Amyloidoosin diagnostiikka ja hoito - Terveyskirjasto

KatsausAmyloidoosin diagnostiikka ja hoitoTom Pettersson, Tom Törnroth ja Peter MauryAmyloidoosit muodostavat heterogeenisen tautiryhmän, jota luonnehtii eri kudosten jaelinten solunulkoiseen tilaan kertynyt säikeinen, proteiinipitoinen, kongonpunalla värjäytyvämateriaali, joka on polarisoidussa valossa vihertävästi kaksoistaittava. Suomalaisillatavattavia systeemisiä amyloiditauteja ovat tulehduksellisiin sairauksiin liittyvä AA-amyloidoosi,plasmasoludyskrasioiden yhteydessä esiintyvä AL-amyloidoosi, dialyysihoitoonliittyvä Aβ 2M-amyloidoosi ja perinnöllinen AGel-amyloidoosi. Amyloidoosin diagnoosiperustuu kliiniseen epäilyyn, amyloidikertymien osoittamiseen kudoskoepalasta ja amyloidinimmunohistokemialliseen tyypitykseen. Ensimmäisenä diagnostisena toimenpiteenäsysteemistä amyloidoosia epäiltäessä voidaan suositella vatsan ihonalaiskudoksen rasva-aspiraatiota.Amyloidin määrän ja kudosjakautuman selvittämiseksi on kehitetty skintigrafinenmenetelmä, joka perustuu radioaktiivisella isotoopilla merkityn amyloidi-Pkomponentinhakeutumiseen seerumista amyloidikertymiin. Amyloidoosien hoidossa pyritäänvähentämään fibrillejä muodostavan prekursoriproteiinin tuotantoa sekä lievittämäänkliinisiä oireita erilaisilla tukitoimenpiteillä. Nivelreuman ja muiden tulehduksellistenreumatautien entistä tehokkaampi lääkehoito vähentää sairastuvuutta ja kuolleisuuttaAA-amyloidoosiin. Monimuotoisen AL-amyloidoosin varhainen tunnistaminen onmuuttunut yhä tärkeämmäksi, sillä veren kantasoluilla tuettu intensiivinen solunsalpaajahoitonäyttää parantavan ainakin tiettyjen potilaiden ennustetta.Amyloidoosilla tarkoitetaan tilaa, jossa kudoksiinkertyy kongonpunalla värjäytyviäja polarisoidussa valossa vihertäviltä näyttäviäproteiinisäikeitä. Säikeillä on ominainentertiaarinen molekyylirakenne, ns. beetakonformaatio.Tämä rakenne on erittäin stabiili, jasiihen perustuu myös amyloidifibrillien huonoliukoisuusja huomattava resistenssi proteolyysille.Beetakonformaation perusteella amyloiditaudeistakäytetään myös nimitystä beetafibrilloosit.Amyloidoosi ei ole yhtenäinen tauti vaan ryhmäeri tautitiloja, jotka eroavat toisistaan amyloidifibrillienproteiinikoostumuksen, patogeneesinsekä kliinisen kuvan ja kulun perusteella(Falk ym. 1997, Gillmore ym. 1997, Husby1998). Amyloidikertymät saattavat olla paikallisiatai esiintyä useassa eri kudoksessa muodostaensysteemisen amyloidoosin. Systeemisessämuodossa todetaan yleensä kiertävä amyloidiprekursoriproteiini,joka sellaisenaan taiuseimmiten osittaisen proteolyyttisen degradaationjälkeen saostuu kudoksiin beetafibrilleinä.Tässä katsauksessa keskitytään systeemistenamyloidoosien diagnostiikkaan ja hoitoon ja käsitelläänlyhyesti myös yleisiä näkökohtia. Serebraalisetamyloiditaudit, kuten Alzheimerintauti ja spongiformiset enkefalopatiat, jäävätkatsauksen ulkopuolelle.Luokitus ja nimistöAmyloidoosit on totunnaisesti jaoteltu primaariseen,sekundaariseen ja perinnölliseenmuotoon, mutta lisääntynyt tieto amyloidifibrillienproteiinikoostumuksesta ja eri amyloiditautienetiologiasta ja patogeneesistä on johtanutuuteen tarkempaan luokitukseen, joka pe-Duodecim 1999; 115: 1201–111201

Taulukko 1. Amyloidoosien luokitus ja nimistö.Prekursoriproteiini Amyloidiproteiini Proteiinivariantti Kliininen korrelaatioSeerumin amyloidi AA Reaktiivinen, sekundaarinen infektio- ja tulehdustau-A-proteiini (SAA)teihin, joihinkin syöpäsairauksiin sekä välimerenkuumeeseenliittyvä systeeminen amyloidoosiImmunoglobuliinin AL Idiopaattinen, primaari, systeeminen tai paikallinenkevytketju κ tai λkevytketjuamyloidoosiMyeloomaan ja makroglobulinemiaan liittyvä kevytketjuamyloidoosiImmunoglobuliinin AH Systeeminen tai paikallinen raskasketjuamyloidoosiraskasketju γTranstyretiini ATTR Yli 60 TTR-mutaatiota, Autosomissa vallitsevasti periytyviä amyloidipolyneuro-(prealbumiini) esim. Met30 patiaoireyhtymiä, FAP 4 I, IITTR tai Ile122Seniili, systeeminen amyloidoosiApolipoproteiini Al AApoAl Arg26 Amyloidipolyneuropatia, FAPIII (Iowa)Gelsoliini AGel Asn187, Tyr 187 Suomalaistyyppinen (Asn187), vallitsevasti periytyvä,systeeminen amyloidoosi, FAPIVLysotsyymi ALys Thr56, His67 Perinnöllinen systeeminen amyloidoosi, OstertagFibrinogeeni AFib Leu 554, Val 526 Renaalinen amyloidoosi, perinnöllinenβ 2-mikroglobuliini Αβ 2M Dialyysihoitoon liittyvä systeeminen amyloidoosiAmyloidi-β-prekursori- Aβ Useita mutaatioita 1 Alzheimerin tauti, Downin oireyhtymä, perinnöllinenproteiini, AβPP Gln693 amyloidi aivoangiopatiaPrioniproteiini APrP PrP Sc2 Spongioformiset enkefalopatiatPrP cPrP CJD3Kystatiini C ACys Gln68 Perinnöllinen amyloidiaivoangiopatia, islantilainen(Pro)kalsitoniini ACal Medullaarinen kilpirauhaskarsinoomaSaarekeamyloidi- AIAPP Insulinooma, tyypin 2 diabetespolypeptidiEteispeptidi AANF Sydämen eteiseen kertynyt amyloidiProlaktiini APro ProlaktinoomaInsuliini AIns Hoitoperäinen1Aminohapposubstituutio voi sijaita amyloidisekvenssin ulkopuolella2Sc = skrapi3CJD = Creutzfeldt–Jakobin tauti4FAP = familiaalinen amyloidipolyneuropatiarustuu amyloidiproteiinin rakenteeseen (taulukko1). Luokitus perustuu amyloidifibrillityyppiin(esim. AL = amyloid light chain, AA = amyloidA protein, AGel = amyloid gelsolin), amyloidiprekursoriproteiininluonteeseen ja mahdollisiinproteiinivarianteihin sekä kliiniseen korrelaatioon(Westermark 1997).EsiintyvyysAA-amyloidoosi esiintyy pitkäaikaisten tulehduksellistensairauksien, infektiotautien ja eräidensyöpien yhteydessä. Suomessa kuten muuallakinlänsimaissa tulehdukselliset reumasairaudetovat AA-amyloidoosin tavallisin syy. Noin5 % nivelreumapotilaista on sairastunut AAamyloidoosiin,ja sitä ennen reumasairaus onyleensä kestänyt 10–15 vuotta (Wegelius ym.1980). Lastenreumasta saadut kokemukset viittaavatsiihen, että tulehduksellisen sairauden tehokaslääkehoito voi vähentää amyloidoosin aiheuttamaakuolleisuutta (Savolainen ja Isomäki1993).AL-amyloidoosia pidetään Suomessa AAamyloidoosiaselvästi harvinaisempana tautina.Yhdysvaltojen Minnesotan osavaltiossa sen vuo-1202T. Pettersson ym.

sittaiseksi ilmaantuvuudeksi on raportoitu noin1/100 000 (Kyle ym. 1992). Potilaiden keski-ikädiagnoosin aikaan on 60 v, ja miehet sairastuvatkaksi kertaa useammin kuin naiset. Kaikistamyeloomapotilaista noin 15 %:lla AL-amyloidoosikomplisoi taudinkuvaa. Sen esiintyvyys onpienempi lymfoomissa, Waldenströmin makroglobulinemiassaja hyvänlaatuisissa monoklonaalisissagammopatioissa. Kuitenkin hyvänlaatuistengammopatioiden yleisyyden takia noin80 % AL-amyloidoositapauksista kuuluu tähänryhmään.Aβ 2M-amyloidoosi on munuaisten kroonisenvajaatoiminnnan komplikaatio, ja sitä tavataanpitkäaikaisessa dialyysihoidossa olevilla potilailla.Eräiden tutkimusten mukaan kudosten amyloididepositioitalöytyy valtaosalta yli seitsemän vuottadialyysihoidossa olevista potilaista (Kay 1997).Noin 25 %:lla iäkkäistä henkilöistä esiintyykliinisesti yleensä merkityksettömiä, tavallisimminnormaalista transtyretiinistä koostuvia systeemisiäamyloididepositioita, jotka aiheuttavatjoskus sydämen vajaatoimintaa.Perinnölliset amyloidoosit ovat harvinaisia.AGel-amyloidoosi (suomalainen amyloidoosi eliMeretojan tauti) on tähän mennessä diagnosoitunoin 400 suomalaisella, joista suurin osa onkotoisin Etelä-Hämeestä ja Kymenlaaksosta(Meretoja 1969, ks. Kiuru, 1998). YksittäisiäAGel-amyloidoosisukuja on kuvattu myös mm.Hollannissa, Tanskassa, Yhdysvalloissa ja Japanissa.Perinnöllisistä amyloidooseista yleismaailmallisestitavallisin mutta Suomessa todennäköisestihyvin harvinainen on mm. Pohjois-Ruotsissa ja Portugalissa esiintyvä ATTR-amyloidoosi.PatogeneesiAmyloidoosin patogeneesi on monimutkainentapahtumaketju, joka on erilainen eri amyloiditaudeissamutta jonka lopputuloksena on liukoisestaprekursorimolekyylistä syntynyt, huonostiliukeneva, beetakonfiguraation omaava jakudoksiin saostuva amyloidifibrilli (kuva 1). Silloinkun amyloidiprekursori on verenkierrossa▼Kuva 1. Elektronimikroskooppinen kuva munuaiskeräsen kapillaariseinämästä näyttää neulamaisia amyloidisäikeitä (nuoli) paksuuntuneessatyvikalvossa. x 16 000.Amyloidoosin diagnostiikka ja hoito1203

esiintyvä proteiini, on seurauksena yleensä systeeminenamyloidoosi, jossa beetafibrillisaostumiaesiintyy useassa eri kudoksessa. Eräitä amyloidoosinsyntyyn vaikuttavia tekijöitä on esitettytaulukossa 2. Seuraavassa esitetään tyyppiesimerkkeinälyhyesti AA-, AL- ja AGel-amyloidoosienpatogeneettisiä piirteitä.AA-amyloidoosi. Tulehduksen yhteydessä vapautuusytokiineja, joista mm. interleukiinit 6ja 1 sekä tuumorinekroositekijä alfa indusoivatmaksan akuutin vaiheen proteiinin eli seeruminamyloidi A:n (SAA:n) synteesiä. Jatkuvan ylituotannonseurauksena elimistön kyky poistaaSAA:ta ylittyy ja SAA:n amyloidogeeninen pilkkoutumistuoteamyloidi A (AA) polymerisoituukudoksissa amyloidisäikeiksi. Nivelreumapotilaidenmunuaisamyloidoosin eteneminen korreloipitkällä aikavälillä suurentuneisiin SAA:n pitoisuuksiin.Mikäli SAA:n pitoisuus saadaan pysymäänpienenä voi amyloidoosin eteneminenestyä ja munuaistoiminta jopa ruveta korjautumaan(Falck ym. 1983). On kuitenkin huomattava,että vain osalle nivelreumapotilaista, joillaesiintyy pitkäaikaisestikin suurentuneita SAA:npitoisuuksia, kehittyy AA-amyloidoosi. On ilmeistä,että amyloidiprekursorin lisääntyneentuotannon ja häiriintyneen hajoamisen lisäksi onolemassa muita amyloidin synnyn kannalta tärkeitätekijöitä (Yakar ym. 1995). Nämä tekijättunnetaan kuitenkin huonosti. Mielenkiinto tässäsuhteessa on kohdistunut mm. SAA:n ja amyloidikertymissäesiintyvän amyloidi-P-komponentinpolymorfismiin sekä eräiden antiproteaasiengenotyyppeihin.AL-amyloidoosi liittyy plasmasoludyskrasiaan,jossa monoklonaaliset plasmasolut tuottavatjoko κ- tai λ-tyyppistä immunoglobuliinikomponenttia,jolla on amyloidogeenisia ominaisuuksia.AL-amyloidi muodostuu joko polymerisoituneestaintaktista monoklonaalisesta kevytketjustatai useimmiten sen aminoterminaalisestafragmentista ja sisältää vaihtelevan (V)osan. AL-amyloidoosipotilailla λ-klonaalisuuson kolme kertaa yleisempää kuin κ-klonaalisuus,kun taas myeloomapotilailla jälkimmäistäesiintyy kaksi kertaa useammin. Alaryhmät λ VIja κ Ion todettu erityisen amyloidogeenisiksi. Kevytketjujenamyloidogeenista potentiaalia onTaulukko 2. Amyloidoosin syntyyn vaikuttavia tekijöitä.Prekursoriproteiinin ylituotantoMuuttuneen prekursoriproteiinin tuotantoPrekursoriproteiinin häiriytynyt degradaatioGeneettiset tekijätAikatutkittu paljon, mutta ei ole pystytty varmastiselvittämään, mitkä ovat ne rakenteelliset jamuut tekijät, jotka tekevät kevytketjusta fibrillogeenisenja kongofiilisen.AGel-amyloidoosi. Suomalainen amyloidoosion tautiperintöömme kuuluva, autosomissa vallitsevastiperiytyvä systeemisairaus (Meretoja1969, ks. Kiuru 1998). Kromosomissa 9 sijaitsevangelsoliinigeenin pistemutaatiolla guaniini654adeniini on suora patogeneettinen merkitysamyloidisäikeiden syntymisessä: aminohapposubstituutioAsp187Asn johtaa konformaatiomuutoksenkautta uuden proteolyyttisen kohdanmuodostumiseen gelsoliinimolekyyliin. Proteolyysinkautta vapautuneet gelsoliinifragmentitpolymerisoituvat amyloidifibrilleiksi niidensuuren fibrillogeenisen potentiaalin takia (Mauryym. 1997).Kliiniset ilmentymätAA-amyloidoosi ilmenee yleensä munuaisoirein(taulukko 3). Tavallisin ilmentymä onproteinuria, joka taudin edetessä johtaa nefroottiseenoireyhtymään. Vähitellen kehittyy munuaistenvajaatoiminta, joka toisinaan on AA-amyloidoosinainoa ilmentymä. Hematuria ja kohonnutverenpaine ovat harvinaisia. Ruoansulatuskanavanamyloidoosi aiheuttaa ensisijaisestisuolen motilitettihäiriöitä, jotka ilmenevät ripulinatai ummetuksena, mutta myös imeytymishäiriöitä,puhkeamia, verenvuotoja ja tukkeumiaon kuvattu. Noin 10 %:lla AA-amyloidoosipotilaistaon ensioireena hepatomegalia taisplenomegalia tai molemmat. Vain maksan massiivinenamyloidi-infiltraatio aiheuttaa maksanvajaatoimintaa. Pernan amyloidoosi voi vähitellenjohtaa hyposplenismiin. Lisämunuaistenamyloidi-infiltraatio saattaa johtaa hypoadrenalismiin,ja amyloidi-infiltraatio voi suurentaa1204T. Pettersson ym.

Taulukko 3. Systeemisten amyloidoosien keskeiset kliiniset ilmentymät, hoidon pääasiallinen tavoite ja esimerkki hoitotoimenpiteistä.Sairaus Kliiniset ilmentymät Hoidon tavoite Hoitotoimenpide 1AA-amyloidoosi Proteinuria, munuaisten vajaatoiminta Akuutin vaiheen reaktion Nivelreuman immunosuppressioEnteropatiasuppressioMaksan tai pernan suureneminenAL-amyloidoosi Kardiomyopatia Monoklonaalisten kevyt- Plasmasoludyskrasian lääkehoitoProteinuria, munuaisten vajaatoiminta ketjujen tuotannonEnteropatiasuppressioMaksan tai pernan suureneminenPerifeerinen ja autonominen neuropatiaRannekanavaoireyhtymäMakroglossiaPeriorbitaalinen purppuraArtropatiaAβ 2M-amyloidoosi Hartiakipu Plasman β 2-mikroglobuliinin MunuaisensiirtoRannekanavaoireyhtymä pitoisuuden vähentäminen »High-flux»-dialyysikalvojenLuukystatkäyttäminenDestruktiivinen spondylartropatiaAGel-amyloidoosi Silmän sarveiskalvon verkkomainen Oireiden lievittäminen ja Silmä- ja plastiikkakirurgisetdegeneraatio komplikaatioiden hoito toimenpiteetKraniaalinen neuropatiaATTR-amyloidoosi Perifeerinen ja autonominen neuropatia Poikkeavan proteiinin MaksansiirtoKardiomyopatialähteen eliminaatio1Amyloidoosin aiheuttamassa vaikeassa elinvauriossa tulee kyseeseen transplantaatio, kuten munuiasensiirto AA-amyloidoosipotilaalleja valikoiduissa tapauksissa sydämensiirto AL-amyloidoosipotilaalle.kilpirauhasta, mutta seurauksena on vain harvoinhypotyreoosi. Sydämen vajaatoimintaa janeuropatiaa kehittyy huomattavan harvoin.AL-amyloidoosin kliininen kuva on paljonvaihtelevampi kuin AA-amyloidoosin, mikä todennäköisestikuvastaa immunoglobuliinien kevytketjujenvaltavaa heterogeenisuutta (Kyle jaGertz 1995) (taulukko 3). Lähes kaikkien elintenpaitsi keskushermoston AL-amyloidikertymiäon kuvattu. Usein taudin alkuoireina ovatväsymys, heikotus ja painon lasku. Diagnoositehdään yleensä vasta siinä vaiheessa, kun potilaallaon kliinisesti ilmeinen elinvaurio. Tavallisimmatelinspesifiset alkuoireet johtuvat munuaistentai sydämen tai molempien amyloidiinfiltraatiosta.AL-amyloidoosin renaaliset jagastrointestinaaliset ilmentymät eivät eroa AAamyloidoosissaesiintyvistä. Myös AL-amyloidoosivoi aiheuttaa maksan ja pernan suurenemistasekä endokriinisten elinten vajaatoimintaa.AL-amyloidoosi alkaa sydänoirein noin kolmasosallapotilaista. Kyseessä on restriktiivinenkardiomyopatia, joka ilmenee kliinisesti useimmitensydämen oikean puolen vajaatoimintana.Stenokardiaa saattaa esiintyä. Tyypillisesti todetaanmatala-amplitudinen EKG ja anteriorisissarintakytkennöissä QS-kompleksi. Rytmihäiriöt,kuten eteisvärinä, supraventrikulaariset takykardiat,kammioperäiset lisälyönnit ja johtumishäiriöt,ovat tavallisia. Sydämen kaikututkimuksessatodetaan konsentrisesti paksuuntuneet, voimakaskaikuisetkammioiden seinämät (»granularsparkling»), kammioiden poikkeava diastolinentoiminta ja taudin edetessä myös heikentynytsystolinen toiminta.Noin viidesosalla AL-amyloidoosipotilaistaon perifeerinen sensorimotorinen neuropatia,joka voi olla huomattavan kivulias. Autonominenneuropatia ja varsinkin ortostaattinen hypotensioon toisinaan vaikeasti invalidisoiva.Rannekanavaoireyhtymä (yleensä molemminpuolinen)on tavallinen ilmentymä, ja se saattaailmaantua useita vuosia aikaisemmin kuin muutAL-amyloidoosin oireet. Iho-oireisiin kuuluvatpapulat, kyhmyt ja plakit sekä purppura, tyypillisestisilmien ympärillä. Makroglossia, jokaesiintyy noin 10 %:lla potilaista, on AL-amyloidoosillelähes patognomoninen ilmentymä. Senseurauksena voi olla hengitysobstruktio ja uniapnea.Harvinainen mutta tyypillinen amyloidi-Amyloidoosin diagnostiikka ja hoito1205

artropatia ilmenee nivelten jäykkyytenä ja olkaniveltenseudun turvotuksena (shoulder-padsign). AL-amyloidoosipotilailla on kuvattu harvinaisenaverenvuototaipumus, joka johtuu hyytymistekijäX:n hankinnaisesta puutteesta.Keuhkoissa AL-amyloidikertymiä esiintyy usein,mutta ne antavat harvoin oireita. HarvinaisinaAL-amyloidoosin ilmentyminä on kuvattu käheyttä,katkokävelyä, leuan klaudikaatiota, leuanalussylkirauhastenturvotusta, kynsimuutoksia,kaljuutta ja pseudohypertrofiana ilmenevääamyloidimyopatiaa.Aβ 2M-amyloidoosissa amyloidikertymiä tavataanerityisesti nivelissä, ja niitä ympäröivissä kudoksissaja luissa, mutta myös systeemistä amyloididepositiotaon kuvattu (Kay 1997). Tavallisimmatkliiniset ilmentymät ovat rannekanavaoireyhtymä,hartioiden, lonkkien ja polvien kipusekä luukystat, jotka voivat altistaa patologisillemurtumille. On myös kuvattu destruktiivistaspondylartropatiaa, jonka vaikeimpiin muotoihinvoi liittyä neurologisia oireita.Perinnölliset amyloidoosit. AGel-amyloidoosinoireet alkavat yleensä kolmannen tai neljännenvuosikymmenen aikana, ja tauti ilmenee silmänsarveiskalvon verkkomaisena rappeutumana,kraniaalisena neuropatiana sekä erilaisinaiho-, munuais- ja sydänoireina. ATTR-amyloidoosiilmenee etenevänä perifeerisenä ja autonomisenaneuropatiana, ja siihen liittyy useinruoansulatuskanava- ja sydänoireita mutta harvoinmunuaisoireita. Sydämen johtumisradanhäiriöt ovat tavallisia; yleensä ne esiintyvät ilmansydämen vajaatoimintaa.restriktiivinen kardiomyopatia, gastrointestinaalisetoireet, maksan suurentuminen, perifeerinentai autonominen neuropatia, rannekanavaoireyhtymäsekä ihomuutokset, mm. periorbitaalinenpurppura.Tutkimusten kulku systeemistä amyloidoosiaepäiltäessä on esitetty kuvassa 2. Ensimmäiseksitoimenpiteeksi AA-, AL- tai perinnöllistä amyloidoosiaepäiltäessä voidaan suositella helppoaja riskitöntä ihonalaiskudoksen rasva-aspiraatiota(Westermark ja Stenkvist 1973). Näyte otetaanvatsan ihonalaisesta rasvakudoksesta ohutneula-aspiraatiollaja ilman puudutusta. Tähänsuositellaan 10 tai 20 ml:n ruiskua ja 0.9 x 38mm:n neulaa. Ruiskunpitimen käyttö helpottaaaspiraatiota huomattavasti. Näytteen edustavuudenkannalta on tärkeää, että se sisältää paljainsilmin nähtäviä rasvakudosfragmenttejaeikä vain ohutta rasvakelmua. Rasva-aspiraatti,jonka ei saisi olla kovin verinen, on levitettävätäysin puhtaalle objektilasille käyttäen apunatoista puhdasta objektilasia. Suuret ja paksutrasvafragmentit on litistettävä kunnolla, jotta neeivät keräisi ilmakuplia peitelasin alle tai olisiläpinäkymättömiä mikroskoopissa. Käsineitä eisuositella käytettäväksi, koska niistä voi irrotakaksoistaittavia partikkeleita. Lasit on toimitettavalaboratorioon suljetussa kuljetuslaatikossasuojassa pölyltä ja lialta.EPÄILY AMYLOIDOOSISTADiagnostiikkaAmyloidoosin diagnoosi varmistetaan osoittamallaamyloidikertymät kudoskoepalasta kongonpunavärjäyksellä.Diagnoosin edellytyksenäluonnollisesti on, että amyloidoosia osataanepäillä kliinisten oireiden tai löydösten perusteella.Epäilyyn voivat johtaa krooniset tulehdukset,monoklonaaliset gammopatiat, dialyysihoitosekä sukulaisten amyloidoosi. Selittämättömiäkliinisiä ilmentymiä, joiden tulisi herättääepäily amyloidoosista, ovat painon lasku, väsymys,proteinuria, munuaisten vajaatoiminta,Rasvakudoksenaspiraatio+ –Tarvittaessa amyloidoosintyypitystä varten rektumbiopsiatai invasiivisempielinkohtainen biopsiaVioittuneen elimenbiopsia jaamyloidoosin tyypitysEpäily vahvistunutkliinisin perusteinKuva 2. Tutkimusten kulku systeemistä amyloidoosia epäiltäessä.Vatsan ihonalaiskudoksen rasva-aspiraatio on käyttökelpoinenseulontamenetelmä, mutta kongonpunavärjäyksen negatiivinentulos ei sulje pois amyloidoosia. Kliinisen kuvan mukaanvoidaan edetä myös suoraan vioittuneen elimen biopsiaan.1206T. Pettersson ym.

Ihonalaiskudoksen rasva-aspiraatit sopivathyvin systeemisen amyloidoosin seulontaanmutta eivät normaalisti mahdollista sarjaleikkeidenvalmistamista amyloidin tyypitystä varten.Menetelmän diagnostiseksi herkkyydeksi onAA-amyloidoosissa todettu 82 % (Klemi ym.1987) ja AL-amyloidoosissa 72–90 % (Dustonym. 1987, Gertz ym. 1988). Myös perinnöllisissäamyloidooseissa ihonalaiskudoksen rasvaaspiraatiotapidetään käyttökelpoisena diagnostisenamenetelmänä, mutta Aβ 2M-amyloidoosinseulonnassa sen diagnostinen herkkyys ei oleriittävä. On aina huomioitava, ettei edustavastakaanrasva-aspiraatista saatu negatiivinen vastaussulje pois amyloidoosia.Rektumbiopsianäyte, jonka tulee sisältää submukoosanverisuonia, on varsin edustava kudosmateriaalisysteemisiä amyloidooseja diagnosoitaessaja sallii myös niiden tyypityksen. Amyloidoosindiagnosoimiseen soveltuvat hyvinmyös harvemmin käytetyt pernan ohutneulaaspiraatti(Pasternack 1974), ikenen, mahalaukunja ohutsuolen kudosnäytteet sekä luuydinaspiraattitai -biopsianäyte.Suora tie amyloidoosin diagnosoimiseen jatyypittämiseen on näytepalan ottaminen itsevioittuneesta elimestä (munuainen, sydän, maksa,hermokudos, iho). Jos kyseessä on esimerkiksimunuaisten tai maksan amyloidoosi, voidaanlisäksi määrittää amyloidikertymien sijaintija laajuus ja siten myös hoitomahdollisuudetja ennuste.Histologinen diagnoosi ja tyypitys (kuva 3).Amyloidin tunnistamiseen on suositeltu monenlaisiahistologisia värjäyksiä, mutta diagnoosinkultainen standardi on edelleen kongonpunavärjäys(Puchtler ym. 1962). Värjäystuloksen tulkinnassaon oltava kriittinen: vain kongonpunallavärjäytyvä ja polarisoidussa valossa vihertävästikaksoistaittava aine täyttää amyloidinkriteerit. Värjäyksen heikkoutena on minimaalistentai kalpeasti värjäytyvien amyloidikerty-ABCDKuva 3. A) Runsaita kongonpunalla värjäytyviä amyloidikertymiä munuaiskeräsessä ja verisuonten seinämissä. B) Kertymät ovatvihertävästi kaksoistaittavia polarisoidussa valossa. C) ja D) Leike värjätty anti-AA-antiseerumilla, reaktio visualisoitu immunokultahopea-menetelmällätavallisessa valossa (C) ja polarisoidussa valossa (D). x125.Amyloidoosin diagnostiikka ja hoito1207

mien vaikea tunnistaminen. Tämä voidaan osittainkompensoida käyttämällä valovoimaista jahyvällä optiikalla varustettua polarisaatiomikroskooppia.Amyloidin tyypitys edellyttää aina perättäistenleikkeiden värjäämistä vuorotellen kongonpunallaja spesifisillä antiseerumeilla. Menetelmävaatii tiukat positiiviset ja negatiiviset immunologisetvertailukohteet. Käytännössä eriamyloidiantiseerumit toimivat keskenään sisäisinävertailukohteina. Immunologisen reaktionvisualisoimiseen voidaan käyttää immunofluoresenssiatai valomikroskopiaan sopivaa immunohistokemiallistamenetelmää, kuten immunoperoksidaasiatai erittäin herkkää immunokultaa.Useimpia tarvittavia antiseerumeita onsaatavissa kaupallisesti.On huomioitava, että varsinkin κ-tyyppisetkevytketjut voivat myös muodostaa ei-kongofiilisiaelinkertymiä, jolloin puhutaan kevytketjukertymätaudista(Dhodapkar ym. 1997). Kyseessäon AL-amyloidoosia kliinisesti muistuttava,yleensä munuais- tai sydänoirein ilmenevä tila,joka diagnosoidaan immunohistokemiallisestitai elektronimikroskooppisesti. Elektronimikroskopiaakäytetään myös toisen ei-kongofiilisenglomerulopatian – fibrillaarisen glomerulopatian– diagnostiikassa (Verani 1993). Sen sijaanelektronimikroskopiaa ei tarvita amyloidoosinrutiinidiagnostiikassa; edellä mainitut histokemiallisetmenetelmät ovat riittävän herkkiä.Skintigrafiat. 99 m Teknetiumilla merkitynpyrofosfaatin sitoutumista amyloidikertymiin onaikaisemmin käytetty hyväksi erityisesti sydänamyloidoosindiagnostiikassa, mutta menetelmänherkkyys ei riittänyt amyloidikertymienkvantitativiseen määrittämiseen (Hawkins1994). Amyloidin määrän ja kudosjakautumantutkimiseksi on kehitetty uusi skintigrafinen menetelmä,joka perustuu radioaktiivisella jodilla( 123 I) merkityn seerumin amyloidi-P-komponentin(SAP) hakeutumiseen amyloidikertymiin(Hawkins ym. 1990). Kyseessä on merkittäväamyloidoositutkimuksen edistysaskel. Tällä menetelmällävoidaan tarkkailla eri elinten amyloidikertymiäkvantitatiivisesti sekä seurata hoidontuloksia. Suomessa kyseistä tutkimusta ei olevielä otettu käyttöön.Muut tutkimukset. Paraproteiinin löytyminenamyloidoosipotilaan seerumista tai virtsasta viittaaselvästi AL-amyloidoosiin. Immunofiksaatiomenetelmäosoittaa monoklonaalisen immunoglobuliininseerumista, virtsasta tai molemmistanoin 90 %:lla AL-amyloidoosipotilaista(Kyle ja Gertz 1995). Noin 10 %:lla ei siis voidaosoittaa paraproteiinia. Ellei potilaalla olesamanaikaista myeloomaa, on plasmasolujenosuus luuytimen soluista tavallisesti 5–10 %.Plasmasolut ovat usein lievästi atyyppisiä. Tarvittaessavoidaan plasmasolujen monoklonaalisuusvarmistaa immunohistokemiallisesti taiosoittamalla DNA-analyysilla immunoglobuliinigeeninuudelleen järjestyminen.Perinnöllistä AGel- ja ATTR-amyloidoosiaepäiltäessä on nykyään mahdollista osoittaatautia aiheuttava mutaatio verinäytteestä eristetyssäDNA:ssa. Nämä DNA-testit soveltuvatmyös oireettomien geenivirheen kantajien löytämiseen.EnnusteAmyloidoosipotilaan ennuste riippuu amyloidikertymienjakautumisesta ja taudin etenemisennopeudesta. Ennuste on riippuvainen myösdiagnoosin ajankohdasta, joka vaihtelee paljon.AA-amyloidoosipotilaiden ennusteeseen vaikuttaasuuresti taustalla oleva sairaus. Eliniän ennustevaihtelee muutamasta viikosta aina 20vuoteen. Mikäli tulehdusta ei ole kyetty hallitsemaan,on AA-amyloidoosipotilaan eliniän ennusteollut keskimäärin 4–5 vuotta nefropatiadiagnoosista(Hazenberg ja van Rijswijk 1994).Tavallisin AA-amyloidoosipotilaiden kuolinsyyon munuaisten vajaatoiminta. AL-amyloidoosipotilaideneliniän ennuste vaihtelee suurestiamyloidin elinjakautuman mukaan; se on keskimäärinvain 1–2 vuotta diagnoosista (Kyle jaGertz 1995). Jos potilaalla on diagnoosin aikaanoireinen sydämen amyloidoosi, lyheneeeliniän ennuste alle kuuteen kuukauteen. Muitaennusteen kannalta huonoja merkkejä ovat munuaistenvajaatoiminta, keltaisuus ja monen elimenamyloidoosi. Noin 50 %:lla potilaista kuolinsyyon sydänperäinen. AGel-amyloidoosiasairastavilla heterotsygooteilla tauti etenee1208T. Pettersson ym.

yleensä varsin hitaasti ja useimmat potilaat ovathyväkuntoisia vielä vuosikymmenien kuluttuaoireiden alkamisesta (Kiuru 1998). ATTR-amyloidoosissaennuste vaihtelee tautia aiheuttavanspesifisen mutaation mukaan (Falk ym. 1998).Mitä nuoremmalla iällä oireet ilmaantuvat, sitänopeammin näyttää tauti etenevän. ToisaaltaATTR-amyloidoosissa kardiomyopatian eteneminenon yleensä hitaampaa kuin AL-amyloidoosissa.HoitoYleisiä näkökohtia, tukihoito ja elinten siirrot.Amyloidoosi on yleensä parantumaton jajatkuvasti etenevä sairaus. Hoidon tavoitteinaon estää taudin etenemistä vähentämällä amyloidogeenisenprekursoriproteiinin määrää sekähuolehtia affisioituneiden elinten toiminnasta.Toistaiseksi ei ole keksitty amyloidikertymien tehokastaliuotushoitoa. Amyloidoosien harvinaisuudentakia prospektiivisia kontrolloituja tutkimuksianiiden hoidosta on tehty vain vähän.Hoitovasteen arvioimisella on omat vaikeutensa.Käytännössä vaurioituneiden elinten toiminnanparaneminen osoittaa hoidon tehon. ALamyloidoosipotilaillaseerumin tai virtsan paraproteiininpitoisuuden pieneneminen ja luuytimenplasmasolujen määrän väheneminen viittaavatmenestykselliseen hoitoon. Parhaana seurantamenetelmänäon pidetty SAP-skintigrafiaa,jolla on osoitettu amyloidikertymien jopa pienentyneenhoidon aikana (Gillmore ym. 1997).Hyvä tukihoito kuuluu olleellisena osanaamyloidoosipotilaiden hoitoon (Merlini 1995).Tukihoidolla huolehditaan elinten toiminnastaja elämänlaadusta, kunnes prekursoriproteiininmäärään suuntautuva hoito on ehtinyt tehota.Nefroottinen oireyhtymä vaatii oman tuki- jadiureettihoitonsa, ja uremia hoidetaan dialyysillä.AL-amyloidoosiin liittyvän sydämen vajaatoiminnanperushoitona ovat suolarajoitus jadiureettien varovainen käyttö. Digitalisglykosidejaon syytä välttää, sillä ne voivat aiheuttaavaikeita rytmihäiriöitä (Rubinow ym. 1981), jakalsiumkanavan salpaajien käytön yhteydessäon kuvattu sydämen vajaatoiminnnan pahentuneen(Gertz ym. 1985). Hypotensiotaipumus ra-joittaa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmääestävien lääkkeiden käyttöä. Oireinen bradykardiasaattaa vaatia tahdistimen asentamisen.Perifeeristä ja autonomista neuropatiaa hoidetaanoireenmukaisesti. Ruoansulatuskanavanmotiliteettia lisäävistä lääkkeistä voi olla hyötyä,mutta ortostaattinen hypotensio vastaayleensä huonosti hoitoyrityksiin. AL-amyloidoosipotilaidenhyytymistekijä X:n puutteesta johtuvavaikea verenvuototaipumus on hoidettumenestyksellisesti splenektomialla (Greipp ym.1979). Amyloidoosipotilaita hoidettaessa tuleehypokortisolismin mahdollisuus pitää aina mielessä.Munuaisensiirtoa on käytetty erityisesti AAamyloidoosistajohtuvan munuaisten vajaatoiminnanhoidossa (Pasternack ym. 1986). Sydämensiirrollaon huolellisesti valikoiduissa tapauksissavoitu parantaa AL-amyloidoosipotilaidenennustetta (Hosenpud ym. 1991).AA-amyloidoosin hoidon tavoitteena onakuutin vaiheen reaktion suppressio. Akuutinvaiheen reaktiota seurataan yleensä mittaamallaseerumin C-reaktiivisen proteiinin pitoisuutta,joka AA-amyloidoosia hoidettaessa tulisi pitäämahdollisimman pienenä. Tulehduksen menestyksellinenhoito saattaa pysäyttää AA-amyloidoosinetenemisen ja vähitellen jopa johtaaamyloidikertymien häviämiseen. Alkyloivillalääkkeillä, erityisesti klorambusiililla ja syklofosfamidilla,on voitu parantaa amyloidoosinennustetta sekä aikuisilla nivelreumapotilaillaettä lastenreumaa sairastavilla (Ahlmen ym.1987, Savolainen ja Isomäki 1993). Perinnöllisessävälimerenkuumeessa käytetään kolkisiinia,joka ilmeisesti spesifisellä mekanismilla ehkäiseetaudinkohtauksia, jolloin amyloidoosin kehittyminenestyy ja jo syntyneet amyloidikertymätvoivat vähitellen pienentyä (Ben-Chetrit jaLevy 1998).AL-amyloidoosin hoidon tavoitteena on estäätaudin etenemistä vähentämällä amyloidogeenisenkevytketjun tuotantoa plasmasoluproliferaatioonsuunnatulla lääkehoidolla (Merlini1995). Moniulotteisen AL-amyloidoosin hoitoon parhaiten toteutettavissa asiaan omistautuneidenspesialistien tiiviinä yhteistyönä. Valitettavastimonen AL-amyloidoosipotilaan diagnoo-Amyloidoosin diagnostiikka ja hoito1209

si viivästyy, jolloin korjaantumattomat elinvauriotrajoittavat hoitomahdollisuuksia. Lisäksi hitaastikasvava plasmasoluklooni on usein resistenttilääkehoidolle.Kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa melfalaaninja prednisonin yhdistelmä (MP) todettiinAL-amyloidoosipotilaille kiistattomasti hyödylliseksi(Skinner ym. 1996, Kyle ym. 1997).MP-hoidon aloittamista tulisikin harkita jokaisessaAL-amyloidoositapauksessa, mutta lääkityksestäon joskus pidättäydytty, kun potilaanennuste on näyttänyt kovin huonolta. MP-kuurejaannetaan 4–6 viikon välein aivan kutenmyeloomassa, ja hoitoa jatketaan yhteensä ainakin12–24 kuukautta. Kliininen vaste on odotettavissavasta kuuden kuukauden MP-hoidonjälkeen. Keskimäärin vain noin 20 % potilaistavastaa MP-hoitoon (Gertz ym. 1991). Paras vasteon yleensä saavutettu nefroottisessa oireyhtymässä.Syklofosfamidi on teholtaan todennäköisestimelfalaania vastaava. Monen solunsalpaajanyhdistelmien mahdollisesta tehosta AL-amyloidoosiinei ole olemassa kontrolloituja tutkimuksia.Yksittäisissä MP-hoidolle resistenteissätapauksissa on saatu aikaan remissio vinkristiinin,doksorubisiinin ja deksametasonin yhdistelmällä(VAD), mutta kardio- ja neurotoksisuusasettaa rajoja sen käytölle. Alfainterferoni ei oleosoittautunut tehokkaaksi. Italiassa on menestyksellisestihoidettu muutamia potilaita uudellaantrasykliinijohdoksella 4´-jodo-4´-deoksidoksorubisiinilla(I-DOX), joka ei toimi vain solusalpaajanavaan ilmeisesti myös amyloidogeneesinestäjänä sitoutumalla amyloidikertymiin(Gianni ym. 1995). Sitä ei vielä ole saatavanaSuomessa.Lupaavia tuloksia on saatu autologisten kantasolujensiirrolla tuetusta AL-amyloidoosipotilaidensuuriannoksisesta melfalaanihoidosta(Comenzo ym. 1998, Moreau ym. 1998). Toimenpiteisiinliittyy intensiivihoidon yhteydessämerkittävä kuolleisuus, mutta sekä kliinisiä remissioitaettä plasmasolutaudin remissioita onsaavutettu. Hoitoon liittyvät riskit ovat suuriaetenkin potilailla, joilla on useamman kuin kahdenelimen merkittävä vaurio tai sydämen vaikeaamyloidoosi (Comenzo ym. 1998). Suuriannoshoidonpiiriin näyttävät siten kuuluvan nepotilaat, joilla on korkeintaan kahden elimenmerkittävä vaurio ja jotka ikänsä ja yleiskuntonsapuolesta ovat siihen soveltuvia (Ruutu1998). Myös allogeenista luuytimensiirtoa on raportoitukäytetyn menestyksellisesti AL-amyloidoosipotilaidenhoidossa (Gillmore ym. 1998).Aβ 2M-amyloidoosi hoidetaan parhaiten munuaisensiirrolla,jonka jälkeen β 2-mikroglobuliininpuhdistuma lisääntyy (Kay 1997). Munuaisensiirtoehkäisee amyloidoosin ilmaantumista,hidastaa sen etenemistä ja joskus jopa pienentääjo kertyneen amyloidin määrää. On keskusteltupaljon siitä, voidaanko dialyysikalvon valinnallavaikuttaa Aβ 2M-amyloidoosiin. OireisenAβ 2M-amyloidoosin kehittymistä on voituhidastaa käyttämällä perinteisten »low-flux»-kuprofaanikalvojen sijasta »high-flux»-polysulfonikalvoja(Küchle ym. 1996). Aβ 2M-amyloidoosissasaattaa olla aiheellista poistaa operatiivisestiamyloidimassaa rannekanavasta tai niveliäympäröivistä kudoksista sekä hoitaa patologisialuunmurtumia.Perinnölliset amyloidoosit. AGel-amyloidoosiinei ole olemassa spesifistä hoitoa, mutta oireenmukainenlääkitys sekä silmä- ja plastiikkakirurgisettoimenpiteet voivat olla avuksi. Sensijaan ATTR-amyloidoosipotilaille voidaan nykyääntarjota spesifinen hoito: maksansiirto(Holmgren ym. 1993). Transtyretiinin synteesitapahtuu maksassa, ja maksansiirron jälkeenpoikkeava transtyretiini häviää nopeasti verestä.Potilaan neuropatia voi korjautua vähitellen.Maksan siirron ajoitus ATTR-amyloidoosinnähden on edelleen avoin kysymys. Perinnöllistäamyloidoosia sairastavalle ja hänen sukulaisilleentulee tarjota perinnöllisyysneuvonta.LopuksiLisääntyvä tieto amyloidikertymien biokemiallisestataustasta on mahdollistanut amyloiditautienentistä tarkemman diagnostiikan.Amyloidoosit luokitellaankin nykyään amyloidisäikeidenbiokemiallisen koostumuksen mukaan.SAP-skintigrafialla suoritetut tutkimuksetovat osoittaneet, että amyloidogeneesi on dynaaminentapahtuma, jossa amyloidikertymäteivät ole täysin liukenemattomia. Amyloidiker-1210 T. Pettersson ym.

tymien resoluutio on täten mahdollista, muttatoistaiseksi ei ole keksitty spesifisesti liuottavaahoitoa. Kun amyloidogeneesiä opitaan ymmärtämäänparemmin, voidaan toivottavasti kehittäähoitomenetelmiä, jotka eivät tähtää pelkästäänamyloidoosin ehkäisyyn ja taudin etenemisenhidastamiseen vaan myös jo syntyneidenamyloidikertymien resoluutioon.KirjallisuuttaAhlmen M, Ahlmen J, Svalander C, Bucht H. Cytotoxic drug treatmentof reactive amyloidosis in rheumatoid arthritis with special referenceto renal insufficiency. Clin Rheumatol 1987; 6: 27–38.Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet 1998; 351:659–64.Comenzo R L, Vosburgh E, Falk R H, ym. Dose-intensive melphalan withblood stem-cell support for the treatment of AL (amyloid lightchain)amyloidosis: survival and responses in 25 patients. Blood1998; 91: 3662–70.Dhodapkar M V, Merlini G, Solomon A. Biology and therapy of immunoglobulindeposition diseases. Hematol Oncol Clin North Am1997; 11: 89–110.Duston M A, Skinner M, Shirahama T, Cohen A S. Diagnosis of amyloidosisby abdominal fat aspiration. Analysis of four years´ experience.Am J Med 1987; 82: 412–4.Falck H M, Maury C P J, Teppo A-M, Wegelius O. Correlation of persistentlyhigh serum amyloid A protein and C-reactive protein concentrationswith rapid progression of secondary amyloidosis. BMJ1983; 286: 1391–3.Falk R H, Comenzo R L, Skinner M. The systemic amyloidoses. N Engl JMed 1997; 337: 898–909.Gertz M A, Chin-Yang L, Shirahama T, Kyle R A. Utility of subcutaneousfat aspiration for the diagnosis of systemic amyloidosis (immunoglobulinlight chain) Arch Intern Med 1988; 148: 929–33.Gertz M A, Falk R H, Skinner M, Cohen A S, Kyle R A. Worsening ofcongestive heart failure in amyloid heart disease treated by calciumchannel-blocking agents. Am J Cardiol 1985; 55: 1645.Gertz M A, Kyle R A, Greipp P R. Response rates and survival in primarysystemic amyloidosis. Blood 1991; 77: 257–62.Gianni L, Bellotti V, Gianni A M, Merlini G. New drug therapy of amyloidosis:resorption of AL-type deposits with 4´-iodo-4´-deoxydoxorubicin.Blood 1995; 86: 855–61.Gillmore J D, Hawkins P N, Pepys M B. Amyloidosis: a review of recentdiagnostic and therapeutic developments. Br J Haematol 1997;99: 245–56.Gillmore J D, Davies J, Iqbal A, ym. Allogeneic bone marrow transplantationfor systemic AL amyloidosis. Br J Haematol 1998; 100: 226–8.Greipp P R, Kyle R A, Bowie E J W. Factor X deficiency in primaryamyloidosis: resolution after splenectomy. N Engl J Med 1979;301: 1050–1.Hawkins P N. Diagnosis and monitoring of amyloidosis. Baillieres ClinRheumatol 1994; 8: 635–59.Hawkins P N, Levender J P, Pepys M B. Evaluation of systemic amyloidosisby scintigraphy with 123 I-labeled serum amyloid P component.N Engl J Med 1990; 323: 508–13.Hazenberg B P C, van Rijswijk M H. Clinical and therapeutic aspects ofAA amyloidosis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8: 661–90.Holmgren G, Ericzon B-G, Groth C-G, ym. Clinical improvement andamyloid regression after liver transplantation in hereditary transthyretinamyloidosis. Lancet 1993; 341: 1113–6.Hosenpud J D, DeMarco T, Frazier O H, ym. Progression of systemicdisease and reduced long-term survival in patients with cardiacamyloidosis undergoing heart transplantation. Circulation 1991;84: 118–43.Husby G. Treatment of amyloidosis and the rheumatologist. State ofthe art and perspectives for the future. Scand J Rheumatol 1998;27: 161–5.Kay J. ß 2-microglobulin amyloidosis. Amyloid Int J Exp Clin Invest 1997;4: 187–211.Kiuru S. Gelsolin-related familial amyloidosis, Finnish type (FAF), and itsvariants found worldwide. Amyloid Int J Exp Clin Invest 1998; 5:55–66.Klemi P J, Sorsa S, Happonen R P. Fine-needle aspiration biopsy fromsubcutaneous fat. An easy way to diagnose secondary amyloidosis.Scand J Rheumatol 1987; 16: 429–31.Küchle C, Fricke H, Held E, Schiff H. High-flux hemodialysis postponesclinical manifestations of dialysis-related amyloidosis. Am J Nephrol1996; 16: 4484–8.Kyle R A, Gertz M A. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratoryfeatures in 474 cases. Semin Hematol 1995; 32: 45–59.Kyle R A, Gertz M A, Greipp P R, ym. A trial of three regimens forprimary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone,and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997;336: 1202–7.Kyle R A, Linos A, Beard C M, ym. Incidence and natural history ofprimary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950through 1989. Blood 1992; 79: 1817–22.Maury C P J, Sletten K, Totty N, Kangas H, Liljeström M. Identification ofthe circulating amyloid precursor and other gelsolin metabolitesin patients with G654A mutation in the gelsolin gene (Finnishfamilial amyloidosis): pathogenetic and diagnostic implications.Lab Invest 1997; 77: 299–304.Meretoja J. Familial systemic paramyloidosis with lattice dystrophy ofthe cornea, progressive cranial neuropathy, skin changes andvarious internal symptoms. A previously unrecognized heritablesyndrome. Ann Clin Res 1969; 1: 314–24.Merlini G. Treatment of primary amyloidosis. Semin Hematol 1995; 32:60–79.Moreau P, Leblond V, Bourquelot P, ym. Prognostic factors for survivaland response after high-dose therapy and autologous stem celltransplantation in systemic AL amyloidosis. A report on 21 patients.Br J Haematol 1998; 101: 766–9.Pasternack A. Fine-needle aspiration biopsy of spleen in diagnosis ofgeneralized amyloidosis. BMJ 1974; 2: 20–2.Pasternack A, Ahonen J, Kuhlbäck B. Renal transplantation in 45 patientswith amyloidosis. Transplantation 1986; 42: 598–601.Puchtler H, Sweat F, Levine M. On the binding of Congo red by amyloid.J Histochem Cytochem 1962; 10: 355–64.Rubinow A, Skinner M, Cohen A S. Digoxin sensitivity in amyloid cardiomyopathy.Circulation 1981; 63: 1285–8.Ruutu T. Suuriannoshoidon ja kantasolusiirtojen aiheet. Duodecim 1998;114: 1249–59.Savolainen A, Isomäki H. Decrease in the number of deaths from secondaryamyloidosis in patients with juvenile rheumatoid arthritis.J Rheumatol 1993; 20: 1201–3.Skinner M, Anderson J J, Simms R, ym. Treatment of 100 patients withprimary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone,and colchicine versus colchicine only. Am J Med 1996;100: 290–8.Verani R R. Fibrillary glomerulopathy. Kidney 1993; 2: 63–6.Wegelius O, Wafin F, Falck H, Törnroth T. Follow-up study on amyloidosissecondary to rheumatoid arthritis. Kirjassa: Glenner G G, CostaP P, de Freitas F, toim. Amyloid and amyloidosis. Amsterdam,Oxford and Princeton: Excerpta Medica, s. 1980: 191–9.Westermark P. Classification of amyloid proteins and their precursors:an ongoing discussion. Amyloid Int J Exp Clin Invest 1997; 4: 216–8.Westermark P, Stenkvist B. A new method for the diagnosis of systemicamyloidosis. Arch Intern Med 1973; 132: 522–3.Yakar S, Livneh A, Kaplan B, Pras M. The molecular basis of reactiveamyloidosis. Semin Arthritis Rheum 1995; 24: 255–61.TOM PETTERSSON, dosentti, apulaisopettajatom.pettersson@huch.fiHYKS:n sisätautien klinikkaPL 340, 00029 HYKSTOM TÖRNROTH, dosentti, laboraattoriPETER MAURY, professoriHYKS:n sisätautien klinikkaPL 346, 00029 HYKSAikakauskirjan pyytämä katsausJätetty toimitukselle 8.12.1998Amyloidoosin diagnostiikka ja hoito1211