DM7orga

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DM 7
Chimie organique
A rendre le vendredi 8 février 2013
Probleme 1 : Agroveto :2011 Synthèse de la Venlafaxine
La Venlafaxine est le nom courant du 1-[2-(diméthylamino)-1-(4-méthoxyphenyl)éthyl]cyclohexanol. Il
s’agit d’un antidépresseur-anxiolytique apparu au milieu des années 90 et prescrit contre la dépression et
le trouble panique.
Première synthèse
Une première synthèse de la Venlafaxine est proposée ci-après :
1. Justifier succinctement la régio-sélectivité de la réaction A B. Aucune écriture de formules
n’est demandée pour répondre à cette question.
2. Quel est le rôle du chlorure d’aluminium AlCl3 ?
3. Proposer (en le justifiant) un mécanisme pour la réaction B C. Pourquoi cette réaction estelle
menée avec un large excès de diméthylamine ?
Pour les questions suivantes, on pourra écrire :
4. Proposer un réactif permettant la réaction C D. Écrire l’équation de la réaction.
5. Proposer un réactif permettant la réaction D E. Écrire l’équation de la réaction.
6. Détailler les conditions opératoires permettant de transformer E en F.
7. Proposer un schéma réactionnel (ou mécanisme simplifié) de la réaction de F avec la
cyclohexanone.
Une voie de synthèse alternative
La voie de synthèse la plus couramment utilisée passe par un nitrile D qui est par la suite
hydrogéné puis méthylé.
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Obtention du para-methoxyphenylacétonitrile H
Le protocole est le suivant :
a) À une solution de para-(chlorométhyl)anisole G dans de l’acétone est ajouté par petites portions
du cyanure de sodium (NaCN) puis de l’iodure de sodium (NaI). Le mélange est chauffé à reflux
pendant 16 heures.
b) Le mélange réactionnel est filtré. La phase solide (essentiellement composée de chlorure de
sodium NaCl) est jetée.
c) La phase liquide est évaporée sous pression réduite de façon à éliminer l’acétone.
d) L’huile obtenue est diluée dans un mélange bi-phasique benzène/eau. La phase organique est
isolée, séchée et évaporée sous pression réduite.
e) Le brut réactionnel est alors purifié par distillation sous pression réduite (Téb = 94-97°C sous
une pression de 40 Pa). On mesure alors un indice de réfraction pour le produit de nD = 1,588.
8. L’iodure de sodium (NaI) permet d’augmenter sensiblement la vitesse de la réaction. Comment
appelle-t-on un tel composé ? Donner la structure de l’intermédiaire réactionnel faisant intervenir
NaI et expliquant l’accroissement de la vitesse de réaction.
9. Pourquoi est-il indispensable d’évaporer l’acétone avant d’effectuer la séparation liquideliquide
?
10. Que contiennent la phase organique et la phase aqueuse dans la partie d) du protocole ?
11. Donner une méthode permettant d’assécher la phase organique.
12. Proposer un schéma détaillé d’un montage de purification par distillation sous pression
atmosphérique.
13. Quel est l’appareil permettant de mesurer l’indice de réfraction d’un liquide ? Que permet cette
mesure quant à la caractérisation du produit ?
On donne les spectres IR des molécules G et H ainsi que le spectre RMN de H. (Les tables et
RMN et IR sont en annexes en fin de sujet, pages 12 et 13).
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Spectre infrarouge du composé G
(abscisse : nombre d’onde en cm –1 / ordonnée : transmittance)
Spectre infrarouge du composé H synthétisé
(abscisse : nombre d’onde en cm –1 / ordonnée :transmittance)
14. La réalisation de ces deux spectres nous permet-elle d’affirmer que la réaction s’est
correctement produite (du para-methoxyphenylacetonitrile a bien été obtenu à partir de para-
(chloromethyl)anisole) ?
15. Donner la (les) valeur(s) des nombres d’onde correspondant à la liaison C–Cl pour le composé
G.
Spectre RMN du composé H (abscisse : déplacement chimique en ppm)
16. Interpréter le spectre RMN obtenu pour le composé H.
Obtention de J
Une solution de H est refroidie à la température de –78°C. Une solution de n-butyllithium est
ajoutée goutte à goutte. Le produit I obtenu n’est pas isolé, mais mis à réagir directement avec une
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solution de cyclohexanone qui est elle aussi ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel.
L’ensemble est mis au contact de l’eau puis le produit J est isolé.
Le n-butyllithium joue ici le rôle de base forte selon l’équation suivante :
C4H9Li + AH = C4H10 + A – + Li + (où AH/A – est un couple acido-basique quelconque)
17. Écrire la structure de l’anion I en justifiant précisément sa stabilité particulière.
18. La cyclohexanone possède-t-elle un ou des sites électrophiles ? On peut s’appuyer sur
l’écriture de formules mésomères pour répondre à la question.
19. Proposer un mécanisme de la réaction de I avec la cyclohexanone conduisant à l’obtention de
J.
20. Pourquoi est-il indispensable de respecter l’ordre d’introduction : H puis n-butyllithium puis
cyclohexanone ? Donner la structure du produit secondaire obtenu si cet ordre n’est pas suivi.
Obtention de la (-)-Venlafaxine.
Données : Numéros atomiques : H : 1 ; C : 6 ; N : 7 ; O : 8
La fin de la synthèse est rappelée ci-dessous :
21. Quel nom peut-on donner à la réaction K L ?
22. Localiser le (les) centre(s) stéréogènes(s) du composé L obtenu. Ce dernier possède-t-il des
propriétés optiques ?
23. Le composé NaBH3CN a une réactivité similaire (mais beaucoup moins forte) à celle de
NaBH4. Pour transformer une mole de L en Venlafaxine, quelle quantité de méthanal doit on
ajouter ?
Par cristallisation en présence d’un dérivé (noté
M) de l’acide tartrique, il est possible d’isoler la
(–)-Venlafaxine avec un excès énantiomérique :
ee = 98%.
24. Donner la configuration absolue des atomes
de carbone asymétriques de M. Justifier
brièvement.
25. Que signifie le (–) dans le nom (–)-Venlafaxine ? Avec quel appareil peut-on déterminer ce
signe ?
26. Le carbone asymétrique de la (–)-Venlafaxine est de configuration (R). Dessiner la (–)-
Venlafaxine en utilisant la représentation de CRAM et en justifiant brièvement.
27. Un excès énantiomérique est défini par la relation suivante :
(concentration de ( ) -Venlafaxine) - (concentration de (+) -Venlafaxine)
ee =
(concentration de ( ) -Venlafaxine) + (concentration de (+) -Venlafaxine)
Donner alors la fraction molaire de (–)-Venlafaxine du mélange obtenu.
Annexes
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Table de valeurs de déplacements chimiques en RMN 1 H
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Problème 2 :
La Sphingofungine F est un inhibiteur de l’enzyme Serinepalmitolyl transferase qui joue un rôle
essentiel dans la biosynthèse des sphingolipides précurseurs des céramides de la peau qui restructurent
la couche cornée comme un ciment et stimulent la fabrication naturelle des lipides. La Sphingofungine
F dont la structure est précisée ci-dessous est un dérivé -substitué de l’alanine. Une synthèse
stéréosélective à partir de l’acide tartrique en a été récemment publiée (G.Q. Lin et coll., J. Org. Chem.
2000, 65, 9114) ; elle est basée sur une réaction de Wittig entre les deux fragments [C1-C6] et [C7-
C20].
O
Sphingofungin F
B : [ C7-C20] A : [C1-C6]
Les deux séquences réactionnelles suivantes (indépendantes) décrivent la synthèse préliminaire des
deux précurseurs de A (un époxyaldéhyde) et B (un alcool primaire) correspondant respectivement aux
fragments [C1-C6] et [C7-C20].
Synthèse du précurseur de A
Cette synthèse est effectuée à partir du (+)-tartrate de diéthyle C énantiomériquement pur :
C :
EtO
O
OH
OH
OEt
1- Que signifie « synthèse stéréosélective » ?
O
2- Donner la configuration absolue des carbones asymétriques de la molécule C. Combien existe-t-il de
stéréoisomères de configuration de C ? Les représenter à l’aide de la représentation de Cram et
préciser les relations de stéréochimie qui les lient.
C est mis en présence d’acétone avec une catalyse acide réalisée par l’acide paratoluènesulfonique
(noté TsOH), on obtient alors le composé D.
3- Quel est le nom de cette réaction ? Quel est a priori son intérêt ? Quels sont les avantages de TsOH
par rapport à HCl ?
Préciser le mécanisme de cette réaction et donner une représentation développée spatiale de D.
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OH
OH
OH
H 2N
O
CH 3
OH

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D est traité par de l’aluminohydrure de lithium en excès pour conduire au composé E. Cette réaction
permet de réduire les fonctions ester en fonction alcool.
4- En considérant LiAlH4 comme un donneur d’ions hydrures H - , proposer un mécanisme pour cette
réaction. Donner la formule développée de E.
5- Comment peut-on passer de E à la molécule F représentée ci-dessous ?
O
O O
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OH
La fonction alcool de F est ensuite oxydée pour obtenir G selon une oxydation de Swern. Il s’agit d’une
oxydation douce des alcools primaires et secondaires respectivement en aldéhyde et en cétone dans un
milieu contenant du chlorure d’oxalyle dans le DMSO (diméthylesulfoxide) et de la triéthylamine.
6- Citer un autre réactif possible pour cette oxydation. Représenter G.
Le composé G est ensuite dissous dans le dichlorométhane à 0°C puis opposé au composé Z ci-dessous
pour conduire à la molécule H obtenue majoritairement avec une configuration E. H est alors traité
par LiAlH4 qui donne le composé I.
Z : où Ph représente le groupe phényl C6H5.
Ph 3P
7- Proposer une synthèse de Z à partir de l’acide 2-bromopropanoïque.
8- Comment appelle-t-on la réaction menant à H ? Représenter la molécule H.
9- Représenter le produit I.
L’équipe de Sharpless, prix Nobel de chimie 2001, a mis au point une technique d’époxydation
énantiosélective des alcènes , utilisant un complexe chiral du titane. En appliquant cette méthode au
composé I on obtient un produit J dont la configuration absolue des deux nouveaux atomes de carbone
asymétriques est S.
10- Citer un réactif classique d’époxydation des alcènes.
11- Représenter le produit J.
COOEt
J est traité par le tert-butylchlorodiméthylsilyle (TBDMSCl) en solution dans le dichlorométhane, en
présence d’imidazole. Il se forme alors le composé K.

TBDMSCl :
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Si
Cl
Imidazole :
12- Montrer que l’imidazole est un ampholyte et identifier les couples acido-basiques correspondant aux
valeurs de pKA de 7,0 et 14,5 ; justifier. Montrer que les deux atomes d’azote sont en fait
équivalents.
13- Où se trouve le silicium dans la classification périodique ? Quel est le type de réaction mise en jeu
dans la formation du composé K ? Représenter K.
Le groupe protecteur –OBn (Bn=benzyle) est ensuite ôté pour rétablir la liaison –OH, ce qui donne le
composé L (C16H32O5Si). Le composé L est alors opposé au trioxyde de chrome dans la pyridine pour
finalement conduire à la molécule A.
14- Représenter A. Quel est l’intérêt du groupe TBDMS ?
Synthèse du précurseur de B
La synthèse de l’intermédiaire B nécessite l’intervention du 6-iodohexan-1-ol. Ce dernier est transformé
en M. La préparation du composé M fait intervenir la réaction entre le groupe caractéristique OH d’un
alcool et le 3,4-dihydro-2H-pyrane (dont le nom systématique est 3-oxacyclohéxène) noté DHP. On
étudie la réaction modèle entre le méthanol et le DHP, qui conduit à la formation d’un produit
d’addition du méthanol sur la double liaison du DHP, que l’on note H3C-OTHP.
H
H3C-OH + O
H3C-OTHP Réaction (1)
+
DHP
15- Donner la structure de l’espèce cationique majoritairement obtenue quand le DHP est placé au
contact d’un milieu acide, si l’évolution du système est sous contrôle thermodynamique.
Par action du méthanol en excès, en solution dans l’éthoxyéthane anhydre et en présence d’acide paratoluènesulfonique,
le DHP est transformé en un composé H3C-OTHP de formule brute C6H12O2.
16- Proposer un mécanisme pour la formation de H3C-OTHP.
17- La réaction (1) constitue une étape de protection de la fonction alcool.
Justifier cette remarque. Quels sont les produits obtenus lors de la déprotection ?
18- Combien de stéréoisomères sont obtenus lors de la réaction (1) ? Les représenter.
En quelles proportions les trouve-t-on ? Justifier le raisonnement..
19- En déduire la structure de M.
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N
NH

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Le composé M est opposé au 3-oxononanoate de méthyle dans un mélange DMF (diméthylformamide) et
acétone en présence de K2CO3, l’ensemble est porté à reflux pour obtenir le composé N. Ce dernier est
ensuite mis à reflux dans un mélange de potasse alcoolique pour former O, on observe un dégagement
gazeux.
20- Donner la formule topologique de N et proposer un mécanisme pour sa formation.
21- Quel est le gaz formé lors de l’obtention de O ? Justifier les conditions utilisées pour cette étape au
lieu des conditions classiques [(1) HO - aq./ MeOH, 25°. (2) H3O + / reflux)].
O est ensuite déprotégé en milieu acide pour donner B.
L’analyse RMN du composé B fournit les résultats suivants :
Déplacement chimique du spectre RMN du proton (dans CDCl3, 300 MHz) :
22- Identifier les différents groupes de protons sur la molécule B.
Synthèse de la Sphingofungine F
Le composé B est transformé en P :
P :
23- Proposer un schéma de synthèse permettant d’obtenir P.
P est ensuite couplé au composé A dans du THF ( tétrahydrofurane ) en présence de nBuLi à –78°C. On
obtient le composé Q dont la double liaison présente une configuration Z.
24- Donner la structure de Q. Comment réalise-t-on une température de -78°C en laboratoire ?
Par une suite d’étapes non détaillées ici on prépare le composé R ci-dessous :
C 6H 13
N° Déplacement (ppm) intégration Allure du Couplage
signal (Hz)
(a) 0,87 3 H t 7,0
(b) 1,26-1,60 18 H m
(c) 2,37 4 H t 7,3
(d) 3,62 2 H t 6
O
C 6H 13
O
O O
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Br
PPh 3
OH
O
O
O
NH
CH 3

R :
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25- Préciser les conditions expérimentales de la dernière étape conduisant à la Sphingofungine F.
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