabletti, kalvopäällysteinen. 

Punainen, soikea, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä 

”Pfizer” ja vastakkaisella puolella ”500”. 

4. KLIINISET TIEDOT 

4.1 Käyttöaiheet 

Bosulif on tarkoitettu Philadelphia-kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (Ph+ 

KML) kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta ja blastikriisivaihetta sairastavien aikuispotilaiden 

hoitoon, kun potilas on aiemmin saanut hoitoa tyrosiinikinaasin estäjällä ja kun imatinibin, nilotinibin 

ja dasatinibin ei katsota olevan sopivia hoitovaihtoehtoja. 

4.2 Annostus ja antotapa 

Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen myelooisen leukemian diagnosointiin ja 

hoitoon. 

Annostus 

Suositeltu bosutinibin annos on 500 mg kerran vuorokaudessa. Bosutinibihoitoa jatkettiin kliinisissä 

tutkimuksissa taudin etenemiseen saakka tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. 

Annoksen muuttaminen 

Vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa aiempaa hoitoa saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla 

aikuispotilailla annos voitiin jäljempänä esitetyissä tilanteissa suurentaa 600 mg:aan kerran 

vuorokaudessa ruoan kanssa otettuna potilailla, joilla ei esiintynyt vaikeita eikä pitkään jatkuvia 

keskivaikeita haittavaikutuksia. Bosutinibiannos suurennettiin 600 mg:aan yhteensä 

85 potilaalla (15,2 %), jotka aloittivat hoidon enintään 500 mg:n annoksella (n = 558). 




Yli 600 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu eikä niitä pitäisi siksi antaa. 

25

Annosmuutokset haittavaikutusten vuoksi 

Annosmuutokset ei-hematologisten haittavaikutusten vuoksi 

Bosutinibihoito tulee keskeyttää, jos potilaalle kehittyy kliinisesti merkittävää keskivaikeaa tai 

vaikeaa ei-hematologista toksisuutta. Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, 

kun toksisuus on korjaantunut. Annoksen suurentamista takaisin annokseen 500 mg kerran 

vuorokaudessa tulee harkita, jos se on kliinisesti perusteltua (ks. kohta 4.4). 

Kohonneet maksan transaminaasit: Maksan transaminaasien noustessa > 5-kertaiseksi viitevälin 

ylärajaan nähden, bosutinibihoito tulee keskeyttää, kunnes transaminaasit laskevat ≤ 2,5-kertaiseksi 

viitevälin ylärajaan nähden. Tämän jälkeen hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran 

vuorokaudessa. Bosutinibihoidon lopettamista on harkittava, jos transaminaasien korjaantuminen vie 

kauemmin kuin 4 viikkoa. Bosutinibihoito tulee lopettaa, jos transaminaasit nousevat ≥ 3-kertaiseksi 

viitevälin ylärajaan nähden, mikäli tähän liittyy samanaikainen bilirubiinin nousu > 2-kertaiseksi 

viitevälin ylärajaan nähden ja alkalinen fosfataasi on < 2-kertainen viitevälin ylärajaan nähden (ks. 

kohta 4.4). 

Ripuli: Bosutinibihoito tulee keskeyttää, jos potilaalla ilmenee vaikeusasteen 3–4 ripulia (NCI 

CTCAE -vaikeusasteluokitus). Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa sen 

jälkeen, kun ripuli on lievittynyt vaikeusasteelle ≤ 1 (ks. kohta 4.4). 

Annosmuutokset hematologisten haittavaikutusten vuoksi 

Vaikea-asteisessa tai pitkittyvässä neutropeniassa ja trombosytopeniassa annosta suositellaan 

pienentämään taulukossa 1 kuvatun mukaisesti. 

Taulukko 1 – Annoksen muuttaminen neutropenian ja trombosytopenian ilmaantuessa 

B-Neut < 1,0 x 10 9 /l 

ja/tai 

B-Trom < 50 x 10 9 /l 

Keskeytä bosutinibihoito, kunnes B-Neut on 1,0 x 10 9 /l ja 

B-Trom 50 x 10 9 /l. 

Aloita bosutinibihoito uudelleen samalla annoksella, jos arvot 

korjaantuvat enintään 2 viikon hoitotauon aikana. Veriarvojen 

pysyessä alhaisina yli 2 viikkoa pienennä annosta 100 mg:lla. 

Jos sytopenia uusiutuu, jatka hoitoa veriarvojen korjaannuttua 

100 mg:aa pienemmällä annoksella. 

Alle 300 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu. 


Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat) 

Iäkkäät potilaat eivät tarvitse erityisiä annossuosituksia. Koska iäkkäiden hoidosta ei ole riittävästi 

tietoa, varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa näitä potilaita. 



ylärajaa suurempi. Tutkimuksissa keskivaikeaa ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 

potilailla havaittiin altistuksen (AUC) suurentumista. 

Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (eGFR 30–50 ml/min laskettuna 

Cockroft-Gaultin kaavalla) bosutinibin suositeltu annostus on 400 mg vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 

ja 5.2). 

26

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (eGFR < 30 ml/min laskettuna Cockroft- 

Gaultin kaavalla) bosutinibin suositeltu annostus on 300 mg vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). 

Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla annoksen suurentamista 500 mg:aan 

kerran vuorokaudessa ruoan kanssa otettuna ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 

potilailla 400 mg:aan kerran vuorokaudessa ruoan kanssa otettuna voidaan harkita jäljempänä 

esitetyissä tilanteissa potilailla, joilla ei esiintynyt vaikeita eikä pitkään jatkuvia keskivaikeita 

haittavaikutuksia. 




Sydänsairaudet 

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva tai 

merkittävä sydänsairaus (esim. äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai 

epästabiilii angina pectoris). Varovaisuutta tulee noudattaa potilaalla, jolla on merkittävä sydänsairaus 

(ks. kohta 4.4). 

Äskettäinen tai jatkuva kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan toiminnan häiriö 

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli äskettäin ollut tai oli parhaillaan kliinisesti 

merkittäviä maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä (esim. vaikea-asteista oksentelua ja/tai ripulia). 

Varovaisuutta tulee noudattaa potilaalla, jolla on äskettäin ollut tai on edelleen kliinisesti merkittäviä 

maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.4). 


Bosutinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei 

ole saatavilla. 

Antotapa 

Bosulif otetaan suun kautta ruoan kanssa kerran vuorokaudessa (ks. kohta 5.2). Jos annos jää 

ottamatta, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta. Potilaan tulee ottaa tavanomainen lääkärin 

määräämä annos seuraavana päivänä. 

4.3 Vasta-aiheet 

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 

Maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 5.1 ja 5.2). 

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 

Maksan toiminnan poikkeavuudet 

Bosutinibihoitoon voi liittyä seerumin transaminaasien (ALAT, ASAT) kohoamista. Transaminaasien 

kohoamista on tavallisesti esiintynyt hoitojakson alkuvaiheessa (> 80 %:lla niistä potilaista, joilla 

esiintyi jonkinasteista transaminaasien kohoamista, arvojen kohoaminen todettiin ensimmäisen kerran 

kolmen kuukauden sisällä bosutinibihoidon aloittamisesta). Bosutinibia saavista potilaista tulee ottaa 

maksan toimintakokeet ennen hoidon aloittamista ja kuukausittain kolmen ensimmäisen 

hoitokuukauden ajan sekä kliinisen tarpeen mukaan. 

Transaminaasien kohoaminen saattaa edellyttää bosutinibihoidon tilapäistä keskeyttämistä (hoidon 

jatkamista pienemmällä annoksella voidaan harkita, kun arvot ovat korjautuneet vaikeusasteeseen 1 

tai lähtötilanteeseen) ja/tai pysyvää lopettamista. Transaminaasien kohoaminen erityisesti 

samanaikaisen bilirubiinin nousun kanssa saattaa olla varhainen merkki lääkeaineen aiheuttamasta 

maksavauriosta. Tällaiset potilaat tulee hoitaa asianmukaisesti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). 

27

Ripuli ja oksentelu 

Bosutinibihoitoon voi liittyä ripulia ja oksentelua. Potilaiden, joilla on äskettäin ollut tai on 

parhaillaan kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä, tulee käyttää tätä 

lääkevalmistetta varoen ja ainoastaan huolellisen hyöty-riskisuhteen arvioinnin jälkeen, koska tällaisia 

potilaita ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Potilaita, joilla ilmenee ripulia ja oksentelua, tulee 

hoitaa tavanomaisin keinoin, kuten ripuli- tai pahoinvointilääkevalmisteella ja/tai 

nestekorvaushoidolla. Lisäksi nämä haittavaikutukset voivat edellyttää bosutinibin tilapäistä 

keskeyttämistä, annoksen pienentämistä ja/tai hoidon lopettamista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). 

Pahoinvointilääke domperidoni voi voimistaa QT-ajan pitenemistä ja aiheuttaa kääntyvien kärkien 

(torsade de pointes) takykardiaa, joten domperidonin samanaikaista käyttöä on vältettävä. Sitä tulee 

käyttää vain, jos muut lääkkeet eivät tehoa. Tällaisissa tilanteissa riskien ja hyötyjen tapauskohtainen 

arviointi on välttämätöntä ja potilasta on seurattava QT-ajan pitenemisen havaitsemiseksi. 

Myelosuppressio 

Bosutinibihoitoon voi liittyä myelosuppressiota, jolle tyypillistä on anemia, neutropenia ja 

trombosytopenia. Täydellinen verenkuva tulee ottaa viikottain ensimmäisen hoitokuukauden ajan ja 

sen jälkeen kuukausittain, tai kliinisen tarpeen mukaan. Myelosuppressio saattaa edellyttää 

bosutinibin tilapäistä keskeyttämistä, annoksen pienentämistä ja/tai hoidon lopettamista (ks. 

kohdat 4.2 ja 4.8). 

Nesteretentio 

Bosutinibihoitoon saattaa liittyä nesteen kerääntymistä elimistöön, mukaan lukien 

perikardiumeffuusio, pleuraeffuusio ja keuhkoedeema. Potilaita tulee seurata ja hoitaa tavanomaisilla 

menetelmillä. Nämä tilanteet saattavat lisäksi edellyttää bosutinibin tilapäistä keskeyttämistä, 

annoksen pienentämista ja/tai hoidon lopettamista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). 

Seerumin lipaasi 

Kohonnutta seerumin lipaasia on havaittu. Varovaisuutta suositellaan noudattamaan hoidettaessa 

potilaita, joilla on aiemmin ollut haimatulehdus. Jos kohonneeseen lipaasiin liittyy vatsaoireita, 

bosutinibihoito tulee keskeyttää ja harkita asianmukaisia diagnostisia toimenpiteitä haimatulehduksen 

poissulkemiseksi (ks. kohta 4.2). 

Infektiot 

Bosulif saattaa altistaa potilaan bakteeri-, sieni-, virus- tai alkueläininfektioille. 

Rytmihäiriöitä aiheuttava potentiaali 

QT-ajan pitenemistä ilman siihen liittyviä rytmihäiriöitä on havaittu. Varovaisuutta tulee noudattaa 

annettaessa Bosulif-hoitoa potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt tai joilla on alttius QTc-ajan 

pitenemiseen, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydänsairaus, kuten 

äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai 

kliinisesti merkittävä bradykardia, tai jotka käyttävät QT-aikaa tunnetusti pidentäviä lääkevalmisteita 

(esim. rytmihäiriölääkkeitä ja muita QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkeaineita, ks. kohta 4.5). 

Hypokalemia ja hypomagnesemia saattavat voimistaa tätä vaikutusta. 

QTc-aikaan kohdistuvia vaikutuksia tulee seurata ja lähtötilanteen EKG on suositeltavaa rekisteröidä 

ennen Bosulif-hoidon aloittamista sekä kliinisen tarpeen mukaan. Hypokalemia tai hypomagnesemia 

on korjattava ennen Bosulifin antoa, ja kalium- ja magnesiumarvoja tulee seurata määräajoin hoidon 

aikana. 


Bosutinibihoito voi aiheuttaa munuaisten toiminnan kliinisesti merkittävän heikentymisen kroonista 

myelooista leukemiaa (KML) sairastavilla potilailla. Kliinisissä lääketutkimuksissa bosutinibilla 

hoidetuilla potilailla on havaittu laskennallisen glomerulusten suodatusnopeuden (eGFR) 

pienenemistä ajan kuluessa. Maailmanlaajuisessa yksihaaraisessa vaiheen 1/2 kliinisessä 

lääketutkimuksessa aiempaa hoitoa saaneilla ja pitkälle edennyttä Ph+-leukemiaa sairastavilla 

potilailla eGFR:n laskun mediaani lähtötilanteesta oli 5,29 ml/min/1,73 m 2 kolmen kuukauden 

28

kohdalla, 7,11 ml/min/1,73 m 2 kuuden kuukauden kohdalla ja 10,92 ml/min/1,73 m 2 36 kuukauden 

kohdalla. Aiemmin hoitamattomilla KML-potilailla eGFR:n laskun mediaani lähtötilanteesta oli 

5,06 ml/min/1,73 m 2 kolmen kuukauden kohdalla, 7,65 ml/min/1,73 m 2 kuuden kuukauden kohdalla ja 

15,62 ml/min/1,73 m 2 48 kuukauden kohdalla. On tärkeää arvioida munuaisten toiminta ennen hoidon 

aloittamista ja seurata sitä tarkoin bosutinibihoidon aikana. Erityistä huomiota tulee kiinnittää 

potilaisiin, joiden munuaisten toiminta on jo ennalta heikentynyt tai joilla on munuaisten 

toimintahäiriön riskitekijöitä, mukaan lukien sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, jotka 

voivat mahdollisesti aiheuttaa munuaistoksisuutta, kuten diureetit, ACE-estäjät, 

angiotensiinireseptorin salpaajat ja tulehduskipulääkkeet (NSAIDit). 

Munuaisten vajaatoimintaa selvittävässä tutkimuksessa bosutinibialtistukset kasvoivat tutkittavilla, 

joiden munuaisten toiminta oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt. Annoksen pienentämistä 

suositellaan potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 

5.2). 


ylärajaa suurempi. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä havaittiin altistuksen (AUC) 

suurenemista potilailla, joilla oli tutkimushoitoa aloitettaessa keskivaikea tai vaikea munuaisten 

vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). 

Kliinisiä tietoja on hyvin niukasti (n = 3) sellaisista KML-potilaista, joilla on keskivaikea munuaisten 

vajaatoiminta ja jotka saivat bosutinibia suurennetulla 600 mg:n annostuksella. 


Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa tulee välttää, 

koska bosutinibipitoisuus plasmassa suurenee (ks. kohta 4.5). 


CYP3A:ta tai estää sitä mahdollisimman vähän. 




Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n induktorien kanssa tulee 

välttää, koska bosutinibipitoisuus plasmassa pienenee (ks. kohta 4.5). 

Ruoan vaikutus 

Greippiä sisältäviä tuotteita, kuten greippimehua, ja muita CYP3A:ta tunnetusti estäviä ruoka-aineita 

tulee välttää (ks. kohta 4.5). 

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus bosutinibiin 


Bosutinibin samanaikaista käyttöä voimakkaiden (esim. ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, 

sakinaviiri, ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, troleandomysiini, 

klaritromysiini, telitromysiini, bosepreviiri, telapreviiri, mibefradiili, nefatsodoni, konivaptaani, 

greippihedelmävalmisteet, mukaan lukien greippimehu) tai kohtalaisten (esim. flukonatsoli, 

darunaviiri, erytromysiini, diltiatseemi, dronedaroni, atatsanaviiri, aprepitantti, amprenaviiri, 

fosamprenaviiri, imatinibi, verapamiili, tofisopaami, siprofloksasiini) CYP3A:n estäjien kanssa tulee 

välttää, koska bosutinibipitoisuus plasmassa suurenee. 

29

Varovaisuutta on noudatettava heikkojen CYP3A:n estäjien ja bosutinibin samanaikaisessa käytössä. 


CYP3A-entsyymejä tai estää niitä mahdollisimman vähän. 



Kun tutkimuksessa annettiin 24 terveelle koehenkilölle paastotilassa viisi 400 mg:n 

vuorokausiannosta ketokonatsolia samanaikaisesti yhden 100 mg:n bosutinibikerta-annoksen kanssa, 

ketokonatsoli suurensi bosutinibin huippupitoisuuden (C max ) 5,2-kertaiseksi ja bosutinibin AUC-arvon 

plasmassa 8,6-kertaiseksi verrattuna bosutinibin käyttöön yksinään. 


Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden (esim. rifampisiinin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, 

mäkikuisman, rifabutiinin, fenobarbitaalin) tai kohtalaisten (esim. bosentaanin, nafsilliinin, 

efavirentsin, modafiniilin, etraviriinin) CYP3A:n induktorien kanssa tulisi välttää, koska bosutinibin 

pitoisuus plasmassa pienenee. 

Kun bosutinibia annettiin samanaikaisesti rifampisiinin kanssa, bosutinibialtistus väheni 

huomattavasti. Siksi Bosulifin annoksen suurentaminen samanaikaisessa käytössä voimakkaiden tai 

kohtalaisten CYP3A-induktorien kanssa ei todennäköisesti kompensoi riittävästi vähentynyttä 

altistusta. 

Varovaisuutta on noudettettava heikkojen CYP3A:n induktorien ja Bosulifin samanaikaisessa 

käytössä. Kun bosutinibikerta-annos annettiin samanaikaisesti kuuden rifampisiinin 600 mg:n 

vuorokausiannoksen kanssa, 24 terveen koehenkilön ruokailun jälkeinen bosutinibialtistus (plasman 

C max ja AUC) väheni 14 %:iin (C max ) ja 6 %:iin (AUC) arvoista, jotka todettiin annettaessa 500 mg:n 

bosutinibiannoksia yksinään. 

Protonipumpun estäjät 

Bosulifin ja protonipumpun estäjien samanaikaisessa käytössä tulee noudattaa varovaisuutta. 

Vaihtoehtoina protonipumpun estäjille tulee harkita lyhytvaikutteisia antasideja. Lisäksi bosutinibi ja 

antasidit tulee ottaa eri aikaan (esim. bosutinibi otetaan aamulla ja antasidit illalla) aina, kun 

mahdollista. Bosutinibin vesiliukoisuus on pH-riippuvainen in vitro. Kun tutkimuksessa annettiin 

24 terveelle koehenkilölle paastotilassa suun kautta kerta-annos bosutinibia (400 mg) samanaikaisesti 

suun kautta annettujen toistuvien lansopratsoliannosten (60 mg) kanssa, bosutinibin C max pieneni 

54 %:iin ja AUC pieneni 74 %:iin arvoista, jotka todettiin annettaessa bosutinibia (400 mg) yksinään. 

Bosutinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin 

Varovaisuutta tulee noudattaa, jos bosutinibin kanssa samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste on P- 

glykoproteiinin (P-gp:n) substraatti. In vitro -tutkimus viittaa siihen, että bosutinibi saattaa suurentaa 

P-gp:n substraatteina toimivien lääkevalmisteiden (esim. digoksiini, kolkisiini, takrolimuusi ja 

kinidiini, solunsalpaajat, kuten etoposidi, doksorubisiini ja vinblastiini, immunosuppressiiviset 

lääkeaineet, glukortikoidit, kuten deksametasoni, HIV-tyypin 1 antiretroviruslääkkeet, kuten 

proteaasin estäjät ja non-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät) pitoisuuksia plasmassa. 

In vitro -tutkimuksen perusteella on epätodennäköistä, että bosutinibi aiheuttaisi terapeuttisina 

pitoisuuksina CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n induktiota ja siitä 

johtuvia lääkeaineyhteisvaikutuksia. 

In vitro -tutkimusten perusteella on epätodennäköistä, että bosutinibi estäisi terapeuttisina 

pitoisuuksina CYP1A2:n, CYP2A6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n tai 

CYP3A4/5:n lääkeainemetaboliaa ja aiheuttaisi siitä johtuvia lääkeaineyhteisvaikutuksia. 

30

Rytmihäiriölääkkeet ja muut QT-aikaa mahdollisesti pidentävät aineet 

Bosutinibia tulee käyttää varoen potilailla, joille on kehittynyt tai saattaa kehittyä QT-ajan 

pitenemistä, mukaan lukien potilaat, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä (esim. amiodaronia, 

disopyramidia, prokaiiniamidia, kinidiiniä ja sotalolia) tai muita mahdollisesti QT-ajan pitenemistä 

aiheuttavia lääkevalmisteita (esim. klorokiini, halofantriini, klaritromysiini, domperidoni, 

haloperidoli, metadoni ja moksifloksasiini) (ks. kohta 4.4). 

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys 

Hedelmällisessä iässä olevat naiset 

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä ja välttämään 

raskaaksi tuloa Bosulif-hoidon aikana. Lisäksi potilaalle tulee kertoa, että oksentelu tai ripuli saattaa 

heikentää ehkäisytablettien tehoa, koska ne eivät imeydy täydellisesti. 

Raskaus 

Bosulif-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on 

havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Bosulifin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä 

hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Jos Bosulifia käytetään raskauden 

aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti 

aiheutuvasta vaarasta. 

Imetys 

Ei tiedetä, erittyykö bosutinibi ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehty tutkimus [ 14 C]- 

radioisotooppileimatulla bosutinibilla osoitti bosutinibista peräisin olevaa radioaktiivisuutta erittyneen 

nisämaitoon (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä imetettävälle lapselle ei voida sulkea pois. 

Imettäminen on lopetettava bosutinibihoidon ajaksi. 

Hedelmällisyys 

Bosutinibi saattaa non-kliinisten löydösten perusteella heikentää ihmisen lisääntymistoimintoja ja 

hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3). 

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 

Bosulif-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos bosutinibia 

käyttävällä potilaalla esiintyy huimausta, väsymystä, näkökyvyn heikkenemistä tai muita 

haittavaikutuksia, jotka saattavat vaikuttaa auton ajamiseen ja koneiden käyttämiseen turvallisesti, 

hänen on vältettävä näitä toimia kunnes haittavaikutus on hävinnyt. 

4.8 Haittavaikutukset 

Turvallisuusprofiilin yhteenveto 

Yhteensä 870 Ph+-leukemiaa sairastavaa potilasta sai vähintään yhden bosutinibikerta-annoksen. 

Näillä potilailla oli joko äskettäin diagnosoitu Ph+ KML:n krooninen vaihe tai he eivät sietäneet 

aiempaa Ph+ KML:n krooniseen vaiheeseen, akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen tai Ph+ 

akuuttiin lymfaattiseen leukemiaan (ALL) annettua hoitoa tai heidän tautinsa ei vastannut aiempaan 

hoitoon. Näistä potilaista 248 oli mukana vaiheen 3 tutkimuksessa, joka tehtiin aiemmin 

hoitamattomilla KML-potilailla, ja 570 ja 52 potilasta oli mukana kahdessa vaiheen 1/2 

tutkimuksessa, jotka tehtiin aiemmin hoitoa saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla potilailla. Hoidon 

mediaanikesto oli vastaavasti 16,6 kuukautta (vaihteluväli: 0,03−30,4 kuukautta), 11 kuukautta 

(vaihteluväli: 0,03−55,1 kuukautta) ja 5,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,3−30,4 kuukautta). 

848 potilaalla (97,5 %) raportoitiin vähintään yksi minkä tahansa vaikeusasteen haittavaikutus. 

Yleisimmin ( 20 %:lla potilaista) raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (78,5 %), pahoinvointi 

(42,1 %), trombosytopenia (38,5 %), oksentelu (37,1 %), vatsakipu (33,4 %), ihottuma (32,4 %), 

anemia (27,4 %), kuume (23,4 %) ja suurentunut ALAT (22,3 %). 531 potilaalla (61,0 %) raportoitiin 

vähintään yksi vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutus. Vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutuksia, joita 

31

aportoitiin 5 %:lla potilaista, olivat trombosytopenia (25,4 %), anemia (12,3 %), neutropenia 

(11,5 %), suurentunut ALAT (10,2 %), ripuli (9,1 %), ihottuma (6,1 %), suurentunut lipaasi (5,2 %) ja 

suurentunut ASAT (5,0 %). 

Haittavaikutustaulukko 

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu bosutinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa mukana 

olleilla potilailla (taulukko 2). Tiedot perustuvat 870 potilaan haittavaikutustietojen arviointiin. 

Potilaat sairastivat äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta tai Ph+ KML:n kroonista 

vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta tai Ph+ akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL), 

joka ei vastannut aiempaan hoitoon tai potilas ei sietänyt aiemmin saamaansa hoitoa. Potilaat olivat 

saaneet vähintään yhden bosutinibikerta-annoksen. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja 

esiintyvyyden mukaan. Esiintymistiheyksiksi on määritelty: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, 

< 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin 

harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on 

esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. 

Taulukko 2 – Bosutinibin haittavaikutukset 


vaikeusasteet 

n (%) 

Vaikeusaste 

3 

n (%) 

Vaikeusaste 

4 

n (%) 

Infektiot Hyvin yleinen Hengitystieinfektio a 99 (11,4) 4 (0,5) 0 

Yleinen Keuhkokuume b 45 (5,2) 21 (2,4) 5 (0,6) 

Influenssa 47 (5,4) 2 (0,2) 0 

Keuhkoputkitulehdus 27 (3,1) 1 (0,1) 0 

Nasofaryngiitti 81 (9,3) 0 0 

Veri ja 

imukudos 

Hyvin yleinen Trombosytopenia 335 (38,5) 127 (14,6) 94 (10,8) 

Neutropenia 141 (16,2) 67 (7,7) 33 (3,8) 

Anemia 238 (27,4) 82 (9,4) 25 (2,9) 

Leukopenia 94 (10,8) 31 (3,6) 8 (0,9) 

Yleinen Kuumeinen 

13 (1,5) 8 (0,9) 3 (0,3) 

neutropenia 

Melko Granulosytopenia 2 (0,2) 0 2 (0,2) 

harvinainen 

Immuunijärjestelmä 

Yleinen Lääkeaineyliherkkyys 12 (1,4) 7 (0,8) 0 

Melko Anafylaktinen sokki 2 (0,2) 0 2 (0,2) 

harvinainen 

Aineenvaihdunta 

Hyvin yleinen Heikentynyt 109 (12,5) 4 (0,5) 0 

ja 

ravitsemus Yleinen 

ruokahalu 

Elimistön 

20 (2,3) 2 (0,2) 0 

kuivuminen 

Hyperkalemia 23 (2,6) 2 (0,2) 1 (0,1) 

Hypofosfatemia 54 (6,2) 18 (2,1) 0 

Hermosto Hyvin yleinen Päänsärky 148 (17,0) 9 (1,0) 3 (0,3) 

Yleinen Huimaus 74 (8,5) 2 (0,2) 0 

Makuaistin häiriöt 18 (2,1) 0 0 

Kuulo ja 

tasapainoelin 

Melko 

harvinainen 

Tinnitus 8 (0,9) 0 0 

32


vaikeusasteet 

n (%) 

Vaikeusaste 

3 

n (%) 

Vaikeusaste 

4 

n (%) 

Sydän Yleinen Perikardiumeffuusio 16 (1,8) 2 (0,2) 1 (0,1) 

EKG:ssä pidentynyt 10 (1,1) 1 (0,1) 0 

QT-aika c 

Hengityselimet, 

rintakehä ja 

välikarsina 

Melko Hengityslama 5 (0,6) 1 (0,1) 1 (0,1) 

harvinainen Akuutti 

3 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1) 

keuhkoedeema 

Keuhkoverenpainetauti 

4 (0,5) 1 (0,1) 0 

Hyvin yleinen Ripuli 683 (78,5) 78 (9,0) 1 (0,1) 

Oksentelu 323 (37,1) 25 (2,9) 0 

Pahoinvointi 366 (42,1) 10 (1,1) 0 

Vatsakipu d 291 (33,4) 15 (1,7) 0 

Yleinen Gastriitti 25 (2,9) 3 (0,3) 1 (0,1) 


Melko 

harvinainen 

Perikardiitti 1 (0,1) 1 (0,1) 0 

Hyvin yleinen Yskä 125 (14,4) 0 0 

Yleinen Hengenahdistus 82 (9,4) 15 (1,7) 3 (0,3) 

Pleuraeffuusio 52 (6,0) 14 (1,6) 1 (0,1) 

Melko Akuutti 

3 (0,3) 2 (0,2) 1 (0,1) 

harvinainen haimatulehdus 

Maha-suolikanavan 6 (0,7) 5 (0,6) 0 

verenvuoto e 

Maksa ja sappi Hyvin yleinen Suurentunut ALAT 194 (22,3) 79 (9,1) 10 (1,1) 

Iho ja 

ihonalainen 

kudos 

Luusto, lihakset 

ja sidekudos 

Suurentunut ASAT 160 (18,4) 41 (4,7) 3 (0,3) 

Yleinen Maksatoksisuus f 15 (1,7) 5 (0,6) 1 (0,1) 

Poikkeavuudet 27 (3,1) 8 (0,9) 3 (0,3) 

maksan 

toimintakokeissa 


bilirubiini 

Suurentunut GGT 29 (3,3) 7 (0,8) 0 

Melko 

harvinainen 

Maksavaurio 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) 

Hyvin yleinen Ihottuma g 282 (32,4) 51 (5,9) 2 (0,2) 

Yleinen Urtikaria 26 (3,0) 2 (0,2) 1 (0,1) 

Akne 25 (2,9) 0 0 

Kutina 71 (8,2) 3 (0,3) 0 

Melko 

harvinainen 

Erythema multiforme 1 (0,1) 0 1 (0,1) 

Hilseilevä ihottuma 6 (0,7) 1 (0,1) 0 

Lääkeaineihottuma 5 (0,6) 1 (0,1) 0 

Hyvin yleinen Nivelkipu 96 (11,0) 3 (0,3) 0 

Yleinen Lihaskipu 49 (5,6) 3 (0,3) 0 

Selkäkipu 72 (8,3) 7 (0,8) 1 (0,1) 

33


vaikeusasteet 

n (%) 

Vaikeusaste 

3 

n (%) 

Vaikeusaste 

4 

n (%) 

Munuaiset ja Yleinen Munuaisten 

13 (1,5) 2 (0,2) 1 (0,1) 

virtsatiet 

vajaatoiminta 

Melko Akuutti munuaisten 7 (0,8) 3 (0,3) 1 (0,1) 

harvinainen vajaatoiminta 

Munuaistoiminnan 8 (0,9) 1 (0,1) 0 

huononeminen 

Yleisoireet ja Hyvin yleinen Kuume 204 (23,4) 6 (0,7) 1 (0,1) 

antopaikassa 

Turvotus h 100 (11,5) 1 (0,1) 0 

todettavat haitat 

Väsymys i 169 (19,4) 14 (1,6) 1 (0,1) 

Yleinen Rintakipu j 61 (7,0) 4 (0,5) 1 (0,1) 

Kipu 41 (4,7) 5 (0,6) 0 

Astenia 86 (9,9) 7 (0,8) 2 (0,2) 

Tutkimukset Yleinen Suurentunut lipaasi 76 (8,7) 41 (4,7) 4 (0,5) 


kreatiniini 


amylaasi 

Suurentunut veren 28 (3,2) 3 (0,3) 2 (0,2) 

kreatiinikinaasi 

Seuraavat termit on yhdistetty: 

a 

Hengitystieinfektio, ylähengitystieinfektio, alahengitystieinfektio, ylempien hengitysteiden 

virusinfektio, hengitysteiden virusinfektio. 

b 

Keuhkokuume, pesäkekeuhkokuume, primaari atyyppinen keuhkokuume, lohkokeuhkokuume. 

c 

EKG:ssä todettu pidentynyt QT-aika, pitkän QT-ajan oireyhtymä. 

d 

Vatsakipu, ylävatsakipu, alavatsakipu, epämukava tunne vatsassa, vatsan arkuus, 

ruoansulatuselimistön kipu. 

e 

Ruoansulatuselimistön verenvuoto, mahalaukun verenvuoto, ylemmän maha-suolikanavan 

verenvuoto. 

f 

Maksatoksisuus, toksinen hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti. 

g 

Ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, makulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma, yleistynyt 

ihottuma, papulaarinen ihottuma. 

h 

Turvotus, kasvojen turvotus, paikallinen turvotus, raajojen turvotus. 

i 

Väsymys, huonovointisuus. 

j 

Rintakipu, epämukava tunne rinnassa. 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus 

Seuraavassa esitetyt kuvaukset perustuvat 870 potilaan turvallisuustietoihin. Potilaat saivat vähintään 

yhden bosutinibiannoksen joko äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla 

potilailla tehdyssä vaiheen 3 tutkimuksessa tai yksihaaraisissa vaiheen 1/2 tutkimuksissa, joissa oli 

mukana Ph+ KML:n kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta sairastavia 

potilaita ja Ph+ akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL) sairastavia potilaita, jotka olivat resistenttejä 

aiemmalle hoidolle tai eivät sietäneet sitä. 

Veri ja imukudos 

Anemiaa raportoitiin haittavaikutuksena 224 potilaalla (26 %), joista 5 lopetti bosutinibihoidon 

anemian vuoksi. Näistä potilaista enintään vaikeusasteen 1 tai 2 toksisuutta esiintyi 125 potilaalla 

(56 %), vaikeusasteen 3 toksisuutta 76 potilaalla (34 %) ja vaikeusasteen 4 toksisuutta 23 potilaalla 

(10 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 28 vuorokautta (vaihteluväli 

1−658 vuorokautta) ja mediaanikesto esiintymiskertaa kohden oli 12 vuorokautta (vaihteluväli 

1−502 vuorokautta). 

34

Neutropeniaa raportoitiin haittavaikutuksena 135 potilaalla (16 %), joista 13 lopetti bosutinibihoidon 

neutropenian vuoksi. Enintään vaikeusasteen 1 tai 2 neutropeniaa esiintyi 37 potilaalla (27 %), 

enintään vaikeusasteen 3 neutropeniaa esiintyi 66 potilaalla (49 %) ja vaikeusasteen 4 neutropeniaa 

32 potilaalla (24 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 56 vuorokautta 

(vaihteluväli 2–840 vuorokautta) ja mediaanikesto esiintymiskertaa kohden oli 14 vuorokautta 

(vaihteluväli 1–454 vuorokautta). 

Trombosytopeniaa raportoitiin haittavaikutuksena 326 potilaalla (38 %), joista 29 (9 %) lopetti 

bosutinibihoidon trombosytopenian vuoksi. Enintään vaikeusasteen 1 tai 2 trombosytopeniaa esiintyi 

115 potilaalla (35 %), enintään vaikeusasteen 3 trombosytopeniaa esiintyi 124 potilaalla (38 %) ja 

vaikeusasteen 4 trombosytopeniaa 87 potilaalla (27 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen 

ilmaantumiskertaan oli 28 vuorokautta (vaihteluväli 1–968 vuorokautta) ja mediaanikesto 

esiintymiskertaa kohden oli 14 vuorokautta (vaihteluväli 1–666 vuorokautta). 

Maksa ja sappi 

Potilailla, joilla raportoitiin haittavaikutuksena minkä tahansa vaikeusasteen ALAT- tai ASAT-arvon 

kohoamista, mediaaniaika arvon kohoamiseen oli 28 vuorokautta (vaihteluväli ALAT-arvon osalta 6– 

841 vuorokautta ja ASAT-arvon osalta 1−680 vuorokautta). ALAT-arvot pysyivät koholla 

15 vuorokautta (mediaani, vaihteluväli 1–336 vuorokautta) ja ASAT-arvot pysyivät koholla 

14 vuorokautta (mediaani, vaihteluväli 1–595 vuorokautta). 

Samanaikaista transaminaasien suurenemista ≥ 3-kertaiseksi ja bilirubiinin suurenemista 

> 2-kertaiseksi, kun alkalinen fosfataasi oli < 2-kertainen viitevälin ylärajaan nähden, ilmeni 

lääkevalmisteen koko kehitysohjelman aikana ilman selkeää syytä yhdellä potilaalla 1209:stä 

bosutinibia saaneesta potilaasta (< 0,1 %). Tämä havainto on tutkimuksesta, jossa bosutinibia 

käytettiin yhdistelmänä letrotsolin kanssa metastasoitunutta rintasyöpää sairastavan potilaan hoitoon. 


Ripulin saaneista 681 potilaasta (78 %) 665 potilaan ripuli liittyi lääkkeeseen ja 8 potilasta lopetti 

bosutinibihoidon tämän haittatapahtuman vuoksi. Ripulin hoitoon annettiin samanaikaista lääkehoitoa 

461 potilaalle (68 %). Vaikeusasteen 1 tai 2 ripulia esiintyi 89 %:lla potilaista, vaikeusasteen 3 ripulia 

11 %:lla ja vaikeusasteen 4 haittavaikutus yhdellä potilaalla (< 1 %). Mediaaniaika tapahtuman 

ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 2 vuorokautta (vaihteluväli 1–594 vuorokautta) ja kaikkien 

vaikeusasteiden ripulin mediaanikestoaika oli 2 vuorokautta (vaihteluväli 1–910 vuorokautta). 

Ripulin saaneista 681 potilaasta 104 potilaan (15 %) ripuli hoidettiin keskeyttämällä hoito, ja näistä 

98 potilasta (94 %) sai uudelleen bosutinibia. Bosutinibia uudelleen saaneista potilaista 95:llä (97 %) 

ei enää esiintynyt ripulia tai heidän bosutinibihoitoaan ei keskeytetty ripulin uusiutumisen vuoksi. 

Sydän 

Kolmella potilaalla (0,3 %) esiintyi QTcF-ajan pitenemistä (yli 500 ms). Kahdeksalla potilaalla 

(0,9 %) (mukaan lukien kaksi edellä mainituista potilasta, joiden QTcF-aika piteni yli 500 ms) esiintyi 

QTcF-ajan pitenemistä lähtötasosta yli 60 ms. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla 

oli huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydän- ja verisuonitauti, kuten QT-ajan 

piteneminen (ks. kohdat 5.1 ja 5.3). 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen 

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä 

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. 

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista 

seuraavalle taholle: 




PL 55 

00034 FIMEA 

35

4.9 Yliannostus 

Kokemus bosutinibin yliannoksesta rajoittui kliinisissä tutkimuksissa yksittäisiin tapauksiin. 

Bosutinibin yliannostustapauksessa potilasta on seurattava ja hänelle on annettava asianmukaista 

elintoimintoja tukevaa hoitoa. 

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 

5.1 Farmakodynamiikka 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE14. 

Vaikutusmekanismi 

Bosutinibi kuuluu kinaasin estäjiksi kutsuttujen lääkevalmisteiden farmakologiseen luokkaan. 

Bosutinibi estää poikkeavaa Bcr-Abl-kinaasia, joka edistää kroonista myelooista leukemiaa. 

Mallinnustutkimukset osoittavat, että bosutinibi sitoo Bcr-Abl:n kinaasidomeenin. Bosutinibi on myös 

Scr-kinaasiperheen (mukaan lukien Scr, Lyn ja Hck) estäjä. Bosutinibi estää hyvin vähäisessä määrin 

PDGF-reseptoria ja KIT-proto-onkogeenia (c-Kit). 

Bosutinibi esti in vitro -tutkimuksissa todennettujen KML-solulinjojen, Philadelphiakromosomipositiivisen 

akuutin lymfaattisen leukemian solulinjojen ja potilaasta peräisin olevien 

primaaristen primitiivisten KML-solujen proliferaatiota ja eloonjääntiä. Bosutinibi esti 16 imatinibille 

resistenttiä Bcr-Abl-muotoa ilmentävää hiiren myelooista solulinjaa kaikkiaan 18:sta tällaisesta 

solulinjasta. Bosutinibi pienensi nude-hiirten KML-kasvainten kokoa ja esti imatinibille resistenttien 

Bcr-Abl-muotoa ilmentävien hiiren myelooisten kasvainten kasvua. Bosutinibi estää myös 

reseptorityrosiinikinaaseja c-Fms ja EphA, B-reseptoreja, Trk-kinaasiperhettä, Axl-kinaasiperhettä, 

Tec-kinaasiperhettä, joitakin ErbB-perheeseen kuuluvia kinaaseja, ei-reseptorityrosiinikinaasia Csk, 

Ste20-perheen seriini-treoniinikinaaseja ja kahta kalmoduliiniriippuvaista proteiinikinaasia. 

Farmakodynaamiset vaikutukset 

500 mg:n bosutinibiannoksen vaikutusta korjattuun QT-aikaan (QTc) selvitettiin satunnaistetussa, 

kerta-annoksella toteutetussa, bosutinibin suhteen kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ja 

avoimessa moksifloksasiinilla kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa terveillä tutkimushenkilöillä. 

Tästä tutkimuksesta saadut tiedot osoittavat, että bosutinibi ei pidennä terveiden tutkimushenkilöiden 

QT-aikaa käytettäessä suositeltua 500 mg:n annosta ruoan kanssa, eikä myöskään olosuhteissa, joissa 

pitoisuus plasmassa suurenee terapeuttisia pitoisuuksia suuremmaksi. Terveille tutkimushenkilöille 

suun kautta annetun 500 mg:n bosutinibikerta-annoksen (terapeuttinen annos) jälkeen ja 500 mg:n 

bosutinibiannoksen ja 400 mg:n ketokonatsoliannoksen yhdistelmän (bosutinibin terapeuttista 

pitoisuutta suuremman pitoisuuden saavuttamiseksi) jälkeen QTc-ajan keskimuutoksen yksitahoisen 

95 %:n luottamusvälin yläraja oli alle 10 ms jokaisena annoksen jälkeisenä ajankohtana eikä QTcajan 

pitenemiseen viittaavia haittatapahtumia havaittu. 

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että maksan 

toiminnan heikentyessä QTc-ajan pitenemistä arvoon > 450 ms esiintyi useammin. Aiempaa hoitoa 

saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 1/2 kliinisessä tutkimuksessa QTcFajan 

muutoksia > 60 ms lähtötilanteesta havaittiin 6 potilaalla (1,1 %) 562 potilaasta. Äskettäin 

diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 kliinisessä 

tutkimuksessa QTcF-ajan muutoksia > 60 ms lähtötilanteesta havaittiin 2 potilaalla (0,8 %) 

248 bosutinibia saaneesta potilaasta. Bosutinibin proarytmistä potentiaalia ei voida sulkea pois. 

Kliininen teho 

36

Kliininen tutkimus KML:n kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta 

sairastavilla potilailla, jotka olivat imatinibille resistenttejä tai jotka eivät sietäneet imatinibia 

Yksihaaraisessa vaiheen 1/2 avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin Bosulif-hoidon 500 mg 

kerran päivässä tehoa ja turvallisuutta KML-potilailla, jotka olivat imatinibille resistenttejä tai eivät 

sietäneet sitä. Potilaat oli jaettu eri kohortteihin sen perusteella, sairastivatko he kroonista vaihetta, 

akseleraatiovaihetta vai blastikriisivaihetta ja olivatko he saaneet aiemmin hoitoa yhdellä 

tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi) vai useammalla kuin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä 

(imatinibi, jonka jälkeen dasatinibi ja/tai nilotinibi). 

Tässä tutkimuksessa Bosulif-hoitoa sai 570 potilasta mukaan lukien KML:n kroonisen vaiheen 

potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi) tai 

jotka olivat aiemmin saaneet imatinibia sekä ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää (dasatinibi 

ja/tai nilotinibi), KML:n akseleraatiovaiheen tai blastikriisivaiheen potilaat, jotka olivat aiemmin 

saaneet hoitoa ainakin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi), sekä Ph+ akuuttia lymfaattista 

leukemiaa (ALL) sairastavat potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa ainakin yhdellä 

tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). 

Tutkimuksessa tehon ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) 

osuus viikolla 24 imatinibille resistenteillä KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla, jotka 

olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). Muut tehon 

päätetapahtumat olivat merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) kumulatiivinen osuus, aika 

merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) saavuttamiseen ja vasteen kesto, aika täydellisen 

hematologisen vasteen (CHR) saavuttamiseen ja vasteen kesto KML:n kroonista vaihetta sairastavilla 

potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). 

Aiemmin sekä imatinibia että ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää saaneilla potilailla 

päätetapahtumia olivat merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) kumulatiivinen osuus, aika 

merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) saavuttamiseen ja vasteen kesto, sekä aika täydellisen 

hematologisen vasteen (CHR) saavuttamiseen ja vasteen kesto. KML:n akseleraatiovaihetta ja 

blastikriisivaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet ainakin yhtä tyrosiinikinaasin 

estäjää (imatinibi), päätetapahtumia olivat kumulatiivinen hematologinen kokonaisvaste (OHR) sekä 

aika kumulatiivisen hematologisen kokonaisvasteen saavuttamiseen ja vasteen kesto. Muita tehon 

päätetapahtumia olivat taudin transformoituminen akseleraatio-/blastikriisivaiheeksi, taudin 

etenemisestä vapaa elinaika sekä kaikkien kohorttien kokonaiselossaoloaika. 

Krooninen vaihe 

Tehoa koskevat tulokset Ph+ KML:n kroonisen vaiheen potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet 

imatinibia ja ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää (seuranta-aika vähintään 25 kuukautta ja 

hoidon mediaanikesto 8,6 kuukautta), sekä tulokset Ph+ KML:n kroonisen vaiheen potilaista, jotka 

olivat aiemmin saaneet vain imatinibia (seuranta-aika vähintään 24 kuukautta ja hoidon mediaanikesto 

22,1 kuukautta), on esitetty taulukossa 3. Seuraavana on esitetty tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä 

käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä. 

Tehoa selvitettiin vaiheen 1/2 tutkimuksen potilasjoukolla, jolla imatinibihoito yksinään tai yhdessä 

yhden tai kahden toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjän (dasatinibi ja nilotinibi) kanssa oli 

epäonnistunut ja jolla muiden samanaikaisten sairauksien, aiemman TKI-intoleranssin tai resistentin 


hoitovaihtoehdoksi. Tähän ryhmään kuuluneista 52 potilaasta 36 kuului KML:n kroonista vaihetta 

sairastavien potilaiden alaryhmään (21 oli saanut aiemmin kahta tyrosiinikinaasin estäjää ja 15 oli 

saanut aiemmin yhtä tyrosiinikinaasin estäjää). 

Niistä 21:stä KML:n kroonista vaihetta sairastavasta tutkimuspotilaasta, jotka saivat Bosulifia 

imatinibihoidon ja yhden toisen sukupolven tyrosiinikinaasihoidon epäonnistuttua, 

yhdeksällä potilaalla todettiin merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) tai tätä parempi vaste mukaan 

lukien täydellisen molekulaarisen vasteen (CMR) saaneet 2 potilasta, merkittävän molekulaarisen 

vasteen (MMR) saanut 1 potilas, täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) saaneet 4 potilasta ja 

osittaisen sytogeneettisen vasteen (PCyR) saaneet 2 potilasta. Hoito kesti yli 24 viikkoa. Lisäksi 

37

seitsemällä muulla potilaalla oli täydellinen hematologinen vaste (CHR) Bosulif-hoidon aikana. Niillä 

yhdeksällä potilaalla, joilla oli merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) tai tätä parempi vaste, 

merkittävä sytogeneettinen vaste kesti 8–204 viikkoa ja hoito 35–215+ viikkoa. 

Edellä mainitut kriteerit täytti 15 imatinibia saanutta potilasta, jotka eivät saaneet toisen sukupolven 

tyrosiinikinaasin estäjiä. Näistä 15 potilaasta yhdeksän sai merkittävän sytogeneettisen vasteen 

(MCyR) tai tätä paremman vasteen Bosulif-hoitoon, mukaan lukien täydellisen molekulaarisen 

vasteen (CMR) saanet 3 potilasta, merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) saanut 1 potilas, 

täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) saaneet 4 potilasta ja osittaisen sytogeneettisen vasteen 

(PCyR) saanut 1 potilas. Merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) kesti 12–155 viikkoa ja hoito 24– 

197+ viikkoa. 

KML-potilaiden akseleraatio- ja blastikriisivaihe 

Tehoa koskevat tulokset Ph+ KML:n akseleraatiovaihetta (seuranta-aika vähintään 12 kuukautta ja 

hoidon mediaanikesto 10 kuukautta) ja blastikriisivaihetta (seuranta-aika vähintään 18 kuukautta ja 

hoidon mediaanikesto 2,8 kuukautta) sairastavista potilaista on esitetty taulukossa 3. Seuraavana on 

esitetty tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä. 

Edennyttä tautia sairastavien potilaiden alaryhmään kuului 16 potilasta (5 KML:n akseleraatiovaiheen 

potilasta ja 11 KML:n blastikriisivaiheen potilasta), joiden imatinibihoito yksinään tai yhdessä yhden 

tai kahden toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjän (dasatinibi tai nilotinibi) kanssa oli 

epäonnistunut ja joilla muiden samanaikaisten sairauksien, aiemman TKI-intoleranssin tai resistentin 


hoitovaihtoehdoksi. Viidestä KML:n akseleraatiovaihetta sairastaneesta potilaasta neljällä hoidon 

kesto oli huomattava, 46–114 viikkoa, ja vasteena täydellinen molekulaarinen vaste (CMR) yhdellä 

potilaalla, täydellinen sytogeneettinen vaste (CCyR) kahdella potilaalla ja merkittävä hematologinen 

vaste (MaHR) yhdellä potilaalla. Yhden potilaan hoito jatkui edelleen. Yhdestätoista KML:n 

blastikriisivaiheen potilaasta kolmen hoito jatkui yli 24 viikkoa, ja heillä todettiin huomattava vaste 

(kahdella potilaalla CCyR ja yhdellä potilaalla MaHR). Hoito kesti 46–118 viikkoa. Yhden potilaan 

hoito jatkui edelleen. 

Taulukko 3 – Tehoa koskevat tulokset aiemmin hoitoa saaneilla KML:n kroonista ja edennyttä 

vaihetta sairastavilla potilailla* 


sytogeneettinen vaste a 

MCyR, % (95 % CI) 

CCyR, % (95 % CI) 

Aika MCyR:n 


vasteen saaneilla b , 

viikkoa (95 % CI) 

MCyR:n kesto b 


% (95 % CI) 


% (95 % CI) 

Ph+ KML:n 

krooninen 

vaihe 

Aiempi hoito 

imatinibilla 

N = 266 

59,0 

(52,9, 65,0) 

48,1 

(42,0, 54,3) 

12,3 

(12,1, 12,9) 

N = 157 

76,5 

(68,5, 82,7) 

76,5 

(68,5, 82,7) 

Ph+ KML:n 

krooninen 

vaihe 

Aiempi hoito 



nilotinibilla 

N = 110 

40,9 

(31,6, 50,7) 

31,8 

(23,3, 41,4) 

12,3 

(12,0, 22,3) 

N = 45 

74,0 

(56,9, 85,1) 

70,9 

(53,5, 82,8) 


Aiempi hoito: 

ainakin 

imatinibi 

N = 69 

34,8 

(23,7, 47,2) 

24,6 

(15,1, 36,5) 

12 

(8,1, 12,3) 


Aiempi hoito: 

ainakin 

imatinibi 

N = 54 

29,6 

(18,0, 43,6) 

20,4 

(10,6, 33,5) 

8,2 

(4,3, 12,1) 

N = 24 N = 16 

62,4 

7,9 

(38,6, 79,1) (0,5, 29,8) 

N/A c N/A c 

38

Ph+ KML:n 

krooninen 

vaihe 

Aiempi hoito 

imatinibilla 

Ph+ KML:n 

krooninen 

vaihe 

Aiempi hoito 



nilotinibilla 


Aiempi hoito: 

ainakin 

imatinibi 


(95 % CI) N/R N/R 73,0 


hematologinen vaste d 

Kokonaisvaste, % 

(95 % CI) 

Merkittävä, % 

(95 % CI) 

Täydellinen, % 

(95 % CI) 

Aika OHR:n 


vasteen saaneilla, viikkoa 

(95 % CI) 

CHR:n/OHR:n kesto e 

K-M 1 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 

K-M 2 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 


(95 % CI) 

N = 287 

N/A 

N/A 

85,0 

(80,4, 88,9) 

N = 115 

N/A 

N/A 

73,0 

(64,0, 80,9) 

(36,1, N/E) 

N = 69 

55,1 

(42,6, 67,1) 

46,4 

(34,3, 58,8) 

34,8 

(23,7, 47,2) 

N/A N/A 12 

(11,1, 12,1) 

N = 244 

84,6 

(79,0, 88,8) 

72,1 

(65,2, 77,8) 

N/R 

Transformoituminen N = 288 

akseleraatio-/blastikriisivaiheeseen 

hoidon 

11 

aikana, n f 

N = 84 

72,6 

(60,7, 81,5) 

67,4 

(54,9, 77,2) 

N/R 

N = 118 

5 

N = 38 

80,0 

(60,5, 90,5) 

N/A c 

N/R 

N = 63 


Aiempi hoito: 

ainakin 

imatinibi 

28,9 

(11,9, 29,6) 

N = 60 

28,3 

(17,5, 41,4) 

18,3 

(9,5, 30,4) 

15,0 

(7,1, 26,6) 

8,9 

(4,1, 12,0) 

N = 17 

25,0 

(7,8, 47,2) 

N/A c 

31,5 

(28,9, 48,0) 

4 N/A 

Taudin etenemisestä 

vapaa elinaika g 

K-M 1 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 

K-M 2 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 


(95 % CI) 

Kokonaiselossaolo-osuus g 

K-M 1 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 

K-M 2 vuoden 

kohdalla, % 

(95 % CI) 


(95 % CI) 

N = 288 

91,3 

(86,8, 94,3) 

80,6 

(74,3, 85,4) 

N/R 

N = 288 

96,8 

(94,0, 98,3) 

90,6 

(86,5, 93,5) 

N/R 

N = 119 

78,3 

(67,9, 85,6) 

75,1 

(64,2, 83,1) 

N/R 

N = 119 

91,4 

(84,6, 95,3) 

84,0 

(75,8, 89,6) 

N/R 

N = 76 

64,9 

(51,8, 75,3) 

N/A c 

22,1 (14,6, N/E) 

N = 76 

76,0 

(64,7, 84,2) 

N/A c 

N/R 

N = 64 

14,4 

(6,0, 26,4) 

N/A c 

5,5 (3,2, 8,3) 

N = 64 

43,8 

(31,3, 55,6) 

N/A c 

11,1 (8,9, 19,8) 

39

* Tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä, ks. edellä 

oleva teksti. 

Tietojen keruupäivämäärä: krooniseen vaiheeseen imatinibia ja vähintään yhtä muuta 

tyrosiinikinaasin estäjää hoitona saaneista potilaista 15. helmikuuta 2012 ja akseleraatio- ja 

blastikriisivaiheeseen sekä krooniseen vaiheeseen pelkästään imatinibia hoitona saaneista potilaista 

28. maaliskuuta 2011 

Lyhenteet: K-M = Kaplan-Meierin estimaatti, N/A = ei oleellinen, N/R = ei saavutettu, N/E = ei 

arvioitavissa, CI = luottamusväli, MCyR = merkittävä sytogeneettinen vaste, CCyR = täydellinen 

sytogeneettinen vaste, OHR = hematologinen kokonaisvaste, CHR = täydellinen hematologinen vaste 

Sytogeneettisen vasteen kriteerit: merkittävä sytogeneettinen vaste sisälsi täydellisen (0 % Ph+metafaaseja 

luuytimestä tai positiivisia soluja < 1 % FISH-tutkimuksessa (fluoresenssi in situ 

hybridisaatio) tai osittaisen (1–35 %) sytogeneettisen vasteen. Sytogeneettinen vaste perustuu Ph+metafaasien 

prosenttiosuuteen >/= 20 metafaasisoluista kussakin luuydinnäytteessä. FISH-analyysia 

(>/= 200 solua) voidaan käyttää lähtötilanteen jälkeen tehtäviin sytogeneettisiin arvioihin, jos >/= 20 

metafaasia ei ole saatavissa. 

Hematologinen kokonaisvaste (OHR) = merkittävä hematologinen vaste (täydellinen hematologinen 

vaste + ei näyttöä leukemiasta) tai palautuminen krooniseen vaiheeseen (RCP). Kaikki vasteet 

varmistettiin 4 viikon kuluttua. Täydellinen hematologinen vaste (CHR) KML:n akseleraatiovaiheen 

tai blastikriisivaiheen potilailla: veren valkosolumäärä enintään viitevälin yläraja (ULN), trombosyytit 

vähintään 100 x 10 9 /l, mutta alle 450 x 10 9 /l, neutrofiilimäärä (B-Neut) vähintään 1,0 x 10 9 /l, 

ääreisveressä ei blasteja eikä promyelosyyttejä, luuytimessä alle 5 % myelosyyttejä + 

metamyelosyyttejä, ääreisveressä alle 20 % basofiilejä eikä ekstramedullaarista tautia. Ei näyttöä 

leukemiasta (NEL): Täyttää kaikki muut täydellisen hematologisen vasteen kriteerit, mutta 

trombosytopeniaa (trombosyyttimäärä vähintään 20 x 10 9 /l, mutta alle 100 x 10 9 /l) ja/tai neutropeniaa 

(B-Neut vähintään 0,5 x 10 9 /l, mutta alle 1,0 x 10 9 /l) voi esiintyä. Palautuminen krooniseen 

vaiheeseen (RCP) = akseleraatio- tai blastivaiheelle tyypillisten piirteiden häviäminen, mutta edelleen 

krooninen vaihe. 

a. 

b. 

c. 

d. 

e. 

f. 

g. 

Mukana potilaat (N), joista on käypä lähtötilanteen arvio. Kroonisen vaiheen potilaiden osalta 

lähtötilanteessa vasteen saaneet, joiden vaste säilyi lähtötilanteen jälkeen, voivat olla 

analyysissa vasteen saaneita. Vähimmäisseuranta-aika (aika viimeisen potilaan ensimmäisestä 

annoksesta tietojen keruupäivämäärään saakka) oli kroonisen vaiheen potilailla 24 kuukautta 

(imatinibilla hoidetuilla) ja 25 kuukautta (imatinibilla ja vähintään yhdellä muulla 

tyrosiinikinaasin estäjällä hoidetuilla), akseleraatiovaiheen potilailla 12 kuukautta ja 

blastikriisivaiheen potilailla 18 kuukautta 

Kroonisen vaiheen potilaat (N), jotka saavuttivat merkittävän sytogeneettisen vasteen tai joilla 

se 

säilyi. 

Akseleraatiovaiheen ja blastikriisivaiheen potilaista ei ole tietoja kahden vuoden ajalta, koska 

seurannan vähimmäiskesto on 12 kuukautta akseleraatiovaiheen ja 18 kuukautta 

blastikriisivaiheen osalta. 

Otoskoko (N), sisältää potilaat, joista on käypä lähtötilanteen hematologinen arvio. Näissä 

analyyseissa lähtötilanteessa vasteen saaneet, joiden vaste säilyi lähtötilanteen jälkeen, voivat 

olla vasteen saaneita. 

Sisältää potilaat (N), jotka saavuttivat tai säilyttivät täydellisen hematologisen vasteen 

(kroonisen vaiheen potilaat) ja hematologisen kokonaisvasteen (akseleraatiovaiheen ja 

blastikriisivaiheen potilaat). 

Sisältää potilaat (N), joista on ainakin yksi lähtötilanteen jälkeinen hematologinen arvio. 

Sisältää potilaat (N), jotka saivat vähintään yhden Bosulif-annoksen. 

Vaiheen 1/2 tutkimuksen rajallisten kliinisten tietojen perusteella on saatu jonkin verran näyttöä 

kliinisestä aktiivisuudesta eri Bcr-Abl-mutaatiostatuksilla (ks. taulukko 4). 

40

Taulukko 4 – KML:n kroonista vaihetta sairastavien arvioitavissa olevien potilaiden vasteet 

lähtötilanteen Bcr-Abl-mutaatiostatuksen mukaisesti: aikaisempi hoito imatinibi ja dasatinibi 

ja/tai nilotinibi (3. linjan hoito) 

Lähtötilanteen Bcr-Abl-mutaatiostatus 

Esiintymistiheys 

lähtötilantessa 

n (%) a 

MCyR saavutettu tai 

säilytetty 

Resp/Eval b (%) 

n = 110 

Mutaatio määritetty 86 (100,0) 32/82 (39,0) 

Ei mutaatiota 46 (53,5) 18/45 (40,0) 

Vähintään 1 mutaatio 40 (46,5) 14/37 (37,8) 

Dasatinibille resistentit mutaatiot 10 (11,6) 1/9 (11,1) 

E255K/V 2 (2,3) 0/2 

F317L 8 (9,3) 1/7 (14,3) 

Nilotinibille resistentit mutaatiot c 12 (14,0) 7/12 (58,3) 

Y253H 6 (7,0) 5/6 (83,3) 

E255K/V 2 (2,3) 0/2 

F359C/V 5 (5,8) 3/5 (60,0) 

Tietojen keruupäivämäärä: 15. helmikuuta 2012 

Lyhenteet: MCyR = merkittävä sytogeneettinen vaste, Resp = vasteen saaneet potilaat, 

Eval = arvioitavissa olevat potilaat. 

Huom: Lähtötilanteen mutaatiot määritettiin ennen kuin potilas sai ensimmäisen annoksen 

tutkimuslääkettä. 

a Prosenttiluku perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden mutaatiot määritettiin lähtötilanteessa. 

b Arvioitavissa oleva potilasjoukko sisältää potilaat, joista on käypä sairauden arviointi 

lähtötilanteessa. 

c Yhdellä henkilöllä oli useampi kuin yksi tähän luokkaan kuuluva mutaatio. 

Yksi aikaisempaa nilotinibihoitoa saanut potilas, jolla oli E255V-mutaatio, sai parhaana vasteena 

täydellisen hematologisen vasteen (CHR). 

In vitro -testaus osoitti, että bosutinibilla oli vain vähän aktiivisuutta T315I- ja V299L-mutaatiota 

vastaan. Siksi kliinistä aktiivisuutta ei ole odotettavissa potilailla, joilla on näitä mutaatioita. 

41

Kliininen tutkimus aiemmin hoitamatonta KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla 

Tehoa ja turvallisuutta selvittävä kansainvälinen, satunnaistettu, avoin, vertaileva, vaiheen 3 

monikeskustutkimus tehtiin äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla 

potilailla. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan hoitona joko 500 mg bosutinibia kerran 

vuorokaudessa tai 400 mg imatinibia kerran vuorokaudessa. 

Tutkimuksen ensisijainen tavoite oli verrata äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta 

sairastavien potilaiden täydellistä sytogeneettistä vastetta 1 vuoden kohdalla bosutinibia saaneiden ja 

imatinibia saaneiden potilaiden välillä. Ensisijaista tavoitetta ei saavutettu. Muita tehon tavoitteita 

olivat merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) arviointi sekä CCyR:n, CHR:n ja MMR:n keston 

arviointi. Lisäksi arvioitiin aikaa, joka kului transformoitumiseen akseleraatio-/blastikriisivaiheeseen. 

ITT-potilasjoukko muodostui yhteensä 250:sta bosutinibia ja 252:sta imatinibia saamaan 

satunnaistetusta potilaasta. Potilaiden satunnaistaminen stratifioitiin Sokal-pisteiden ja 

maantieteellisen alueen mukaan. 

Kun viimeisen potilaan ensimmäisestä käynnistä oli kulunut vähintään 24 kuukautta ja hoidon 

mediaanikesto oli 27,51 kuukautta, 62,9 % bosutinibiryhmään satunnaistetuista potilaista ja 71,3 % 

imatinibiryhmään satunnaistetuista potilaista sai edelleen ensilinjan hoitoa. Tehoa koskevat tulokset 

esitetään taulukossa 5. Näiden tulosten perusteella bosutinibin positiivista hyöty-riskisuhdetta ei ole 

osoitettu aikaisemmin hoitamatonta KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla. 

Taulukko 5 - Äskettäin diagnosoitua KML:n kroonista vaihetta sairastavien potilaiden tehon 

tulokset, ITT-potilasjoukko 

Bosutinibi 

Imatinibi 

(n = 250) 

(n = 252) 

p-arvo a 

CCyR, % (95 % CI) 

24 kuukauden 


12 kuukauden 

hoidon jälkeen c 

Kumulatiivinen CCyR b 57,6 (51,5, 63,7) 

70,0 (64,3, 75,7) 

78,8 (73,7, 83,9) 

65,1 (59,2, 71,0) 

67,9 (62,1, 73,6) 

81,0 (76,1, 85,8) 

0,081 

0,601 

0,546 

MMR d , % (95 % CI) 

24 kuukauden 


12 kuukauden 


Kumulatiivinen MMR b 46,8 (40,6, 53,0) 

39,2 (33,1, 45,3) 

61,2 (55,2, 67,2) 

41,3 (35,2, 47,3) 

25,4 (20,0, 30,8) 

52,0 (45,8, 58,2) 

0,205 

< 0,001 

0,035 

Mediaaniaika MMR:n 


vasteen saaneilla, 

36,0 (35,4, 36,3) 48,3 (48,1, 59,7) 0,004 

viikkoa b , (95 % CI) 

K-M-estimaatti 

kokonaiselossaoloosuudesta 

97,4 (94,3, 98,8) 94,7 (91,0, 96,9) n/a 

24 kuukauden hoidon 

jälkeen b % (95 % CI) 

a Analyysit stratifioitiin Sokal-riskiryhmän (pieni, keskisuuri, suuri) ja maantieteellisen alueen 

mukaan. Kaikki p-arvot ovat kaksitahoisia. 

b 

Tietojen keruupäivämäärä 26. syyskuuta 2011, seuranta-aika vähintään 24 kuukautta 

c 

Tietojen keruupäivämäärä 31. elokuuta 2010, seuranta-aika vähintään 12 kuukautta 

d MMR:n (herkkyys 3 log) määritelmä: [(Bcr-kopioita/Abl-kopioita) IS ] /= 

3 000; CMR:n (herkkyys 4,5 log) määritelmä [(Bcr-kopioita/Abl-kopioita) IS ] /= 25 614 

42

Monitestauksessa ei tehty korjausta. 

Lyhenteet: n/a = ei saatavissa, CI = luottamusväli, CCyR = täydellinen sytogeneettinen vaste, 

MMR = merkittävä molekulaarinen vaste, CMR = täydellinen molekulaarinen vaste, 

IS = kansainvälinen asteikko. 


Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Bosulifin 

käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän KML:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet 

käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 

Ehdollinen myyntilupa 



Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja 

tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon. 

5.2 Farmakokinetiikka 

Imeytyminen 

Terveille koehenkilöille ruoan kanssa annetun 500 mg:n bosutinibikerta-annoksen imeytyminen oli 

suhteellisen hidasta: mediaaniaika huippupitoisuuden (t max ) saavuttamiseen kesti yli 6 tuntia. C max :n 

keskiarvo (± keskihajonta) oli 112 ± 29 ng/ml ja AUC:n keskiarvo oli 2740 ± 790 ng•h/ml. 

Bosutinibin AUC ja C max suurenevat suhteessa annokseen annosvälillä 200–600 mg. Ruoka suurensi 

bosutinibin C max -arvon 1,8-kertaiseksi ja AUC-arvon 1,7-kertaiseksi paastotilaan verrattuna. Kun 

KML-potilaat ottivat bosutinibitabletin ruoan kanssa 15 päivän ajan, C max :n keskiarvo oli 

200 ± 12 ng/ml ja AUC:n keskiarvo oli 3650 ± 425 ng•h/ml. Bosutinibin liukoisuus riippuu pH:sta ja 

imeytyminen heikkenee mahanesteen pH:n noustessa (ks. kohta 4.5). 

Jakautuminen 

Ruoan kanssa otetun 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen bosutinibin keskimääräinen näennäinen 

jakautumistilavuus oli 9560 ± 3030 l, mikä viittaa siihen, että bosutinibi jakautuu laajasti 

verisuoniston ulkopuoliseen kudokseen. 

Bosutinibi sitoutui voimakkaasti ihmisen plasman proteiineihin in vitro (94 %) ja terveillä 

koehenkilöillä ex vivo (96 %) eikä sitoutuminen ollut pitoisuudesta riippuvaista. 

Biotransformaatio 

In vitro- ja in vivo -tutkimukset viittasivat siihen, että bosutinibi (kanta-aine) käy ihmisellä läpi 

pääasiassa maksametabolian. Kerta-annoksena tai toistuvina annoksina ihmiselle annetun bosutinibin 

(400 tai 500 mg) tärkeimmät verenkierrossa esiintyvät metaboliitit näyttäisivät olevan 

oksideklorinoitunut (M2) ja N-desmetyloitunut (M5) bosutinibi. Bosutinibi-N-oksidi-metaboliittia 

(M6) esiintyi verenkierrossa vähäisemmässä määrin. Systeeminen altistus N-desmetyloituneelle 

metaboliitille oli 25 % kanta-aineesta ja altistus oksideklorinoituneelle metaboliitille oli 19 % kantaaineesta. 

Kaikkien kolmen metaboliitin aktiivisuus oli Src-transformoidun fibroblastin 

kiinnittymisestä riippumattomassa proliferaatiomäärityksessä ≤ 5 % bosutinibin aktiivisuudesta. 

Bosutinibi ja N-desmetyylibosutinibi olivat ulosteessa pääasialliset lääkkeeseen liittyneet yhdisteet. In 

vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että bosutinibin metaboliaan osallistuva 

pääasiallinen sytokromi P450 -isoentsyymi on CYP3A4. Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimukset 

osoittivat, että ketokonatsolilla ja rifampisiinilla on merkittävä vaikutus bosutinibin 

farmakokinetiikkaan (ks. kohta 4.5). CYP-entsyymien 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 

3A5 ei havaittu metaboloivan bosutinibia. 

43

Eliminaatio 

Kun yksi 500 mg:n bosutinibiannos otettiin suun kautta ruoan kanssa, eliminaation puoliintumisajan 

keskiarvo oli noin 34 tuntia ja puhdistuman keskiarvo (Cl/F) oli 197 ± 57 l/h. 

Massatasapainotutkimuksessa suun kautta otetulla bosutinibilla keskimäärin 94,6 % annetusta 

kokonaisannoksesta havaittiin 9 vuorokauden kuluessa; uloste (91,3 % annoksesta) oli tärkein 

erittymisreitti, ja 3,29 % annoksesta havaittiin virtsassa. 75 % annoksesta todettiin 96 tunnin kuluessa. 

Muuttumattoman bosutinibin erittyminen virtsaan oli vähäistä, noin 1 % annetusta annoksesta sekä 

terveillä koehenkilöillä että potilailla, joilla oli pitkälle edennyt kiinteä syöpäkasvain. 


Maksan vajaatoiminta: Ruoan kanssa otettua 200 mg:n bosutinibiannosta arvioitiin 18 maksan 

vajaatoimintaa sairastavan potilaan (Child-Pugh-luokat A, B ja C) kohortilla ja 9 kaltaistetulla 

terveellä koehenkilöllä. Bosutinibin C max plasmassa suureni Child-Pugh-luokan A potilailla 

2,4-kertaiseksi, Child-Pugh-luokan B potilailla 2-kertaiseksi ja Child-Pugh-luokan C potilailla 

1,5-kertaiseksi, ja bosutinibin AUC plasmassa suureni Child-Pugh-luokan A potilailla 2,3-kertaiseksi, 

Child-Pugh-luokan B potilailla 2-kertaiseksi ja Child-Pugh-luokan C potilailla 1,9-kertaiseksi. 

Bosutinibin t 1/2 suureni maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna terveisiin 

koehenkilöihin. 

Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoimintaa selvittävässä tutkimuksessa 26:lle lievää, 

keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle sekä 8 kaltaistetulle terveelle 

vapaaehtoiselle tutkittavalle annettiin ruoan kanssa kerta-annoksena 200 mg bosutinibia. Munuaisten 

vajaatoiminnan määritelmä perustui Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuun glomerulusten 

suodatusnopeuteen (eGFR): vaikea munuaisten vajaatoiminta < 30 ml/min, keskivaikea munuaisten 

vajaatoiminta 30–49 ml/min ja lievä munuaisten vajaatoiminta 50–79 ml/min. Keskivaikeaa 

munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla AUC-arvo suureni 35 % ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa 

sairastavilla 60 % verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Suurin bosutinibialtistus (C max ) kasvoi 28 % 

keskivaikeaa vajaatoimintaa sairastavien ryhmässä ja 34 % vaikeaa vajaatoimintaa sairastavien 

ryhmässä. Bosutinibialtistus ei lisääntynyt lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Bosutinibin 

eliminaation puoliintumisaika munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla oli vastaava kuin terveillä 

tutkittavilla. 

Populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen perusteella keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa 

sairastavilla 400 mg:n vuorokausiannoksen ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 

300 mg:n vuorokausiannoksen ennustetaan johtavan vastaavanlaiseen AUC-arvoon kuin potilailla, 

joiden munuaisten toiminta oli normaali ja jotka saivat 500 mg:n vuorokausiannoksen. 

Ikä, sukupuoli ja rotu: Näiden demografisten tekijöiden vaikutuksen arvioimiseksi ei ole tehty 

varsinaisia tutkimuksia. Populaatiofarmakokineettiset analyysit Ph+-leukemiaa sairastavista potilaista 

tai potilaista, joilla oli kiinteä syöpäkasvain, osoittavat, ettei iällä, sukupuolella, painolla ja rodulla ole 

kliinisesti merkittävää vaikutusta. 

Pediatriset potilaat: Bosulifia ei ole vielä tutkittu alle 18-vuotiailla lapsilla. 

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 

Bosutinibia on tutkittu farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, 

geenitoksisuutta, lisääntymistoksisuutta ja fototoksisuutta arvioineissa tutkimuksissa. 

Farmakologinen turvallisuus 

Bosutinibi ei vaikuttanut hengitysfunktioihin. Keskushermostovaikutuksia selvittäneessä 

tutkimuksessa bosutinibihoitoa saaneilla rotilla esiintyi silmän mustuaisten supistumista ja kävelyn 

heikentymistä. Silmän mustuaisen koon kannalta vaikutuksetonta annosta (no observed effect level, 

NOEL) ei määritetty, mutta kävelyn osalta NOEL todettiin altistuksella, joka oli > 8-kertainen 

verrattuna KML-potilaan 500 mg:n annoksesta saamaan altistukseen. Bosutinibin aktiivisuus hERGmäärityksissä 

in vitro viittasi sydänkammioiden repolarisaation (QT-ajan) pidentymisen 

44

mahdollisuuteen. Koirilla tehdyssä tutkimuksessa suun kautta annettu bosutinibi ei aiheuttanut 

verenpaineen muutoksia, poikkeavia eteis- tai kammioperäisiä rytmihäiriötä, PR-, QRS- tai QTc-ajan 

pitenemistä sydänsähkökäyrässä (EKG:ssä), kun altistus oli enintään kaksinkertainen (C max -arvojen 

vertailun perusteella ja perustuen kyseisten lajien sitoutumattomaan fraktioon) 500 mg:n annoksen 

kliiniseen altistukseen nähden. Viivästynyttä sydämen syketaajuuden kiihtymistä havaittiin. Koirille 

laskimoon annetulla valmisteella tehdyssä tutkimuksessa havaittiin tilapäistä sydämen syketaajuuden 

kiihtymistä ja verenpaineen alenemista sekä hyvin vähäistä QTc-ajan pitenemistä (< 10 ms) 

altistuksilla, jotka olivat 4,2–14,6-kertaisia 500 mg:n annoksen kliiniseen altistukseen nähden. 

Havaittujen vaikutusten ja lääkehoidon välinen suhde ei varmistunut. 

Toistuvan altistuksen toksisuus 

Toistuvan altistuksen toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa, jotka kestivät rotilla enintään kuusi 

kuukautta ja koirilla enintään yhdeksän kuukautta, todettiin ruoansulatuselimistön olevan bosutinibin 

toksisuuden ensisijainen kohde-elin. Toksisuuden kliinisiä oireita olivat ulosteeseen liittyneet 

muutokset sekä vähentynyt ruoan kulutus ja painon aleneminen, jotka joissakin tapauksissa johtivat 

kuolemaan tai elektiiviseen eutanasiaan. Histopatologisessa tutkimuksessa havaittiin luumenin 

laajenemista, pikarisolujen hyperplasiaa, suoliston verenvuotoja ja eroosiota sekä turvotusta, sekä 

sinusten erytrosytoosia ja suoliliepeen imusolmukkeiden verenvuotoja. Myös maksa tunnistettiin 

toksisuuden kohde-elimeksi rotilla. Toksisuudelle oli tunnusomaista maksan painon lisääntyminen, 

joka korreloi hepatosellulaariseen hypertrofiaan ja ilmeni ilman maksaentsyymien nousua tai 

mikroskooppisia merkkejä hepatosellulaarisesta sytotoksisuudesta. Merkitystä ihmisille ei tunneta. Eri 

lajien altistuksen vertailu osoittaa, että rotilla tehdyssä 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa ja 

koirilla tehdyssä 9 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa altistukset, joista ei aiheutunut 

haittavaikutuksia, olivat samankaltaisia tai hieman suurempia kuin ihmisen altistus toistuvien 

500 mg:n annosten jälkeen. 

Genotoksisuus 

Genotoksisuustutkimuksissa bakteereilla in vitro -menetelmillä sekä nisäkkäillä in vitro- ja in vivo 

-menetelmillä, joihin saattoi liittyä metabolinen aktivaatio, ei todettu näyttöä bosutinibin 

mutageenisuudesta. 

Lisääntymistoksisuus ja kehitystoksisuus 

Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa urosten hedelmällisyys oli hieman heikentynyt. 

Naarailla havaittiin lisääntyneitä alkion resorptioita sekä alkion kiinnittymisen ja elinkykyisten 

alkioiden vähenemistä. Hedelmällisyyden suhteen haitattomiksi annoksiksi uroksilla (30 mg/kg/vrk) ja 

naarailla (3 mg/kg/vrk) todettujen annosten altistus oli uroksilla 0,5-kertainen ja naarailla 

0,2-kertainen kliinisestä annoksesta 500 mg ihmiselle aiheutuvaan altistukseen nähden (kyseisten 

lajien vapaan lääkeaineen AUC-arvon perusteella). 

Sikiön altistuminen bosutinibista peräisin olevalle radioaktiivisuudelle tiineyden aikana osoitettiin 

tiineillä Sprague-Dawley-rotilla tehdyssä lääkkeiden kulkeutumista istukan kautta selvittäneessä 

tutkimuksessa. Kehitystoksisuuden kannalta haitaton annostaso rotalla oli 1,2-kertainen ihmiselle 

500 mg:n annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden. Kaniinilla emolle toksisilla annoksilla tehdyssä 

kehitystoksisuustutkimuksessa todettiin sikiön poikkeavuuksia (kehittymässä olevan rintalastan 

yhteensulautuma ja kahdella sikiöllä oli erilaisia viskeraalisia löydöksiä) sekä vähäistä sikiön painon 

laskua. Altistus suurimmalla kaniinilla tutkitulla annoksella (10 mg/kg), josta ei aiheutunut sikiölle 

haittavaikutuksia, oli 0,7-kertainen ihmiselle 500 mg:n annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden 

(kyseisten lajien vapaan lääkeaineen AUC-arvon perusteella). 

Kun imettäville Sprague-Dawley-rotille annettiin oraalinen [ 14 C]-radioisotooppileimattu 

bosutinibikerta-annos (10 mg/kg), radioaktiivisuus erittyi nopeasti nisämaitoon jo puoli tuntia 

valmisteen annon jälkeen. Radioaktiivisuuspitoisuus oli maidossa 8-kertainen plasmaan verrattuna. 

Tämän vuoksi radioaktiivisuutta esiintyi mitattavina pitoisuuksina imetettyjen poikasten plasmassa. 

Karsinogeenisuus 

45

Bosutinibi ei ollut karsinogeeninen rotilla tehdyssä kaksi vuotta kestäneessä 

karsinogeenisuustutkimuksessa. 

Fototoksisuus 

Bosutinibin on osoitettu voivan sitoa UV-B- ja UV-A-valoa, joka jakautuu pigmentillisten rottien 

ihoon ja silmän suonikalvostoon. Bosutinibilla ei kuitenkaan osoitettu ihoon tai silmiin kohdistuvaa 

fototoksisuutta altistettaessa pigmentilliset rotat bosutinibille UV-säteilyssä, kun bosutinibialtistus oli 

vähintään 8-kertainen ihmiselle 500 mg:n annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden. 

6. FARMASEUTTISET TIEDOT 

6.1 Apuaineet 

Tablettiydin 

Mikrokiteinen selluloosa (E 460) 

Kroskarmelloosinatrium (E 468) 

Poloksameeri 188 

Povidoni (E 1201) 

Magnesiumstearaatti (E 470b) 

Kalvopäällyste 

Polyvinyylialkoholi 

Titaanidioksidi (E 171) 

Makrogoli 3350 

Talkki (E 553b) 

Punainen rautaoksidi (E 172) 

6.2 Yhteensopimattomuudet 

Ei oleellinen. 

6.3 Kestoaika 

4 vuotta. 

6.4 Säilytys 

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 

Valkoinen, läpinäkymätön, 3-kerroksinen PVC/ACLAR/PVC-läpipainolevy, joka on taustapuolella 

sinetöity läpipainofoliolla ja joka sisältää 14 tai 15 tablettia. Yksi kartonkikotelo sisältää 28 tai 30 

tablettia (pakkauksessa 2 läpipainolevyä). 


6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle 


7. MYYNTILUVAN HALTIJA 

Pfizer Ltd 

46

Ramsgate Road 


Iso-Britannia 


EU/1/13/818/003 

EU/1/13/818/004 

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 27. maaliskuuta 2013 

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20. helmikuuta 2014 

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 

23.12.2014 

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla 


47

LIITE II 

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTAJA(T) 

B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT 

TAI RAJOITUKSET 

C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET 

D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT 

LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA 

KÄYTTÖÄ 

E. ERITYISVELVOITE TOTEUTTAA MYYNTILUVAN 

MYÖNTÄMISEN JÄLKEISIÄ TOIMENPITEITÄ, KUN 

KYSEESSÄ ON EHDOLLINEN MYYNTILUPA 

48

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTAJA(T) 

Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite 

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 

Mooswaldallee 1 

D-79090 Freiburg 

Saksa 

B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET 

Reseptilääke, jonka määräämiseen liittyy ehto ja rajoitus (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). 

C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET 

 

Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset 

Myyntiluvan haltijan on toimitettava tätä valmistetta koskevat määräaikaiset turvallisuuskatsaukset 

niiden vaatimusten mukaisesti, jotka on esitetty unionin viitepäivien luettelossa (EURD-luettelo), 

josta säädetään direktiivin 2001/83/EY 107c artiklan 7 kohdassa ja joka julkaistaan Euroopan 

lääkealan verkkoportaalissa. 

D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN 

TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ 

 

Riskinhallintasuunnitelma (RMP) 

Myyntiluvan haltijan on suoritettava vaaditut lääketurvatoimet ja interventiot myyntiluvan moduulissa 

1.8.2 esitetyn sovitun riskinhallintasuunnitelman sekä mahdollisten sovittujen 

riskinhallintasuunnitelman myöhempien päivitysten mukaisesti. 

Päivitetty RMP tulee toimittaa 

Euroopan lääkeviraston pyynnöstä 

kun riskinhallintajärjestelmää muutetaan, varsinkin kun saadaan uutta tietoa, joka saattaa johtaa 

hyöty-riskiprofiilin merkittävään muutokseen, tai kun on saavutettu tärkeä tavoite 

(lääketurvatoiminnassa tai riskien minimoinnissa). 

Jos määräaikaisen turvallisuuskatsauksen toimittaminen ja riskinhallintasuunnitelman päivitys osuvat 

samaan aikaan, ne voidaan toimittaa samanaikaisesti. 

E. ERITYISVELVOITE TOTEUTTAA MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISEN JÄLKEISIÄ 

TOIMENPITEITÄ, KUN KYSEESSÄ ON EHDOLLINEN MYYNTILUPA 

Myyntiluvan haltijan tulee tämän myyntiluvan ehdollisuuden vuoksi toteuttaa asetuksen (EY) N:o 

726/2004 14 artiklan 7 kohdan nojalla seuraavat toimenpiteet mainittuun määräaikaan mennessä: 

Kuvaus 

Suoritettava yksihaarainen, avoin, tehoa ja turvallisuutta selvittävä 

monikeskustutkimus bosutinibilla Philadelphia-kromosomipositiivista kroonista 

myelooista leukemiaa (Ph+ KML) sairastavilla potilailla, jotka ovat aikaisemmin 

saaneet yhtä tai useampaa tyrosiinikinaasin estäjää ja joille imatinibin, nilotinibin ja 

dasatinibin ei katsota olevan sopivia hoitovaihtoehtoja. 

Määräaika 

Lopullinen 

kliininen 

tutkimusraportti: 

30. syyskuuta 

2018 

49

LIITE III 

MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 

50

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 

51

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT 

KARTONKIKOTELO 



bosutinibi 

2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 

Yksi tabletti sisältää bosutinibimonohydraattia vastaten 100 mg bosutinibia. 

3. LUETTELO APUAINEISTA 

4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 

28 kalvopäällysteistä tablettia. 



5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) 

Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 

Suun kautta. 

6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN 

ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ 

Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 

7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 

8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ 

EXP 

9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 

52

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI 

NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS 

TARPEEN 


11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE 

Pfizer Limited 

Ramsgate Road 

Sandwich, Kent, CT13 9NJ 

Iso-Britannia 


EU/1/13/818/001 

EU/1/13/818/002 

EU/1/13/818/005 

(28 kalvopäällysteistä tablettia) 



13. ERÄNUMERO 

Lot 

14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 

Reseptilääke. 

15. KÄYTTÖOHJEET 

16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA 

Bosulif 100 mg 

53

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT 

MERKINNÄT 

LÄPIPAINOPAKKAUS 



bosutinibi 

2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI 

Pfizer 


EXP 

4. ERÄNUMERO 

Lot 

5. MUUTA 

54

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT 

KARTONKIKOTELO 



bosutinibi 

2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 

Yksi tabletti sisältää bosutinibimonohydraattia vastaten 500 mg bosutinibia. 

3. LUETTELO APUAINEISTA 

4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 



5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) 

Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 

Suun kautta. 

6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN 

ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ 

Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 

7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 


EXP 

9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 

55

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI 

NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS 

TARPEEN 


11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE 


Ramsgate Road 

Sandwich, Kent, CT13 9NJ 

Iso-Britannia 


EU/1/13/818/003 

EU/1/13/818/004 

28 kalvopäällysteistä tablettia 

30 kalvopäällysteistä tablettia 

13. ERÄNUMERO 

Lot 

14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 

Reseptilääke. 

15. KÄYTTÖOHJEET 

16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA 

Bosulif 500 mg 

56

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT 

MERKINNÄT 

LÄPIPAINOPAKKAUS 



bosutinibi 

2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI 



EXP 

4. ERÄNUMERO 

Lot 

5. MUUTA 

57

B. PAKKAUSSELOSTE 

58

Pakkausseloste: Tietoa potilaalle 



bosutinibi 


turvallisuutta koskevaa tietoa. Voit auttaa ilmoittamalla kaikista mahdollisesti saamistasi 

haittavaikutuksista. Ks. kohdan 4 lopusta, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen, sillä se sisältää 

sinulle tärkeitä tietoja. 

- Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. 

- Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. 

- Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa 

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla. 

- Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin puoleen. Tämä koskee myös sellaisia 

mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks. kohta 4. 

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan: 

1. Mitä Bosulif on ja mihin sitä käytetään 

2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Bosulif-tabletteja 

3. Miten Bosulif-tabletteja otetaan 

4. Mahdolliset haittavaikutukset 

5. Bosulif-tablettien säilyttäminen 

6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa 

1. Mitä Bosulif on ja mihin sitä käytetään 

Bosulif sisältää vaikuttavana aineena bosutinibia. Sitä käytetään Philadelphia-kromosomipositiiviseksi 

(Ph-positiiviseksi) krooniseksi myelooiseksi leukemiaksi (KML) kutsutun leukemiatyypin hoitoon 

aikuispotilaille, joille aikaisemmat hoidot eivät ole tehonneet tai ne eivät ole sopivia. Ph-positiivinen 

KML on verisyöpä, jossa elimistö tuottaa liikaa tietyntyyppisiä, granulosyyteiksi kutsuttuja, veren 

valkosoluja. 

Jos sinulla on kysyttävää siitä, miten Bosulif vaikuttaa tai miksi sinulle on määrätty tätä lääkettä, 

käänny lääkärin puoleen. 

2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Bosulif-tabletteja 

Älä ota Bosulif-tabletteja 

- jos olet allerginen bosutinibille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 

6) 

- jos lääkäri on kertonut sinulle, että sinulla on maksavaurio eikä maksasi toimi normaalisti. 

59

Varoitukset ja varotoimet 

Keskustele lääkärin kanssa ennen Bosulif-tablettien ottamista: 

- jos sinulla on tai on aiemmin ollut maksan toimintahäiriöitä. Kerro lääkärille, jos sinulla on 

aiemmin ollut maksasairaus, kuten jonkin tyyppinen hepatiitti (maksan infektio tai tulehdus), tai 

jos sinulla on aiemmin ollut maksasairauden oireita ja löydöksiä kuten kutinaa, silmien tai ihon 

muuttumista keltaiseksi, tummaa virtsaa ja kipua tai epämukavaa tunnetta ylävatsan oikealla 

puolella. Lääkärin on otettava sinulta verikoe maksan toiminnan tutkimiseksi ennen Bosulifhoidon 

aloittamista ja kolmen ensimmäisen Bosulif-hoitokuukauden aikana sekä kliinisen 

tarpeen mukaan. 

- jos sinulla on ripulia ja oksentelua. Kerro lääkärille, jos sinulle kehittyy jokin seuraavista 

oireista ja löydöksistä: päivittäisiä ulostuskertoja on normaalia enemmän, oksentelua esiintyy 

tavanomaista useammin, oksennuksessa, ulosteissa tai virtsassa on verta, tai ulosteet ovat 

mustia ja tervamaisia. Kysy lääkäriltä, voiko käyttämäsi pahoinvointilääkitys suurentaa 

sydämen rytmihäiriöiden riskiä. Kysy lääkäriltä neuvoa erityisesti, jos haluat käyttää 

pahoinvoinnin ja/tai oksentelun hoitoon domperidonia sisältävää lääkettä. Pahoinvoinnin ja 

oksentelun hoito tällaisella lääkkeellä Bosulif-hoidon yhteydessä saattaa suurentaa vaarallisten 

sydämen rytmihäiriöiden riskiä. 

- jos sinulla on verenvuotohäiriöitä. Kerro lääkärille, jos sinulle kehittyy jokin seuraavista 

oireista ja löydöksistä: esim. poikkeava verenvuoto tai mustelmien ilmaantuminen ilman niitä 

aiheuttavaa vammaa. 

- jos sinulla on infektio. Kerro lääkärille, jos sinulle kehittyy jokin seuraavista oireista ja 

löydöksistä: esim. kuume, virtsaamisvaivat, kuten kirvelyä virtsatessa, yskä tai kurkkukipu. 

- jos nestettä kertyy elimistöön. Kerro lääkärille, jos sinulle kehittyy Bosulif-hoidon aikana 

jokin nesteen kertymiseen viittaavista oireista ja löydöksistä, kuten nilkkojen, jalkaterien tai 

jalkojen turpoaminen, hengitysvaikeudet, rintakipu tai yskä (voivat olla merkkejä nesteen 

kertymisestä keuhkoihin tai rintakehään). 

- jos sinulla on sydämen toimintahäiriöitä. Kerro lääkärille, jos sinulla on sydämen 

toimintahäiriö, kuten sydämen rytmihäiriöitä tai pidentyneeksi QT-ajaksi kutsuttu sähköisen 

toiminnan poikkeavuus. Tämä on aina tärkeää, mutta erityisesti jos sinulla on usein ripulia tai 

ripuli kestää pitkään, kuten edellä on kuvattu. Jos pyörryt (menetät tajuntasi) tai sinulla on 

sydämen rytmihäiriöitä Bosulif-hoidon aikana, ota heti yhteys lääkäriin, koska tämä saattaa olla 

vakavan sydänsairauden oire. 

- jos tiedät, että sinulla on munuaisten toimintahäiriöitä. Kerro lääkärille, jos virtsaamisessasi 

tapahtuu muutoksia (virtsaat tavanomaista useammin ja vaalean väristä virtsaa muodostuu 

paljon, tai tavanomaista harvemmin ja väriltään tummaa virtsaa muodostuu vähän). Kerro 

lääkärille myös, jos laihdut tai sinulla on jalkaterien, nilkkojen, jalkojen, käsien tai kasvojen 

turvotusta. 

- jos sinulla on tai on ollut haiman toimintahäiriöitä. Kerro lääkärille, jos sinulle ilmaantuu 

vatsakipua tai epämukavia tuntemuksia vatsassa. 

Lapset ja nuoret 

Bosulif-tabletteja ei suositella alle 18-vuotiaille. Tätä lääkettä ei ole tutkittu lapsilla ja nuorilla. 

60

Muut lääkevalmisteet ja Bosulif 

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai 

saatat käyttää muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, vitamiineja ja rohdosvalmisteita, joita lääkäri ei ole 

määrännyt. Jotkut lääkkeet saattavat vaikuttaa Bosulif-valmisteen pitoisuuksiin elimistössäsi. Kerro 

lääkärille, jos käytät jotakin seuraavista vaikuttavista aineista: 

Seuraavat vaikuttavat aineet saattavat lisätä Bosulif-tablettien haittavaikutusriskiä: 

- ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli ja flukonatsoli, joita käytetään sieniinfektioiden 

hoitoon 

- troleandomysiini, klaritromysiini, telitromysiini, erytromysiini, siprofloksasiini, ja antibiootit, 

joita käytetään bakteeri-infektioiden hoitoon 

- nefatsodoni, jota käytetään masennuksen hoitoon 

- konivaptaani, jota käytetään suurentamaan natriumpitoisuutta veren natriumpitoisuuden ollessa 

liian matala (hyponatremia) 

- mibefradiili, diltiatseemi ja verapamiili, joita käytetään alentamaan korkeaa verenpainetta 

- ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, sakinaviiri, atatsanaviiri, amprenaviiri, fosamprenaviiri ja 

darunaviiri, joita käytetään ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV/AIDS) hoitoon 

- bosepreviiri ja telapreviiri, joita käytetään C-hepatiitin hoitoon 

- aprepitantti, jota käytetään pahoinvoinnin ja oksentelun estoon ja hoitoon 

- dronedaroni, jota käytetään tietyntyyppisten sydämen rytmihäiriöiden hoitoon 

- imatinibi, jota käytetään tietyntyyppisen leukemian hoitoon 

- tofisopaami, jota käytetään ahdistuksen hoitoon. 

Seuraavat vaikuttavat aineet saattavat heikentää Bosulif-tablettien tehoa: 

- rifampisiini ja rifabutiini, joita käytetään tuberkuloosin hoitoon 

- fenytoiini, karbamatsepiini ja fenobarbitaali, joita käytetään epilepsian hoitoon 

- bosentaani, jota käytetään alentamaan verenpainetta verenpainetautia (hypertensiota) 

sairastavilla 

- nafsilliini, joka on bakteeri-infektioiden hoitoon käytettävä antibiootti 

- mäkikuisma (ilman lääkemääräystä saatavissa oleva rohdosvalmiste), jota käytetään 

masennuksen hoitoon 

- efavirentsi ja etraviriini, joita käytetään ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV/AIDS) 

hoitoon 

- modafiniili, jota käytetään tietyntyyppisten unihäiriöiden hoitoon. 

Näiden lääkkeiden käyttöä on vältettävä Bosulif-hoidon aikana. Jos käytät jotakin näistä lääkkeistä, 

kerro siitä lääkärille. Lääkäri saattaa muuttaa näiden lääkkeiden annostusta, muuttaa Bosulif-tablettien 

annostusta tai vaihtaa käyttöösi toisen lääkkeen. 

Seuraavat vaikuttavat aineet saattavat vaikuttaa sydämen rytmiin: 

- amiodaroni, disopyramidi, prokaiiniamidi, kinidiini ja sotaloli, joita käytetään sydänsairauksien 

hoitoon 

- klorokiini, halofantriini, joita käytetään malarian hoitoon 

- klaritromysiini ja moksifloksasiini, jotka ovat antibiootteja bakteeri-infektioiden hoitoon 

- haloperidoli, jota käytetään psykoosisairauksien, kuten skitsofrenian, hoitoon 

- domperidoni, jota käytetään pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon tai stimuloimaan rintamaidon 

muodostumista 

- metadoni, jota käytetään kivun hoitoon. 

61

Näitä lääkkeitä on käytettävä varoen Bosulif-hoidon aikana. Kerro lääkärille, jos käytät jotakin niistä. 

Tässä ei ole välttämättä mainittu kaikkia lääkkeitä, joilla saattaa olla yhteisvaikutuksia Bosuliftablettien 

kanssa. 

Bosulif ruuan ja juoman kanssa 

Älä ota Bosulif-tabletteja greippihedelmän tai greippimehun kanssa, sillä haittavaikutusten 

todennäköisyys saattaa lisääntyä. 

Raskaus ja imetys 

Keskustele lääkärin kanssa ehkäisyn käytöstä, jos on mahdollista, että voit tulla raskaaksi. 

Oksentelu tai ripuli saattavat heikentää ehkäisytablettien tehoa. 

Bosulif saattaa vahingoittaa sikiötä, joten valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana, ellei hoitoa 

katsota välttämättömäksi. Jos olet raskaana tai saatat tulla raskaaksi, kysy lääkäriltä neuvoa ennen 

Bosulif-tablettien ottamista. 

Kerro lääkärille, jos imetät. Älä imetä Bosulif-hoidon aikana, koska se saattaa vahingoittaa lastasi. 

Ajaminen ja koneiden käyttö 

Jos sinulla esiintyy huimausta, näön sumenemista tai epätavallista väsymystä, älä aja autoa äläkä käytä 

koneita ennen kuin nämä haittavaikutukset ovat hävinneet. 

3. Miten Bosulif-tabletteja otetaan 

Käytä tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos 

olet epävarma. 

Bosulif-tabletteja määrää vain lääkäri, jolla on kokemusta leukemian hoitoon käytettävistä lääkkeistä. 

Annostus ja antotapa 

Suositusannos on 500 mg kerran päivässä. Jos sinulla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, 

lääkäri pienentää annoksesi 400 mg:aan kerran päivässä. Jos sinulla on vaikea-asteinen munuaisten 

vajaatoiminta, lääkäri pienentää annoksesi 300 mg:aan kerran päivässä. Lääkäri saattaa säätää annosta 

100 mg:n tablettien avulla ottaen huomioon sairautesi, hoitoon saamasi vasteen ja/tai mahdollisesti 

kokemasi haittavaikutukset. Ota tabletti/tabletit aamulla ruokailun yhteydessä. Niele Bosulif-tabletit 

kokonaisina veden kanssa. 

Jos otat enemmän Bosulif-tabletteja kuin sinun pitäisi 

Jos otat vahingossa liian monta Bosulif-tablettia tai suuremman annoksen kuin tarvitset, ota heti 

yhteyttä lääkäriin saadaksesi neuvoja. Näytä lääkärille tablettipakkausta tai tätä pakkausselostetta, jos 

mahdollista. Saatat tarvita lääkärinhoitoa. 

Jos unohdat ottaa Bosulif-tabletin 

Ota seuraava annos seuraavana päivänä tavanomaiseen aikaan. 

Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi tabletin. 

62

Jos lopetat Bosulif-tablettien oton 

Älä lopeta Bosulif-tablettien ottamista, ellei lääkäri niin kehota. Jos et voi ottaa lääkettä siten kuin 

lääkäri on määrännyt tai jos et omasta mielestäsi enää tarvitse sitä, ota heti yhteyttä lääkäriin. 

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan 

puoleen. 

4. Mahdolliset haittavaikutukset 

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. 

Ota heti yhteyttä lääkäriin, jos sinulle ilmaantuu jokin vakava haittavaikutus (ks. myös kohta 2 Mitä 

sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Bosulif-tabletteja): 

Veren häiriöt. Kerro heti lääkärille, jos sinulla on jokin seuraavista oireista: verenvuoto, kuume, 

mustelmien ilmaantuminen herkästi (sinulla saattaa olla veri- tai imusolujen muodostumishäiriö). 

Maksan häiriöt. Kerro heti lääkärille, jos sinulla on jokin seuraavista oireista: kutina, silmien ja ihon 

keltaisuus, tumma virtsa ja kipu tai epämukavat tuntemukset ylävatsan oikealla puolella tai kuume. 

Mahan/suoliston häiriöt. Kerro lääkärille, jos sinulle ilmaantuu vatsakipua, närästystä, ripulia, 

ummetusta, pahoinvointia tai oksentelua. 

Sydämen häiriöt. Kerro lääkärille, jos sinulla on sydämen toimintahäiriö, kuten pidentyneeksi QTajaksi 

kutsuttu sähköisen toiminnan poikkeavuus, tai jos pyörryt (menetät tajuntasi) tai sinulla on 

sydämen rytmihäiriöitä Bosulif-hoidon aikana. 

Bosulif-hoidon muita haittavaikutuksia voivat olla: 

Hyvin yleiset haittavaikutukset (saattaa esiintyä useammalla kuin 1 henkilöllä 10:stä): 

- verihiutaleiden, veren punasolujen ja/tai neutrofiilien (tietyntyyppisiä veren valkosoluja) 

määrän väheneminen 

- veren valkosolumäärän vähyys (leukopenia) 

- ripuli, oksentelu, vatsakipu, pahoinvointi 

- kuume, käsien, jalkaterien tai kasvojen turvotus, väsymys, heikotus 

- hengitystieinfektio 

- muutokset verikoetuloksissa, joiden avulla selvitetään, vaikuttaako Bosulif maksasi toimintaan 

- ruokahalun väheneminen 

- nivelkipu 

- päänsärky 

- ihottuma, joka voi olla kutisevaa ja/tai yleistynyttä 

- yskä. 

Yleiset haittavaikutukset (saattaa esiintyä enintään 1 henkilöllä 10:stä): 

- kuume, johon liittyy veren valkosolujen vähyyttä (kuumeinen neutropenia) 

- mahan ärsytys (gastriitti) 

- rintakipu, kipu 

- toksinen maksavaurio, maksan toiminnan poikkeavuus tai häiriö 

- allerginen reaktio 

- keuhkokuume, influenssa, keuhkoputkentulehdus, nenänielun tulehdus 

- muutokset verikoetuloksissa, joiden avulla selvitetään, vaikuttaako Bosulif munuaisten ja/tai 

haiman toimintaan 

63

- sydämen rytmihäiriöt, jotka altistavat pyörtymiselle, huimaukselle ja sydämentykytykselle 

- veren suuri kaliumpitoisuus, veren pieni fosforipitoisuus, voimakas nestehukka (elimistön 

kuivuminen) 

- selkäkipu, lihaskipu 

- tasapainohäiriön tunne (huimaus), makuaistin muutos 

- munuaisten vajaatoiminta 

- neste keuhkopussissa (pleuraeffuusio) 

- hengenahdistus 

- kutina, nokkosihottuma, akne. 

Melko harvinaiset haittavaikutukset (saattaa esiintyä enintään 1 henkilöllä 100:sta): 

- akuutti haimatulehdus (akuutti pankreatiitti) 

- maksavaurio 

- hengenvaarallinen allerginen reaktio (anafylaktinen sokki) 

- akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaistoiminnan huononeminen 

- poikkeava nesteen kertyminen keuhkoihin (akuutti keuhkoedeema) 

- hengityksen vajaatoiminta 

- poikkeavan korkea keuhkovaltimopaine (keuhkoverenpainetauti) 

- allergisesta reaktiosta aiheutuva vaikea-asteinen ihon häiriö (erythema multiforme), hilseilevä 

ihottuma, ihottuma 

- huomattava granulosyyttimäärän (granulosyytit ovat tietyntyyppisiä veren valkosoluja) 

väheneminen 

- korvien soiminen (tinnitus) 

- mahan tai suoliston verenvuoto 

- sydänpussin tulehdus (perikardiitti). 

Haittavaikutuksista ilmoittaminen 

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle. 

Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä 

pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan (ks. yhteystiedot alla). 

Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen 

turvallisuudesta. 




PL 55 

00034 FIMEA 

5. Bosulif-tablettien säilyttäminen 

- Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 

- Älä käytä tätä lääkettä läpipainopakkauksen foliossa tai kotelossa mainitun viimeisen 

käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä 

päivää. 

- Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 

- Älä käytä tätä lääkettä, jos huomaat, että pakkaus on vaurioitunut tai siinä on merkkejä 

kajoamisesta. 

- Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien 

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa. 

64

6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa 

Mitä Bosulif sisältää 

- Vaikuttava aine on bosutinibi. Bosulif kalvopäällysteisiä tabletteja on saatavana eri 

vahvuuksina. 

Bosulif 100 mg: yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosutinibimonohydraattia vastaten 

100 mg bosutinibia. 

Bosulif 500 mg: yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosutinibimonohydraattia vastaten 

500 mg bosutinibia. 

- Muut aineet ovat mikrokiteinen selluloosa (E 460), kroskarmelloosinatrium (E 468), 

poloksameeri 188, povidoni (E 1201) ja magnesiumstearaatti (E 470b). Tabletin kalvopäällyste 

sisältää polyvinyylialkoholia, titaanidioksidia (E 171), makrogolia 3350, talkkia (E 553b) ja 

keltaista rautaoksidia (E 172, 100 mg:n tabletit) tai punaista rautaoksidia (E 172, 500 mg:n 

tabletit). 

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoko (-koot) 

Bosulif 100 mg on keltainen, soikea, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella 

on merkintä ”Pfizer” ja vastakkaisella puolella ”100”. 

Bosulif 100 mg tabletteja on saatavana joko 14 tai 15 tabletin läpipainolevyissä. Yksi kotelo sisältää 

28 tai 30 tablettia (2 läpipainolevyä) tai 112 tablettia (8 läpipainolevyä). 

Bosulif 500 mg on punainen, soikea, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella 

on merkintä ”Pfizer” ja vastakkaisella puolella ”500”. 

Bosulif 500 mg tabletteja on saatavana joko 14 tai 15 tabletin läpipainolevyissä. Yksi kotelo sisältää 

28 tai 30 tablettia (2 läpipainolevyä). 


Myyntiluvan haltija 


Ramsgate Road 


Iso-Britannia 

Valmistaja 

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 

Betriebsstatte Freiburg 

Mooswaldallee 1 

Freiburg 

Saksa 

65

Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja: 

Belgique / België /Belgien 

Pfizer S.A. / N.V. 

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 

България 

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България 

Тел.: +359 2 970 4333 

Česká republika 

Pfizer s.r.o. 

Tel.: +420-283-004-111 

Danmark 

Pfizer ApS 

Tlf: +45 44 20 11 00 

Deutschland 

Pfizer Pharma GmbH 

Tel: +49 (0)30 550055 51000 

Eesti 

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal 

Tel.: +372 6 405 328 

Ελλάδα 

Pfizer Ελλάς A.E. 

Τλ: +30 210 6785 800 

España 

Pfizer, S.L. 

Tél: +34 91 490 99 00 

France 


Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 

Hrvatska 

Pfizer Croatia d.o.o. 

Tel: + 385 1 3908 777 

Ireland 

Pfizer Healthcare Ireland 

Tel: 1800 633 363 (toll free) 

+44 (0)1304 616161 

Ísland 

Icepharma hf. 

Sími: +354 540 8000 

Lietuva 

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje 

Tel. + 370 52 51 4000 

Luxembourg/Luxemburg 

Pfizer S.A. 

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 

Magyarország 

Pfizer Kft. 

Tel.: +36-1-488-37-00 

Malta 

V.J. Salomone Pharma Ltd. 

Tel. +356 21220174 

Nederland 

Pfizer BV 

Tel: +31 (0)10 406 43 01 

Norge 

Pfizer AS 

Tlf: +47 67 52 61 00 

Österreich 

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. 

Tel: +43 (0)1 521 15-0 

Polska 

Pfizer Polska Sp.z.o.o 

Tel.:+48 22 335 61 00 

Portugal 

Laboratórios Pfizer, Lda. 

Tel: +351 21 423 5500 

România 

Pfizer Romania S.R.L. 

Tel: +40 (0) 21 207 28 00 

Slovenija 

Pfizer Luxembourg SARL 

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja 

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana 

Tel.: + 386 (0)1 52 11 400 

Slovenská republika 

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka 

Tel.: + 421 2 3355 5500 

66

Italia 

Pfizer Italia S.r.l. 

Tel: +39 06 33 18 21 

Kύπρος 

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) 

Tηλ.:+357 22 817690 

Latvija 

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā 

Tel.: + 371 670 35 775 

Suomi/Finland 

Pfizer Oy 

Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40 

Sverige 

Pfizer AB 

Tel: +46 (0)8 550-52000 

United Kingdom 


Tel: +44 (0) 1304 616161 

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi 12/2014 



Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa uudet tiedot tästä lääkkeestä ja tarvittaessa 

päivittää tämän pakkausselosteen. 

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivuilta 


67

Bosulif - Pfizer

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?