samedi 16 février 2013, 4h

Devoir Surveillé MathSpé PC 2012-2013
DS6
samedi 16 février 2013, 4h
La calculatrice est autorisée pour cette épreuve. Toute classification périodique est interdite.
Quelques petits conseils :
La forme : veuillez à la propreté de votre copie, soignez votre écriture et encadrez les résultats
importants.
Le fond : repérez pour commencer les problèmes courts qui vous semblent les plus faciles. Les
problèmes ont souvent des questions progressives, donc ne pas rester bloquer longtemps sur une
question. Il faut absolument avoir lu l’ensemble de chaque problème avant la fin de l’épreuve. Soyez
efficace dans vos réponses : ne répondez qu’aux questions posées (même si vous savez beaucoup plus de
choses que ce qui est demandé) et ayez une rédaction claire.
Un résultat sans unité ne verra l’attribution d’aucun point
Problème 1 : Synthèse de l’acide (–)-trans-3-hydroxypipécolique et de la
(–)-swainsonine
L’acide (–)-trans-3-hydroxypipécolique est le constituant de nombreux composés d’intérêt biologique
comme la (–)-swainsonine (figure 1). La (–)-swainsonine est un alcaloïde isolé en 1973 à partir d’un
champignon, Rhizoctonia leguminicola. Elle se retrouve aussi dans diverses plantes comme Swainsona
canescens (légumineuse de l’ouest de l’Australie), Astragalus lentiginosus ou encore Oxytropis sericea
(plantes de l’ouest des Etats-Unis). Elle a fait l’objet de nombreuses études et est maintenant reconnue
pour ses activités antitumorales et immunologiques. Elle est devenue depuis une vingtaine d’années une
cible de choix pour les chimistes organiciens.
Figure 1
Dans ce problème, nous nous proposons d’étudier les synthèses asymétriques de l’acide (–)-trans-3hydroxypipécolique
et de la (–)-swainsonine décrites par le groupe de J.-P. Genêt (Tetrahedron Letters
1996, 37, 2031–2034 et Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 615–621) à partir du même intermédiaire B luimême
obtenu à partir de A (schéma 1) :
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I- Synthèse de l’intermédiaire A
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Schéma 1
La première étape de la synthèse de l’intermédiaire A correspond à l’hydrogénation asymétrique du cétoester
1 en présence d’un catalyseur chiral du ruthénium [Ru*]. Les deux stéréoisomères 2a et 2b
sont ainsi obtenus en mélange dans un rapport 99:1 (schéma 2) :
I-1 Quelle relation d’isomérie lie 2a et 2b ?
Schéma 2
I-2 Les auteurs donnent pour le mélange : []D 25 = –15° (c = 1,2 dans CHCl3). Quel est le nom du
symbole []D 25 ? Indiquer brièvement le principe de sa mesure. Que signifie le signe « moins » devant le
nombre 15 ?
Les auteurs ont mesuré la proportion des deux isomères par un dosage en chromatographie gazeuse.
Pour cela, ils ont effectué une séquence réactionnelle dans laquelle ces isomères sont obtenus en
mélange racémique (schéma 3) :
Schéma 3
I-3 Donner la définition d’un mélange racémique. Proposer des conditions expérimentales pour obtenir
le mélange racémique de 2a et 2b à partir de 1.
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I-4 Écrire l’équation-bilan de la réaction du mélange racémique de 2a et 2b avec le chlorure d’acide Oacétyl-L-lactique
3. De quel type de réaction s’agit-il ? Quel est le rôle de la pyridine ? Écrire le
mécanisme de la réaction.
I-5 Combien d’isomères 4 se forment-ils ? Les représenter. Quelle relation d’isomérie existe-t-il entre
ces isomères ? Sont-ils séparables, et si oui par quelle(s) méthode(s) ? Justifier votre réponse.
L’isomère 2a est mis à réagir avec 2 équivalents de diisopropylamidure de lithium (LDA).
L’intermédiaire [5] ainsi obtenu est traité par l’azodicarboxylate de di-tert-butyle (BocN=NBoc) pour
donner après hydrolyse le produit 6. Ce dernier est alors silylé pour conduire à A (schéma 4) :
Schéma 4
I-6 Décrire brièvement les conditions opératoires à respecter pour former le LDA à partir de l’amine
correspondante et du n-butyllithium. Quelles sont les propriétés du LDA ?
I-7 Représenter l’intermédiaire [5] et justifier l’emploi de 2 équivalents de LDA. Quel type de réaction
est mis en jeu ? Proposer une explication au fait que les auteurs n’ont pas utilisé du n-butyllithium à la
place du LDA.
I-8 Le silicium est en dessous du carbone dans la classification périodique et présente de ce fait une
réactivité comparable. Il présente aussi une forte affinité avec l’oxygène en formant une liaison très
stable.
I-8.a Quelle est la polarisation de la liaison Si–O ?
I-8.b Pourquoi le groupement CF3SO3 – est-il un excellent groupe partant ?
I-8.c Proposer un mécanisme pour la formation de A à partir du composé 6 et du triflate de tertbutyldiméthylsilyle
7.
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II- Synthèses de l’acide (–)-trans-3-hydroxypipécolique et de l’intermédiaire B
L’acide (–)-trans-3-hydroxypipécolique et l’intermédiaire B sont obtenus à partir de A selon une
séquence réactionnelle dont la première étape correspond à une ozonolyse (schéma 5) :
Schéma 5
II-1 L’ozone (O3) est une molécule acyclique. Donner sa structure de Lewis. Quelle est la géométrie de
cette molécule par la méthode VSEPR (abréviation de Valence Shell Electron Pair Repulsion, c'est-àdire,
Répulsion des Paires d'Électrons des Couches de Valence) ? Indiquer la valeur théorique de l’angle
de liaison.
II-2 Représenter le produit 8 obtenu avec la propanone par ozonolyse de A. En l’absence d’ozone,
proposer une autre séquence réactionnelle pour la transformation de A en 8.
II-3 La déprotection des atomes d’azote du composé 9 pour donner 10 est effectuée avec l’acide
trifluoroacétique. Cette déprotection a lieu en deux étapes (schéma 6) :
Schéma 6
II-3.a Proposer un mécanisme pour l’étape (1) de la déprotection.
II-3.b A quoi sert la triéthylamine dans la transformation de 9 en 10 ?
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II-4 L’ion fluorure a une très grande affinité pour le silicium et se lie de façon covalente avec lui pour
former une liaison extrêmement stable. Proposer un mécanisme pour le passage de l’intermédiaire B au
produit déprotégé 11.
II-5 Donner des conditions opératoires permettant d’obtenir l’acide (–)-trans-3-hydroxypipécolique à
partir de 11. Quelles sont les fonctions présentes dans le produit obtenu ?
III-Accès à la (–)-swainsonine
L’accès à la (–)-swainsonine est ensuite effectué à partir de l’intermédiaire B. La fin de la synthèse
débute ainsi (schéma 7) :
Schéma 7
III-1 Le composé 13 est obtenu par réaction de B avec le chloroformiate de benzyle 12 en présence de
4-(N,N-diméthylamino)pyridine (DMAP).
III-1.a Représenter la DMAP. Est-ce un composé aromatique ? Justifier votre réponse.
III-1.b Quel est l’atome d’azote le plus nucléophile de la DMAP ? Justifier votre réponse.
III-2 Proposer un réactif permettant de transformer 14 en aldéhyde 15.
III-3 Quel nom porte la réaction de l’aldéhyde 15 avec 16a ? Proposer une méthode de préparation du
réactif 16a.
III-4 Quelle est la configuration de la double liaison de 17a ? Justifier votre réponse. Quelle
particularité présente cette double liaison ?
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Les auteurs utilisent en fait un autre réactif 16b pour obtenir, via une réaction analogue à la précédente,
l’isomère 17b. L' isomère 17b est purifié et analysé.
Figure 2
• Une chromatographie sur couche mince (CCM) sur gel de silice 60F254 effectuée avec un mélange
cyclohexane/acétate d’éthyle dans les proportions 1/3 donne : Rf = 0,63.
• Le spectre infrarouge du produit pur présente les bandes caractéristiques suivantes :
(cm –1 ) Intensité
1720 Forte
1697 Forte
1625 Faible
• Le spectre de RMN 1 H (Résonance Magnétique Nucléaire) à 200 MHz dans CDCl3 présente les
signaux figurant dans le tableau suivant (certains signaux ne sont pas donnés) :
(ppm) Multiplicité Couplage (Hz) Intégration
7,32 m 5
6,29 dd 11,6 et 8,4 1
5,87 d 11,6 1
3,95 m 1
3,67 s 3
(ppm = partie par million)
III-5 Combien d’atomes de carbone « asymétriques » comporte 17b ? Donner la configuration absolue
de chacun d’eux en justifiant votre réponse.
III-6 Rappeler brièvement le principe de la chromatographie sur couche mince en précisant le rôle de
l'éluant. Donner la définition de Rf. Quel est le but de cette technique ici ?
III-7 Attribuer les 3 bandes caractéristiques du spectre infrarouge.
III-8 En utilisant les notations de la figure 2, proposer une attribution à chacun des protons de 17b
(présenter impérativement vos résultats sous la forme d’un tableau). Justifier la multiplicité des signaux
à 3,67 et 5,87 ppm.
La fin de la synthèse se déroule ensuite de la façon suivante à partir de l’isomère 17b (schéma 8) :
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Schéma 8
III-9 Combien de produits 18 peuvent se former ? Justifier votre réponse. Les représenter tous.
III-10 Quel est le but de la chromatographie sur gel de silice dans la transformation 18 19 ?
III-11 Le composé 19 n’est pas très stable et se cyclise rapidement par chauffage pour donner un
produit 20. Représenter 20 et donner son mécanisme de formation.
III-12 Proposer une structure pour le composé 21 qui par traitement avec une résine acide (Dowex)
fournit la (–)-swainsonine.
Données spectrales :
RMN 1 H : gamme de déplacements chimiques
Protons (ppm)
–CH–CH=CH– 1,7–2,4
2,3–2,8
R–CO2–CH– 3,5–4,5
–CH–N– 3,5–4,5
–CH–O– 3,5–4,5
RCH=CHR’ 5,0–6,5
7,2–7,9
Infrarouge : nombre d’onde de vibration de quelques groupes fonctionnels
Groupe fonctionnel (cm –1 ) Intensité
C=O ester saturé 1735–1750 Forte
C=O ester conjugué 1715–1730 Forte
C=O aldéhyde 1720–1740 Forte
C=O cétone 1705–1725 Forte
C=O acide 1700–1720 Forte
C=O carbamate (ROCONR’) 1690–1710 Forte
C=C alcène 1640–1690 Faible
C=C alcène conjugué 1600–1650 Faible
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Probleme 2 : Synthèse de l'androstérone
Ce problème a été conçu d’après la synthèse de cette hormone réalisée par K. Fukumoto, en 1986 (J.
Chem. Soc. PI, 1986, 117).
HO
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H
H
H H
Formule topologique de l'androstérone
Cette synthèse utilise l'intermédiaire A qui contient déjà les cycles et du squelette de ce stéroïde
(voir ci-après).
Synthèse de l'intermédiaire A.
Squelette stéroïdien Intermédiaire A.
On utilise un composé B de formule C 6 H 10 O 2
Le spectre de RMN du proton du composé B présente les signaux suivants : un triplet à 1,1 ppm (J = 6
Hz), d’intensité relative 3; un quadruplet à 2,5 ppm (J = 6 Hz) d’intensité relative 2, un multiplet mal
résolu, d'intensité relative 4, vers 2,75 ppm, et un singulet d'intensité relative 1 à 9,6 ppm. B ne présente
pas d’absorption infra-rouge significative au-dessus de 3000 cm 1 , et possède entre autres une bande
d’absorption anormalement large et intense à 1750 cm 1 et une bande vers 2750 cm 1 .
1- Déterminer la formule développée de B, en indiquant le raisonnement complet, et en interprétant
toutes les données spectroscopiques fournies relatives à B (des données de RMN 1 H et d'infrarouge
sont fournies à la fin de l'énoncé).
2- Proposer une réaction qui permet de former la 3-hydroxy-2-méthylcyclopentanone C à partir de
B. Indiquer les conditions expérimentales et le mécanisme de cette réaction.
C réagit avec le trioxyde de chrome CrO 3 en présence de pyridine pour donner D.
N
O
Pyridine Composé D
O
O
O
O

3- Donner le nom de D.
4- De quel type de réaction s'agit-il ?
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5- Le composé D présente une tautomérie. Qu'est-ce qu'une tautomérie ? Représenter le tautomère
de D. Pourquoi ce tautomère est-il présent en quantité non négligeable ?
Le composé D réagit avec une énone E, la but-3-èn-one. Il se forme la trione F.
O
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O
Composé F
Pour rendre compte de cette réaction, on étudie les orbitales frontières des réactifs, la réaction étant sous
contrôle orbitalaire.
Le tableau 1 situé à la fin de l’énoncé donne les orbitales frontières des réactifs. D et son tautomère ont
été représentés par leur squelette.
6- Quel est l'électrophile, quel est le nucléophile ? Pourquoi ?
7- A l'aide de ce tableau, indiquer les orbitales frontières qui ont la meilleure interaction, justifier.
8- Justifier la régiosélectivité de la réaction. Proposer un mécanisme pour cette réaction.
La tricétone F et de la (S)-proline sont agitées pendant 20 h dans du diméthylformamide sous
atmosphère d'argon. Le composé G est obtenu quantitativement.
N
H
O
OH
N
(S)-proline diméthylformamide Composé G
9- Quel est le type de réaction réalisée lors de la formation de G ? Quel produit aurait-on
vraisemblablement obtenu si la (S)-proline avait été remplacée par son énantiomère ?
G est traité par de l'acide paratoluènesulfonique et donne l'intermédiaire A
HO
O
S
O
Acide paratoluènesulfonique
O
O
O
OH
O

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10- Donner le mécanisme de la réaction. Justifier sa régiosélectivité.
Construction des cycles A et C.
11- Le 3-bromopropanal est traité par l'éthane-1,2-diol, en milieu acide, et le produit H est obtenu.
Donner la formule du composé H. Donner le mécanisme de la réaction.
A est dissous dans l'éthanol à – 10°C, et une solution de borohydrure de sodium (NaBH 4 ) dans l'éthanol
est ajoutée, lentement de façon à ce que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas – 5°C. La
quantité de A utilisée (en nombre de moles) est égale à 4 fois celle du borohydrure de sodium. Le
mélange réactionnel est traité à – 10°C par de l'acide chlorhydrique à 2 mol ·L 1 , de façon à ramener le
pH entre 5 et 7. On isole alors le composé I.
O
Composé I
OH
H
12- Donner le mécanisme de la réaction de formation de I. (On ne demande pas de justifier la
stéréochimie de la réaction).
13- Pourquoi l'autre carbonyle n'a-t-il pas réagi ? Que pourrait-il se passer si la réaction était
effectuée à température ordinaire ?
On fait réagir I avec du méthylpropène en présence d'acide dans du dichlorométhane. Le composé J est
obtenu (tBu représente le groupement tertiobutyle).
O
Composé J
14- Proposer un mécanisme plausible pour cette réaction.
A une suspension de 900 mg d'hydrure de sodium NaH on ajoute goutte à goutte 4,8 g de J. Le mélange
réactionnel est agité pendant 3,5 h à température ordinaire jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. A
ce moment, une solution de 4,5 g de H est ajoutée goutte à goutte, et la solution est agitée pendant 14 h.
15- Quels sont les hydrogènes labiles du composé J ? Quel est le dégagement gazeux observé ?
Le milieu réactionnel précédent est acidifié par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On
obtient une huile après extraction et séchage. Celle-ci est placée dans une colonne contenant du gel de
silice. Une première élution avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (proportions 9:1) permet d'obtenir
1,2 g du composé K. Une deuxième élution avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (proportions 7:3)
permet d'obtenir 4,5 g du composé L.
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OtBu

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16- Donner, en cinq lignes maximum, le principe de la chromatographie sur colonne. Indiquer, dans
cette explication, la signification des termes, élution, éluant. Un schéma peut être utilisé.
17- Quel est l'ion énolate formé préférentiellement ? Justifier. A l'aide de formes mésomères,
montrer les différents centres nucléophiles de cet ion énolate préférentiel.
O
O
O
OtBu
Composé K Composé L
18- Expliquer la formation de K.
19- Quel est le composé intermédiaire L' qui se forme lorsque le carbone "a" est centre réactionnel ?
L'action du chlorure d'ammonium permet de "replacer" la double liaison carbone-carbone sur le
carbone "a". Indiquer comment.
20- Calculer les rendements pour la formation de K et de L. (Le composé J est en léger défaut).
On donne : M(J) M(J)
= 0,7
M(K) M(L)
21- Proposer des conditions expérimentales pour réaliser la transformation de L en M. Discuter la
stéréochimie de cette transformation.
O
O
O
H
H
OtBu
Composé M Composé N
22- M est isomérisé en N par l'action du méthylate de sodium MeONa dans le méthanol. Détailler le
mécanisme de cette isomérisation.
23- On fait réagir l'ylure de phosphore O sur N. Quel est le composé P obtenu ? De quel type de
réaction s'agit-il ?
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O
O
O
O
O
O
a
H
H
OtBu
OtBu

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P
Ph
Ph
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Ph
Forme ylène de l'ylure de phosphore O.
Ph symbolise le groupe phényle
24- Le composé P est mis en réaction avec l'hydrure de bore, puis traité avec le peroxyde
d'hydrogène en milieu basique. Quel est le produit Q obtenu ? Justifier la régiosélectivité de la
réaction.
25- Q est transformé en R, puis en S. Proposer une méthode pour réaliser ces transformations.
O
O
O
H
H
H
OtBu
Composé R
Signifie que la stéréochimie de la liaison
C–H n'est pas définie
O
O
O
H
H
Composé S
26- S est transformé en T. Proposer une méthode pour réaliser cette transformation.
OtBu
H
O
O
Composé T Composé U
H
H
OtBu
OMOM
Après plusieurs étapes le composé U est obtenu. MOM représente le groupe méthoxyméthyle
(CH 2 OCH 3 )
27- A quoi a servi la présence du groupe
Comment le transforme-t-on habituellement en dérivé carbonylé ?
O
O
Le 3-bromopropène est mis en réaction avec du magnésium dans de l'éther anhydre. Le composé U est
alors introduit dans le mélange réactionnel. On isole après hydrolyse acide le composé V.
28- Donner la formule topologique du composé V. Donner le mécanisme de réaction.
29- Une série de réactions permet la déshydratation de V en W. Pourquoi la déshydratation réalisée
classiquement en milieu acide n'est-elle pas possible ici ?
?
O

H
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OMOM
Composé W Composé X
OMOM
30- Le composé X ainsi que l'un de ses stéréoisomères est obtenu en chauffant W dans le toluène
anhydre à 220°C pendant 100 h sous atmosphère d'argon. A quel type de réaction a-t-on affaire ?
Écrire un réarrangement électronique rendant compte de cette transformation.
Une séquence de cinq réactions permet ensuite d’obtenir le produit désiré.
Données de R.M.N. :
Données infra-rouge.
Type de proton / ppm
Alkyle RCH 3 0,8 - 1,0
Alkyle RCH 2 R 1,2 - 1,4
Benzylique C 6 H 5 CH 3 2,2 - 2,5
Dérivé carbonylé RCOCH 2 R' 2,4 - 2,7
Éther ROCH 2 R 3,3 - 3,9
Acide carboxylique RCO 2H 9,5 - 14,0
Aldéhyde RCOH 9,0 - 10,0
Dérivé d’acide RCH2CO2R 2,0 - 3,0
Déplacements chimiques des protons.
L'atome d'hydrogène concerné est indiqué avec une taille plus grosse.
Groupe fonctionnel Fréquence /cm 1 Groupe fonctionnel Fréquence /cm 1
Alcanes CH 2850 – 2960 Aldéhydes C 1720 - 1740
Alcools OH 3600 libre Aldéhydes CH 2700 - 2800
Alcools OH 3300 – 3550 lié Cétones C 1710 - 1730
Acides OH 3000 large Acides CO 1740 - 1800
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H
H
H
H

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Tableau 1
Composé Type d’orbitale Énergie
D Basse Vacante – 0,87 O
-0,45
D Haute Occupée + 1,35 O
0,84
Tautomère de
D
Tautomère de
D
BV – 0,61 O
-0,20
HO + 0,62 O
-0,24
E BV – 0,41
E HO +
Coefficients des orbitales
moléculaires
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Me
0,84
0,29
0,84
O
-0,45
0,84
O
0,29
-0,12 0,37
O
0,64
-0,59
0,43
0,39
O
0,61
0,17
O
0,67
-0,55
-0,27
0,58 O
0,58
Me
0,00
0,58
-0,45